Особенности характеристики инфекционного процесса при ви

Том 4/N 1/2002
Особенности характеристики инфекционного процесса при вирусных гепатитах В, С, D. Современное течение. Стратегия
этиотропной и патогенетической терапии
О.В.Корочкина, А.И.Цыбасова, С.Н.Соринсон
Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород
Список принятых сокращений
HBV – вирус гепатита В, ГВ – гепатит В (ОГВ – острый гепатит В, ХГВ – хронический гепатит В);
HDV – вирус гепатита дельта, ГД – гепатит дельта, ХГД – хронический гепатит дельта;
HCV – вирус гепатита С, ГС – гепатит С (ОГС – острый гепатит С, ХГС – хронический гепатит С).
Парентеральные вирусные гепатиты (ГВ, ГД, ГС) представляют одну из наиболее
серьезных и актуальных проблем современного здравоохранения. С ними связаны практически все летальные исходы у больных острыми гепатитами. Кроме того, при хронических формах вирусных гепатитов В, С, Д чрезвычайно высок риск развития цирроза и
первичного рака печени. С учетом высокой заболеваемости, роста числа инфицированных
среди лиц 15–29 лет, сывороточные вирусные гепатиты из проблемы медицинской перерастают в проблему социальную [1].
Особенностью вирусов В и С является способность к длительному персистированию в
организме, обусловливающая высокий хрониогенный потенциал. Механизмы "ускользания" вирусов В и С от иммунологического контроля имеют ряд общих и отличительных
признаков (рис. 1).
Оба вируса снижают продукцию эндогенного интерферона. Это облегчает распространение вируса из инфицированных клеток в интактные, увеличивает продолжительность
его циркуляции в крови [2]. Следует подчеркнуть, что у HCV эта способность выражена
меньше. Это, по-видимому, является одной из причин относительно меньшей эффективности лечения интерфероном ГС, чем ГВ.
Рис. 1. Динамика АлАТ в разных группах больных (до и после лечения).
Рис. 2. Динамика АлАТ в разных группах больных (через 6 мес после отмены терапии).
Рис. 3. Сравнительная частота побочных эффектов в разных группах больных.
Рис. 4. Динамика АлАТ в разных группах больных (до и после лечения; средние величины).
Рис. 5. Динамика РНК в разных группах больных.
Рис. 6. Динамика АлАТ в разных группах больных (до и после лечения; средние величины).
Рис. 7. Программа интерферонотерапии в острую фазу гепатита С при разных сроках ее начала.
1-й месяц болезни:
Первые 3 мес от начала болезни:
3 млн ME ежедневно — 3 дня
3 млн ME 3 раза в неделю
Курс лечения 1 мес
3 млн ME ежедневно — 1 мес
3 млн ME 3 раза в неделю
Курс лечения 3 мес (6 мес)
Рис. 8. Сравнительная значимость разных механизмов "ускользания" из-под иммунного надзора при
HBV- и HCV-инфекциях.
Следующий общий механизм персистенции HCV и HBV – возможность внепеченочной
репликации, в частности в циркулирующих макрофагах – моноцитах. В этом случае вирусы становятся недоступными для иммунного контроля [3]. Основным механизмом выживания HBV является интеграция вируса с геномом гепатоцита. При HCV-инфекции он невозможен, поскольку в его жизненном цикле нет ни матричной, ни промежуточной ДНК.
Соответственно, при ГС интегративные формы не возникают.
Важным механизмом персистирования обоих вирусов (при HCV – основным!) является
их изменчивость с образованием мутантных штаммов, "ускользающих" из-под иммунного
пресса. Для HBV это имеет ограниченное значение. У HCV изменчивость становится перманентной, причем скорость мутации превышает скорость репликации. Поэтому репродукция вируса происходит в виде симбиоза огромного количества близких, но иммунологически разных штаммов, получивших название quasispecies. При этом происходит свое-
образное "состязание на скорость" между образованием новых вариантов и механизмами
их нейтрализации. "Победа" HCV приводит к "ускользанию" его от иммунного ответа.
