Почему актуальна проблема гипергомоцистеинемии?
реклама
ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ Почему актуальна проблема гипергомоцистеинемии? Н.К. МУРАШКО, к. мед. н., П.П. КРАВЧУН* /Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика; * Харьковский национальный медицинский университет/ Ключевые слова: гомоцистеин, гипергомоцистеинемия, атеросклероз, витамины группы В, тиамин NEW NEW В связи с тем, что патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности населения во всем мире, поиск новых факторов риска, идентификация которых позволила бы влиять на уровень смертности от этих заболеваний, является сегодня актуальным направлением в медицине. В настоящее время клинические и популяционные исследования доказали, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является таким же мощным независимым фактором риска развития атеросклероза, как и гиперхолестеринемия, курение и артериальная гипертензия. Это привело к возникновению гомоцистеиновой теории атеросклероза, согласно которой атерогенез обусловлен ГГЦ, вызванной сочетанием ряда факторов: недостатком в пище витаминов группы В и фолатов, генетическими дефектами метаболизма гомоцистеина (HCY), токсическими воздействиями, связанными с курением, старением, половыми и гормональными особенностями, диабетом, почечной недостаточностью. Согласно этой теории холестерин и липопротеины низкой плотности участвуют в атерогенезе как переносчики HCY в форме HCYагрегатов [2, 5]. Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой и формируется в процессе метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. HCY метаболизируется двумя основными путями – метилирования и формирования цистатионина, который расщепляется на цистеин и альфа-кетоглутарат. Только 1% гомоцистеина находится в виде свободной редуцированной формы, около 70% связано с альбумином, а оставшаяся форма дисульфида 46 преимущественно связана с цистеином. Сумма всех форм, циркулирующих в плазме или сыворотке, получила название «общий гомоцистеин». Гомоцистеинемия может быть наследственным заболеванием или возникать в случаях повреждения одного из ферментов, вовлеченных в метионин-гомоцистеиновый цикл, из-за дефекта, недостаточности, перегрузки ферментной системы или в результате комбинации перечисленных причин. Кроме того, витамины В12, В6 и фолаты являются кофакторами ферментов метионин-гомоцистеинового цикла и необходимы для оптимального метаболизма. Еще в 1969 году патолог K.S. MсCully (Massachusetts General Hospital) предположил, что повышенные уровни HCY в крови могут стать причиной целого ряда заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых [16]. В настоящее время известно, что гомоцистеин может способствовать окислению липопротеинов низкой плотности, нарушению функции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов и коагуляционного каскада. В связи с этим в последние годы активно изучаются метаболизм HCY и влияющие на него факторы [4, 15]. Нарушение превращения HCY в метионин и цистеин приводит к повышению его уровня в плазме крови и выделению с мочой. В норме уровень гомоцистеина в плазме крови составляет 5–15 мкмоль/л. ГГЦ диагностируют в том случае, если уровень гомоцистеина в крови превышает 15 мкмоль/л. При этом, если концентрация гомоцистеина в плазме крови находится в пределах 16–30 мкмоль/л гипергомоцистеинемию считают умеренной, 31–100 мкмоль/л – промежуточной, > 100 мкмоль/л – тяжелой [1, 30, 31]. На метаболизм HCY могут оказывать влияние дефицит витаминов, генетический дефект ферментов, обеспечивающих процессы обмена гомоцистеина, а также ряд токсинов и лекарственных препаратов. Самым частым генетическим дефектом является мутация гена цистатионин-b-синтазы, что ведет к нарушению превращения HCY в цистеин и является причиной тяжелой ГГЦ. Тромбоэмболические осложнения и быстро прогрессирующий атеросклероз приводят к смерти таких пациентов в молодом возрасте [12, 30]. Доказано наличие отрицательной корреляционной связи между уровнем HCY в плазме крови натощак и возрастом, в котором у лиц с этим генотипом возникает ИБС. Отмечается повышение активности ренина плазмы, что в какой-то степени может объяснить взаимосвязь повышения активности ренина в