009980 - 1 - Настоящее изобретение относится к способу

009980
Настоящее изобретение относится к способу синтеза сложных эфиров N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)аланина и их применению для синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений формулы
(I)
в которой R представляет собой линейную или разветвленную C1-С6-алкильную группу,
и их солей присоединения с неорганической или органической кислотой или основанием.
Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для
синтеза периндоприла формулы (II)
и для синтеза его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими
свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I
(или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности
на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.
Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент EP 0049658.
Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность получения промежуточного продукта формулы (I) при помощи эффективного способа синтеза,
который обеспечивает, в частности, селективное получение (S,S)-диастереоизомера с хорошим выходом
и отличной чистотой и который легко может быть осуществлен в промышленном масштабе.
Уже известны некоторые способы получения соединений формулы (I).
В журнале Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 описано получение соединения формулы (I) (R = этил)
путем взаимодействия этил 2-оксовалерата с трет-бутиловым эфиром аланина в этаноле в присутствии
цианоборогидрида натрия.
В патенте EP 0309324 описано получение соединения формулы (I) (R = этил) путем взаимодействия
в диметилформамиде сложного бензилового эфира аланина с этил α-бромвалератом в присутствии триэтиламина.
В патентах EP 0308340 и EP 0308341 описано получение соединения формулы (I) (R = этил) путем
взаимодействия гидрохлорида этилнорвалината с пировиноградной кислотой в воде в присутствии водорода, палладия на угле и гидроксида натрия.
Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза соединений формулы (I).
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I), который характеризуется тем, что морфолинон формулы (III)
в которой P представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,
подвергают реакции
или с аллилбромидом или аллилтрифлатом, в присутствии основания, получая соединение формулы
(IV), имеющее (3S,5S)-конфигурацию
-1-
009980
в которой P имеет значения, указанные выше,
которое гидрируют в присутствии палладия на угле,
или с йодпропаном, получая соединение формулы (V), имеющее (3S,5S)-конфигурацию
в которой P имеет значения, указанные выше,
которое подвергают воздействию LiOH, затем воздействию эстерифицирующего средства, получая соединение формулы (VI)
в которой R и P имеют значения, указанные выше,
которое подвергают реакции с окислителем, получая, после снятия защиты с функциональной аминогруппы, соединение формулы (I).
Защитными группами для функциональной аминогруппы, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, являются, но не ограничиваясь только ими, трет-бутоксикарбонильная и бензилоксикарбонильная группы. Предпочтительно группа P представляет собой трет-бутоксикарбонильную
группу.
Для взаимодействия между соединением формулы (III) и аллилбромидом или аллилтрифлатом могут применяться следующие основания, но не ограничиваясь только ими, такие как диизопропиламид
лития (LDA), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS) и трет-бутанолят калия.
Для образования соединения формулы (VI) в качестве предпочтительных могут применяться следующие эстерифицирующие средства, такие как соединения формулы (VII):
R-X
(VII)
в которой R имеет значения, указанные для формулы (I), и X представляет собой трифлатную, тозилатную или мезилатную группу или атом галогена, предпочтительно йод.
Если является желательным получить соединения формулы (I), в которой R представляет собой метильную группу, то в качестве эстерифицирующего средства можно применять также диазометан.
Для окисления соединения формулы (VI) могут применяться следующие окислители, но не ограничиваясь только ими, такие как NaIO4 в присутствии RuCl3.
Окисление также можно проводить в две стадии, сначала осуществляя превращение соединения
формулы (VI) в соответствующий альдегид, например, в условиях Сверна, а затем осуществляя окисление альдегида до соответствующей карбоновой кислоты, например, используя KMnO4.
Соединения формул (V) и (VI) являются новыми продуктами, пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при
синтезе периндоприла, и поэтому сами составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Предпочтительно группа R представляет собой этильную группу.
Соединение формулы (III) может быть получено, исходя из (S)-N-бензилаланинола, который подвергают реакции с этилбромацетатом в присутствии триэтиламина, получая, после отщепления бензильной группы, (S)-N-(этоксикарбонилметил)аланинол, который затем защищают с помощью группы P, как
описано выше, и после этого циклизируют путем взаимодействия с пара-толуолсульфоновой кислотой.
Пример. Гидрохлорид N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланина.
Стадия А. трет-Бутил (3S,5S)-3-аллил-5-метил-2-оксо-4-морфолинкарбоксилат.
В реактор вносили 200 г трет-бутил (5S)-5-метил-2-оксо-4-морфолинкарбоксилата и 700 мл тетрагидрофурана, затем раствор охлаждали до -60°C и добавляли 700 мл 2М раствора диизопропиламида
лития в тетрагидрофуране и гептане, при этом температуру реакционной смеси поддерживали ниже
-40°C. После осуществления взаимодействия в течение 1 ч добавляли 225 г аллилбромида, поддерживая
при этом температуру реакционной смеси равной -30°C, и перемешивали в течение 3 ч. После этого тем-2-
009980
пературу реакционной смеси возвращали до температуры окружающей среды, осуществляли гидролиз с
помощью водного раствора хлорида аммония, экстрагировали простым эфиром и эфирную фазу промывали водой.
