«Химия фтора» 1-5 июня 2015, г. Томск Россия 138 СИНТЕЗ

«Химия фтора»
1-5 июня 2015, г. Томск Россия
СИНТЕЗ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ
ПОЛИФТОРИРОВАННЫХ ПО БЕНЗОЛЬНОМУ КОЛЬЦУ 2ХЛОРХИНОЛИНОВ
А. Д. Сколяпова, Г. А. Селиванова, В. Д. Штейнгарц
Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО
РАН, 630090, Россия, Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9
E-mail: alskol@nioch.nsc.ru
Соединения, содержащие фторированный по бензольному кольцу
хинолиновый остов, обладают биологической активностью и представляют
интерес как потенциальные действующие вещества лекарств [1].
Способность хинолинов образовывать хелатные комплексы с металлами
по азоту пиридинового кольца и по гетероатому (О, N) заместителя во 2- и
8-положениях перспективна для создания флуоресцентных индикаторов
для определения катионов металлов в живом организме [2]. На примере
алюминиевых комплексов фторированных по бензольному кольцу
производных 8-гидроксихинолина показано, что введение атомов фтора
значительно
изменяет
фотофизические
свойства
комплексов
рассматриваемого типа [3]. Присутствие нескольких атомов фтора в
бензольном фрагменте хинолинового остова, помимо его возможного
специфического влияния на биоактивность, делает существенно более
легкой и потенциально более разнообразной функционализацию таких
соединений путем нуклеофильного замещения с получением соединений
способные к хелатообразованию, в том числе и 2- и 8-аминозамещенных
фторированных хинолинов. Исследование последних в свою очередь
позволит выявить влияния количества и расположения атомов фтора на
способность к комплексообразованию и изменению свойств таких
комплексов. Наличие же аминогруппы во фторированном хинолиновом
остове открывает доступ к его модификации реакциями гетероциклизации,
электрофильного замещения, азосочетания, а также оставляет возможность
введения имеющегося модифицированного хинолинового фрагмента в
структуру более сложных молекул. Поэтому изучение взаимодействия
полифторированных по бензольному фрагменту 2-хлорхинолинов с
азотцентрированными нуклеофилами является актуальной задачей, так как
можно ожидать замещения атома галогена как в бензольном, так и
пиридиновом фрагментах.
Cинтезированные
по
литературным
методикам
[4,
5]
полифторированные по бензольному кольцу 2-хлорхинолины 1a-g
вводились в реакции с жидким и водным аммиаком, бутиламином. При
взаимодействии 5,6,8-трифтор- 1a, 5,7,8-трифтор- 1b и 5,7-дифтор- 1c 2хлорхинолинов с аммиаком (жидким и водным) и бутиламином
образуются преимущественно продукты замещения атома хлора 2, 4, 6, 8,
138
10-я Всероссийская конференция
«Химия фтора»
10, 13 (соотношение продуктов приведено на основании данных ЯМР 19F
спектроскопии). В случае трифторхинолинов 1a,b продукты замещения
атомов фтора образуются в следовых количествах. Наблюдаемая
ориентация аминодегалогенирования соединений 1a,b согласуется с
литературными данными о замещении в перфторированном аналоге атома
фтора в положении 2 хинолинового остова при действии нуклеофила [6], а
направление аминодефторирования в бензольном фрагменте объясняется,
вероятно, взаимно дезактивирующим влиянием атомов фтора в 5-ом и 8ом положениях. В тоже время атом хлора легче замещается в соединениях
1a,b, чем в дифторхинолине 1с, в котором оба атома фтора находят в
активированных к нуклеофильному замещению положениях бензольного
кольца, но для полного превращения последнего требуется больше
времени.
При взаимодействии 5,7-дифтор-2,6-дихлорхинолина 1d с аммиаком и
бутиламином образуются в основном продукты аминодефторирования 17,
20, 21. Эти результаты отличаются от наблюдаемых при аммонолизе
хинолина 1с, содержащего атомы фтора в тех же положениях остова и
могут быть объяснены индукционным эффектом атома хлора из
положения 6, активирующим атомы фтора в 5-ом и 7-ом положении
бензольного кольца в соединении 1d к нуклеофильному замещению.