крови у пациентов и высокого риска развития сердечнососудистой патологии [6]. В последние годы обсуждаются возможные патогенетические механизмы влияния гомоцистеина на сосудистую стенку: нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, окислительный стресс, способствующий перекисному окислению белков и липидов за счет увеличения продукции супероксиддисмутазы, а также усиление тромбогенеза и коагуляции [6, 11, 25, 28]. Гомоцистеин в плазме подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы, токсичные для клеток эндотелия. Процесс окисления HCY способствует и окислению липопротеинов низкой плотности, что стимулирует процессы атерогенеза [8, 30]. В присутствии HCY сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. W. Fu et al. (2002) доказали, что гомоцистеин влияет на чувствительность тканей к оксиду азота [7]. По данным A. Tawakol et al. (2002), острая ГГЦ вызывала нарушение дилатации коро¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è нарных артерий, связанное со снижением биодоступности оксида азота, обусловленного окислительным стрессом, развитию которого способствует гипергомоцистеинемия [25]. В литературе имеются многочисленные сведения о том, что HCY стимулирует агрегацию тромбоцитов, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С [15, 22]. Выводы исследований последних лет позволили установить, что ГГЦ сопровождается повышенным риском раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий [30, 31], является прогностическим маркером летального исхода [1]. Наиболее достоверные доказательства значимости роли ГГЦ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний получены при проведении крупномасштабного исследования Physicians Health Study в 1992 году. Анализ его результатов показал, что повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска инфаркта миокарда (ИМ). У 5% лиц с наибольшими уровнями гомоцистеина относительный риск развития ИМ был в 3 раза выше, чем в остальных обследуемых группах [21]. Однако остается не до конца выясненной роль ГГЦ в развитии рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения у больных ИМ. Возможно, более детальное изучение механизмов тромбогенного действия ГГЦ позволит получить дополнительное подтверждение диагностической и прогностической значимости роли повышенного уровня гомоцистеина при развитии неблагоприятного клинического течения ИМ. Кроме того, для осуществления адекватных профилактических мероприятий необходимы сведения об истинной ситуации в отношении ГГЦ среди населения. Концентрация гомоцистеина в плазме слегка повышена у многих больных без каких-либо ферментных нарушений в метаболизме гомоцистеина [27]. У этих больных больший риск развития атеросклероза коронарных, периферических и мозговых артерий [27]. Лечение препаратами фолиевой кислоты или комплексом витаминов группы В может снизить уровень гомоцистеина в плазме крови до нормальных значений. В последние годы распространенной стала концепция о важной роли эндотелия как органа-мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих развитие как атеросклеротического поражения сосудов, так и АГ. Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека – поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов). Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, прямо или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и их осложнений. Хорошо известно, что главные факторы риска атеросклероза, такие как гиперхолестеринемия, АГ, сахарный диабет, курение, ГГЦ, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. Также ГГЦ ассоциирована с высоким риском артериальной гипертензии [10, 17]. В литературе имеются сведения и о высокой частоте развития рестенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики у лиц с ГГЦ [14, 20]. При этом по данным G. Schnyder et al. (2001), при гомоцистеинемии менее 9 мкмоль/л частота рестенозов почти в 2 раза меньше, чем у пациентов с более высоким уровнем гомоцистеина. Авторы продемонстрировали возможность уменьшения частоты рестенозов вследствие снижения уровня гомоцистеина в крови на фоне терапии витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой [20]. В ряде обсервационных (в большей своей части