Ленская Карина Владимировна Выявление зависимости уровня гипогликемической активности циклических гуанидинов от их физико-химических параметров методом частотного анализа 1. 2. 3. 4. 5. Экспериментальное изучение циклических гуанидинов на гипогликемическую активность. Проведение кластерного анализа и определение градаций активности. Расчет и дискретизация физико-химических параметров. Статистическая оценка влияния физико-химических параметров на уровень гипогликемической активности. Выявление значимых признаков высокой гипогликемической активности. Производные циклических R1 R1 R1 R2 R2 N + N R1 N R4 N R3 R3 N R3 R3 R3 N N R2 R2 N N N R3 N N N N O N R2 R1 R3 N R1 N N R3 N R1 N N R2 N N N H N R1 R2 N N гуанидинов R2 Всего 1036 соединений N R1 N R2 Гипогликемическое действие 49 веществ изучали на крысах в дозе 50 мг/кг (в/бр). Снижения уровня глюкозы в крови (%) определяли глюкозооксидазным методом с помощью стандартного набора «Глюкоза ФКД» [Карягина И.Ю., 2002]. Липофильность logP вычислялась методом фрагментного приближения [Broto P., 1989]. Стерический параметр молекулярная рефракция MR рассчитывалась по классической аддитивной схеме в модификациях [Ghose A.K., 1987]. Электронные характеристики заряды на атомах Q рассчитывали квантово-химическим методом AM1 [Минкин, 1990]. Выявление значимых признаков проводилось с помощью биномиального критерия; для всех парных значений Ph и Pnh была рассчитана достоверность различий Pr. Высокая активность IndR < 0.82 Ph – байесовская частота встречаемости данного признака в группе высокоактивных веществ. Pnh – байесовская частота встречаемости данного признака в группе не высоко активных веществ. Z – биномиальный критерий (имеет нормальное распределение). Pr = 1–N(Z) – достоверность различий Ph и Pnh. Коэффициент информативности Ind: 0 – Pr ≥ 0,2 – различий нет 1 – 0,1 ≤ Pr < 0,2 – очень слабые недостоверные различия 2 – 0,05 ≤ Pr < 0,1 – слабые недостоверные различия 3 – 0,01 ≤ Pr < 0,05 – выраженные достоверные различия 4 – 0,001 ≤ Pr < 0,01 – сильные достоверные различия 5 – Pr < 0,001 – очень сильные достоверные различия Найдено 43 физико - химических признака, влияющих на высокий уровень гипогликемической активности производных циклических гуанидинов Положительное статистически достоверное влияние оказывают 6 признаков: 60,69 ≤ MR0 < 75,04 — Ind = +3 13,16 ≤ MR3 < 27,51 — Ind = +3 M(Q)3 ≥ 0,066 — Ind = +3 0,029 ≤ Min(Q+)CS < 0,037 — Ind = +4 Min(Q+)CS ≥ 0,037 — Ind = +3 Q(N4)CS < 0,232 — Ind = +3 Отрицательное статистически достоверное влияние оказывают четыре признака: -0,006 ≤ M(Q)3 < 0,030 — Ind = -3 Max(Q+)3 < 0,156 — Ind = -1 0,018 ≤ Min(Q+)3 < 0,043 — Ind = -1 0,014 ≤ Min(Q+)CS < 0,021 — Ind = -3 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 MR0 MR3 M(Q)3 MinQ+CS MinQ+CS Q(N4)CS Положительно влияющие признаки Результаты Ind 0,0 -1,0 MR0 MR3 -2,0 -3,0 M(Q)3 M(Q)3 -4,0 Отрицательно влияющие признаки В результате частотного анализа выявлены физико-химические признаки, статистически достоверно влияющие на высокий уровень гипогликемической активности производных циклических гуанидинов Полученные данные могут быть использованы в направленном поиске новых высокоактивных веществ данного химического класса