67 Ñ.Þ. Òåðåùåíêî, Ý.Â. Êàñïàðîâ, Ò.Â. Àôàíàñüåâà ÷åñêîé êðàïèâíèöû è ïðóðèãî ñ ýêñïðåññèåé áàêòåðèåé ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèãåíà 44-K [26]. Äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ èëè îïðîâåðæåíèÿ âûñêàçàííûõ ãèïîòåç òðåáóþòñÿ äîïîëíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ, êàê ñïðàâåäëèâî óêàçûâàåòñÿ â ðàáîòå A. Shiotani et al. [26], ïîñâÿùåííîé ñâÿçè èíôåêöèè HP è ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé êîæè. Ñëåäóåò óïîìÿíóòü è îá àêòèâíî îáñóæäàåìîé òåðàïåâòàìè ãèïîòåçå âîçìîæíîãî ó÷àñòèÿ HP â ôîðìèðîâàíèè àòåðîìàòîçíûõ áëÿøåê â ðåçóëüòàòå èíäóêöèè àòåðîãåíåçà ñ ïîñëåäóþùèì ðàçâèòèåì èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà [3, 60]. Áûëè äàæå ïðåäïîëîæåíèÿ î ïðÿìîì ó÷àñòèè àíòèãåíîâ ÍÐ â èíèöèàöèè àòåðîñêëåðîçà, îäíàêî ïîñëåäíèå êîððåêòíî ïðîâåäåííûå èññëåäîâàíèÿ íå ïîäòâåðæäàþò ïåðâè÷íûå äàííûå î íàëè÷èè ôðàãìåíòîâ HP â àòåðîìàòîçíî èçìåíåííûõ ñîñóäàõ [61].  çàêëþ÷åíèå õîòåëîñü áû îòìåòèòü, ÷òî â íàñòîÿùåì îáçîðå ìû íå ñòàâèëè ïåðåä ñîáîé öåëè îêîí÷àòåëüíîãî îòâåòà íà óêàçàííûé â åãî íàçâà- íèè âîïðîñ, òåì áîëåå ÷òî äëÿ áîëüøèíñòâà îïèñàííûõ ñâÿçåé (ìîæåò áûòü, çà èñêëþ÷åíèåì ÆÄÀ è çàäåðæêè ðîñòà) êðàéíå íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå äîïîëíèòåëüíûõ èññëåäîâàíèé ñ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì êëèíè÷åñêîãî ìàòåðèàëà [62]. Ê ñîæàëåíèþ, ïîïóëÿöèÿ ðîññèéñêèõ äåòåé íå î÷åíü óäà÷íûé îáúåêò äëÿ èçó÷åíèÿ ñâÿçè HP ñ ðàçëè÷íûìè çàáîëåâàíèÿìè â ñâÿçè ñ âûñîêîé HP-èíôèöèðîâàííîñòüþ è âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ ñèñòåìàòè÷åñêîé îøèáêè. Òàêîå èçó÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ â ñòðàíàõ ñ íèçêîé ðàñïðîñòðàíåííîñòüþ èíôåêöèè. Èñêëþ÷åíèåì ìîãóò áûòü èññëåäîâàíèÿ ó äåòåé ìëàäøåãî âîçðàñòà è â îáëàñòè ðàçëè÷íûõ äåòåðìèíàíò ïàòîãåííîñòè HP. Òåì íå ìåíåå ìû ñ÷èòàåì, ÷òî èíôîðìèðîâàííîñòü ïåäèàòðîâ â ýòîé îáëàñòè íàó÷íîãî ïîèñêà èìååò îïðåäåëåííîå çíà÷åíèå, è íàøå ñîîáùåíèå, â êîòîðîì ìû ïîñòàðàëèñü ïðåäñòàâèòü ïîñëåäíèå, ÷àñòî íåîäíîçíà÷íûå äàííûå, áóäåò ïîëåçíî øèðîêîìó êðóãó ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ Ñì. online-âåðñèþ æóðíàëà http://www.pediatriajournal.ru ¹ 6/2004, ïðèëîæåíèå ¹ 12. Áëîõèíà Å.Á., 2004 Å.Á. Áëîõèíà ÐÎËÜ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÔÅÐÌÅÍÒΠÖÈÊËÀ ÔÎËÈÅÂÎÉ ÊÈÑËÎÒÛ (MTHFR, TS)  ÐÀÇÂÈÒÈÈ ÎÑÒÐÎÃÎ ËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÎÃÎ ËÅÉÊÎÇÀ ÃÓ ÍÈÈÄÃ, Ìîñêâà Ôîëèåâàÿ êèñëîòà (ÔÊ) ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ïðåäñòàâèòåëåì ïðèðîäíûõ îíêîïðîòåêòèâíûõ àãåíòîâ. Îíà èãðàåò íåçàìåíèìóþ ðîëü âî ìíîãèõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññàõ, ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ñèíòåçå ÄÍÊ, ÐÍÊ è ðÿäà áåëêîâûõ ìîëåêóë [1]. Ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè íàëè÷èå ïîëîæèòåëüíîé àññîöèàöèè ìåæäó íàðóøåíèåì ìåòàáîëèçìà ÔÊ è ðàêîì øåéêè ìàòêè, êîëîðåêòàëüíûì ðàêîì, ðàêîì ëåãêèõ, ïèùåâîäà, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ìîëî÷íîé æåëåçû, ëåéêîçîì è ëèìôîìîé [2]. Ïðè÷èíû íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà ÔÊ è, êàê ñëåäñòâèå, íåäîñòàòî÷íîñòü ÔÊ è åå ìåòàáîëèòîâ ìîæíî ðàçäåëèòü íà 3 îñíîâíûå ãðóïïû. Ê ïåðâîé îòíîñèòñÿ êîëè÷åñòâåííûé äåôèöèò ÔÊ âñëåäñòâèå àëèìåíòàðíûõ ôàêòîðîâ, ñèíäðîìà ìàëüàáñîðáöèè, ñîñòîÿíèé ñ ïîâûøåííûì ïîòðåáëåíèåì ÔÊ.  ÷àñòíîñòè, ïîâûøåííîå ïîòðåáëåíèå ÔÊ íàáëþäàåòñÿ ïðè áåðåìåííîñòè è îïóõîëåâûõ çàáîëåâàíèÿõ, ò.å. ïðè ñîñòîÿíèÿõ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ çíà÷èòåëüíîé êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèåé. Êî âòîðîé ãðóïïå ìîæíî îòíåñòè íåäîñòàòî÷íîñòü âåùåñòâ, âûñòóïàþùèõ â ðîëè êîôàêòîðîâ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ÔÊ.  ýòó ãðóïïó âõîäÿò âèòàìèíû Â6 è Â12. Òðåòüþ ãðóïïó ñîñòàâëÿþò ôàêòîðû, ðàññìîòðåíèþ êîòîðûõ áóäåò óäåëåíî îñîáîå âíèìàíèå â äàííîì îáçîðå, à èìåííî, ïîëèìîðôèçì ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ìåòàáîëèçìå ÔÊ. ÔÊ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé êîìïëåêñíîå ñîåäèíåíèå, ñîñòîÿùåå èç ïòåðîèäíîé êèñëîòû è îò îäíîãî äî 9 îñòàòêîâ ãëóòàìàòà. Àêòèâíîé ôîðìîé ÔÊ ÿâëÿåòñÿ òåòðàãèäðîôîëàò (ÒÃÔ), ïîëó÷àåìûé ïðè âîññòàíîâëåíèè ôîëàòà ñ ïîìîùüþ ôåðìåíòà äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçû [3].  êëåòêè ÒÃÔ ïîñòóïàåò ïóòåì ýíäîöèòîçà ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñî ñïåöèôè÷åñêèì ïåðåíîñ÷èêîì âîññòàíîâëåííûõ ôîëàòîâ RFC (reduced folate carrier) [4]. Áèîëîãè÷åñêàÿ ðîëü ÒÃÔ çàêëþ÷àåòñÿ â ïåðåíîñå ìåòèëüíûõ ãðóïï ñ ìîëåêóë-äîíîðîâ íà ìîëåêóëû-àêöåïòîðû. Âàæíûì ôåðìåíòîì, êàòàëèçèðóþùèì ìåòàáîëè÷åñêèå ïðåâðàùåíèÿ ÔÊ, ÿâëÿåòñÿ ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàò ðåäóêòàçà (MTHFR). Îí êàòàëèçèðóåò âîññòàíîâëåíèå ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëà- 68 ÏÅÄÈÀÒÐÈß ¹ 6, 2004 ã. Ðèñ. 1. Áèîëîãè÷åñêàÿ ðîëü MTHFR. MTHFR ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ôåðìåíòîì ìåòàáîëèçìà ÔÊ, êîòîðûé êàòàëèçèðóåò âîññòàíîâëåíèå ìåòèëåí òåòðàãèäðîôîëàòà â ìåòèëòåòðàãèäðîôîëàò. Ðåàêöèÿ ìåòèëèðîâàíèÿ ãîìîöèñòåèíà îñóùåñòâëÿåòñÿ ñ èñïîëü çîâàíèåì âèòàìèíà B12 â êà÷åñòâå êîôàêòîðà; íåäîñòàòî÷íîñòü B12 ìîæåò ïðèâåñòè ê òàê íàçûâàåìîé ëîâóøêå ÔÊ, êîãäà êîíöåíòðàöèÿ ÔÊ íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ íîðìû, íî èç-çà íåäîñòàòî÷íîñòè B12 ñèíòåçà ìåòèîíèíà íå ïðîèñõîäèò. SAM âûñòóïàåò äîíîðîì ìåòèëüíûõ ãðóïï â áîëåå 80 áèîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ. CH3 ìåòèëüíàÿ ãðóïïà, ÒÃÔ òåòðàãèäðîôîëàò, MTHFR ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàò ðåäóêòàçà, MS ìåòèîíèíñèíòàçà, B12 âèòàìèí B12, SAM S-àäåíîçèëìåòèîíèí, MAT ìåòèîíèíàäåíîçèëòðàíñôåðàçà. òà äî ìåòèëòåòðàãèäðîôîëàòà (ðèñ. 1). Îñíîâíûìè ïóòÿìè èñïîëüçîâàíèÿ ìåòèëüíûõ ãðóïï â êëåòêå ÿâëÿþòñÿ ìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ è ñèíòåç de novo íóêëåîòèäíûõ îñíîâàíèé [5]. Ìåòèëèðîâàíèå ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ðåãóëÿöèè ýêñïðåññèè ãåíîâ ó ìëåêîïèòàþùèõ, âûïîëíÿÿ ñïåöèôè÷åñêèå ôóíêöèè, ñâÿçàííûå ñ àëëåëüñïåöèôè÷åñêîé ýêñïðåññèåé, à òàêæå â