Êàì÷èáåêîâà ×.Ê. Áèîëîãî-ïî÷âåííûé èíñòèòóò ÍÀÍ ÊÐ, Áèøêåê, Êûðãûçñêàÿ Ðåñïóáëèêà ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÀ ÌÅÒÎÄΠÑÈÍÒÅÇÀ ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÛÕ ÏÐÎÒÈÂÎÎÏÓÕÎËÅÂÛÕ ÏÐÅÏÀÐÀÒΠÎöåíåíû ïåðñïåêòèâû ðàçâèòèÿ â îáëàñòè ñîçäàíèÿ ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Íîâûé ðåãèîñåëåêòèâíûé ñïîñîá ãëèêîçèëèðîâàíèÿ àëêèëìî÷åâèí îòêðûâàåò ïðèíöèïèàëüíî íîâûå âîçìîæíîñòè ìîäèôèêàöèè ñîåäèíåíèé ñ ïîìîùüþ ãëèêîçèëàìèäíîé ñâÿçè, ïîçâîëÿþùèå ïîëó÷èòü ïðåïàðàòû, îáëàäàþùèå ìàëîé òîêñè÷íîñòüþ è èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ. Ñ öåëüþ ðàñøèðåíèÿ àññîðòèìåíòà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñèíòåç è èçó÷åíèå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ èõ â îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå ïðîäîëæàåò îñòàâàòüñÿ îäíèì èç àêòóàëüíûõ íàïðàâëåíèé ñîâðåìåííîé ìåäèöèíû. Èçâåñòíî â òî æå âðåìÿ, ÷òî ëèøü î÷åíü íåìíîãèå èç ñèíòåçèðîâàííûõ ïðåïàðàòîâ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ íàõîäÿò ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå. Áîëüøèíñòâî èç ïîëó÷åííûõ ñîåäèíåíèé íå íàõîäÿò êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ èç-çà âûñîêîé òîêñè÷íîñòè, ñëàáîé âîäíîé ðàñòâîðèìîñòè, íåèçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ è ðÿäà äðóãèõ ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé. Ïîýòîìó î÷åíü âàæíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïîèñê ïóòåé «îáëàãîðàæèâàíèÿ» ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé ïóòåì ñî÷åòàíèÿ èõ ñ îáúåêòàìè ïðèðîäíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, â ÷àñòíîñòè ñ óãëåâîäàìè, áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ ôóíêöèè äåòåðìèíàíòíûõ ãðóïï.  îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå óñïåøíî èñïîëüçóþòñÿ ìíîãî÷èñëåííûå ïðîòèâîîïóõîëåâûå ïðåïàðàòû, ïðåäñòàâëÿþùèå ðàçíûå êëàññû õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, îáëàäàþùèå ðàçëè÷íûìè ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ è ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòüþ, à òàêæå ïîáî÷íûìè äåéñòâèÿìè. Îòêðûòèå àíòèáèîòèêà «ñòðåïòîçîòîöèíà» è óñòàíîâëåíèå ñïåêòðà åãî áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ñòèìóëèðîâàëè ðåçêîå óâåëè÷åíèå ðàáîò ïî ñèíòåçó àíàëîãîâ «ñòðåïòîçîòîöèíà», ò.