Выделенный трет-бутил (3S,5S)-3-аллил-5-метил-2-оксо-4-морфолинкарбоксилат путем концентрирования насухо эфирной фазы использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
Стадия Б. трет-Бутил (3S,5S)-5-метил-3-пропил-2-оксо-4-морфолинкарбоксилат.
В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в
растворе в этаноле, и затем 5 г 10% Pd/C.
Гидрировали при нормальном давлении и температуре окружающей среды до абсорбирования теоретического количества водорода.
Катализатор удаляли путем фильтрации, затем выделяли трет-бутил (3S,5S)-5-метил-3-пропил-2оксо-4-морфолинкарбоксилат путем концентрирования насухо.
Стадия В. Этил (2S)-2-{(трет-бутоксикарбонил)[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пентаноат.
В реактор вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, 500 мл ацетонитрила,
500 мл воды и 500 мл гексана, и затем добавляли 33 г гидрата гидроксида лития и перемешивали в течение 3 ч при 0°C.
После этого реакционную смесь концентрировали насухо и полученную литиевую соль растворяли
в 1,5 л диметилформамида, затем подвергали реакции с 122 г йодэтана при температуре окружающей
среды. После удаления диметилформамида путем упаривания остаток концентрировали насухо, ресуспендировали в этаноле и фильтровали через диоксид кремния, получая этил (2S)-2-{(третбутоксикарбонил)[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}пентаноат с выходом 60%.
Стадия Г. N-[(S)-Этоксикарбонил-1-бутил]-N-(трет-бутоксикарбонил)-(S)-аланин.
В реактор вносили 500 мл дихлорметана, 500 мл воды и 500 мл ацетонитрила, и затем добавляли
141 г перйодата натрия и 1,35 г гидратированного трихлорида рутения. Перемешивали в течение 1 ч и
быстро добавляли 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии. После окончания реакции
фильтровали через Celite®, органическую фазу промывали и ее упаривали насухо, получая N-[(S)этоксикарбонил-1-бутил]-N-(трет-бутоксикарбонил)-(S)-аланин.
Стадия Д. Гидрохлорид N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланина.
В реактор вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, и 1,5 л этилацетата,
затем температуру реакционной смеси доводили до 0°C и через нее пропускали хлористо-водородный
газ в течение 30 мин. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды образованный осадок отфильтровывали, промывали и высушивали, получая гидрохлорид N-[(S)этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланина в количественном выходе.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ синтеза соединений формулы (I)
в которой R представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
который характеризуется тем, что морфолинон формулы (III)
в которой P представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,
подвергают реакции с аллилбромидом или аллилтрифлатом в присутствии основания, получая соединение формулы (IV), имеющее (3S,5S)-конфигурацию
в которой P имеет значения, указанные выше,
которое гидрируют в присутствии палладия на угле, получая соединение формулы (V)
-3-
009980
в которой P имеет значения, указанные выше,
которое подвергают воздействию LiOH, затем воздействию эстерифицирующего средства, получая соединение формулы (VI)
в которой R и P имеют значения, указанные выше,
которое подвергают реакции с окислителем, получая, после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (I).
2. Способ синтеза соединений формулы (I)
в которой R представляет собой линейную или разветвленную C1-С6-алкильную группу,
который характеризуется тем, что морфолинон формулы (III)
в которой P представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,
подвергают реакции с йодпропаном, получая соединение формулы (V)
в которой P имеет значения, указанные выше,
которое подвергают воздействию LiOH, затем воздействию эстерифицирующего средства, получая соединение формулы (VI)
в которой R и P имеют значения, указанные выше,
которое подвергают реакции с окислителем, получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (I).
3. Способ синтеза по п.1 или 2 с получением соединения формулы (I), в которой R представляет собой этильную группу.
4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, который характеризуется тем, что P представляет собой
трет-бутоксикарбонильную группу.
5. Способ синтеза по любому из пп.1 или 3-4, который характеризуется тем, что основание, используемое для взаимодействия между соединением формулы (III) и аллилбромидом или аллилтрифлатом,
представляет собой диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или трет-бутанолят калия.
6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что эстерифицирующий реагент представляет собой йодэтан.
7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, который характеризуется тем, что окислитель представляет
собой NaIO4 в присутствии RuCl3.
8. Соединение формулы (V)
-4-
009980
в которой P представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
9. Соединение формулы (VI)
в которой P представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и R представляет собой этильную
группу.
10. Способ синтеза периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, включающий превращение морфолинона формулы (III)
в которой P представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,
в соединение формулы (I)
в которой R представляет собой линейную или разветвленную C1-С6-алкильную группу в соответствии
со способом по п.1 или 2 и
превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-5-