Роль окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к

Обзоры
Роль окисленных липопротеинов
низкой плотности и антител к ним
в иммунно-воспалительном процессе
при атеросклерозе
М. Х. Шогенова, Р. А. Жетишева, А. М. Карпов, Ю. В. Доценко, В. П. Масенко, В. Г. Наумов
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, Москва
Абстракт
Окисленные липопротеины низкой плотности (окЛНП) и антитела к ним играют одну из ведущих ролей
в атерогенезе. ОкЛНП являются аутоантигенами, индуцирующими локальный иммунный ответ в артериальной стенке и обладающими выраженными проатерогенными свойствами. Согласно современным
представлениям окислительная модификация преобразует ЛНП в форму, захватываемую макрофагами
в десятки раз быстрее, чем нативные липопротеины низкой плотности (ЛНП), что способствует прогрессированию атеросклеротического процесса. Уровни окисленных ЛНП могут обладать прогностическим
значением в отношении риска сердечно-сосудистых событий. Антитела к окЛНП могут считаться маркерами окисления ЛНП и независимым предиктором прогрессирования атеросклеротического поражения.
Не исключается связь уровня антител к окЛНП со степенью атеросклеротического поражения коронарных,
сонных и периферических артерий. В обзоре представлены современные данные об окислительной модификации ЛНП и роли окЛНП и антител к ним в иммуно-воспалительном процессе при атеросклерозе.
Ключевые слова: атеросклероз, окисленные липопротеины низкой плотности, антитела к окисленным
липопротеинам низкой плотности, воспаление.
The role of oxidized low-density lipoproteins and antibodies against oxidized low-density
lipoproteins in the immune and inflammatory process in atherosclerosis
M. H. Shogenova, R. A. Zhetisheva, A. M. Karpov, Y. V. Dotsenko, V. P. Masenko, V. G. Naumov
Russian Cardiology Research Complex, Moscow, Russia
Abstract
Oxidized low-density lipoproteins (OxLDL) and antibodies against oxidized LDL (Anti-OxLDL) play a leading
role in atherogenesis. OxLDL are one of the most studied autoantigens that induce a local immune response in
the arterial wall. According to modern concepts, oxidative modification of low-density lipoproteins (LDL) converts
them into a form gripped by macrophages more faster than native LDL, that contributes to the progression of the
atherosclerotic process. Levels of OxLDL may have prognostic value in relation to the cardiovascular risk. AntiOxLDL can be considered markers of LDL oxidation and independent predictor of atherosclerotic progression. The
level of Anti-OxLDL could be linked with the rate of atherosclerotic lesions in the coronary, carotid and peripheral
arteries. This review summarizes current data on oxidative modification of LDL and the role of OxLDL and
Anti-OxLDL in the immuno-inflammatory process in atherosclerosis.
Keywords: atherosclerosis, oxidized low-density lipoproteins, antibodies against oxidized low-density lipoproteins,
inflammation.
Атеросклероз – патофизиологическое состояние,
при котором в ответ на гемодинамические стрессы
и высвобождение провоспалительных молекул происходит накопление в артериальной стенке липидов,
моноцитов, макрофагов, гладкомышечных клеток
и лимфоцитов [1]. Эти процессы способствуют
формированию атеросклеротической бляшки, что
в свою очередь приводит к снижению эластичности
сосудистой стенки, сужению просвета, окклюзии
артерии, нарушению кровообращения. В настоящее
время достоверно известно, что высокий уровень
циркулирующих липидов, таких как окисленные
¹ 2 2015
17
Обзоры
18
липопротеины низкой плотности (ЛНП), является
одним из пусковых моментов в развитии атеросклеротического процесса [2, 3].
Нарушение динамического равновесия между
про- и антиоксидантной системами организма
приводит к развитию окислительного стресса, что
в комплексе с наличием гиперлипидемии создает
благоприятные условия для перекисного окисления липидов (ПОЛ). При пероксидации липидов
образуются первичные продукты окисления – гид­
роперекиси или моноциклические эндоперекиси,
которые затем метаболизируются во вторичные
продукты ПОЛ – различные альдегиды (малоновый диальдегид, МДА), 4-гидрокси-2-ноненаль,
ацеталь­дегид, кротоновый альдегид) и третичные
продукты ПОЛ – основания Шиффа. В соответствии
с этим, в зависимости от степени окисленности
и соотношения первичных и вторичных продуктов
окисления, следует различать окисленные липопротеины низкой плотности (окЛНП), содержащие
гидроперекиси и модифицированные природными дикарбонилами ЛНП [4].
