Строение биополимеров

ПРОГРАММА
спецкурса «Строение биополимеров»
Лектор - д.ф.м.н. Ю.Н. Воробьев. (36 час.).
1.1 Естественно-научная дисциплина, вузовская.
1.2 Цели и задачи курса
Дисциплина «Строение биополимеров» предназначена для студентов каф.
Молекулярная биология.
Основной целью освоения дисциплины является привитие студентам навыка к
восприятию биополимера как высокоорганизованной атомной конструкции в
трехмерном пространстве, пониманию и интерпретации физико-химических
свойств биополимеров в терминах современной структурной биологии, т.е.
пространственного строения и конформационных превращений.
Для достижения поставленной цели выделяются задачи курса:
1) изучение номенклатуры или языка структурного описания атомного
строения основных классов биополимеров – белков и нуклеиновых кислот;
2) изучение основных принципов атомного строения белков и нуклеиновых;
3) изучение основных типов атом-атомных взаимодействий в биополимерах,
обеспечивающих стабильность наблюдаемых пространственных структур;
4) изучение основных принципов и методов теоретического моделирования
структуры и конформационных превращений в биополимерах.
1.3 Формы контроля - экзамен.
2. Содержание дисциплины.
2.1 Новизна курса.
Охвачен широкий материал, построенный с учетом новейших научных
результатов
экспериментального исследования атомной структуры белков и нуклеиновых
кислот,
теоретической интерпретации их строения, методов теоретического
моделирования атомной структуры и конформационных превращений. По
объему и представлению материала соответствует или превосходит известные
программы курсов за рубежом.
2.2 Тематический план курса (распределение часов).
Наименование разделов и тем
Лекции Самост. Всего
Работа
часов
Принципы строения и моделирования трехмерной
26
6
32
структуры. Физическая теория строения биополимеров.
Принципы моделирования структуры биополимеров
6
6
12
Компьютерные методы предсказания структуры
4
6
10
биополимеров
Итого по курсу
36
18
54
2.3 Содержание отдельных разделов и тем.
I. Принципы строения и моделирования трехмерной структуры. Физическая
теория строения биополимеров.
1.1 Геометрия и энергетика
Лекция 1-2
Геометрия и энергетика многоатомных молекул.
Внутренние координаты, геометрические параметры. Конформация молекулы.
Поверхность потенциальной энергии (ППЭ) молекулы. Свойства ППЭ.
Оптимальные конформации. Пути конформационных переходов. Свободная
энергия и тепловые флуктуации. Заселенность конфоромеров.
Лекция 3
Приближение атомов в молекуле. Энергия макромолекулы как энергия
взаимодействия атомов и деформации валентной структуры.
Составляющие потенциальной энергии. Деформация валентных связей и углов.
Энергия внутреннего вращения.
Невалентные, ван дер ваальсовы взаимодействия.
Три характерные области потенциальной энергии взаимодействия пары атомов.
Взаимодействия на больших расстояниях. Дисперсионный ряд. Формула Лондона.
Взаимодействия атомов на малых расстояниях. Представление в виде суммы
короткодействующих и дальнодействующих взаимодействий. Характерные
параметры потенциалов для атомов и простых молекул. Водородная связь.
Основные параметры. Природа. Модельные выражения для парных потенциалов.
Лекция 4
Модели
конформационной
энергии
макромолекул.
Силовое
поле.
Трансферабельность параметров силового поля. Способы расчета и оптимизации
парметров силового поля. Примеры силовых полей: AMBER96, OPLS, CHARMM,
GROMOS99.
Лекция 5
Электростатические
взаимодействия
валентно
не
связанных
атомов
макромолекулы.
Аппроксимация
мультипольными
взаимодействиями.
Определение атомных мультиполей. Монопольное приближение. Оптимальные
атомные заряды. Эффекты поляризуемости.
Лекция 6
Взаимодействие макромолекулы с водным раствором. Растворимость.
Термодинамические
характеристики.
Гидрофобность.
Гидрофильность.
Представления растворителя – явное молекулярное и в виде физических моделей.
Молекулярные модели для описания жидкой воды. Статистико-механическое
описание действия раствора на макромолекулу.
