УДК 004.942, 577.325, 577.2 Лизунов А.Ю.1, Виноградов Д.В.2 1 Москвоский физико-технический институт 2 ИППИ РАН Улучшение качества докинга гибких лигандов за счет учета внутренних взаимодействий лиганда В современном процессе разработки лекарств широко используется компьютерное моделирование [1]. В частности, широко применяется компьютерное моделирование взаимодействия белка-мишени и лиганда - малой органической молекулы, потенциального лекарства. Одной из задач, решаемых при моделировании взаимодействия белок-лиганд, является задача докинга - это задача поиска пространственной конфигурации комплекса белка с лигандом, минимизирующей энергию системы. Большинство современных программ при решении задачи докинга считают белок жестким, то есть координаты атомов белка считаются фиксированными, а гибкость лиганда достигается за счет изменения торсионных углов в связях, допускающих вращение. Одним из способов проверки качества докинга является тест Рогнана [2], в этом тесте рассматриваются 100 комплексов белок-лиганд, пространственная структура которых расшифрована методом рентген-структурного анализа. С помощью тестируемой программы выполняется докинг лигандов в соответствующие им белки, и найденное положение лиганда сравнивается с положением, известным из рентгеновского снимка. Считается, что для данного комплекса докинг прошел успешно, если среднеквадратичное отклонение положений атомов лиганда в найденной позиции от экспериментально известных положений не превосходит 2 Å. Эффективность программы докинга оценивается как доля комплексов, для которых докинг прошел успешно. Проведение точного расчета изменения энергии системы белок-лиганд-растворитель при образовании комплекса белок-лиганд требует учета квантово-механических эффектов и является практически неразрешимой вычислительной задачей. На практике программы докинга вычисляют функцию, оценивающую энергию взаимодействие лиганда и белка в заданной пространственной конфигурации. По способу вычисления оценочные функции принято условно делить на три класса [1]: 1 - на основе силовых полей молекулярной механики, 2 - эмпирические, 3 - на основе усредненных сил. В данной работе рассматривается оценочная функция на основе усредненных сил. Этот тип оценочных функций конструируется на основе эмпирических усредненных потенциалов взаимодействия между атомами различных типов. В простейшем варианте потенциалы межатомного взаимодействия вычисляются исходя из статистики расстояний между атомами различных типов в экспериментальных данных - кристаллических структурах комплексов белок-лиганд. При этом предполагается, что плотность атомов имеет распределение Максвелла, а энергия взаимодействия пары атомов заданных типов зависит только от расстояния между ними: U ij r =−kTln ω ij r /4 πr 2 (1), где i,j - типы атомов, wi,j(r) - плотность распределения пар атомов белка и лиганда в зависимости от расстояния, Ui,j(r) - потенциал взаимодействия пары атомов. В простейшем случае оценка энергии взаимодействия между лигандом и белком в заданной пространственной конфигурации вычисляется как сумма попарных взаимодействий между атомами лиганда и белка: ОФ= ∑ l∈lig,p∈ prot U i l j p r lp (2). Вычисляемая по формуле 2 оценка взаимодействия белок-лиганд никак не учитывает изменения внутренней энергии лиганда, но иногда этот вклад в энергию образования комплекса белок-лиганд бывает существенен [3]. Мы предложили учитывать изменение внутренней энергии лиганда с помощью тех же межатомных потенциалов, которые используются при оценке взаимодействия белок-лиганд, то есть при расчете оценочной функции учитывать взаимодействия и между различными атомами лиганда: ОФ= ∑ l∈lig,p∈ prot U i l j p r lp ∑ l∈lig,m∈lig U i l j m r lm (3) Предложенный алгоритм учета изменения внутренней энергии лиганда при образовании комплекса был реализован на основе программы "Алгокомб" [4] и усредненных потенциалов межатомных взаимодействий Тарасова-Мурышева [5] (реализация немного отличается от формулы 3, с учетом специфики используемой программы). Учет взаимодействий между атомами лиганда существенно улучшил качество решения задачи докинга. В тесте Рогнана [2] при учете внутренних взаимодействий число неправильно позиционированных лигандов уменьшилось на 32 % (с 19 до 13). Особенно заметно улучшение на гибких лигандах: для лигандов, имеющих 5 или более вращательных связей (всего 32 комплекса) число ошибок уменьшилось на 75 % (с 8 до 2). Литература 1) Хёльтье Х.-Д. и др. Молекулярное моделирование: теория и практика. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 2) Kellenberger E., Rodrigo J., Muller P. and Rognan D. - Comparative evaluation of eight docking tools for docking and virtual screening accuracy. - Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2004 - 57: 225–242. 3) Petros A.M. et al. - Rationale for Bcl-xL/Bad peptide complex formation from structure, mutagenesis, and biophysical studies. - Protein Science. - 2000 - 9, p.2528-2534. 4) Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N., Rubinov A., Zosimov V. - A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results. - Proteins. - 2007 - V. 69(2). P. 349-57. 5) A.E. Muryshev, D.N. Tarasov, A.V. Butygin, O.Yu. Butygina, A.B. Aleksandrov & S.M. Nikitin. - A novel scoring function for molecular docking. - J. of Comp.-Aided Mol. Design. - 2003 - 17: 597– 605.