Окислительная модификация ЛНП в общей
циркуляции выражена слабо. Основной процесс
клеточного окисления ЛНП in vivo происходит
в субэндотелиальном слое артериальной стенки
в условиях высокой концентрации ионов металлов
переменной валентности (Cu2+ и Fe2+) и в присутствии
активных кислородных метаболитов, секретируемых
макрофагами, Т-лимфоцитами и пенистыми клетками (рис. 1). Накопление окисленных ЛНП в интиме
стимулирует секрецию воспалительных цитокинов,
экспрессию молекул адгезии и индуцирует миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство
[5], где они дифференцируются в макрофаги.
Макрофаги экспрессируют по меньшей мере
шесть структурно различных видов рецепторов
клеточной поверхности для модифицированных
форм ЛНП, таких как скавенджер-рецепторы А
(SR-A), B (SR-BI), CD36, CD68, лектиноподобные
рецепторы и скавенджер-рецепторы, связывающиеся с фосфатидилсерином [6–9]. Считается,
что основными рецепторами, ответственными
за поглощение окисленных ЛНП и приводящими
к липидной перегрузке макрофагов, являются SRА, SR- BI и CD36 [10].
CD36 – гликозилированный белок (53 кДа) с Nи С-концевыми трансмембранными доменами,
определяемый как скавенджер-рецептор класса B.
Этот белок был первоначально идентифицирован
как интегральный гликопротеиновый рецептор
мембраны тромбоцитов для связи с тромбоспондином-1. В настоящее время доказана его
способность связывать и захватывать окЛНП [11].
SR-А является тримерным гликопротеином в 200
кДа, состоящим из мономеров с одним трансмембранным доменом, связывающимся с ацетил-ЛНП
и окЛНП [12]. SR-BI – N-гликозилированный белок,
еще один член семейства скавенджер-рецепторов
класса B [13, 14].
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Окислительная модификация преобразует ЛНП
в форму, захватываемую макрофагами в десятки
раз быстрее, чем нативные ЛНП. Такое активное
поглощение окЛНП макрофагами приводит к образованию нагруженных липидами пенистых кле­
ток [15, 16], которые в дальнейшем подвергаются
апоптозу, в результате чего кристаллы холестерина
попадают в экстрацеллюлярное пространство и провоцируют процесс воспаления сосудистой стенки
вследствие своей высокой цитотоксичности. В то же
время активированные макрофаги продуцируют ряд
провоспалительных молекул, включая хемокины,
которые стимулируют трансформацию и миграцию
гладкомышечных клеток (ГМК) из медии в интиму
сосуда [17, 18]. ГМК приобретают способность
продуцировать элементы соединительной ткани
(коллаген, эластин и гликозамингликаны), которые в дальнейшем используются для построения
фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки,
отделяющего липидное ядро от просвета сосуда.
Одновременно происходит васкуляризация очага
атеросклеротического поражения. Формируется
типичная атероматозная бляшка, которая с течением времени, увеличиваясь в объеме, может вести
к снижению кровотока в сосуде или же к разрыву
с развитием последующих осложнений (инфаркт
миокарда, мозговой инсульт).
Следует отметить, что окисление ЛНП может
приводить к образованию минимально измененных
ЛНП, которые распознаются ЛНП-рецепторами
макрофагов, но не распознаются скавенджер-рецепторами [20]. Эти свойства отличают минимально
модифицированные ЛНП от более глубоко модифицированных окисленных ЛНП, которые не распознаются ЛНП-рецепторами, но усиленно поглощаются
скавенджер-рецепторами макрофагов, такими как
CD36 и SR-BI [21]. Тем не менее минимально измененные ЛНП обладают многими проатерогенными
свойствами, такими как индукция адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам, производство
колониестимулирующего фактора, хемотаксического протеина-1 моноцитов и тканевого фактора [20,
22, 23]. Кроме того, минимально измененные ЛНП
(также как и окисленные ЛНП) индуцируют полимеризацию актина и распространение макрофагов, что
приводит к таким проатерогенным последствиям,
как ингибирование фагоцитоза клеток, подвергшихся апоптозу, и повышение поглощения окисленных
ЛНП [24].