ретроспективных) исследований уровень гомоцистеина плазмы крови был признан сильным и независимым предиктором риска сердечнососудистой заболеваемости, в частности ИМ и инсульта. В испытание НОРЕ-2 (the Heart Outcomes Prevention Evaluation) были включены 5522 пациента в возрасте 55 лет и старше с установленной сердечно-сосудистой патологией (82,8% имели коронарную болезнь сердца, 55,9% – артериальную гипертензию, 40,7% – диабет, ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 54,4% перенесли ИМ, 8,7% – инсульт), которые ежедневно принимали комбинацию витаминов группы В (фолиевой кислоты (ФК) – 2,5 мг, В6 – 50 мг и В12 – 1 мг) или плацебо [26]. Средний уровень гомоцистеина в течение наблюдения (в среднем 5 лет) снизился в группе вмешательства на 2,4 мкмоль/л и повысился в группе контроля на 0,8 мкмоль/л. Однако частота запланированной первичной конечной точки (смертность от сердечно-сосудистой причины + ИМ + инсульт) в обеих группах была сопоставимой: 18,8% против 19,8% соответственно (относительный риск ОР=0,96; 95% доверительный интервал ДИ=0,84–1,07; р=0,41). Не отмечено межгрупповых различий и в частоте двух компонентов первичной точки: для сердечно-сосудистой смертности ОР составил 0,96 (95% ДИ 0,81–1,13), для ИМ – 0,98 (95% ДИ 0,85–1,14), также как и для любой из вторичных точек, включавших все ишемические события, общую смертность, госпитализации, реваскуляризации, частоту рака и смертность от него. Кроме того, большее число пациентов в группе активного вмешательства были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии (ОР 1,24; 95% ДИ 1,04–1,49). Отмечено небольшое снижение риска инсульта (ОР 0,75; 95% ДИ 0,59–0,97; р=0,03), но не транзиторных ишемических атак. В норвежское испытание NORVIT (the Norwegian Vitamin) были включены 3749 больных, перенесших ИМ в течение 7 суток до рандомизации. Пациенты были разделены на 4 группы вмешательства: 1) прием комбинации ФК (0,8 мг), витаминов В6 (40 мг) и В12 (0,4 мг); 2) прием комбинации ФК (0,8 мг) и витамина В 12 (0,4 мг); 3) прием витамина В6 (40 мг); 4) прием плацебо. Так же, как и в испытании НОРЕ-2, несмотря на значительное (27%) снижение уровня гомоцистеина к концу наблюдения (медиана 40 месяцев), достоверного влияния комбинации витаминов группы В на первичную конечную точку (повторный ИМ + инсульт + внезапная смерть) не получено [3]. Рассматривая перспективы снижения степени гомоцистеинемии, нужно отметить, что в мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях применения фоли- 47 ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ евой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12 или комбинации витаминов группы B. Целесообразным является включение в комплексную терапию препаратов, содержащих эффективные лечебные дозы витаминов группы В: 1000 мкг витамина В12, 100 мг витамина В1, 100 мг витамина В6 и 20 мг лидокаина, что делает внутримышечную инъекцию безболезненной для пациента, в течение 10–15 дней. После этого показан пероральный прием препаратов жирорастворимых форм тиамина в дозе 200–300 мг в сутки в течение 1,5–2 месяцев [9]. Повторные курсы лечения этими препаратами нужно проводить несколько раз в год. Исследования жирорастворимых форм тиамина доказало наибольшую их биодоступность и способность проникать в клетку. Сравнительные исследования биодоступности жирорастворимых и водорастворимых форм тиамина показали, что применение первых обеспечивает наибольшую концентрацию препарата в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, они дольше выводятся. Жирорастворимые формы тиамина оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы в клетках, их возможность проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых. Тиамин является коферментом более чем 24-х энзимов, наиболее важные из которых – пируватдегидрогеназа (утилизация глюкозы в цикле Кребса) и транскетолаза (липидный обмен, метаболизм глюкозы, продукция и поддержание функций миелиновой оболочки) [5, 24]. Аэробное окисление глюкозы является основным путем энергетического обмена в нервной ткани, поэтому тиамин необходим, прежде всего, для функционирования нервной системы. Доказан недостаток тиамина у пациентов, получающих полное парентеральное питание, у больных