События и достижения 2014 - Атеросклероз
реклама
Новости и достижения в кардиологии 2014. Атеросклероз (версия) Н.А.Грацианский. Лаборатория клинической кардиологии НИИ Физико-Химической медицины ФМБА РФ 18/02/2015 (с дополнениями) Ингибиторы PCSK9 Прошедший год – под знаком приближающегося внедрения в практику ингибиторов PCSK 9* Характеристики: существенное (не достигавшееся ранее) снижение ХСЛНП даже у леченных статинами; инъекции, редкое введение (2 нед, 1 мес), высокая стоимость** Область применения семейная гиперхолестеринемия (СГХ) (истинное распространение которой в России неизвестно), непереносимость статинов, недостаточная эффективность статинов, невозможность или даже опасность применения статинов. * Sanofi and Regeneron pay $67.5m to speed alirocumab review - buy FDA priority review voucher from BioMarin ** we have assumed an annual drug cost of $10,000. 6th August 2014. http://www.pmlive.com/pharma_news/ Воздействие на ЛНП - действительно ли «чем ниже, тем лучше»? Суммирование современных данных E.A.Stein и F.J.Raal Крупные рандомизированные испытания доказали, что снижение ЛНП-ХС достоверно и существенно снижает смертность от ССЗ и заболеваемость ими. На основании данных клинических исследований на каждое снижение ХС ЛПН на 1 ммоль/л риск ССЗ снижается на 20% за 2 года. На основании испытаний с клиническими исходами (outcome trials), в которых ХСЛНП снижался до 1.3 ммоль/л не существует уровня ХС ЛНП, после которого польза от снижения исчезает. Снижение риска ССЗ зависит не только от выраженности снижения ХС ЛНП, но также и от длительности терапии. При снижении ниже 1.8 ммоль/л важна точность измерения ХСЛНП, а расчёт по формуле Фридевальда ненадёжен. Stein EA, Raal FJ. Targeting LDL: Is lower better and is it safe? Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 28 (2014) 309–324 Воздействие на ЛНП - действительно ли чем ниже, тем лучше, и безопасно ли это ? Суммирование современных данных E.A.Stein и F.J.Raal Нет свидетельств, что низкий ЛНП ХС на лечении или лечение статинами [сопряжены с риском] рака или травматической/насильственной смерти. Существует повышенный риск диабета у пациентов, леченных статинами, который не связан ни со снижением ХСЛНП, ни с [достигнутым] уровнем ХСЛНП. Геморрагический инсульт представляется связанным с низким ХСЛНП как в популяциях с низким ХСЛНП, так и в испытаниях с клиническими исходами (outcome trials) Stein EA, Raal FJ. Targeting LDL: Is lower better and is it safe? Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 28 (2014) 309–324 Фенотип тяжёлой гиперхолестеринемии Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S Фенотип тяжёлой гиперхолестеринемии включает всех пациентов с выраженным повышением ХС ЛНП Наиболее частая причина – аутосомально доминантная гиперхолестеринемия – наследственное нарушение вызванное мутациями в генах ЛНП рецепторов, аполипопротеина В или PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) Однако, теперь известно, что многие люди с тяжёлой наследуемой гиперхолестеринемией не имеют дефектов в этих генах. Эти случаи обусловлены или мутациями в ещё не идентифицированных генах , или являются следствием полигенных, эпигенетических, или приобретённых дефектов. Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S. The severe hypercholesterolemia phenotype: clinical diagnosis, management, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol 2014; 63:1935 Фенотип тяжёлой гиперхолестеринемии Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S Так как клинические последствия экстремальной гиперхолестеринемии одинаковы независимо от причины, упор должен быть сделан на идентификации людей с тяжёлой гиперхолестеринемией, за которым должно следовать скринирование членов семей. Генетический скрининг не обязателен для того, чтобы диагностировать и начать лечение фенотипа тяжёлой гиперхолестеринемии. Лечение тяжёлой гиперхолестеринемии основано на модификации факторов риска и использовании множественных снижающих липиды