ñëó÷àÿõ àáåððàíòíîãî ìåòèëèðîâàíèÿ ïðè íåêîòîðûõ çàáîëåâàíèÿõ, â òîì ÷èñëå îíêîëîãè÷åñêèõ [6]. Ìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ çàêëþ÷àåòñÿ â ôåðìåíòàòèâíîì ïðèñîåäèíåíèè ìåòèëüíîé ãðóïïû ê íóêëåîòèäó öèòîçèíó è ïîäàâëåíèè ýêñïðåññèè ãåíîâ íà óðîâíå òðàíñêðèïöèè. Ïðè âñåõ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ íàáëþäàåòñÿ àáåððàíòíîå ìåòèëèðîâàíèå, õàðàêòåðèçóþùååñÿ, ñ îäíîé ñòîðîíû, òîòàëüíûì äåìåòèëèðîâàíèåì íîðìàëüíî ìåòèëèðîâàííûõ ñàéòîâ, è ñ äðóãîé ñòîðîíû ëîêàëüíûì ãèïåðìåòèëèðîâàíèåì íåìåòèëèðîâàííûõ â íîðìå ïðîìîòåðíûõ îáëàñòåé ãåíîâ. Ýòè íàðóøåíèÿ èçìåíÿþò ñòðóêòóðó õðîìàòèíà è ôóíêöèè ÄÍÊ è âíîñÿò ñâîé âêëàä â ñîçäàíèå ôåíîòèïè÷åñêîé è ãåíåòè÷åñêîé íåñòàáèëüíîñòè â îïóõîëåâîé êëåòêå [7]. Ïîêàçàíî, ÷òî èñêóññòâåííî âûçâàííîå ãèïîìåòèëèðîâàíèå óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó ðåàðàíæèðîâîê ýíäîãåííûõ ðåòðîâèðóñîâ è ïîâòîðÿþùèõñÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé, ÷àñòîòó îáðàçîâàíèÿ äåëåöèé è òðàíñëîêàöèé è ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé õðîìîñîìíûõ àíîìàëèé [8]. Àáåððàíòíîå ìåòèëèðîâàíèå ÿâëÿåòñÿ ðàííèì ñîáûòèåì â ïðîöåññå âîçíèêíîâåíèÿ îïóõîëè. Ïðÿìûå äîêàçàòåëüñòâà ñâÿçè ãèïîìåòèëèðîâàíèÿ ÄÍÊ è íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà ÔÊ ïðè çëîêà÷åñòâåí- íîì íîâîîáðàçîâàíèè áûëè ïîëó÷åíû â ýêñïåðèìåíòàõ íà ãðûçóíàõ, â êîòîðûõ ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíûõ äèåò äîáèâàëèñü èñòîùåíèÿ S-àäåíîçèëìåòèîíèíà. Ýòî ïðèâîäèëî ê îáðàçîâàíèþ îïóõîëè ïå÷åíè, êîòîðîìó ïðåäøåñòâîâàëî ãèïîìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ [9].  ñèíòåçå de novo íóêëåîòèäíûõ îñíîâàíèé òàêæå áîëüøàÿ ðîëü îòâîäèòñÿ ÒÃÔ. ÒÃÔ âûñòóïàåò äîíîðîì ìåòèëüíîé ãðóïïû â ðåàêöèè ñèíòåçà òèìèíà èç óðàöèëà (ðèñ. 2). Ôåðìåíòîì, ìåòàáîëèçèðóþùèì äàííóþ ðåàêöèþ, ÿâëÿåòñÿ òèìèäèëàòñèíòàçà (TS). Íàðóøåíèå ñèíòåçà òèìèíà èç óðàöèëà è âñòðàèâàíèå â ÄÍÊ óðàöèëà ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè êîìïîíåíòàìè ïîâûøåíèÿ õðîìîñîìíîé ëîìêîñòè ïðè çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè êëåòîê. Âûðåçàíèå èç ÄÍÊ óðàöèëà ïðèâîäèò ê ðàçðûâó öåïè ÄÍÊ, â ñëó÷àå áëèçêîãî ðàñïîëîæåíèÿ äâóõ óðàöèëîâ íà ïðîòèâîïîëîæíûõ öåïÿõ âîçìîæíî îáðàçîâàíèå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ. Íàëè÷èå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ ÄÍÊ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ôàêòîðîâ ãåíåòè÷åñêîé íåñòàáèëüíîñòè. Äâóõöåïî÷å÷íûå ðàçðûâû â êëåòî÷íîé êóëüòóðå ïðèâîäÿò ê çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè è óâåëè÷èâàþò ðèñê êàíöåðîãåíåçà [10]. Ó ëþäåé, èìåþùèõ íèçêóþ êîíöåíòðàöèþ ÔÊ è åå ìåòàáîëèòîâ, îáíàðóæåíî ïîâûøåííîå âêëþ÷åíèå óðàöèëà â ÄÍÊ è óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ [11].  èññëåäîâàíèè R. Branda et al. [12], ïðîâåäåííîì íà êëåòî÷íîé êóëüòóðå, áûëî òàêæå ïîêàçàíî, ÷òî âîçäåéñòâèå àëêèëèðóþùèõ ñîåäèíåíèé è γ-èçëó÷åíèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì õðîìîñîìíûõ ïîëîìîê â ñðåäå ñ íèçêèì ñîäåðæàíèåì ÔÊ ïî ñðàâíåíèþ ñî ñðåäîé ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì. Ðàçðûâû öåïåé ÄÍÊ 69 Å.