ê. âûäåëåííûé ìèêðîáèîëîãè÷åñêèì ïóòåì ïðåïàðàò, îáëàäàþùèé ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòüþ, ÿâëÿåòñÿ ãëþêîçèäîì íèòðîçîìåòèëìî÷åâèíû (ÍÌÌ). OH O OH OH O N= 0 NH - C - N - 3 C 0 76 ВЕСТНИК ОГУ 12`2005 Ñòðåïòîçîòîöèí Àíòèìèòîòè÷åñêîå äåéñòâèå ïðîèçâîäíûõ ìî÷åâèíû ñâÿçàíî ñ òåì, ÷òî îíè òîðìîçÿò ñèíòåç äåçîêñèðèáîíóêëåèíîâîé êèñëîòû (ÄÍÊ), óãíåòàþò àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ðèáîíóêëåîòèäà â äåçîêñèðèáîíóêëåîòèä, òåì ñàìûì ýòà ãðóïïà ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ïîðàæàåò êëåòêè òîëüêî â S ôàçå êëåòî÷íîãî öèêëà.  íàñòîÿùåé ðàáîòå íàìè îáîñíîâàí ïîèñê è ðàçðàáîòàíû íîâûå ìåòîäû ñèíòåçà áîëåå àêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñîåäèíåíèé ñðåäè ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîìî÷åâèíû. Èññëåäîâàíèÿ êèíåòèêè è êàòàëèçà ðåàêöèé óãëåâîäîâ ñ ó÷àñòèåì ãëèêîçèäíûõ ñâÿçåé âàæíû íå òîëüêî äëÿ òåîðèè ñòðîåíèÿ è ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòè óãëåâîäîâ. Îíè ïðåäñòàâëÿþò çíà÷èòåëüíûé èíòåðåñ è äëÿ ðåøåíèÿ ðÿäà àêòóàëüíûõ çàäà÷ áèîîðãàíè÷åñêîé õèìèè, ïîñêîëüêó ãëèêîçèäíàÿ ñâÿçü ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ ñòðóêòóðíûõ ýëåìåíòîâ ìíîãèõ áèîëîãè÷åñêè âàæíûõ âåùåñòâ. Áûëè èçó÷åíû ðåàêöèè îáðàçîâàíèÿ è ãèäðîëèçà N-ãëèêîçèäíûõ ñâÿçåé, îáìåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ N-ãëèêîçèäîâ ñ àìèíàìè ðàçëè÷íîé ïðèðîäû, îêèñëèòåëüíîãî äåãèäðèðîâàíèÿ ìîíîñàõàðèäîâ. Öåëüþ èçó÷åíèÿ âñåõ óêàçàííûõ ðåàêöèé ãëèêîçèäíîãî öåíòðà áûëî óñòàíîâëåíèå ìåõàíèçìîâ êèñëîòíî-îñíîâíîãî, íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà – ìàëî èçó÷åííîé îáëàñòè õèìèè ìîíîñàõàðèäîâ è èõ ïðîèçâîäíûõ. Ýòè èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè óñòàíîâèòü íåêîòîðûå õàðàêòåðíûå îñîáåííîñòè ýòîãî âèäà êàòàëèçà íà ïðèìåðå îáúåêòîâ, êîòîðûå îòëè÷àþòñÿ âûñîêîé ëàáèëüíîñòüþ è ñêëîííîñòüþ ê ðàçíîîáðàçíûì ïðåâðàùåíèÿì â óñëîâèÿõ êàòàëèçà êèñëîòàìè è îñíîâàíèÿìè. Íàêîïëåííûå â ëèòåðàòóðå ñâåäåíèÿ î ñâîéñòâàõ N-ãëèêîçèäîâ ñâèäåòåëüñòâóþò î âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ èõ â êà÷åñòâå èñõîäíûõ âåùåñòâ äëÿ ñèíòåçà ìíîãèõ ïðàêòè÷åñêè âàæíûõ ïðîèçâîäíûõ óãëåâîäîâ è ïîëèñàõàðèäîâ, äëÿ ðàçðàáîòêè ýôôåêòèâíûõ ìåòî- Êàì÷èáåêîâà ×.