медикаментов. «Because the clinical consequences of extreme hypercholesterolemia are the same no matter the cause, the focus should be on the identification of subjects with severe hypercholesterolemia, followed by phenotypic screening of family members. Genetic screening is not necessary to diagnose or initiate treatment for the severe hypercholesterolemia phenotype. Management of severe hypercholesterolemia is based on risk factor modification and use of multiple lipidlowering medications» Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S. The severe hypercholesterolemia phenotype: clinical diagnosis, management, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol 2014; 63:1935 Фенотип тяжёлой гиперхолестеринемии и ингибиторы PCSK9 Вероятно, основное показание к применению ингибиторов PCSK9 может быть сформулировано именно как «фенотип тяжёлой гиперхолестеринемии». Хотя следует учитывать, что при всей привлекательности использования этого понятия (термина), его строгое определение отсутствует и критерии не установлены Но число пациентов с «фенотипом тяжёлой гиперхолестеринемии» относительно невелико и недостаточно, чтобы лекарства стали блокбастерами. А именно этого ожидают производители ингибиторов PCSK9. Ингибиторы PCSK9 – надежда и опасения (H.Krumholz) «В отношении PСSK9 есть надежда и опасения. Надежда, что многие люди с СГХ, не диагностированные в настоящее время, смогут быть выявлены, и смогут получить возможность лечения “With FH, there is a hope and a fear. My hope is that the many people who have FH who are currently not diagnosed may be identified and counseled and given the opportunity for treatment”. Но если они попытаются распространить рынок на людей, у которых польза менее ясна, то это нанесёт вред» «But if they overreach and try to expand the market to people for whom the benefits are less clear, they may be doing a disservice.” http://www.bloomberg.com/news/articles/2014-12-05/ Но «они» как раз и пытаются «распространить рынок на …» и «прояснить пользу …» Привлекательность применения PCSK9 в связи с острым коронарным синдромом (ОКС) (кроме коммерческой причины – огромного объёма длительных потенциальных потребителей) Учитывая высокие смертность и заболеваемость в популяции пациентов после ОКС (ежегодная частота СС событий ~20%), то достоинства большей эффективности обеспечат существенное снижение «нагрузки болезнью», особенно смертности Given high mortality and morbidity in the post-ACS population (where the annual rate of cardiovascular events is ~20%), the efficacy advantage will deliver substantial reductions in disease burden, especially mortality http://www.equinox-group.com/examples_of_clinical_innovation/PCSK9.html Проводимые в настоящее время испытания III фазы ингибиторов PCSK9 – Alirocumab Алирокумаб Крупнейшее испытание с клиническими конечными точками – после ОКС 18000 5-6 лет MACE major adverse cardiac events – основные (крупные) нежелательные сердечные события Dadu R. T. & Ballantyne C. M., Nat Rev Cardiol advance online publication 24 .06.2014. Awan Z., Baass A., Genest J. Clin Chem 2014: 60: 11 Published online Sep 23. Проводимые в настоящее время испытания III фазы ингибиторов PCSK9 – Evolocumab Эволокумаб Крупнейшее испытание с клиническими конечными точками – после ИМ, инсульта, а не «тяжёлая ГХС». 22500 5 лет MACE major adverse cardiac events – основные (крупные) нежелательные сердечные события Dadu R. T. & Ballantyne C. M., Nat Rev Cardiol advance online publication 24 .06.2014. Awan Z., Baass A., Genest J. Clin Chem 2014: 60: 11 Published online Sep 23. Проводимые в настоящее время испытания III фазы ингибиторов PCSK9 – Bococizumab Бокоцизумаб MACE major adverse cardiac events – основные (крупные) нежелательные сердечные события Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 24 .06.2014; Pfizer Developing PCSK9 Pill, Vaccine to Lower Cholesterol (Reuters) – Пфайзер, один из нескольких производителей лекарств, участвующих в гонке коммерциализовать новый класс