Á. Áëîõèíà Ðèñ. 2. Áèîëîãèè÷åñêàÿ ðîëü TS. TS êàòàëèçèðóåò ïðèñîåäèíåíèå ìåòèëüíîé ãðóïïû ê óðàöèëó ñ îáðàçîâàíèåì òèìèíà. CH3 ìåòèëüíàÿ ãðóïïà, TS òèìèäèëàòñèíòàçà, ÄÃÔ äèãèäðîôîëàò, ÒÃÔ òåòðàãèäðîôîëàò. ìîãóò èìåòü è ïðåäðàñïîëàãàþùåå çíà÷åíèå äëÿ ðÿäà îíêîãåííûõ âèðóñîâ.  ÷àñòíîñòè, ïîêàçàíî, ÷òî âèðóñ ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà 18-ãî òèïà ñ áîëüøåé ÷àñòîòîé âñòðàèâàåòñÿ â òî÷êàõ ðàçðûâà ÄÍÊ ïðè íàëè÷èè äåôèöèòà ÔÊ [13]. Âàæíîå çíà÷åíèå èìååò ïîâðåæäåíèå ãåíîâ-ñóïðåññîðîâ îïóõîëåâîãî ðîñòà. Èññëåäîâàíèå S. Choi et al. [14], ïðîâåäåííîå íà ãðûçóíàõ, ïîêàçàëî, ÷òî ðàçðûâû ÄÍÊ ÷àñòî ïðîèñõîäÿò â îáëàñòè ãåíà ð53 îäíîãî èç ãëàâíûõ ðåãóëÿòîðîâ êëåòî÷íîãî öèêëà. À ýòî îçíà÷àåò, ÷òî ïîìèìî ïðÿìîãî ãåíîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ïðîèñõîäèò ïîâðåæäåíèå â ñèñòåìå êîíòðîëÿ, ÷òî ïðèäàåò êëåòêå ìóòàòîðíûé ôåíîòèï, ïðè êîòîðîì ÷àñòîòà ìóòàöèé â íåñêîëüêî ðàç ïðåâûøàåò îæèäàåìóþ. Êàê óæå óïîìèíàëîñü âûøå, íàðóøåíèå ìåòàáîëèçìà ÔÊ ìîæåò áûòü ñâÿçàíî íå òîëüêî ñ åå êîëè÷åñòâåííûì äåôèöèòîì, íî è ñ ïîëèìîðôèçìîì ôåðìåíòîâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõ åå. Ïîíÿòèåì ïîëèìîðôèçì îïèñûâàþò ñóùåñòâîâàíèå íåñêîëüêèõ èçîôîðì ôåðìåíòîâ, ðàçëè÷àþùèõñÿ ïî êàòàëèòè÷åñêèì ñâîéñòâàì, ñðîäñòâîì ê ñóáñòðàòó è ñòåïåíüþ ýêñïðåññèè [15]. Íà ìîëåêóëÿðíîì óðîâíå ïîëèìîðôèçì âûðàæàåòñÿ â èçìåíåíèè íóêëåîòèäíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ãåíà. ×àùå âñåãî âñòðå÷àþòñÿ çàìåíû îäíîãî íóêëåîòèäà, òàê íàçûâàåìûå SNP (single nucleotide polymorphism), âîçìîæíû è êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ÄÍÊ, òàêèå, êàê èíñåðöèè, äåëåöèè íóêëåîòèäîâ, èçìåíåíèå êîëè÷åñòâà òàíäåìíûõ ïîâòîðîâ (ñàòåëëèòîâ) [16]. Íå âñå ïîëèìîðôèçìû îêàçûâàþò îäèíàêîâîå âîçäåéñòâèå íà ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà, çíà÷åíèå èìåþò òîëüêî òå èç íèõ, êîòîðûå íàõîäÿòñÿ â êîäèðóþùåé è ðåãóëÿòîðíîé îáëàñòÿõ. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü îïèñàíî 300 000 SNP è èõ ÷èñëî ïîñòîÿííî ðàñòåò. Ýòî îçíà÷àåò, ÷òî, èìåÿ îäèíàêîâûé íàáîð áåëêîâ, ëþäè ðàçëè÷àþòñÿ ìåæäó ñîáîé íà 9095% [17]. Ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ãåíà, ñîîòâåòñòâóþùàÿ áîëåå ðàñïðîñòðàíåííîìó àëëåëþ, íàçûâàåòñÿ äèêèì àëëåëåì, à àëëåëü ìåíåå ðàñïðîñòðàíåííûé âàðèàíòíûì. Äëÿ ÿâëåíèÿ ïîëèìîðôèçìà õàðàêòåðíû äâà óñëîâèÿ, âûäåëÿþùèå åãî èç ãðóïïû ìóòàöèé, ê êîòîðîé îí ôîðìàëüíî îòíîñèòñÿ ïî ìåõàíèçìó ôîðìè- ðîâàíèÿ. Ïåðâîå ýòî âñòðå÷àåìîñòü âàðèàíòíîãî àëëåëÿ áîëåå ÷åì â 1% ïîïóëÿöèè, è âòîðîå îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ âàðèàíòíîãî àëëåëÿ íà æèçíåñïîñîáíîñòü îñîáåé. Âòîðîå óòâåðæäåíèå â ïîñëåäíåå âðåìÿ ñ÷èòàåòñÿ ñïîðíûì, ïîñêîëüêó èìåííî ïîëèìîðôèçì ÿâëÿåòñÿ ìîëåêóëÿðíîé îñíîâîé ôåíîìåíà ïðåäðàñïîëîæåííîñòè. Ñóùåñòâîâàíèå ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ñâîéñòâåííî äëÿ ìóëüòèôàêòîðèàëüíûõ çàáîëåâàíèé, îáùåé õàðàêòåðèñòèêîé êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå òàêîãî ïðåìîðáèäíîãî ôîíà, ïðè