Тетрафторхинолин 1e самый активный субстрат из изучаемых
соединений, его аминодегалогенирование осуществляется при более
низкой температуре и меньшей выдержке. Суммарные электронные
эффекты четырех атомов фтора преобладают над влиянием азота
гетероцикла и приводят преимущественно к продуктам замещения атома
фтора, а суммарное влияние хинолинового остова и стоящих рядом атомов
фтора приводит к 7-аминохинолинам (23, 27). Дифторхинолин 1f реагирует
с аммиаком аналогично хинолину 1е, образуя преимущественно продукт
аминодефторирования – 7-амино-6-фтор-2-хлорхинолин (30), но доля
продукта аминодехлорирования выше, чем в случае хинолина 1e,
139
«Химия фтора»
1-5 июня 2015, г. Томск Россия
поскольку в отсутствии атомов фтора в положениях 5 и 8 исчезает их
активирующие индуктивное влияние на положения 6 и 7.
Реакции хинолина 1g с жидким аммиаком и бутиламином приводят к
продуктам замещения в основном по положению 8 (32, 35). Образование
этих продуктов трудно объяснить с позиций электронного строения
молекулы 1g, поскольку атомы фтора находятся в неактивных положениях
хинолинового остова и взаимное расположение их друг к другу также
неблагоприятно, а наиболее активным к нуклеофильному воздействию
является положение 2. И действительно, при взаимодействии 1g с водным
аммиаком основным продуктом является 2-аминохинолин 31. Смена
направления превращения хинолина 1g объясняется, по-видимому,
влиянием реакционной среды.
Таким образом, направление аминодегалогенирования 1a–g зависит в
первую очередь от взаимного расположения атомов галогенов в
хинолиновом остове, а затем уже от их количества. Отметим, что
количество и расположение атомов фтора в бензольном кольце влияют не
только на ориентацию, но и на скорость аммонолиза. При этом хинолины
1a-c образуют преимущественно продукты замещения галогена по
пиридиновому, а 1d-f – по бензольному фрагменту вне зависимости от
природы нуклеофила. В случае хинолина 1g замена жидкого на водный
140
10-я Всероссийская конференция
«Химия фтора»
аммиака приводит к смене направления реакции. Следует отметить, что в
водном аммиаке для всех соединений 1a–g возрастает доля продуктов
замещения по положению 2, относительно жидкого аммиака.
Строение новых соединений (37) установлено на основании данных
ЯМР 1H, 19F и 13С, ИК, УФ-спектроскопии, DFS, РСА и элементного
анализа.
Перспективные в качестве комплексонов 2-амино-5,7-дифтор-(10), 2амино-6,8-дифтор-(31), 2-амино-5,7,8-трифтор-(6), 2-амино-5,6,8-трифтор(2), 8-амино-6-фтор-2-хлорхинолины (32) получены с выходами 45-70%.
С
целью
интерпретации
экспериментально
наблюдаемых
закономерностей
нуклеофильного
замещения
атомов
галогенов
аминогруппой
во
фторированных
2-хлорхинолинах
проведены
квантовохимические расчеты методом функционала плотности (DFT).
Расчеты проведены с помощью программного пакета GAMESS [7],
использованы функционалы B3LYP, CAM-B3LYP и стандартный
базисный набор 6-31+G*. Выбранный метод расчета показал высокую
чувствительность и специфичность, подтверждая полученные в
эксперименте данные. На основании расчетов предложен возможный
механизм реакции, как одностадийный процесс, проходящий через ζкомплексоподобное
переходное
состояние.
Оба
функционала
продемонстрировали пригодность к расчету реакций полифторированных
хинолинов с аммиаком.
Благодарим сотрудников ЦКП, группы квантовой химии и
автоклавного отделения НИОХ СО РАН за содействие в работе.
Работа выполнена при финансовой поддержке фонда РАН (проект 1403-00108).
Список литературы
1.
A.Marella, O.P. Tanwar, R. Saha, M.M. Alam, Saudi Pharm. J. 2013, 21(1), 1–12.
2.
E.V. Nosova, T.V. Stupina, G.N. Lipunova, N.V. Charushin, J. Fluor. Chem. 2013,
150, 36–38.
3.
S. Dong, W. Wang, S. Yina, C. Li, J. Lu, Synth. Met. 2009, 159, 385–390.
4.
S.S. Laev, L.Y. Gurskaya, G.A. Selivanova et al., Eur. J. Org. Chem.
2007, 2, 306–307 (и ссылки в этой статье).
5.
L.Y. Safina, G.A. Selivanova, K.Y. Koltunov, V.D. Shteingarts,
Tetrahedron Lett. 2009, 50(37), 5245–5247.
6.
71.
M. A. Fox, G. Pattison, G. Sandford, A.S. Batsanov, J. Fluor. Chem. 2013, 155, 62-
7.
M.W. Schmidt, K.K. Baldridge, J.A. Boatz, S.T. Elbert et al., J. Comput.
Chem. 1993, 14, 1347–1363.
141