снижающих холестерин инъекций, разрабатывает также таблетку для приёма внутрь, и вакцину, которые направлены на … PKSK9. согласно Mikael Dolsten, шефа исследований и развития Пфайзер Pfizer Inc, one of several drugmakers racing to commercialize a new class of cholesterol-lowering injections, is also developing an oral pill and vaccine that target the LDL cholesterol protein, PCSK9, according to Mikael Dolsten, the company's research and development chief D.Beasley, January 14, 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/838106 IMPROVE-it – результат – частоты событий за 7 лет Клинические исходы Первичная конечная точка (СС смерть, ИМ, НС, коронарная реваскуляризация или инсульт) Simvastatin Ezetimibe/Simvastatin, n=9077 (%) n=9067 (%) P 34.7 32.7 0.016 Все смерти 15.3 15.4 0.782 ИМ 14.8 13.1 0.002 Инсульт 4.8 4.2 0.052 Ишемический инсульт 4.1 3.4 0.008 НС Коронарная реваскуляризация 1.9 2.1 0.618 23.4 21.8 0.107 O’Riordan M.IMPROVE-IT: 'Modest' Benefit When Adding Ezetimibe to Statins in Post-ACS Patients. www.medscape.com. 21 Nov 21, 2014 IMPROVE-it: коммментарий S. Kaul для medscape.com “IMPROVE-it trial технически выиграло первичную конечную точку, но сомнительно клиническое значение результатов, учитывая, что общий эффект лечения был умеренным. Составная конечная точка была поднята на пьедестал статистической значимости просто благодаря большому объёму выборки. Это классический пример расхождения между статистической значимостью и важностью для клиники”. IMPROVE-it trial "technically" won on the primary end point, but he [S.Kaul] questions the clinical significance of the findings, noting the overall treatment effect was modest. He also points out that the difference in the composite primary end point "was elevated to the lofty pedestal of statistical significance simply due to the large sample size, a classic example of a disconnect between statistical significance and clinical importance." "Are we to applaud and celebrate a 6% relative risk reduction in a quintuplet end point that is primarily driven by reductions in nonfatal end points?" Должны ли мы аплодировать и праздновать 6-ти процентное уменьшение конечной точки из пяти составляющих, которое в основном обеспечено уменьшениями нефатальных конечных точек Dr S. Kaul O’Riordan M.IMPROVE-IT: 'Modest' Benefit When Adding Ezetimibe to Statins in Post-ACS Patients. www.medscape.com. 21 Nov 21, 2014 Некоторые другие направления Липопротеины, богатые триглицеридами и риск заболевания коронарных артерий Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk New Insights From Human Genetics Замечательное слияние убедительных данных генетики человека в последние 6 месяцев убедительно продемонстрировали (причинную) роль триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеинов в становлении сердечно-сосудистого риска … a remarkable confluence of robust human genetics findings for the past 6 months has сonvincingly and causally implicated triglycerides and TG-rich lipoproteins in the development of cardiovascular risk. Khetarpal SA, Rader DJ. ATVB 2015; 35: e3-e9 Роли апопротеинов С-III и А-V в обмене ТГ плазмы apoC-III apoC-III apoC-III Липопротеины, богатые триглицеридами apoA-V apoC-III apoC-III apoA-V Обнаружено, что путь липопротенлипазы и его противоположные регуляторы апоС-III и апоА-V оказывают важное влияние на риск заболевания коронарных артерий LPL pathway and its reciprocal regulators apoC-III and apoA-V have been found to have a remarkably important influence on the risk of CAD Khetarpal SA, Rader DJ. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:e3-e9 Мутации потери функции (loss-of-function) в APOC3 и риск ишемического сосудистого заболевания Материал. Участники 2-х проспективных исследований, включавших представителей общего населения Дании (Copenhagen City Heart Study [CCHS, n = 10333] и Copenhagen General Population Study [CGPS, n = 65392]) – всего 75 725 человек. Медиана наблюдения 34 года. Ишемическое сосудистое заболевание развилось у 10 797, ишемическая болезнь сердца – у 7557 участников. ДНК получена от всех участников, данные об уровне липидов – от 98% Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Риск ишемического сосудистого заболевания как функция уровня триглицеридов в плазме Триглицериды (ммоль/л) N участников N событий Отношение рисков (95%ДИ) Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Риск ишемической болезни сердца как функция уровня триглицеридов в плазме Триглицериды (ммоль/л) N участников N событий Отношение рисков (95%ДИ) Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Мутации потери функции (loss-of-function) в APOC3 и риск ишемического сосудистого заболевания Ресеквенирование кодирующих областей в соAPOC3 у всех участников CCHS (n=10333) выявило 13 генетических вариантов. 3 редких варианта (R19X, IVS2+1GA, A43T), найденные у 41 человека, (~1/250) ассоциировались с существенно сниженными уровнями триглицеридов, а 2 из них (IVS2+1GA, A43T) и с повышенными уровнями ХС ЛВП. Генотипирование этих трёх вариантов в CGPS выявило ещё 219 гетерозиготных участников. Т.о. всего 260 (частота гетерозиготности по этим вариантам 1/290). Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Средние уровни триглицеридов как функция генотипа APOC3 Отличие от неносителей Любая мутация Неносители Все гетерозиготы -44% Уровни триглицеридов (ммоль\л) Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Средние уровни ТГ и отношения рисков ишемической болезни сосудов и ИБС как функция генотипа APOC3 Ишемическая болезнь сосудов Ишемическая болезнь сердца Отношение рисков (95%ДИ) Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Мутации потери функции (loss-of-function) в APOC3 и риск ишемического сосудистого заболевания Заключение Принципиальный результат этого исследования – уровни ТГ, низкие на протяжении жизни, благодаря мутациям утраты функции в APOC3, ассоциируются с уменьшенным риском ишемического заболевания сосудов и сердца. … Этот результат предполагает, что APOC3 является потециальной мишенью для лекарственных воздействий, направленных на снижение остаточного сердечнососудистого риска. Jorgensen AB et al. N Engl J Med 2014; 371: 32 Мутации утраты функции в APOС3, триглицериды, и коронарная болезнь Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease Предпосылка. Секвенирование кодирующих протеины областей генома человека (экзомов) способно выявить редкие мутации, оказывающие большое влияние на фенотип. Секвенированы кодирующие протеины области 18666 генов у каждого из 3734 участников в Проекте Секвенирования Экзома (Exome Sequencing Project). Выполнены тесты, позволяющие определить, ассоциированы ли редкие мутации в кодирующих последовательностях (индивидуально или совместно) с уровнями триглицеридов . Затем была оценена ассоциация выявленных мутаций с риском КБС у 110970 человек (34002 пациенты с КБС, 76968 контроли из 15 исследований. The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. N Engl J Med 2014;371:22-31. Редкие мутации в APOC3 и уровни триглицеридов в плазме Триглицериды (мг/дл) 2.26 ммоль/л Средний уровень у неносителей The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. N Engl J Med 2014;371:22-31. Ассоциация мутаций утраты функции APOC3 с риском КБС у 110 970 участников 15 исследований Исследование Все Происхожднение Отношение шансов (95% ДИ) 0.60 (0.47-0.75) The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. N Engl J Med 2014;371:22-31. р Мутации утраты функции в APOС3, триглицериды, и коронарная болезнь Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease Наши результаты в отношении аллелей утраты функции APOC3 предполагают, что снижение функции APOC3 является средством снижения уровней богатых ТГ липопротеинов в плазме, что может быть атеропротективным (atheroprotective). . Они подчёркивают потенциальную полезность естественно возникающих мутаций утраты функции для выбора терапевтических агентов Как это было, когда выяснилось, что мутация утраты функции в