êîòîðîì âîçäåéñòâèå äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ ïðèâåäåò ê ðàçâèòèþ çàáîëåâàíèÿ [18]. Ê ìóëüòèôàêòîðèàëüíûì çàáîëåâàíèÿì áåçóñëîâíî ìîæíî îòíåñòè è îíêîëîãè÷åñêèå [19]. Ïîíÿòèå ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ÿâëÿåòñÿ ïîíÿòèåì êîìïëåêñíûì, òàê êàê â îðãàíèçìå ôóíêöèîíèðóåò ñëîæíàÿ ñåòü ôåðìåíòîâ, âî ìíîãîì ñ ïåðåêðûâàþùåéñÿ ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, ôóíêöèîíàëüíî äóáëèðóþùèõ äðóã äðóãà, ÷òî äåëàåò äåôåêò â îäíîì ôåðìåíòå ìåíåå çíà÷èìûì. Îäíàêî, ó÷èòûâàÿ ÷ðåçâû÷àéíî âûñîêóþ ÷àñòîòó ïîëèìîðôèçìà, âåðîÿòíîñòü îäíîâðåìåííîãî ïðèñóòñòâèÿ ó èíäèâèäóóìà íåñêîëüêèõ «íåáëàãîïðèÿòíûõ» âàðèàíòíûõ àëëåëåé â îäíîé ôóíêöèîíàëüíîé ñèñòåìå ÿâëÿåòñÿ íå òàêîé óæ íèçêîé.  òî æå âðåìÿ ñóùåñòâóþò ôåðìåíòû, èçîëèðîâàííîå èçìåíåíèå àêòèâíîñòè êîòîðûõ ìîæåò èìåòü êðèòè÷åñêîå çíà÷åíèå äëÿ îðãàíèçìà [20]. Íàëè÷èå ïîëèìîðôèçìà ïîêàçàíî äëÿ äâóõ íàèáîëåå âàæíûõ ôåðìåíòîâ â ýòîé ñèñòåìå MTHFR (ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàòðåäóêòàçà) è TS (òèìèäèëàòñèíòàçà).  ãåíå MTHFR èäåíòèôèöèðîâàíî íà ñåãîäíÿøíèé äåíü äâà ïîëèìîðôíûõ ëîêóñà ñ îäíîíóêëåîòèäíûìè çàìåíàìè (SNP) â êîäèðóþùåé îáëàñòè. Îäèí íàõîäèòñÿ â 4 ýêçîíå, â 677 ïîëîæåíèè è çàêëþ÷àåòñÿ â çàìåíå íóêëåîòèäà öèòîçèí íà òèìèí (677Ñ→Ò) [21].  áåëêîâîì ïðîäóêòå ýòîò ëîêóñ ñîîòâåòñòâóåò äîìåíó, ñâÿçûâàþùåìó ÔÊ [22]. Çàìåíà öèòîçèíà íà òèìèí ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè àìèíîêèñëîò â áåëêå è óìåíüøàåò ñðîäñòâî ôåðìåíòà ê ñóáñòðàòó ÔÊ, òåì ñàìûì çàìåäëÿÿ êàòàëèòè÷åñêóþ ðåàêöèþ ïðåîáðàçîâàíèÿ ìåòèëåíÒÃÔ â ìåòèëÒÃÔ. Ó ëþäåé, ãîìîçèãîòíûõ ïî âàðèàíò- 70 íîìó àëëåëþ 677Ñ→Ò, àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ñîñòàâëÿåò îêîëî 30% îò íîðìû. Ðåçóëüòàòîì ýòîãî ÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå îáðàçîâàíèÿ ìåòèëÒÃÔ è íàêîïëåíèå ìåòèëåíÒÃÔ, óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ãîìîöèñòåèíà â ïëàçìå è óìåíüøåíèå óðîâíÿ ôîëàòà â ýðèòðîöèòàõ [23]. Äðóãîé ïîëèìîðôèçì MTHFR íàõîäèòñÿ â 7 ýêçîíå, 1298 ïîëîæåíèè è çàêëþ÷àåòñÿ â çàìåíå àäåíèíà íà öèòîçèí (1298À→Ñ). Âåðîÿòíåå âñåãî, ýòîò ëîêóñ ñîîòâåòñòâóåò SAM-ðåãóëÿòîðíîìó äîìåíó. Ó ãîìîçèãîò ïî âàðèàíòíîìó àëëåëþ 1298À→Ñ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ñîñòàâëÿåò îêîëî 60% îò ãîìîçèãîò ïî äèêîìó àëëåëþ. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî èçìåíåíèå àêòèâíîñòè âàðèàíòíîãî ôåðìåíòà îïîñðåäóåòñÿ ÷åðåç íàðóøåíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ åãî èíãèáèòîðîì S-àäåíîçèëìåòèîíèíîì [24].  îòëè÷èå îò ãîìîçèãîò ïî 677 ïîëîæåíèþ, ãîìîçèãîòíîñòü ïî 1298 íå ñîïðîâîæäàåòñÿ íè óâåëè÷åíèåì óðîâíÿ ãîìîöèñòåèíà, íè óìåíüøåíèåì óðîâíÿ ôîëàòà â ýðèòðîöèòàõ. Ñêîðåå âñåãî, âëèÿíèå âàðèàíòíîãî àëëåëÿ 1298À→Ñ â áîëüøåé ñòåïåíè áóäåò èìåòü çíà÷åíèå äëÿ ðåãóëÿöèè ìåòèëèðîâàíèÿ. Âàðèàíòíûå àëëåëè 677Ñ→Ò è 1298À®Ñ äîñòàòî÷íî øèðîêî ðàñïðîñòðàíåíû â ìèðå, ÷àñòîòà ãîìîçèãîò ïî îäíîìó èç àëëåëåé ñîñòàâëÿåò â ñðåäíåì ïî Åâðîïå îò 12% äî 5% ñ øèðîêèìè êîëåáàíèÿìè â ðàçíûõ ýòíè÷åñêèõ ãðóïïàõ, ñ ãðàäèåíòîì óâåëè÷åíèÿ îò