Приближенные модели водного раствора. Поверхность макромолекулы доступная
для растворителя. Поверхность полости вытесненного растворителя. Модель
гидратных оболочек. Поляризация водного раствора. Обобщенная борновская
модель. Модель непрерывных диэлектрических сред. Уравнение ПуассонаБольцмана. Согласованная модель расчета энергии сольватации. Свободная
энергия макромолекулы в водном растворе.
1.2 Строение белков
Лекция 7
Строение полипептидов.
Уровни организации структуры белка. Первичная
структура.
Конформации
пептидной
единицы.
Карта
Рамачандрана.
Согласованность структуры белков по ближним взаимодействиям. Характеристика
аминокислотных остатков – объем, степени свободы, гидрофильность,
гидрофобность, зависимость свойств от рН. Взаимодействия определяющие
структуру молекул белков. Энергетика локальных структурных фрагментов.
Плотность упаковки атомов в молекулах белков. Согласованность локальных и
дальних по цепи, короткодействующих и дальнодействующих взаимодействий.
Лекция 8
Взаимодействие молекулы белка с растворителем. Общая характеристика действия
растворителей (среды) на разные типы взаимодействия атомов макромолекулы.
Гидрофобные, гидрофильные и заряженные группы. Свободная энергия
растворения. Оценка свободной энергии молекул белков в водном растворе.
Принципы организации структуры глобулярных белков в водном растворе.
Стабильность структуры молекулы белка в зависимости от температуры и типа
растворителя. Холодная денатурация.
Лекция 9
Типы вторичных структур полипептидной цепи. Типы спиралей. Вета-цепи.
Реверсивные повороты. Неупорядоченное состояние. Относительное содержание
разных типов вторичных структур. Сверхвторичные структуры. Вета-листы. Ветабаррели. Суперспирали. Структурные домены. Свойства доменов. Типы доменов.
Предпочтительность доменной организации белковой молкулы. Понятие о
пространственном фолде. Примеры фолдов. Топологические ограничения при
формировании фолдов. Конечноть числа фолдов. Банк данных трехмерных
пространственных структур молекул белков.
Лекция 10
Самоорганизация полипептидной цепи.
Термодинамические аспекты.
Энтальпийно-энтропийная компенсация. Кинетические аспекты. Основные
гипотезы и модели самоорганизации молекулы белка. Энергетический
конформационный спектр. Способность к самоорганизации и аминокислотный
состав белковой молекулы. Решеточные модели полипептидов. Связь между
энергетическим конформационным спектром и способностью последовательности
к самоорганизации в уникальную структуру.
1.3 Строение нуклеиновых кислот
Лекция 11
Структурные единицы нуклеиновых кислот. Степени свободы. Конформационные
возможности рибозного цикла, фосфатной группы, нуклеинового основания.
Конформации нуклеотида, корреляция степеней свободы. Согласованность
взаимодействий в полинуклеотидах.
Лекция 12
Межнуклеотидные взаимодействия. Взаимодействие оснований нуклеиновых
кислот: копланарные,
стопочные.
Конформации одноцепочечных
полинуклеотидов. Регулярные структуры. Типы и геометрические параметры
спиралей. Рибо- дезокси формы.
Двухцепочечные структуры полинуклеотидов. Двойная спираль. Степени свободы,
спиральные параметры. Регулярные формы двойной спирали: А, В, Z. Структурные
особенности. Условия существования различных форм. Стабильность форм.
Зависимость стабильности
и детальной конформации двойной спирали от
контекстного состава. Нерегулярные структуры: петли, крест.
Лекция 13
Пространственная структура одноцепочечных тРНК. Вторичная структура.
Третичная структура. Пространственное строение. Принципы пространственного
строения одноцепочечных РНК, основные энергетические детерминанты
структуры. Условия существования третичной структуры.
Белково-нуклеиновые взаимодействия. Модель нуклеогистона. Принципы
взаимодействия ДНК с глобулярными белками.
Структура НК в растворе. Взаимодействие нуклеиновых кислот с водой и
противоионами. Гидрофильные группы ДНК. Особенности гидратации разных
форм ДНК. Дегидрационная природа перехода А – В и разрушения регулярной
структуры ДНК. Распределение электростатического потенциала вокруг ДНК.