гене, кодирующем пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) снижает уровень ХСЛНП и риск КБС, и были созданы моноклональные антитела, направленных против PCSK9. The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. N Engl J Med 2014;371:22-31. Ингибирование АпоС3 – следующая PCSK9 ? Curr Opin Lipidol 2014, 25:000–000 Методы воздействия на АпоС-III существуют Ингибирование аполипопротеина С-III антисмысловым олигонуклеотидом уменьшает триглицериды плазмы у грызунов, обезьян, и человека Antisense Oligonucleotide Inhibition of Apolipoprotein C-III Reduces Plasma Triglycerides in Rodents, Nonhuman Primates, and Humans Выполнено двойное слепое плацебо контролированное клиническое исследование первой фазы на здоровых испытуемых. Применение антисмыслового препарата к человеческому апоС-III [ISIS 304801] привело к дозозависимому снижению апоСIII в плазме, и сопутствующему снижению уровней триглицеридов, а оценка безопасности не выявила клинически значимых сигналов. A double-blind, placebo-controlled, phase I clinical study was performed in healthy subjects. Administration of the human apoC-III antisense drug [ISIS 304801] resulted in dose-dependent reductions in plasma apoCIII, concomitant lowering of triglyceride levels, and produced no clinically meaningful signals in the safety evaluations. Graham MJ et al. Circ Res 2013;112:1479-1490. Период лечения Введение ISIS 304801 здоровым волонтёрам привело к дозозависимому снижению уровней апо С-III и ТГ 50 мг Плацебо 100 мг 200 мг 400 мг Период лечения 50 мг Плацебо Graham MJ et al. Circ Res 2013; 112:1479-1490. 200 мг 400 мг Микро РНК Микро-рибонуклиновые кислоты (миРНК, miRNAs/miRs) – короткие некодирующие РНК, участвующие в регуляции многих физиологических и патологических клеточных процессов. Первая микро РНК у позвоночного была открыта в 2001 г. С этого времени в многочисленных исследованиях показано, что эти молекулы являются критическими медиаторами в регуляции экспрессии генов. Каждая микро РНК может регулировать сотни генов. Согласно оценке микро РНК регулируют до 50% генов человека. Hosin AA et al. MicroRNAs in Atherosclerosis. J Vasc Res 2014;51:338 Микро РНК – отношение к теме сообщения: микро РНК как терапевтические мишени при атеросклерозе … … Микро РНК регулируют экспрессию генов на пост-транскрипционном уровне. Они являются ключевыми медиаторами в процессе атеросклероза в различных типах клеток. Экспериментальные наблюдения показали, что изменение (воздействие на) микро РНК in vivo (блокирование или восстановление) является эффективной новой стратегией модулирования атеросклероза. Воздействия, направленные на микро РНК могут обеспечить новые терапевтические стратегии против развития атеросклероза и возникновения его клинических осложнений. Loyer X et al. MicroRNAs as therapeutic targets in atherosclerosis. Expert Opin Ther Targets 2014 Dec 3:1-8 Участие ключевых микро РНК в развитии и прогрессировании атеросклероза ↓ = Down-регуляция; ↑ = up-регуляция. Hosin AA et al. MicroRNAs in Atherosclerosis. J Vasc Res 2014;51:338 Микро РНК, вовлечённые в процесс атеросклероза Эндотелиальные клетки Иммунные клетки Апоптотические тела, происходящие из клеток эндотелия АтеромиР Воспаление гомеостаз холестерина активация матрикс металлопротеиназ Экзосомы, происходящие из клеток эндотелия Воспаление/активация Гладкомышечные клетки Дифференциация Развитие атеросклероза Ограничение атеросклероза Loyer X et al. MicroRNAs as therapeutic targets in atherosclerosis. Expert Opin Ther Targets 2014 Dec 3:1-8 Механочувствительные (mechanosensitive) микро РНК (1) Атеросклероз преимущественно развивается в артериальных областях, подверженных нарушенному кровотоку, частично вследствие изменений экспрессии генов. … состояние кровотока регулирует экспрессию микро РНК в эндотелиальных клетках … . Чувствительные к состоянию кровотока миРНК, известные как механо-миРНК, регулируют экспрессию генов в эндотелии и могут регулировать эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз. Такие