Ê. Ðàçðàáîòêà ìåòîäîâ ñèíòåçà ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ äîâ ñèíòåçà ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñòðóêòóð. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ñèíòåòè÷åñêèå âîçìîæíîñòè ýòîãî êëàññà ïðîèçâîäíûõ ñàõàðîâ ïîêà åùå â äîëæíîé ìåðå íå ðàñêðûòû.  ñâÿçè ñ ýòèì ìû ñîñðåäîòî÷èëè âíèìàíèå íà ñèíòåòè÷åñêèõ àñïåêòàõ ãîìîãåííîãî êàòàëèçà è ðàçðàáîòêå ìåòîäîâ íàïðàâëåííîãî ñèíòåçà óãëåâîäñîäåðæàùèõ ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ (ÔÀÂ). Îíè èìåþò âàæíîå çíà÷åíèå â ñîçäàíèè ïðåïàðàòîâ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ, â ÷àñòíîñòè ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ, îáëàäàþùèõ âûñîêîé ðàñòâîðèìîñòüþ â âîäå, ìàëîé òîêñè÷íîñòüþ è èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ. Ó÷èòûâàÿ òðóäíîñòè â ïðåïàðàòèâíîì ñèíòåçå ïðîèçâîäíûõ ñî ñïåöèèôè÷íûìè îëèãî- è ïîëèñàõàðèäíûìè ôðàãìåíòàìè, ïðåäñòàâëÿåòñÿ öåëåñîîáðàçíûì íà ïåðâîì ýòàïå èññëåäîâàíèé óäåëèòü âíèìàíèå èçó÷åíèþ õèìèè è ôàðìàêîëîãèè ñ áîëåå ïðîñòûìè, ìîíîñàõàðèäíûìè îñòàòêàìè. Ýòè èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëÿþò èíòåðåñ äëÿ ðåøåíèÿ ïðàêòè÷åñêè âàæíûõ çàäà÷ îáëàãîðàæèâàíèÿ ÔÀ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ èçâåñòíûìè òåðàïåâòè÷åñêèìè äåéñòâèÿìè. È äàííîå íàïðàâëåíèå ïðåäóñìàòðèâàåò ðàçðàáîòêó ðåêîìåíäàöèé ïî ñíèæåíèþ òîêñè÷íîñòè, èçìåíåíèþ âîäíîé è ëèïèäíîé ðàñòâîðèìîñòè ïðåïàðàòîâ, à òàêæå ïîëó÷åíèå ïðîèçâîäíûõ ñ èçáèðàòåëüíîé ïðîíèöàåìîñòüþ ÷åðåç êëåòî÷íûå ìåìáðàíû [1]. Ôàðìàêîëîãè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿì áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ãëèêîçèëèðîâàíèå ïðèâîäèò ê ðåçêîìó ñíèæåíèþ òîêñè÷íîñòè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (ËÄ50 ñíèæàåòñÿ, êàê ïðàâèëî, íà äâà ïîðÿäêà). Îäíîâðåìåííî óâåëè÷èâà-åòñÿ âîäíàÿ ðàñòâîðèìîñòü.  êëèíè÷åñêîé îíêîëîãèè âàæíîå çíà÷åíèå èìååò íå òîëüêî âûñîêàÿ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü ïðåïàðàòîâ èç ãðóïïû íèòðîçîìî÷åâèíû, íî èõ ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, ÷òî îòêðûâàåò ðåàëüíûå âîçìîæíîñòè äëÿ õèìèîòåðàïèè ìåòàñòàçîâ è ïåðâè÷íûõ îïóõîëåé ãîëîâíîãî ìîçãà. Áîëüøèíñòâî èçâåñòíûõ ïðåïàðàòîâ íe ïðîõîäÿò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è ïîýòîìó íå ïðåäóïðåæäàþò ðàñïðîñòðàíåíèå