Таблица 1. Критерии разграничения разных вариантов хронического гепатита В
Тип гепатита
HBVДНК
HbeAg
АнтиАнтиНВе
HВcIgM
HbsAg
Повышение
АлАТ
С высокой
репликативной
активностью
+
+
-
+
+
+
С низкой
репликативной
активностью
-
-
+
-
+
-
Вызванный
мутантным
штаммом
+
-
+
-
+
+
Таблица 2. Критерии разграничения фаз HCV-инфекции
Признаки
Анамнез: наличие "точки отсчета"
Острый гепатит
латентная
реактивация
+ (факультативный признак)
Острый гепатит
Клиника: острый гепатит
Фаза хронического гепатита
+(факультативный признак)
+
Отсутствие
клинических
проявлений
+
Хронический
гепатит (синдром
"малой"
печеночной
недостаточности)
АлАТ: >5N
+
+
3–5N
+
<3N
+
АнтиHCVcorIgM
Высокий титр
АнтиHCVcorIgG
Низкий титр
HVC-PHK:
высокий титр
+
низкий титр
Низкий титр
(или отсутствие)
Высокий титр
Высокий титр
Высокий титр
+
+ (или отсутствие)
Особенностями персистирования HBV и HCV являются отсутствие цитопатического
эффекта у HBV и слабое цитопатическое действие у HCV. Этим обусловливается возможность длительного бессимптомного носительства HBV и малосимптомное течение НСVинфекции. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое
действие способствует развитию хронической патологии печени.
Особенности персистирования HBV и HCV определяют течение гепатитов В и С. Так,
при ГВ выделяют острую фазу, которая у 90–95% больных заканчивается выздоровлением, и хроническую. Хроническая фаза в зависимости от активности репликации HBV может протекать с высокой (HbeAg+) и низкой репликативной активностью (HbeAg-). Их
разграничение требует помимо оценки эффективности инфекционного процесса клиникобиохимических данных (табл. 1).
В большей степени это относится к хроническим формам с низкой репликативной активностью. Для них характерны нормальные или близкие к норме показатели АлАТ, соответствующие персистирующему течению HBV-инфекции с интеграцией вируса и генома
гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического ГВ).
Наличие высокого уровня АлАТ требует исключения присоединения других гепатотропных вирусов (в первую очередь HDV), а также наличия мутантного штамма (HbeAg-,
ДНК+). Кроме того, цитолиз гепатоцитов при низкой репликативной активности HBV
может быть обусловлен отягощением преморбидного фона (прием алкоголя, наркотиков,
некоторых лекарственных средств, ВИЧ-инфекция).
Рис. 9. Исходы ОГС в разных группах больных.
Рис. 10. Исходы ОГВ в разных группах больных.
Течение ГС можно разделить на острую и хроническую фазы. Причем хроническая фаза в свою очередь делится на латентную и фазу реактивации 7 (рис. 2).
Критерии разграничения острой, латентной фаз и реактивации приведены в табл. 2.
Следует подчеркнуть, что проявления острого гепатита, а также сроки наступления фазы
реактивации хронической HCV-инфекции, как и при ГВ, во многом зависят от характеристики преморбидного фона.
Характеристика инфекционного процесса, особенности клинического течения, наличие
сопутствующих факторов должны учитываться при выборе оптимальной программы терапии. Для этого необходимо определить: 1) показания к противовирусной терапии, 2)
выбор ее наиболее эффективных методов, 3) необходимость и характер патогенетической
терапии.
При ОГВ показанием для назначения противовирусной терапии является затяжное (прогредиентное) течение инфекционного процесса, поскольку именно в данном случае имеется высокий риск развития хронических форм болезни. Критериями прогредиентного течения является сохранение HbeAg в крови свыше 30 дней у больных с легкими (особенно
безжелтушными и субклиническими) формами ОГВ. При среднетяжелом и тяжелом течении хронический гепатит, как правило, не развивается. Целью противовирусной терапии в
данном случае является предупреждение хронизации процесса. Препаратом выбора для
лечения ОГВ является интерферон. Его назначают первые 3 дня по 3–5 млн ME в сутки
ежедневно, а затем через день по 3 млн ME в течение 3 нед. Согласно результатам наших
многолетних исследований такая терапия позволяет предотвратить хронизацию у 2/3
больных с прогредиентным течением ОГВ. Важно подчеркнуть, что при лечении больных
в острую фазу болезни нет различий в эффективности и переносимости между отечественными (реаферон) и импортными (интрон А, реаферон) препаратами рекомбинантного
интерферона. При ОГС, к сожалению, отсутствуют критерии прогнозирования угрозы
хронизации. Поэтому, учитывая потенциальную возможность развития ХГС у 80% больных, целесообразно назначение препаратов интерферона всем больным ОГС. Программа
интерферонотерапии при разных сроках ее начала приведена на рис. 3.