Аутоиммунные факторы играют одну из ключевых ролей в формировании и дальнейшем развитии
атеросклеротических бляшек [25]. Есть несколько
антигенных стимулов, которые участвуют в патогенезе атеросклероза. Наиболее выраженными атерогенными свойствами обладают окисленные ЛНП
и антитела к ним. Они могут выступать в качестве аутоантигенов за счет взаимодействия с Толл-подобными
рецепторами (TLR), активируя Т-лимфоциты, ответственные за индукцию и поддержание локального
иммунного ответа в атеросклеротической бляшке.
Обзоры
Рис. 1. Участие окисленных липопротеинов низкой плотности в атерогенезе (адаптировано из Matsuura
E. 2004 [19])
Интима
Эндотелиальные клетки
Гиперлипидемия
Моноцит
Просвет сосуда
Дисфункция эндотелия
ЛНП
Эндотелиальные клетки
Макрофаг
Окисленные
ЛНП
Пенистая клетка
Субэндотелиальное пространство
CD36-рецепторы
Трансформация ГМК
Эластическая мембрана
Медия
Примечание: ЛНП – липопротеины низкой плотности; ГМК – гладкомышечные клетки.
В процессе модификации ЛНП окисляются как
липиды, так и апопротеин В (апоВ). При этом вещества альдегидной природы, образующиеся в ходе
пероксидации липидов, прежде всего реагируют
с аминогруппами апоВ, индуцируя экспрессию новых химических структур – специфических иммунологических эпитопов на поверхности белка, что
может послужить причиной возникновения антигенных детерминант [26]. Наличие таких эпитопов
на окисленных ЛНП было продемонстрировано
в сыворотке и атеросклеротических повреждениях как у экспериментальных животных, так и у
людей [27, 28]. В таких поражениях имеет место
Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ,
способный вызывать активацию В-клеток с сопутствующей выработкой антител [29]. То есть антитела к окисленным ЛНП могут считаться маркером
окисления ЛНП на тканевом уровне в сосудистой
стенке.
По мнению сторонников аутоиммунной теории
атеросклероза, окисленные фосфолипиды и эфиры
холестерина, входящие в состав ЛНП, распознаются
TLR-ассоциированными механизмами врожденного
иммунитета как маркеры повреждения. Кроме
того, уровни проатерогенных аутоантигенов и аутоантител к ним могут обладать прогностическим
значением в отношении риска сердечно-сосудистых
осложнений.
В
атеросклеротической
бляшке
окЛНП
способны образовывать комплексы с бета-2гликопротеином 1 (β2GPI), обладающие повышенной провоспалительной и иммуногенной
активностью. У больных с атеросклерозом различной локализации обнаруживаются антитела
к окЛНП и комплексам β2GPI с окЛНП.
Ранее было показано, что уровень антител
к окЛНП коррелирует со степенью атеросклеротических поражений коронарных [30, 31], сонных [32]
и периферических артерий [33] независимо от уровня ЛНП в сыворотке крови. В то же время в ряде
исследований связи между наличием атеросклеротического поражения и титрами антител обнаружено
не было [34]. Это несоответствие может быть связано
с тем, что выраженность ответа антител к окЛНП варьирует в зависимости от стадии атеросклероза, то
есть титры антител к окЛНП коррелируют с темпом
прогрессирования атеросклероза, а не наличием
самого атеросклеротического поражения [32]. Этот
факт говорит о том, что антитела к окЛНП могут
быть клинически полезным маркером для оценки
скорости развития поражения или активности заболевания, а не маркером тяжести атеросклероза.
Также не исключается связь уровня антител
к окЛНП в плазме крови с нестабильностью атеросклеротической бляшки [35]. Кроме того, показано,
что антитела к МДА-модифицированным ЛНП не
¹ 2 2015
19
Обзоры
только повышены у пациентов с острым инфарктом
миокарда [36], но и могут быть его предикторами
[31, 37].