ìåòàñòàçîâ â ãîëîâíîé ìîçã, è îíè ïðàêòè÷åñêè íåýôôåêòèâíû ïðè ïîðàæåíèè öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû. ×òî êàñàåòñÿ èçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ, èçâåñòíî, ÷òî ïðîíèöàåìîñòü íåêîòîðûõ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí æèâîòíûõ ïî îòíîøåíèþ ê ìîíîñàõàðèäàì ðàçëè÷íà, à ñòåïåíü ïðîíèöàåìîñòè êîððåëèðóåòñÿ ñ íóêëåîôèëüíîé ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòüþ ìîíîñàõàðèäîâ (òàáë. 1) [2]. Èç ýòîãî âûòåêàåò ïðèíöèïèàëüíàÿ âîçìîæíîñòü ðåãóëèðîâàíèÿ ïðîöåññîâ ïðîõîæäåíèÿ óãëåâîäíûõ ïðåïàðàòîâ ÷åðåç êëåòî÷íûå áàðüåðû ïóòåì èçìåíåíèÿ ïðèðîäû óãëåâîäíîãî íîñèòåëÿ, à òàêæå èõ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Îáðàùàåò íà ñåáÿ âíèìàíèå è òîò ôàêò, ÷òî ðÿä òåðàïåâòè÷åñêèõ ñâîéñòâ ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò ìåñòà ïðèñîåäèíåíèÿ ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî ôðàãìåíòà ê óãëåâîäíîìó êîëüöó. Îñîáåííî ÿðêî ýòî ïðîÿâèëîñü ïðè èçó÷åíèè ïðåïàðàòîâ ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ. Îïðåäåëåííûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿåò ñðàâíåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ñâîéñòâ ñîåäèíåíèé ñ öèêëè÷åñêèìè è àöèêëè÷åñêèìè óãëåâîäíûìè îñòàòêàìè. ×òî æå êàñàåòñÿ ñïîñîáîâ ïðèñîåäèíåíèÿ ê ìîíîñàõàðèäíîìó êîìïëåêñó ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî ñîåäèíåíèÿ èëè îòäåëüíûõ ñòðóêòóðíûõ ôðàãìåíòîâ, ïðèãîäíûõ äëÿ ïîñëåäóþùåãî ôîðìèðîâàíèÿ ïîòåíöèàëüíî àêòèâíîãî áëîêà, òî çäåñü îòêðûâàþòñÿ âåñüìà áîëüøèå âîçìîæíîñòè. Ïåðñïåêòèâíûì äëÿ ïðàêòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, íà íàø âçãëÿä, ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå â êà÷åñòâå «ñòûêîâî÷íûõ çâåíüåâ» áîëåå êèñëîòíîóñòîé÷èâûõ àìèäíûõ ñâÿçåé.  ÷åì ñîñòîèò öåííîñòü íîðìèðîâàíèÿ àìèäíîé ñâÿçè è êàêîâû ïåðñïåêòèâû èõ èñïîëüçîâàíèÿ â ïðèêëàäíûõ àñïåêòàõ õèìèè óãëåâîäîâ? Äîñòàòî÷íî óêàçàòü íà øèðîêóþ ðàñïðîñòðàíåííîñòü ìî÷åâèííîãî ôðàãìåíòà ñðåäè ïðèðîäíûõ âåùåñòâ – ïðîèçâîäíûõ ïèðèìèäèíîâîãî ðÿäà, íóêëåîçèäû, ðèáîôëàâèí, òåîáÒàáëèöà 1. Îòíîñèòåëüíàÿ âñàñûâàåìîñòü (â1) è îòíîñèòåëüíàÿ ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü (â2) ìîíîñàõàðèäîâ ïî Ñ1 Ìîíîñàõàðèä â1 â2 Ãëþêîçà 1,0 0 Ãàëàêòîçà 1,1 0,64 Ôðóêòîçà 0,4 Ìàííîçà 0,2 0,73 Êñèëîçà 0,15 0,81 Àðàáèíîçà 0,09 1,03 Ðèáîçà 1,19 Ëèêñîçà 1,25 ВЕСТНИК ОГУ 12`2005 77 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ áèîëîãèÿ è ìåäèöèíà ðîìèí, êîôåèí è ò.