На современном этапе у подавляющего большинства больных острые гемоконтактные
гепатиты развиваются вследствие (и на фоне) приема внутривенных наркотиков. Это требует использования дополнительных (патогенетических) средств лечения, поскольку в
данном случае большое значение имеет прямое токсическое воздействие, которое приводит к разрушению клеточных мембран [4]. Эти данные явились основанием для применения в этой группе больных препарата "Эссенциале Н". Препарат получил широкую известность и в течение многих лет применялся как мембраностабилизирующее средство в
виде "Эссенциале Форте". В последние годы появилась новая форма – "Эссенциале Н".
Особенностью этого препарата является отсутствие в его составе витаминов и никотинамида. Это позволяет назначать эссенциале Н в высоких дозах и длительным курсом, не
боясь гипервитаминоза и побочных эффектов (в первую очередь аллергических реакций).
Исследования были проведены в Нижегородском гепатологическом центре. Под наблюдением находились больные ОГВ (76 человек – 1-я группа) и ОГС (68 человек – 2-я группа), потребители внутривенных наркотиков, которые получали эссенциале Н по 2 капсулы
3 раза в день в течение 12 нед. Сравнительные группы составили 78 больных ОГВ (3-я
группа) и 60 больных ОГС (4-я группа), которым назначали только традиционную базисную терапию Группы больных были сопоставимы по основным характеристикам. Критериями оценки эффективности явились показатели АлАТ после курса лечения, сравнительная частота хронизации процесса (а при ГС – форма хронического гепатита – латентная,
реактивация). Результаты исследования представлены на рис. 4, 5, 6.
Прежде всего следует отметить нормализацию показателей АлАТ у всех больных 1-й и
2-й группы после проведенной терапии. У больных 3-й и 4-й группы соответствующие
сроки отмечено лишь незначительное снижение АлАТ.
Весьма важным, на наш взгляд, явилось снижение частоты развития ХГВ в 1-й группе
больных. Она была достоверно ниже, чем у больных, не получавших эссенциале Н
(р<0,05). После ОГС частота хронизации была близкой во 2-й и 4-й гpyппе. Однако клинико-биохимическая характеристика ХГС у них была разной. Во 2-й группе преобладала
латентная фаза ГС, в то время как в 4-й группе у подавляющего большинства больных от-
мечена ранняя реактивация (р<0,01).
В лечении хронических форм вирусных гепатитов ведущую роль играет противовирусная терапия. При определении показаний необходимо учитывать активность инфекционного процесса, клинико-биохимическую и морфологическую характеристику печени.
Опыт противовирусной терапии ХГВ составляет уже свыше 30 лет, и на сегодняшний
день стратегия ее в значительной мере определена. Препаратами выбора являются генноинженерные препараты интерферона – альфа (ИФН-2b, ИФН-2a) и ламивудин – аналог
нуклеозидов. Показанием для их назначения является репликативная фаза ХГВ (хронический HBeAg – позитивный гепатит). При выборе препарата следует учитывать факторы
характеристики больного и особенности действия препарата. Назначение интерферона
альфа предпочтительно у лиц с небольшой давностью (до 2 лет) процесса, инфицированным горизонтально (не перинатально), женщинам с исходно высоким уровнем АлАТ, при
отсутствии признаков декомпенсированного цирроза печени. Препарат назначают по 5
млн ME ежедневно либо по 10 млн ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно.
Продолжительность терапии 16 нед. При сохранении HBeAg в крови (по отсутствии HBVДНК!) целесообразно продолжение курса до 32 нед. Зеффикс может назначаться без учета
вышеуказанных параметров. Кроме того, он эффективен в лечении пациентов с мутантным штаммом HBV (HBeAg-, НВV-ДНК+). Препарат назначается через рот по 100 мг в
сутки в течение 12–18 мес. Зеффикс хорошо переносится больными, дает быстрый вирусологический и биохимический эффект. Однако следует учитывать возможность появления резистентного к лечению (YMDD) штамма (чаще через 6 мес от начала терапии) и высокую частоту рецидивов в первые 4 мес после отмены препарата. Поэтому, как правило,
требуется длительное (до 18 мес) лечение, а при необходимости – повторные курсы.
Наличие HDV-инфекции существенно снижает возможности противовирусной терапии.
Основные трудности возникают при HBV/HDV суперинфекции хронического течения.