ñåâåðà ê þãó [25]. Ãåí TS ñîäåðæèò òàíäåìíûé ïîâòîð èç 28 ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé íóêëåîòèäîâ â 5 íåòðàíñëèðóåìîé îáëàñòè ãåíà â íåïîñðåäñòâåííîé áëèçîñòè îò ñàéòà èíèöèàöèè òðàíñêðèïöèè [26]. Ïîëèìîðôèçì çàêëþ÷àåòñÿ â èçìåíåíèè êîëè÷åñòâà ïîâòîðîâ, îäèí àëëåëü ñîäåðæèò 2 ïîâòîðà (2R), äðóãîé 3 ïîâòîðà (3R). Ñóùåñòâóåò è äðóãîé ïîëèìîðôíûé ñàéò â 3 îáëàñòè, çàêëþ÷àþùèéñÿ â îäíîíóêëåîòèäíîé çàìåíå. Îäíàêî íà ñåãîäíÿøíèé äåíü êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü è èçìåíåíèå ôåðìåíòàòèâíîé àêòèâíîñòè ïîêàçàíû òîëüêî äëÿ ïîëèìîðôèçìà 3R/2R [27]. Ïîñêîëüêó ïîâòîðû íàõîäÿòñÿ â ðåãóëÿòîðíîé îáëàñòè, òî è èõ ôóíêöèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â ðåãóëèðîâàíèè ýêñïðåññèè TS.  ñåðèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé áûëî ïîêàçàíî, ÷òî àëëåëü, ñîäåðæàùèé 2 ïîâòîðà, õàðàêòåðèçóåòñÿ â 2,6 ðàç áîëåå íèçêîé ýêñïðåññèåé áåëêà è, ñîîòâåòñòâåííî, áîëåå íèçêîé ôåðìåíòàòèâíîé àêòèâíîñòüþ òèìèäèëàòñèíòàçû, ÷åì àëëåëü, ñîäåðæàùèé 3 ïîâòîðà [28]. Îñîáîå çíà÷åíèå óðîâåíü àêòèâíîñòè TS ïðèîáðåòàåò â áûñòðî äåëÿùèõñÿ êëåòêàõ, ïîñêîëüêó èìåííî â íèõ è îñóùåñòâëÿåòñÿ îñíîâíàÿ ôóíêöèÿ ýòîãî ôåðìåíòà. Áîëåå âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ ôåðìåíòà ñïîñîáíà â áîëüøåé ñòåïåíè îáåñïå÷èòü äåëÿùèåñÿ êëåòêè íåîáõîäèìûì íóêëåîòèäîì òèìèäèíîì, è ïðåäîòâðàòèòü âñòðàèâàíèå â ÄÍÊ óðàöèëà, êîòîðîå ìîæåò ïîâëå÷ü çà ñîáîé îáðàçîâàíèå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ ÄÍÊ ïðè ïîñëåäóþùåé ðåïàðàöèè. Âëèÿíèå ïîëèìîðôèçìà MTHFR íà ðèñê ðàçâèòèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé èçó÷àëîñü â ìíî- ÏÅÄÈÀÒÐÈß ¹ 6, 2004 ã. ãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèÿõ ïî ðàêó òîëñòîé êèøêè, ÿè÷íèêîâ, ìîëî÷íîé æåëåçû è ëåãêèõ [29 32]. Íàèáîëåå äîñòîâåðíàÿ àññîöèàöèÿ áûëà ïîëó÷åíà äëÿ ðàêà òîëñòîé êèøêè.  èññëåäîâàíèè J. Ma et al. [33] áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ó ëþäåé, îáëàäàþùèõ 677ÒÒ ãåíîòèïîì, ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà òîëñòîé êèøêè â 2 ðàçà íèæå, ÷åì ó ãîìîçèãîò ïî äèêîìó àëëåëþ. Ñ íåäàâíåãî âðåìåíè íà÷àëîñü èçó÷åíèå ðîëè ïîëèìîðôèçìà ôåðìåíòîâ MTHFR è TS ïðè îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ. Âïåðâûå àññîöèàöèÿ áûëà ïîêàçàíà íà âçðîñëîé ïîïóëÿöèè â èññëåäîâàíèè Ñ. Skibola et al. â 1999 ã. [34].  èññëåäîâàíèå âîøëî 308 âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì ëåéêîçîì. ×àñòîòà 677ÑÑ, 677ÑÒ è 677ÒÒ ãåíîòèïîâ áûëà 57,9%, 32,5% è 9,6% ñðåäè áîëüíûõ ëåéêîçîì è 53,2%, 35% è 11,8% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ñîîòâåòñòâåííî. ×àñòîòà 1298ÀÀ, 1298ÀÑ è 1298ÑÑ ñîñòàâèëà 49,8%, 41,9% è 8,3% â ãðóïïå áîëüíûõ ëåéêîçàìè è 45%, 44,3% è 10,7% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ñîîòâåòñòâåííî. Ðàçëè÷èÿ ýòè íå ÿâëÿëèñü ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûìè, ïîêà èññëåäîâàòåëè íå ðàçäåëèëè ãðóïïó áîëüíûõ ëåéêîçàìè íà ãðóïïó ëèìôîáëàñòíîãî è ìèåëîáëàñòíîãî ëåéêîçà. Ïîñëå òàêîé ñòðàòèôèêàöèè âûÿâèëàñü àññîöèàöèÿ ìåæäó âàðèàíòíûìè àëëåëÿìè è ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì. ×àñòîòà âàðèàíòíûõ àëëåëåé â ýòèõ ãðóïïàõ ñîñòàâèëà: 677ÑÑ 50,7% â ãðóïïå áîëüíûõ è 53,5% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå; 677ÑÒ 42% è 34,2%; 677ÒÒ 7,2% è 12,3%; 1298ÀÀ 65,2% è 43%; 1298ÀÑ 33,3% è 47,4%; 1298ÑÑ 1,5% è 9,6% ñîîòâåòñòâåííî. Èñõîäÿ èç ïîëó÷åííûõ äàííûõ áûëî îïðåäåëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ, îáëàäàþùèõ 677ÑÑ ãåíîòèïîì, ðèñê ðàçâèòèÿ îñòðîãî ëèìôîáëàñòíîãî ëåéêîçà â 4,3 ðàçà âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ 677ÒÒ ãåíîòèïîì.  ñâîþ î÷åðåäü ñðåäè îáëàäàòåëåé 1298ÑÑ ãåíîòèïà ðèñê â 14 ðàç íèæå, ÷åì ïðè 1298ÀÀ ãåíîòèïå. Òàêàÿ äèôôåðåíöèðîâàííàÿ àññîöèàöèÿ â î÷åðåäíîé ðàç ïðîäåìîíñòðèðîâàëà ðàçëè÷èå ìåæäó ìèåëîáëàñòíûìè è ëèìôîáëàñòíûìè êëåòêàìè. Î÷åâèäíî, ÷òî è ðàçëè÷èå â ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìèåëîáëàñòîâ è ëèìôîáëàñòîâ ê ìåòîòðåêñàòó òàêæå îïîñðåäîâàíî ðàçíîé ðîëüþ ÔÊ â ãåíåçå ëåéêîçà. Èçâåñòíî, ÷òî êàê â íîðìàëüíûõ ëèìôîèäíûõ êëåòêàõ, òàê è ïðè çëîêà÷åñòâåííîì ðîñòå îòìå÷àåòñÿ âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ ôîëèïîëèãëóòàìàòñèíòàçû [35], îòâåòñòâåííîé çà äîáàâëåíèå ãëóòàìàòíûõ îñòàòêîâ ê ÔÊ, ÷òî, ïî ñóòè, îïðåäåëÿåò êóìóëÿöèþ ôîëàòîâ, à òàêæå ïðåïàðàòîâ-àíòèôîëàòîâ âíóòðè êëåòêè. Àêòèâíîñòü ýòîãî ôåðìåíòà âûøå â ëèìôîèäíûõ êëåòêàõ, ÷åì â ìèåëîèäíûõ, è âûøå â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ, ÷åì â íîðìàëüíûõ êëåòêàõ-ïðåäøåñòâåííèêàõ ãåìîïîýçà [36]. Èìåííî ýòèì îò÷àñòè îáúÿñíÿåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü àíòèôîëàòîâ ïðè ëå÷åíèè ëèìôîáëàñòíûõ ëåéêîçîâ è íåýôôåêòèâíîñòü ïðè ëå÷åíèè ìèåëîáëàñòíûõ ëåéêîçîâ [37]. Ýòî æå ðàçëè÷èå ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëåå âûñîêîé ïîòðåáíîñòè ëèìôîèäíûõ êëåòîê â ÔÊ è áîëüøåé èõ ÷óâñòâèòåëüíîñ- 1 Е.Б. Блохина Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты (MTHFR, TS) в развитии острого лимфобластного лейкоза ЛИТЕРАТУРА 1. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: Пер. с англ. — М., 1998. — 63 с. 2. Stover P.J., Garz C. // J. Nutr. — 2002. — Vol. 132. — P. 2476—2480. 3. Suh J.R., Herbig A.K. // Ann. Rev. Nutr. — 2001. — Vol. 21. — P. 255—282. 4. Fodinger M., Sunder-Plassmann W.H. // J. Nephrol. — 2000. — Vol. 13. — P. 20—33. 5. Lorenzo B.D., Quanhe Y. // Am. J. Epidemiol. — 2000. — Vol. 151, № 9. — P. 862—877. 6. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. — М., 2000. — 100 c. 7. M.van Rijnsover, Elsaleh H., Joseph D. // Clin. Cancer Res. — 2003 — Vol. 9, № 8. — P. 2898—2903. 8. Waterland R., Jirtle R. // Mol. Cell. Biol. — 2003 — Vol. 23, № 15. — P. 5293—5300. 9. Caudill M., Wang J., Melnyk S. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131, № 11. — P. 2811—2818. 10. Anguera M., Suh J., Ghandour H. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 32. — P. 29856—29862. 11. Sibani S., Pogribny I., Wang W. // Carcinogenesis. — 2002. — Vol. 23, № 1. — P. 61—65. 12. Branda R., Blickensderfer D. // Cancer Res. — 1999. — Vol. 53 — P. 5401—5408. 