ä., è ðàçâèòèå â íàïðàâëåíèè ñèíòåçà àçîòèñòûõ ãåòåðîöèêëîâ, âêëþ÷àÿ àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ íà áàçå óãëåâîäíûõ ïðîèçâîäíûõ ìî÷åâèíû. Ïîñëå áûëè ðàçâåðíóòû èíòåíñèâíûå èññëåäîâàíèÿ ïî ñèíòåçó è èçó÷åíèþ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîìî÷åâèí â ÑØÀ, ßïîíèè è ÔÐÃ. Îäíàêî îñíîâíîå âçèìàíèå â ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî íàïðàâëåíî íà èçó÷åíèå áîëåå ñëîæíûõ ñîåäèíåíèé – ïðîèçâîäíûõ, ñîäåðæàùèõ â ñòðóêòóðå õëîðýòèëüíûå ãðóïïû, ÿâëÿþùèåñÿ àêòèâíûìè ôðàãìåíòàìè øèðîêî èçó÷åííûõ è ðàñïðîñòðàíåííûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ (ñõåìà 1). Èç ñèíòåçèðîâàííûõ è èçó÷åííûõ â ÑØA íåñêîëüêî ñîòåí õëîðýòèëüíûõ íèòðîçîìî÷åâèí ïî ñõåìå êëèíè÷åñêîå èçó÷åíèå ïðîøëè òðè ïðåïàðàòà I, 3-áèñ (2-õëîðýòèë)-I-íèòðîçîìî÷åâèíà (BCNU), êàðìóñòèí, I-(2-õëîðýòèë)-3-(4ìåòèë)-öèêëîãåêñèë-I-íèòðîçîìî÷åâèíà (MeCCNU), ëåìóñòèí, à òàêæå âûøåóïîìÿíóòûé àíòèáèîòèê «ñòðåïòîçîòîöèí» (ãëèêîçèä ÍÌÌ). À â Ðîññèè êëèíè÷åñêóþ àïðîáàöèþ ïðîøëè è ïðèìåíÿþòñÿ â ïðàêòèêå ÍÌÌ è óãëåâîäíîå ïðîèçâîäíîå ÍÌM-I-ìåòèë-3-α-L-àðàáèíîçèë-I-íèòðîçîìî÷åâèíà [3, 6-9]. Âñå âûøåóêàçàííûå, ïðèìåíÿåìûå â ïðàêòèêå àíòèáëàñòè÷åñêèå ïðåïàðàòû ñèíòåçèðîâàíû ìíîãîñòàäèéíûì ñïîñîáîì ñ ïðèìåíåíèåì äåôèöèòíûõ ñîåäèíåíèé è îòíîñÿòñÿ ê òðóäíîäîñòóïíûì, äîðîãîñòîÿùèì ïðåïàðàòàì. CH 2OAc CH O2 Ac O O N= C= O A 9CNO R 3 NH 2 O Ac O Ac AcO Br Ac O O Ac O Ac C H 2OAc C H 2OH O NH-C -NH-C O + OH 0 O ac = = O NH- C -NH-R3 0 OH HO Ac O OH O ac C H 2OH O NH-C - N-R + = + NO 0 NO OH HO OH R = àëêèë, õëîðýòèë Ñõåìà 1 78 ВЕСТНИК ОГУ 12`2005 3 + NO +  ñèíòåçå N-ãëèêîçèëèðîâàííûõ ïðîèçâîäíûõ ìî÷åâèíû èñïîëüçîâàëèñü äâà îñíîâíûõ ìåòîäà: ïðÿìàÿ êîíäåíñàöèÿ ìî÷åâèíû ñ íåçàùèùåííûìè ñàõàðàìè â ïðèñóòñòâèè ìèíåðàëüíûõ êèñëîò (ñõåìà 2), âçàèìîäåéñòâèå àöèëçàìåùåííûõ N-ãëèêîçèëèçî (òèî)öèàíàòîâ ñ àìèíàìè (ñõåìà 3) èëè âçàèìîäåéñòâèå àöèëçàìåùåííûõ ãëèêîçèëàìèíîâ ñ àðèëèçîöèàíàòàìè (ñõåìà 4). Ìåòîä ïðÿìîé êîíäåíñàöèè, ðàçðàáîòàííûé Øîîðëåì è ìîäèôèöèðîâàííûé Äóäêèíûì [10, 11], òðåáóåò âûäåðæèâàíèÿ ñìåñè ãëþêîçû è ìî÷åâèíû â âîäíîì ðàñòâîðå â ïðèñóòñòâèè êèñëîòû ïðè 50° â