после хирургических операций на желудочно-кишечном тракте, при тяжелых инфекциях, анорексии, гестозе, онкологических заболеваниях и на фоне химиотерапии. Кроме того, дефицит тиамина встречается у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе [23], при длительном применении диуретиков [18] и при СПИДе. Некоторые заболевания 48 сопровождаются увеличением потребности в тиамине. Так как тиамин играет «фундаментальную роль» [13, 18] в энергетическом обмене глюкозы, в настоящее время активно изучается клиническая эффективность тиамина и его жирорастворимых форм в лечении осложнений сахарного диабета, в первую очередь диабетической полиневропатии (ДПН) [9, 23, 24]. Конечные продукты гликирования (КПГ) (Advanced Glycation Endproducts – AGEs) являются результатом комплекса биохимических процессов, когда структура белковых субстанций нарушается при взаимодействии с глюкозой или более реактивными молекулами в организме. Этот процесс образования КПГ происходит в организме человека и животных постоянно и повсеместно: в артериях, почках, сердце, коже, нервах. Данный процесс, особенно вышедший из-под контроля, как, например, при сахарном диабете, способствует не только нарушению структуры протеинов, но и снижению функции энзимов, запуску нездоровых биохимических сигналов в клетках, повреждению молекул ДНК и ускорению процесса старения. Чем выше уровень глюкозы в организме, тем выше и количество КПГ и гликированных белков. В результате люди, страдающие сахарным диабетом, имеют значительно более высокие показатели КПГ и процесс «старения» у них начинается раньше и происходит быстрее. Процесс развития атеросклероза ускоряется при повышенном уровне конечных продуктов гликирования у лиц даже при отсутствии сахарного диабета, причем уровень КПГ был на 65% выше у лиц с нормальным уровнем гликемии натощак и ишемической болезнью сердца, чем без нее. Степень атеросклеротических изменений коррелировала с уровнем КПГ [9]. Вывод Таким образом, можно считать доказанным, что дефицит в организме фолиевой кислоты, витаминов В6, и В12 приводит к формированию гипергомоцистеинемии, которая способствует возникновению и неблагоприятному клиническому течению различных заболеваний, в первую очередь, болезней сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, ишемического инфаркта головного мозга). Необходимость и целесообразность фармакологической коррекции с помощью витаминов группы В сегодня доказана. Актуальным является назначение жирорастворимых форм тиамина при целом ряде заболеваний, в том числе, сопровождающихся дисфункцией эндотелия, образованием конечных продуктов гликирования. Открытым, однако, остается вопрос, является ли гипергомоцистеинемия самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний или повышение уровня гомоцистеина есть следствие других состояний, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистой патологии, – курения, наличия сахарного диабета и артериальной гипертензии. Литература 1. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение// Лаборатория.– 2002.– №1.– С. 3–7. 2. Blacher J., Benetos A., Kirzin J. et al. Relation of plasma homocysteine to cardiovascular mortality in a French population//Am. J. Cardiol.– 2002.– V. 90, №6.– Р. 591–595. 3. Bønaa K.H., Njølstad I., Ueland P.M. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction//Engl. J. Med.– 2006.– V. 354.– Р. 1578–1588. 4. Booth G., Wang E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events//CMAJ.– 2000.– V. 163, №1.– Р. 21–29. 5. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease//Engl. J. Med.– 1991.– V. 324.– P. 114–155. 6. Coppola A., Davi G., De Stefano V. et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis// Semin. Thromb. Hemost.– 2000.– V. 26.– Р. 243–254. 7. Fu W., Dudman N., Perry M., Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo//Atherosclerosis.– 2002.– V. 161, №1.– Р. 169–176. 8. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention//Cardiovasc. Rev. Rep.– 2003.– V. 24, №5.– Р. 253–258. 9. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy//Nature Med.– 2003.– V. 9.– P. 1–6. 10. Kahleov R., Palyzova D., Zvar K. et al. Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins//Am. J. Hypertens.