13. Boland C., Ricciardiello L., Chang C.L. // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 19. — P. 1163—1171. 14. Choi S., Mason J. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 130. — P. 129—132. 15. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). — СПб., 2000. — 55 с. 16. Burley S.K., Almo St.C, Bonanna J. // Nature Genet. — 1999. — Vol. 23. — P. 151—152. 17. Butler D., Smaglik P. // Nature. — 2000. — Vol. 405. — P. 984—985. 18. Баранов В.С., Асеев М.В., Баранова Е.В. // Природа. — 1999. — № 3. — С. 17—27. 19. Киселев Л.Л. // Вестн. РАН. — 2000. — № 5. — С. 412—424. 20. Regenauer A. // Munich Reinsurance Co. — 2000. — Vol. 57. — P. 65. 21. Robien K., Ulrich C. // Am. J. Epidemiol. — 2003. — Vol. 157, № 7. — P. 571—582. 22. Goyette P., Sumner J., Milos R. // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 7. — P. 195—200. 23. Friso S., Choi S., Girelli D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 5606—5611. 24. Ames B. // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 475. — P. 7—20. 25. Esfahani S.T., Cogger E.A., Caudill M.A. // J. Am. Diet. Assoc. 2003. — Vol. 103, № 2. — P. 207—209. 26. Marsh S., Ameyaw M.M., Githang J. // Hum. Mutat. — 2000. — Vol. 16. — P. 528—533. 27. Kawakami K., Omura K., Kanehira E. // Anticancer Res. — 1999. — Vol. 19. — P. 3249—3252. 28. Horie N., Aiba H., Oguro K. // Cell Struct. Funct. — 1999. — Vol. 20. — P. 191—197. 29. Odin E., Wettergren Y., Nilson S. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, № 16. — P. 6012—6019. 30. Bailey G. // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133, № 11. — P. 3748—3753. 31. Zijno A., Andreolli C., Leopardi K. // Carcinogenesis. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 1097—1103. 2 32. Shen H., Wei Q., Pillow C. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. Vol. 12, № 10. P. 980 - 986. 33. Ma J., Stampfer M., Giovannucci E. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 57. — P. 1098—1102. 34. Skibola C., Smith M., Kane E. // PNAS. — 1999. — Vol. 96, № 22. — P. 12810—12815. 35. Masson E., Relling M.V., Synold T.W. // J. Clin. Invest — 1998. — Vol. 97. — P. 73—80. 36. Galpin A.J., Schuetz J.D., Masson E. // Mol. Pharmacol. — 1997. — Vol. 52. — P. 155—163. 37. Evans W.E., Crom W.R., Abromowitch M. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 338. — P. 471—477. 38. Wiemels J., Smith R., Taylor M. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2001. Vol. 98, № 7. — P. 4004—4009. 39. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.А., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. — М., 1996. — 53 с. 40. Raimondi S., Zhang L., Proefke S. // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55. — P. 1135—1138. 41. Roy K., Chiao J., Spanger B. // Cancer Genet. Cytogenet. — 2000. — Vol. 105. — P. 29—38. 42. Skibola C., Smith M., Hubbard A. // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 10. — P. 3786—3791. 43. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. // The Prarmacogenomics J. 2004. Vol. 4 P. 66-72.