микро РНК как миР-10a, миР-19a, миР-23b, миР-17–92, миР-21, миР-663, миР-92a, миР-143/145, миР-101, миР-126, миР-712, миР-205, и миР-155, были идентифицированы как механо-миР. Atherosclerosis preferentially occurs in arterial regions exposed to disturbed flow, in part, due to alterations in gene expression. MicroRNAs (miRNAs) are small, noncoding genes that post-transcriptionally regulate gene expression by t argeting messenger RNA transcripts. Emerging evidence indicates that alteration of flow conditions regulate expression of miRNAs in endothelial cells both in vitro and in vivo. These flow-sensitive miRNAs, known as mechanomiRs, regulate endothelial gene expression and can regulate endothelial dysfunction and atherosclerosis. MiRNAs such as, miR-10a, miR-19a, miR-23b, miR-17–92, miR-21, miR-663, miR-92a, miR-143/145, miR-101, miR-126, miR-712, miR-205, and miR-155, have been identified as mechano-miRs. The mechano-miRs that are implicated in atherosclerosis are termed as mechanosensitive athero-miRs and are potential therapeutic targets to prevent or treat atherosclerosis. Role of Flow-Sensitive microRNAs in Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis. Mechanosensitive Athero-miRs. Kumar S et al. ATVB 2014; 34:2206 Механочувствительные (mechanosensitive) микро РНК (2) Механо-миР, которые вовлечены в атеросклероз, названы механочувствительными атеро-миР, и являются потенциальными терапевтическими целями для предупреждения атеросклероза. . The mechano-miRs that are implicated in atherosclerosis are termed as mechanosensitive athero-miRs and are potential therapeutic targets to prevent or treat atherosclerosis. Role of Flow-Sensitive microRNAs in Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis. Mechanosensitive Athero-miRs. Kumar S et al. ATVB 2014; 34:2206 Эндотелиальные клетки Механочувствительные микро РНК АтеромиР Loyer X et al. MicroRNAs as therapeutic targets in atherosclerosis. Expert Opin Ther Targets 2014 Dec 3:1 Один из примеров – воздействие на микро РНК 92а Исследования на клеточных системах идентифицировали микро РНК 92а как возможную атеромиР (atheromiR), экспрессия которой UP-регулируется комбинацией низкого напряжения сдвига (стресса сдвига) и атерогенными окисленными ЛНП. Преимущественно экспрессируется в подверженных атеросклерозу (atheroprone) участках артерий мышей с низким напряжением сдвига, где способствует активации клеток эндотелия окисленными ЛНП. Для микро РНК 92а создан антагомиР Loyer X et al. Circ Res 2014;114:434 Синус аорты Блокада мир 92а in vivo антагомиром (antagomir) ограничивает атеросклеротическое поражение у LDR -/- мышей Loyer X et al. Circ Res 2014;114:434 Площадь повреждения синуса аорты Площадь повреждения (% от общей площади аорты) Но не всё так просто, и эта область не исключение Иллюстрация из предыдущего сообщения о достижениях в области атеросклероза , демонстрирующая антиатеросклеротический эффект воздействия на микро РНК (мм2) Площадь повреждения Anti-miR33 воздействие (лечение) вызывает регрессию атеросклероза у Ldlr–/– мышей Лечение Срезы синуса аорты Rayner KJ et al, J Clin Invest 2011;121(7):2921 Длительное терапевтическое подавление (silencing – глушение) микро РНК-33 у мышей увеличивает циркулирующие триглицериды и накопление липидов в печени Экспрессия миР-33 в печени miR-33 ASO – antisense oligonucleotide к миР-33 HFD – богатая жиром диета Goedeke L et al. EMBO Molecular Medicine 2014 Ещё примеры Rotllan N, Ramírez CM, Aryal B, Esau CC, Fernández-Hernando C. Therapeutic silencing of microRNA-33 inhibits the progression of atherosclerosis in Ldlr-/- mice Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:1973. Marquart TJ, Wu J, Lusis AJ, Baldán Á. Anti-miR-33 therapy does not alter the progression of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:455 Американская Ассоциация сердца (ААС – AHA). Основные концепции и потенциальные применения генетики и геномики для клиницистов, специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям и инсульту Чрезвычайно интересный и полезный документ, характеризующий стремление ААС внедрить понятия, методы генетики в практику «клиницистов, специалистов по сердечнососудистым заболеваниям и инсульту». Примеры успешного использования некоторых генетических маркеров в кардиологии вообще многочисленны. Но касается ли это атеросклероза, в частности, коронарного? Что дали многочисленные углублённые, широкие, и чрезвычайно тщательно выполненные исследования ассоциации различных генетических вариантов с атеросклерозом и коронарной болезнью сердца? Генетические риск-варианты, ассоциированные с коронарной болезнью или инфарктом миокарда (1) Roberts R. A genetic basis for coronary artery disease. Trends Cardiovasc Med 2014 Oct 17 [Epub ahead of print] Генетические риск-варианты, ассоциированные с коронарной болезнью или инфарктом миокарда (2) Варианты, механизмы опосредования риска заболевания коронарных артерий которых неизвестны (!?) А это наиболее воспроизводимая из обнаруженных ассоциаций ! Другие перечислены на следующем слайде Roberts R. A genetic basis for coronary artery disease. Trends Cardiovasc Med 2014 Oct 17 [Epub ahead of print] Генетические основы заболевания коронарных артерий (Coronary Artery Disease) Практический вывод 2014 – R.Roberts “Where do genetic risk variants fit in the management of CAD? Currently, the answer would be that they do not”. Вписываются ли генетические варианты риска в лечение* заболевания коронарных артерий ? В настоящее время ответ будет отрицательным. Вариант. Где же генетические варианты риска вписываются в лечение* заболевания коронарных артерий ? В настоящее время ответ будет – не вписываются (или нигде). Roberts R. A genetic basis for coronary artery disease. Trends Cardiovasc Med 2014 Oct 17 [Epub ahead of print] *Понятие “management” шире, чем “лечение” Но и в отношении «вписывания в лечение коронарной болезни генетических вариантов риска», очевидно, всё же «завтра скоро наступит» Вместо заключения «Hypolipidaemic Drug Treatment: Yesterday is Not Gone Yet, Today is Challenging and Tomorrow is Coming Soon; let us Combine them all» V.G. Athyros, K.Tziomalos, A.Karagiannis, D.P.Mikhailidis «Гиполипидемическое лекарственное лечение: вчера ещё не ушло, сегодня многообещающе, завтра скоро наступит; давайте же их объединим» Curr Pharm Des 2014; 20(40):6350. http://www.eurekaselect.com/122887/article#sthash.CxMmrmrD.dpuf Statins remain the cornerstone of hypolipidaemic drug treatment. The recent American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) lipid guidelines suggest using percent reductions of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), according to cardiovascular disease (CVD) risk, rather than specific LDLC targets. These guidelines raised concerns and other Societies (US, International, European) have not endorsed them. The implementation of previous guidelines in clinical practice is suboptimal due to attitudes of physicians and restrictions in health care systems. Monoclonal antibodies that inhibit proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9), which degrades the LDL receptor, like alirocumab and evolocumab, are in phase 3 trials. These drugs are suitable for statin intolerant or resistant patients, heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) and some forms of homozygous FH (HoFH). Mipomersen (antisense oligonucleotide against apolipoprotein B) and lomitapide (microsomal triglyceride transfer protein blocker) have already been approved for HoFH. Eventually, silencing micro-RNA oligonucleotides may also become available. The repair or silencing of genes implicated in hyperlipidaemia and/or atherosclerosis is also on the horizon. If the new therapeutic options mentioned above prove to be effective and safe then by combining them with statins and/or ezetimibe we should be able to effectively control acquired or hereditary dyslipidaemias and substantially further reduce CVD morbidity and mortality.
