Ингаляционные антибиотики — залог контроля над инфекцией у

В помощь врачу
О.И. Симонова, В.П. Чистякова, А.В. Лазарева, Л.К. Катосова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Ингаляционные антибиотики — залог
контроля над инфекцией у детей
с муковисцидозом
Контактная информация:
Симонова Ольга Игоревна, доктор медицинских наук, заведующая отделением пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-93-31, e-mail: oisimonova@mail.ru
Статья поступила: 06.06.2011 г., принята к печати: 15.06.2011 г.
В статье обсуждается проблема базисной терапии у пациентов с хронической синегнойной инфекцией при муковисцидозе. Показана безопасность, хорошая переносимость и высокая эффективность постоянного применения специального раствора тобрамицина в виде небулайзерной терапии (Тоби), в том числе у детей младше 6 лет. Показано,
что уже первые ингаляции тобрамицина приводят к уменьшению высева синегнойной палочки в посевах мокроты
или полной ее эрадикации, способствуют стабилизации клинико-функционального состояния больного, улучшению
показателей функции внешнего дыхания и самочувствия больного, развитию стойкой клинической ремиссии.
Ключевые слова: дети, муковисцидоз, хроническая синегнойная инфекция, тобрамицин, небулайзерная терапия.
Несмотря на достижения в области диагностики и терапии, муковисцидоз остается заболеванием с высокой
летальностью в молодом возрасте [1]. Поскольку инфекционные осложнения со стороны дыхательной системы
являются ведущими факторами смертности, антибактериальная терапия микробной обсемененности легких
становится жизненно важной для данных пациентов.
В США и странах Европы более 10 лет действуют разработанные протоколы ведения больных муковисцидозом,
которым строго следуют лечащие врачи и в соответствии
с которыми ингаляционные антибиотики входят в базисную терапию при хронической синегнойной инфекции
[2, 3]. Однако среди отечественных специалистов и руководителей здравоохранения до сих пор преобладает
позиция отрицания необходимости такой терапии.
В основе заболевания лежит мутация гена муковисцидоза CFTR, в результате которой нарушается
транспорт ионов хлора из клетки, что вызывает образование вязкого секрета. В дыхательной системе это
приводит к хроническим воспалительным инфекционным процессам на всех уровнях, начиная от придаточных пазух носа и заканчивая самыми отдаленными
отделами бронхиального дерева. У детей в возрасте
до 6 лет превалирующей причиной инфекции является золотистый стафилококк; в дальнейшем на первый план выходит синегнойная палочка, что резко ухудшает состояние больного и прогноз болезни.
Обычная тактика лечения включает использование
двух, а порой и трех внутривенных антибактериальных
препаратов.
O.I. Simonova, V.P. Chistyakova, A.V. Lazareva, L.K. Katosova
Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Inhalation antibiotics are essential for the control of infection
in children with cystic fibrosis
The article discusses the problem of basis therapy in patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection and cystic fibrosis.
Authors showed the safety, good tolerance and high efficacy of constant treatment with special tobramycin solution delivered by
nebulizer (Tobi) in children including ones under 6 years old. Even first inhalations of tobramycin result in decrease of Pseudomonas
aeruginosa rate in bacterial inoculation or to it complete removal. The drug helps stabilization of clinical and functional state of patients,
improvement of airflow and common state, and to clinical remission.
Key words: children, cystic fibrosis, chronic Pseudomonas aeruginosa infection, tobramycin, nebulizer therapy.
119
Рис. 1. Концентрация тобрамицина (введенного парентерально)
и Тоби в крови и в мокроте
мкг/мл
10000
1237
1000
100
10
1
4,26
1,41
0,94
Кровь
0,1
Мокрота
Тобрамицин
Тоби
120
Na+
В помощь врачу
Рис. 2. Цель ингаляционной антибактериальной терапии
Вязкость мокроты
Осмос р!ра
pH
Гистамин
Бронхоконстрикция
ФВД
Распределение препарата
Микробиологическая эффективность
Рис. 3. Изменение ОФВ1 в условиях применения ингаляционных
антибактериальных препаратов
14
Изменение ОФВ1, %
11,9
6,4
0,4
0
Тоби
Брамитоб
Колистин
Как бороться с легочной инфекцией и связанными с ней
тяжелыми пневмониями, плевритами, абсцессами? Как
ее контролировать? Как изменить болезненные, трудоемкие внутривенные вливания антибиотиков? Что может
облегчить состояние больного? Как «оторвать» его от ста-
ционара? Частично эти сложные вопросы специалисты
смогли решить, применяя ингаляционные антибиотики
по специальным схемам. Так, например, их применение
в случае первичного/раннего высева синегнойной палочки способно обеспечить эрадикацию бактерий в среднем
на срок до 26 мес [4].
Смысл ингаляционного пути введения антибиотиков
заключается в непосредственном поступлении лекарственного вещества в очаг инфекции. Так, на примере
тобрамицина было показано, что концентрация препарата в крови и мокроте при ингаляционном (Тоби, Cardinal
Health Inc, США) или парентеральном введении различалась в десятки раз. При этом риск системных побочных эффектов при ингаляционном введении препарата
был минимален (рис. 1), а достигаемые концентрации
ингаляционного раствора в мокроте более чем в 25 раз
превышали МПК (минимальная концентрация антибактериального средства, подавляющая рост определенного
микроорганизма) для синегнойной палочки [5, 6].