II . Принципы моделирования структуры биополимеров
Лекция 14
Метод молекулярной механики. Методы определения оптимальных конформаций
макромолекулы. Методы локальной и глобальной оптимизации функции многих
переменных. Симплекс метод. Метод наискорейшего спуска. Метод сопряженных
направлений. Генетический алгоритм оптимизации.
Методы статистического моделирования конформаций. Метод Монте Карло.
Реализации метода Монте-Карло. Основные возможности методов.
Лекция 15
Метод молекулярной динамики. Реализация метода молекулярной динамики.
Проблема моделирования макромолекулы в водном растворе. Основные модели.
Конечные системы - водная капля. Модель бесконечной конденсированной
системы – периодические граничные условия. Влияние водного раствора на
конформационную динамику макромолекулы.
Лекция 16
Расчет термических и динамических характеристик макромолекулы методом
молекулярной динамики. Термодинамическая стабильность. Существенные
конформационные движения. Области применения методов статистического
моделирования в биоинформатике.
III Компьютерные методы предсказания структуры биополимеров
Лекция 17
Моделирование трехмерной структуры молекул белков.
Реконструкция
трехмерной структуры белков по аминокислотной последовательности.
Современные методы и их возможности. Методы основанные на гипотезе подобия
пространственных структур гомологичных последовательностей. Методы
распознования фолда. Предсказание структур методом ab initio. Иерархические
методы. Методы оценки достоверности существования трехмерной структуры.
Вероятности существования локальных структур. Соответствие вероятность
структуры – статистический потенциал средней силы или свободной энергии
структуры. Расчет свободной энергии на основе физических моделей
взаимодействий.
Требования
к
точности
потенциалов
межатомных
взаимодействий. Статистико-информационные потенциалы или физические модели
потенциалов – сравнительный анализ достоинств и недостатков.
Лекция 18
Моделирование взаимодействий белков с малыми молекулами лекарственных
препаратов. Докинг. Свободная энергия связывания и методы ее расчета.
Микроскопические методы – химической трансформации и термодинамической
теории возмущений расчета разности свободных энергий состояний.
Подходы к конструированию лекарственного препарата с заданными свойствами.
2.4 Перечень примерных контрольных вопросов.
Геометрия и энергетика многоатомных молекул. Внутренние координаты.
Поверхность потенциальной энергии молекулы. Свойства ППЭ. Оптимальные
конформации. Пути конформационных переходов. Свободная энергия и тепловые
флуктуации. Заселенность конфоромеров. Составляющие потенциальной энергии.
Методы определения оптимальных конформаций макромолекулы. Метод
молекулярной механики. Методы оптимизации. Метод Монте Карло. Метод
молекулярной динамики.
Строение полипептидов. Уровни организации структуры белка. Первичная
структура. Конформации пептидной единицы. Карта Рамачандрана.
3.4 Список основной и дополнительной литературы
1. В.Г. Дашевский. Конформационный анализ органических молекул.
1982, М., Химия
2. Р.В.Полозов Метод силового поля в конформационном анализе
биополимеров. 1981, М., Наука
3. Г. Шульц, Р.Шиммер Принципы структурной организации белков.
М.. Мир 1982
4. Р.Е.Диккерсон. Спираль ДНК. «В мире науки», 1984, №2, с.34-48
5. В. Зенгер Принципы структурной организации нуклеиновых кислот.
М., Мир 1987
6. A.P.Leach. Molecular modeling. Principles and Applications. Longman,
1996
7. Tamar Schlick. Molecular modeling and simulation. Springer, 2002
8. W.D.Cornell et.al. A second generation force field for the simulation of
proteins, nucleic acids and organic molecules. 1995. J.Amer.Chem.Soc.
v.117, p.5179-5197
9. Y.N.Vorobjev, J.C.Almagro and J.Hermans Discrimination between
native and misfolded conformation of proteins: ES/IS, a new method for
calculating conformational free energy that uses both dynamics
simulations with an explicit solvent and implicit solvent continuum model.
1998. Proteins, v.32, p.399-413
10. Y.N. Vorobjev and J.Hermans. Free energies of protein decoys provide
insight into determinants of protein stability. 2001. Protein Sci. v.10,
p.2498-2506
11. N. B. Leontis, J. Stombaugh and E.Westhoff. The non-Watson- Crick
base pairs. Nucl.Acid.Res. 2002, v.30, 16, p. 3497-3591