– 2002.– V. 15, №10.– Р. 857–864. ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è 11. Kanani P., Sinkey C., Browning R. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans//Circ.– 1999.– V.100.– Р. 1161–1168. 12. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia//J. Clin. Invest.– 1996.– V. 98, №1.– Р. 5–7. 13. Majors A.F., Ehrhart L.A., Pezacka E.H. Homocysteine as a risk factor for vascular disease: enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells//Arterioscler. Thromb. Vase Biol.– 1997.– V. 17.– Р. 2074–2081. 14. Marcucci R., Prisco D., Brunelli T. et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiogrаphically documented clinical recurrences after coronary angioplasty//Thromb. Haemost.– 2000.– V. 83.– Р. 826–832. 15. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis//J. Am. Coll. Cardiol.– 1996.– V. 27.– Р. 517–527. 16. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis//Am. J. Pathol.– 1969.– V. 56.– Р. 111–128. 17. Moreno H., Kuffaty J., Croce N. et al. Homocysteinemia and its relation with risk factor for arterial hypertension//Am. J. Hypertens.– 2002.– V.15, №4 (Suppl.1).– P. A218. 18. Mudd S.H., Skovby F.А., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine b-synthase deficiency//Am. J. Hum. Genet.– 1985.– V. 37.– Р. 1–31. 19. Omenn G.S., Beresford S.A., Motulsky A.G. Preventing coronary heart disease: В vitamins and homocysteine//Circ.– 1998.– V. 97.– Р. 421–424. 20. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty//Eur. Heart. J.– 2002.– V. 23.– Р. 726–733. 21. Stampfer M., Malinow M., Willett W. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians//JAMA.– 1992.– V. 268.– Р. 877–881. 22. Stein J., McBride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease//Arch. Intern. Med.– 1998.– V. 158.– Р. 1301–1306. 23. Stracke H., Hammes H., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats//Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.– 2001.– V. 109.– P. 330–336. 24. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study//Acta Diabetol.– 2003.– V. 40.– P. 375–379. 25. Tawakol A., Forgione M., Stuehlinger M. et al. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans//JACC.– 2002.– V.40, №6.– Р. 1051–1058. 26. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitamins in Vascular Disease//Engl. J. Med.– 2006.– V. 354.– Р. 1567–1577. 27. Verhoef P., Stampfer M.J. Prospective studies of homocysteine and cardiovascular disease//Nutr. Rev.– 1995.– V. 53.– Р. 283–288. 28. Wang X., Duarte N., Cai H. et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital-bases population//Atherosclerosis.– 1999.– V. 146.– Р. 133–140. 29. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine//Prog. Cardiovasc. Nurs.– 2002.– V. 17.– Р. 35–41. 30. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis//New Engl. J. Med.– 1998.– V. 338, №15.– Р. 1042–1050. 31. Welch G., Upchurch G., Loscalo J. Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis//Ann. NY Acad. Sci.– 1997.– V. 811.– Р. 48–58. Резюме Чому актуальна проблема гіпергомоцистеїнемії? Н.К. Мурашко, П.П. Кравчун У статті висвітлюються причини розвитку гіпергомоцистеїнемії, можливі патогенетичні механізми впливу гомоцистеїну на стінку судини, його роль у розвитку атеросклерозу та серцево-судинних захворювань, перспективи зменшення ступеню гомоцистеїнемії та можливості використання для цього фолієвої кислоти у комбінації з вітамінами групи В, доцільність призначення жиророзчинних форм тіаміну. Ключові слова: гомоцистеїн, гіпергомоцистеїнемія, атеросклероз, вітаміни групи В, тіамін Summary Why hyperhomocysteinemia is the issue of the day? N.К. Murashko, P.Р. Kravchun In the article are explained the reasons of hyperhomocysteinemia development, possible pathogenic mechanisms of homocysteine effects on a vascular wall, a role of homocysteine in atherosclerosis and cardiovascular diseases development, prospects of homocysteinemia diminishing and possibility of use for this of folic acid combined with B-group vitamins, advisability of liposoluble thiamine use. Keywords: homocysteine, hyperhomocysteinemia, atherosclerosis, B-group vitamins, thiamine ¹ 4 (120) / òðàâåíü / 2008 49