Эффект препаратов интерферона оказался транзиторным, вне зависимости от дозировки и
режимов лечения [5, 6]. Кроме того, показания для назначения интерферона при ГД часто
ограничиваются наличием полисистемных проявлений [7].
При ХГС показанием для назначения противовирусной терапии являются: наличие
HCV-РНК в сыворотке, повышение показателей АлАТ, наличие в печени умеренного воспалительного процесса или фиброза, у больных в возрасте от 18 до 60 лет. При наличии
показаний следует определить вид лечения – монотерапию или комбинацию интерферона
с аналогами нуклеозидов (интрон А + ребетол) или ингибиторами обратной транскриптпзы (роферон + ремантадин). При этом прежде всего следует учитывать предикторы эффективности монотерапии: возраст пациента до 40 лет, женский пол, отсутствие избыточной массы тела, повышения содержания железа в сыворотке крови, умеренно высокий (в
3–5 раз превышающий норму) уровень АлАТ, невысокий уровень HCV-PHK в сыворотке
крови, не 1в-генотип HCV, умеренная степень активности (по данным пункционной биопсии печени). Рекомендуемая схема лечения: 3 млн ME интерферона (интрон А, роферон)
3 раза в неделю подкожно или внутримышечно или подкожно в течение 6 мес. Критериями оценки эффективности являются биохимическая (нормализация АлАТ) или полная
(нормализация АлАТ + исчезновение HCV-РНК) в конце лечения и через 6 мес после
окончания терапии.
При отсутствии предикторов эффективности или рецидиве после лечения показана комбинированная терапия. Ребетол назначают по 800–1000 мг в сутки, ремантадин – по 200
мг в сутки. Доза интерферонов остается прежней: 3 млн ME (интрон А, роферон) 3 раза в
неделю. Курс лечения 6 мес, при генотипе 1–12 мес.
При проведении противовирусной (особенно комбинированной) терапии необходимо
контролировать не только эффективность, но и наличие побочных эффектов. Наиболее
частыми из них являются тромбоцито- и нейтропения, анемия. С целью их коррекции в
дополнение к противовирусной терапии мы назначали эссенциале Н по 2 капсулы 3 раза в
день в течение курса противовирусной терапии (6 мес). Исследования проведены у 23
больных ХГС, получавших терапию препаратами интерферона (интрон А, роферон) и эссенциале Н (1-я группа). Сравнительную группу составили 17 больных, получавших монотерапию интерфероном (2-я группа). В процессе наблюдения оценивали биохимическую и полную ремиссию после окончания лечения, стабильную биохимическую и полную ремиссию (через 6 мес после отмены препаратов), сравнительную частоту побочных
эффектов. Результаты исследований представлены на рис. 7, 8, 9, 10.
Как видно из представленных материалов, дополнительное назначение эссенциале Н не
влияло на характеристику инфекционного процесса: динамика HCV-РНК в обеих группах
была близкой (см. рис. 7). Иными оказались данные, характеризующие биохимические
сдвиги. Как видно из рис. 8, АлАТ в 1-й группе после окончания лечения достигала нормальных показателей чаще, чем у больных, не получавших эссенциале Н. Более того, положительная динамика АлАТ в 1-й группе оказалась более устойчивой (см. рис. 9). Особенно важно отметить отсутствие изучаемых побочных эффектов (анемии, тромбоцитопении, нейтропении) в 1-й группе больных (см. рис. 10). Отметим, что в сравнительной
группе они регистрировались у 5 из 17 больных.
Таким образом, анализируя состояние проблемы гемоконтактных вирусных гепатитов,
следует подчеркнуть, что она до настоящего времени не получила окончательного решения. Это касается вопросов патогенеза и, следовательно, лечения. Этим обосновывается
необходимость поиска дополнительных (в том числе патогенетических) методов терапии,
которые позволяют повысить эффективность и переносимость противовирусных препаратов.
Литература
1. Шахгильдян И.В. Вирусные гепатиты. 1999;3 (7): 9–16.
2. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. С Пб, 1997.
3. Zignego AL et al. J Med Virol 1995; 47 (1): 58–65.
4. Логинов А.С. Поражение печени наркотиками.// Новые направления в гепатологии: Тезисы международного Фальк симпозиума №92. СПб., 1996; 41.
5. Gaudin J et al. Liver 1995; 15 (1): 45–53.
6. Negro F, Rizetto M. J Hepatology 1995; 22 (Suppl. 1): 136–9.
7. Carreno V et al. Dig Dis 1994; 12 (5): 265–75.