òå÷åíèå 7 ñóòîê, âûïàâøèé àääóêò ïîñëå óïàðèâàíèÿ â âàêóóìå ðàçëàãàþò êèïÿ÷åíèåì â ýòàíîëå â òå÷åíèå òðåõ ñóòîê. Íåîäíîêðàòíûå ïîïûòêè óñêîðåíèÿ ðåàêöèè ñ ïîìîùüþ ðàçëè÷íûõ êèñëûõ êàòàëèçàòîðîâ íå ïðèâåëè ê çíà÷èòåëüíûì óñïåõàì. Âòîðîé ìåòîä àìèíèðîâàíèÿ ãëèêîçèëèçîöèàíàòîâ è ãëèêîçèëèçîòèîöèàíàòîâ [12] íàøåë øèðîêîå ïðèìåíåíèå, íåñìîòðÿ íà ìíîãîñòàäèéíîñòü ïðîöåñññà. Ìåòîä ÿâëÿåòñÿ óíèâåðñàëüíûì, òàê êàê ìîæíî ââåñòè ìî÷åâèííûé ôðàãìåíò â ëþáîå ïîëîæåíèå óãëåâîäíîãî êîëüöà ïðè íàëè÷èè àìèíîãðóïïû â ýòîì ïîëîæåíèè. Ìíîãèå ïðîèçâîäíûå ãëèêîçèëíèòðîçîìî÷åâèíû áûëè ñèíòåçèðîâàíû ïî ðåàêöèè âçàèìîäåéñòâèÿ ìîíîñàõàðèäà è àëêèëàìèíà ñ ïîñëåäóþùåé îáðàáîòêîé ïîëó÷åííûõ ãëèêîçèëàìèíîâ àëêèëèçîöèàíàòîì.  ðåçóëüòàòå ïîä äåéñòâèåì ìóðàâüèíîé êèñëîòû èçîìåðèçóþò â òåðìîäèíàìè÷åñêè ñòàáèëüíóþ ôîðìó ãëèêîçèëìî÷åâèíû. Ïîëó÷åííóþ ãëèêîçèëìî÷åâèíó íèòðîçèðóþò è ïîëó÷àþò ïðîèçâîäíûå ãëèêîçèëíèòðîçîìî÷åâèíû (ñõåìà 5). Èçî(òèî)öèàíàòíûé ìåòîä èñïîëüçóþò òàêæå äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ ìî÷åâèííîãî (òèîìî÷åâèííîãî) ôðàãìåíòà è ïðè äðóãèõ óãëåðîäíûõ àòîìàõ óãëåâîäíîãî êîëüöà, îòëè÷íûõ îò Ñ1.  ýòîì ñëó÷àå óñïåõ ñèíòåçà îïðåäåëÿåòñÿ äîñòóïíîñòüþ àìèíîñàõàðîâ ñ çàäàííûì ïîëîæåíèåì àìèíîãðóïïû. Ñõåìà ñèíòåçà èëëþñòðèðóåòñÿ ïðèìåðîì îáðàçîâàíèÿ N-çàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ 2-ìî÷åâèíî-2-äåçîêñè-Ä-ãëþêîïèðàíîçèëàöåòàòà [10], â êîòîðîé ïðèìåíÿþòñÿ ñëåäóþùèå îñíîâíûå îïåðàöèè: àíèçèäèíîâàÿ çàùèòà àìèíî- Êàì÷èáåêîâà ×.Ê. Ðàçðàáîòêà ìåòîäîâ ñèíòåçà ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ãðóïïû ïðè Ñ2, èñ÷åðïûâàþùåå Îàöåòèëèðîâàíèå óêñóñíûì àíãèäðèäîì â ïèðèäèíå, ñíÿòèå àíèçèäèíîâîé çàùèòû è êîíäåíñàöèÿ ñ àëêèë- è àðèëèçî-öèàíàòàìè. Äåçàöåòèëèðîâàíèå ïðîâîäÿò îáðàáîòêîé ïðîäóêòà àììèà÷íûì ðàñòâîðîì ìåòàíîëà (ñõåìà 6). Ïîñëåäóþùèì íèòðîçèðîâàíèåì ìîæíî ñèíòåçèðîâàòü ïðîòèâîîïóõîëåâûé ïðåïàðàò «ñòðåïòîçîòîöèí», åñëè R = CH3. Ðàçâèòèå ðàáîò ïî óêàçàííûì íàïðàâëåíèÿì ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò ðàçðàáîòêè òåõíè÷åñêè ïðèåìëåìûõ è ýêîíîìè÷åñêè âûãîäíûõ ñïîñîáîâ ââåäåíèÿ êàðáàìèäíîãî ôðàãìåíòà â ìîíî- è îëèãîñàõàðèäû. Íàìè ðàçðàáîòàí óäîáíûé è ýôôåêòèâíûé ìåòîä N-ãëèêîçèëèðîâàíèÿ íà îñíîâàíèè èçó÷åíèÿ êèíåòèêè è ìåõàíèçìà ðåàêöèè ïðÿìîãî N-ãëèêîçèëèðîâàíèÿ â óñëîâèÿõ íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà [4]. Ðàçðàáîòàâ ïðîñòûå ñïîñîáû ïîëó÷åíèÿ ãëèêîçèëêàðáàìèäîâ, ìû îáðàòèëèñü ê ñèíòåçó óãëåâîäíûõ ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîàëêèëìî÷åâèí ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ áîëåå àêòèâíîãî ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ïðåïàðàòà.  