Таким образом, окЛНП являются неоантигенами,
инициирующими воспалительные реакции, которые
способствуют развитию атеросклероза. А антитела
к окЛНП, в свою очередь, могут считаться независи-
мым предиктором прогрессирования атеросклеротического поражения и маркерами окисления ЛНП.
Конфликт интересов
Конфликт интересов отсутствует.
Список литературы
1. Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev Immunol.
2006;6(7):508-19.
2. Shashkin P, Dragulev B, Ley K. Macrophage differentiation to foam cells. Curr Pharm Des. 2005;11(23):3061-72.
3. Shi W, Wang X, Shih DM, Laubach VE, Navab M, Lusis AJ. Paradoxical reduction of fatty streak formation in mice
lacking endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2002;105(17):2078-82.
4. Zenkov NK, Lankin VZ, Menshikov EB. Oxidative stress: biochemical and pathophysiological aspects. Science-Interperiodika. 2001:343. Russian (Зенков НК, Ланкин ВЗ, Меньшикова ЕБ. Окислительный стресс: Биохимический
и патофизиологический аспекты. Наука-Интерпериодика. 2001:343).
5. Groyer E, Caligiuri G, Laschet-Khallou J, Nicoletti A. Immunological aspects of atherosclerosis. Presse Med. 2006;35(3
Pt 2):475-86.
6. Greaves DR, Gordon S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. J Li pid Res. 2005;46(1):11-20.
7. Arai T, Wang N, Bezouevski M. Decreased atherosclerosis in heterozygous low density li poprotein receptor deficient
mice expressing the scavenger receptor BI transgene. J Biol Chem. 1999;274(4):2366-71.
8. Sawamura T, Kume N, Aoyama T, Moriwaki H, Hoshikawa H, Aiba Y, Tanaka T, Miwa S, Katsura Y, Kita T, Masaki T. An
endothelial receptor for oxidized low-density li poprotein. Nature. 1997;386(6620):73-7.
9. Shimaoka T, Kume N, Minami M, Hayashida K, Kataoka H, Kita T, Yonehara S. Molecular cloning of a novel scavenger
receptor for oxidized low density li poprotein, SR-PSOX, on macrophages. J Biol Chem. 2000;275(52):40663-6.
10. Kunjathoor VV, Febbraio M, Podrez EA, Moore KJ, Andersson L, Koehn S, Rhee JS, Silverstein R, Hoff HF, Freeman MW.
Scavenger receptors class A-I/II and CD36 are the princi pal receptors responsible for the uptake of modified low
density li poprotein leading to li pid loading in macrophages. J Biol Chem. 2002;277(51):49982-8.
11. Febbraio M, Podrez EA, Smith JD, Hajjar DP, Hazen SL, Hoff HF, Sharma K, Silverstein RL. Targeted disruption of
the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice. J Clin Invest.
2000;105(8):1049-56.
12. Suzuki H, Kurihara Y, Takeya M, Kamada N, Kataoka M, Jishage K, Ueda O, Sakaguchi H, Higashi T, Suzuki T, Takashima
Y, Kawabe Y, Cynshi O, Wada Y, Honda M, Kurihara H, Aburatani H, Doi T, Matsumoto A, Azuma S, Noda T, Toyoda Y,
Itakura H, Yazaki Y, Kodama T. A role for macrophage scavenger receptors in atherosclerosis and susceptibility to
infection. Nature. 1997;386(6622):292-6.
13. Febbraio M, Hajjar DP, Silverstein RL. CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis,
inflammation, and li pid metabolism. J Clin Invest. 2001;108(6):785-91.
14. Acton SL, Scherer PE, Lodish HF, Krieger M. Expression cloning of SR-BI, a CD36-related class B scavenger receptor.
J Biol Chem. 1994;269(33):21003-9.
15. Michelsen KS, Arditi M. Toll-like receptor signaling and atherosclerosis. Curr Opin Hematol. 2006;13(3):163-8.
16. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization.
Stroke. 2006;37(7):1923-32.
17. Yan Z-Q, Hansson GK. Innate immunity, macrophage activation, and atherosclerosis. Immunol Rev. 2007;219:187-203.
18. Newby AC. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and death of vascular smooth muscle cells
by degrading matrix and non-matrix substrates. Cardiovascular Research. 2006;69(3):614-24.