ðåçóëüòàòå ïîèñêà óñëîâèé ïîëó÷åíèÿ N-íèòðîçîïðîèçâîäíûõ ìîíîñàõàðèäîâ ñ íåçàùèùåííûìè ãèäðîêñèëüíûìè ãðóïïàìè, îáåñïå÷èâàþùèõ ïðîñòîòó, ýôôåêòèâíîñòü ïðîöåññà è âîçìîæíîñòü îñâîåíèÿ ýòîãî ïðîöåññà â îïûòíî-ïðîìûøëåííûõ óñëîâèÿõ, íàìè îòðàáîòàíà îáùàÿ ìåòîäèêà ïîëó÷åíèÿ N-àëêèë-N1-(β-D-ãëèêîïèðàíîçèë) íèòðîçîìî÷åâèíû, â êîòîðîé áûëè ñîâìåùåíû ðåàêöèè: à) âçàèìîäåéñòâèÿ ìîíîñàõàðèäîâ ñ àëêèëìî÷åâèíàìè â óñëîâèÿõ íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà ñ äîáàâëåíèåì àðèëàìèíîâ è á) íèòðîçèðîâàíèÿ N-àëêèë-ãëèêîçèëìî÷åâèí.  êà÷åñòâå ìîíîñàõàðèäîâ èñ- CH 2O Ac C H 2O Ac CH 2O Ac O O N aN O N3 O Ac OAc O Ac AcO NH2 H 2, Ni 3 Br AcO AcO O Ac O Ac O Ac CH 2O H CH 2O Ac O NH- CO -NH C H6 O 5 N H-CO -N HC H6 5 C 6H 5-N C O OH O Ac AcO HO O Ac OH C H 2O H C H 2O H O O O H + N H 2 -C O-N H 2 OH N H- C O -N H 2 OH HO HO OH OH Ñõåìà 2 C H 2OH C H 2O H C H 2OH O O O NH 2R 1 OH OH NH-R OH HO H + HO OH OH R 1 NH- CO-NH R OH HO C H 2O H R RNC O OH C H 2O H 1 O N-C O- NHR R 1 O N-C O- N-R N 2O 4 OH OH HO N= 0 HO OH OH Ñõåìà 3 CH 2O Ac CH 2O Ac O O N= C= O A 9CNO OAc OAc AcO Br AcO OAc OAc C H 2O Ac CH 2O Ac O NH-CO -NH O 2 OAc NH-CO O C H2 5 OAc AcO AcO OAc OAc Ñõåìà 4 ВЕСТНИК ОГУ 12`2005 79 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ áèîëîãèÿ è ìåäèöèíà C H 2O H C H 2OH O O OH OH C H 2O Ac O OH OH HO O Ac HO NH 2 O Ac AcO N= C H- C H6 O4 C H C H OAc 2 N= C H-C 6H O4 C H 3 3 C H 2OH O OAc O OAc R-NC O O Ac O Ac AcO AcO OH NH-C O- NHR R1 = àëêèë; R = õëîðýòèë, àëêèë. Ñõåìà 5 CH 2O H CH 2O H O O O H + NH C2 O N HR OH à + N H 2R N H-C - N- R á 1 + NO = ïîëüçîâàíû D-ãëþêîçà, D-ãàëàêòîçà, D-êñè-ëîçà, L-àðàáèíîçà, Lðàìíîçà, à â êà÷åñòâå àëêèëìî÷åâèí – ìåòèë-, ýòèë-, ïðîïèë-, áóòèëìî÷åâèíà [5]. Òàêèì îáðàçîì, ðàçðàáîòàí äîñòàòî÷íî ïðîñòîé è ìîáèëüíûé ìåòîä ñèíòåçà áîëüøîé ãðóïïû êëàññà íèòðîçîàëêèëìî÷åâèí, ñïîñîáíûé îáåñïå÷èòü ãèáêîå óïðàâëåíèå ñòðóêòóðîé ñèíòåçèðóåìûõ ñîåäèíåíèé. Íà ýòîé îñíîâå íàì ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì èññëåäîâàíèå íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ìîäèôèöèðîâàííûõ ïðè ïîìîùè ãëèêîçèëàìèäíîé ñâÿçè èçâåñòíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, â ÷àñòíîñòè íèòðîçîêàðáà-ìèäîâ, ÷òîáû ñîçäàòü ïðåïàðàòû áîëåå âûñîêîé àíòèêàíöåðîãåííîé àêòèâíîñòè. OH + 0 N= 0 HO HO OH OH R = àëêèë; R1 = -C6H4NO2, -C6H4COOH. Ñõåìà 6 Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû: 1. Aôaíacüåâ Â.A. è äð. Ñòðîåíèå è ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü N-ãëèêî-çèäîâ. «Èëèì», Ôðóíçå, 1976. 221 ñ. 2. Áðåéâèñ Ï.Â., Âàéòêÿâè÷þñ È.À. Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêîãî èñïûòàíèÿ àðàíîçû ïðè ëå÷åíèè áîëüíûõ ðàñïðîñòðàíåííûìè ôîðìàìè ãåìîñàðêîì, ñàð-êîì ìàòêè è àíãèîëåéîìèîñàðêîì //ÕÒÎ â ÑÑÑÐ. -Ì., 1989. Â.54. Ñ.211-214. 3. Ãîðáà÷åâà Ë.Á., Êóêóøêèíà Ã.Â. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü è ìå-õàíèçì äåéñòâèÿ N-àëêèë-N-íèòðîçîìî÷åâèí. Õèì.ôàðì. æóðí. (îáçîð), 1979.-¹4. Ñ.25-33. 4. Äæàìàíáàåâ Æ.À., Àôàíàñüåâ Â.À. Ñïîñîá ïîëó÷åíèÿ N-àëêèë-(N-àðèë)-N-(b -D-ãëèêîçèë) ìî÷åâèíû. Àâò. ñâ. ¹772101 ÑÑÑÐ. 5. Êðóòîâà Ò.Â., Êîíðàäîâ À.À., Îñòðîâñêàÿ Ë.À. Äåéñòâèå íèòðîçîàë-êèëìî÷åâèí è ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè æèâîòíûõ îïóõîëåíîñèòåëåé. Èçâ. ÀÍ ÑÑÑÐ, Ñåð. áèîë., 1983. ¹6. Ñ.843. 6. Ëåâèò Ã.Ë., Ðàäèíà Ë.Á., Êðàñíîâ Â.Ï. N-àëêèëíèòðîçîêàðáàìîèëïðî-èçâîäíûå àìèíîêèñëîò. Ñèíòåç, ñâîéñòâà è ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü (îá-çîð). Õèì.-ôàðì. æóðí., 1995. ¹8. Ñ.10-19. 7. Íèêîëüñêèé Í.Í., Òðîøèí À.Ñ. Òðàíñïîðò ñàõàðîâ ÷åðåç êëåòî÷íûå ìåìáðàíû. Èçä-âî «Íàóêà», Ë., 1973. 8. Øêàíòîâà Í.Ã., Äóäêèí Ì.Ñ., Ãðèíøïóí Ñ.È. Ñèíòåç è ãèäðîëèç ãëè-êîçèëìî÷åâèí. Æóðí. ïðèêë. õèì. 1967. Ò.40. ¹1.Ñ.164-166. 9. Ýìàíóýëü Í.Ì., Êîðìàí Ë,Á., Îñòðîâñêàÿ Ë.À. è äð. Íèòðîçîàëêèëìî-÷åâèíû íîâûé êëàññ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Ì., Íàóêà,-1978.-295 ñ. 10. Goodman By. J. Glycosyl ureides // J. Adv. Carbohydrate chem. 1958. v.13 p.215-236. 11. Fischer E. Synthese never glucoside. Ber.1914.B.47.N7.p.1377-1394. 12. Tsujihava K., Ozeki M., et. al. A new class of Nitrosoureas. Synthesis of 33-Disubstitutad 1-(2-chioroethyl)-1-nitrosoureas. J. Med. Chem. 1982. v.25. N4. p.441-446. 80 ВЕСТНИК ОГУ 12`2005