19. Matsuura E, Lopez LR. Are Oxidized LDL/b2-glycoprotein I Complexes Pathogenic Antigens in Autoimmune-mediated
Atherosclerosis? Clin Dev Immunol. 2004;11(2):103-11.
20. Berliner JA, Territo MC, Sevanian A, Ramin S, Kim JA, Bamshad B, Esterson M, Fogelman AM. Minimally modified low
density li poprotein stimulates monocyte endothelial interactions. J Clin Invest. 1990;85(4):1260-6.
20
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Обзоры
21. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis. The road ahead. Cell. 2001;104(4):503-16.
22. Berliner JA, Subbanagounder G, Leitinger N, Watson AD, Vora D. Evidence for a role of phospholi pid oxidation
products in atherogenesis. Trends Cardiovasc Med. 2001;11(3-4):142-7.
23. Liao F, Berliner JA, Mehrabian M, Navab M, Demer LL, Lusis AJ, Fogelman AM. Minimally modified low density li poprotein is biologically active in vivo in mice. J Clin Invest. 1991;87(6):2253-7.
24. Miller YI, Viriyakosol S, Binder CJ, Feramisco JR, Kirkland TN, Witztum JL. Minimally modified LDL binds to
CD14, induces macrophage spreading via TLR4/MD-2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells. J Biol Chem.
2003;278(3):1561-8.
25. Yla-Herttuala S, Palinski W, Rosenfeld ME, Parthasarathy S, Carew TE, Butler S, Witztum JL, Steinberg D. Evidence for
the presence of oxidatively modified low-density li poprotein in atherosclerotic lesions of rabbit and man. J Clin
Invest. 1989;84(4):1086-95.
26. Palinski W, Yla-Herttuala S, Rosenfeld ME, Butler SW, Socher SA, Parthasarathy S, Curtiss LK, Witztum JL. Antisera and
monoclonal antibodies specific for epitopes generated during oxidative modification of low density li poprotein.
Arteriosclerosis. 1990;10(3):325-35.
27. Parumus DV, Brown DL, Mitchison MJ. Serum antibodies to oxidized low density li poprotein and ceroid in chronic
periaortitis. Arch Pathol Lab Med. 1990;114(4):383-7.
28. Witztum JL. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. Lancet. 1994;344(8925):793-5.
29. Stemme S, Faber B, Holm J, Wiklund O, Witztum JL, Hansson GK. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques
recognize oxidized low-density li poprotein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(9):3893-7.
30. Puurunen M, Manttari M, Manninen V, Tenkanen L, Alfthan G, Ehnholm C, Vaarala O, Aho K, Palosuo T. Antibody against
oxidized low-density li poprotein predicting myocardial infarction. Arch Intern Med. 1994;154(22):2605-9.
31. Maggi E, Finardi G, Poli M, Bollati P, Fili pponi M, Stefano PL, Paolini G, Grossi A, Clot P, Albano E. Specificity
of autoantibodies against oxidized LDL as an additional marker for atherosclerotic risk. Coron Artery Dis.
1993;4(12):1119-22.
32. Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R, Butler S, Korpela H, Salonen R, Nyyssönen K, Palinski W, Witztum JL. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet. 1992;339(8798):883-7.
33. Bergmark C, Lervert AK, Swedenborg J. Patients with early-onset peri pheral vascular disease have increased levels of
autoantibodies against oxidized LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(4):441-5.
34. Van de Vijer L, Steyger R, Poppel G, van Poppel G, Boer JM, Kruijssen DA, Seidell JC, Princen HM. Autoantibodies
against MDA-LDL in subject with severe and minor atherosclerosis and healthy population controls. Atherosclerosis.
1996;122(2):245-53.
35. Holvoet P, Vanhaecke J, Janssens S, Van de Werf F, Collen D. Oxidized LDL and malondialdehide-modified LDL in
patients with acute coronary syndromes and stable coronary artery disease. Circulation. 1998;98(15):1487-94.
36. Ryan M, Owens D, Kilbride B, Collins P, Johnson A, Tomkin GH. Antibodies to oxidized li poproteins and their relationshi p to myocardial infarction. QJM. 1998;91(6):411-5.
37. Wu R, Nityanand S, Berglund L, Lithell H, Holm G, Lefvert AK. Antibodies against cardioli pin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(11):3159-63.
21
¹ 2 2015