Однако не только создаваемая концентрация препарата
важна при применении ингаляционных антибиотиков.
Целый ряд факторов влияет на их эффективность. Можно
построить следующую схему ингаляционной антибактериальной терапии: в центре окажется функция внешнего дыхания (ФВД), нормализация которой — основной
критерий микробиологической эффективности; такие
факторы, как реологические свойства мокроты — вязкость и бронхоконстрикция, будут отправными точками, на которые в свою очередь могут влиять не только
состояние пациента, но и физико-химические свойства
используемых препаратов. Так, например, на вязкость
мокроты может влиять осмолярность вдыхаемого раствора антибиотика [7] и содержание в нем ионов Na [8],
на бронхоконстрикцию — осмолярность его раствора [9],
его pH [10], а также способность препарата в виде аэрозоля вызывать дегрануляцию тучных клеток [11] и, как
следствие, выработку гистамина (рис. 2).
Таким образом, используемое лекарственное средство
должно максимально увеличивать ФВД, распределяться по всем участкам легких, обладать высокой микробиологической эффективностью, а также минимально
воздействовать на реологические показатели мокроты
и не вызывать спазм дыхательных путей.
По данным M. Hodson и других авторов, наибольшее
влияние на ФВД оказывает специальный раствор тобрамицина для ингаляций — Тоби (рис. 3) [12, 13]. Показано
также, что препарат равномерно распределяется по всем
участкам легких [14], а за счет крайне высокой концентрации эффективно подавляет синегнойную инфекцию
(рис. 4) [6].
По данным С. Ю. Семыкина, раствор для ингаляций
позволяет достичь чистого высева у 74% пациентов,
а добавочный эффект препарата к стандартной терапии
составляет более 30% [15]. Профессор Н. И. Капранов
и соавт. также показали, что подобная терапия в амбулаторных условиях обеспечивает эрадикацию синегной
палочки у 91% пациентов в течение 1 года лечения
и значительно улучшает функцию легких (прирост ОФВ1 —
9%; ФЖЕЛ — 10%) по сравнению с другими ингаляционными антибиотиками [16].
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
121
TOBI/A4/0711/7000
Рис. 4. Концентрация Тоби в мокроте через 10 мин после
ингаляции
1400
1343
1237
мкг/г
1234
1134
1154
1091
1000
Неделя 0
Все пациенты
В помощь врачу
122
Неделя 20
ОФВ1 < 50% (n = 118)
ОФВ1 50% (n = 122)
Рациональность курсов ингаляционной антибактериальной терапии была подтверждена и по итогу фармакоэкономических расчетов. По результатам 2 идентичных
многоцентровых рандомизированных двойных слепых
плацебоконтролируемых исследований длительностью
24 нед было показано, что ингаляции специального
раствора тобрамицина сокращают длительность госпитализации на 37% и, что очень важно, на 25% уменьшают
долю пациентов, получающих другие парентеральные
и пероральные антибиотики [7].
Уже в течение 2 лет препарат используется в отделении
пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН; им пролечен
41 пациент с муковисцидозом. В 2009 г. на Этическом
комитете НЦЗД РАМН положительно рассмотрен вопрос
о назначении специального раствора тобрамицина детям
в возрасте младше 6 лет. Все пациенты дают письменное
информированное согласие на применение препарата.
В стационаре особое внимание уделяется методике проведения ингаляции, соблюдению всех этапов: ингаляция
бронходилататора (ипратропия бромид + фенотерол);
ингаляция муколитика (или прием муколитика внутрь
за 45–50 мин до дренажа); затем — проведение кинезитерапии (дренаж бронхиального дерева, эффективное
откашливание); только после этого — ингаляция специальным раствором тобрамицина. Время процедуры —
в среднем 12–20 мин. Остальные ингаляции (в том числе
с дорназой альфа) проводятся через 2 ч после процедуры
с раствором тобрамицина [17]. Такая методика позволя-
ет достичь наибольшей эффективности лекарственного
средства. Бактериологическая эффективность применения оценивается по следующим критериям: элиминация
возбудителя (прекращение выделения) и уменьшение
концентрации микроорганизма в биоматериале [18].
В посевах мокроты обследованных детей выделялась Pseudomonas aeruginosa — как в монокультуре — у 19 (46%), так и ассоциации — у 15 (37%)
со Stapylococcus aureus, у 7 (17%) — с другими микроорганизмами. Результаты бактериологического исследования биоматериала, полученного из дыхательных путей
больных муковисцидозом, демонстрируют, что уже после
первого курса ингаляционной терапии у 22 (53,7%)
детей P. aeruginosa не выделялась. У 13 (31,7%) пациентов произошло значительное уменьшение концентрации возбудителя в мокроте и трахеальном аспирате.
У 6 (14,6%) — изменений в посевах зафиксировано
не было. После второго курса ингаляционной терапии
препаратом полная элиминация возбудителя произошла
еще у 3 (7,3%) пациентов. Еще более значимые результаты получены после 3 и 4-го курсов терапии, когда только
у одного ребенка не отмечалась положительная динамика. В одном случае произошло снижение титра возбудителя в биоматериале, у остальных детей — полная его
элиминация (табл.).
Дети в возрасте от 6 мес до 6 лет (21 ребенок) переносили ингаляции раствором тобрамицина хорошо, без побочных эффектов. Время процедуры увеличивалось в соответствии с уменьшением возраста пациента. У некоторых
детей (в возрастной группе 6 мес — 3 года) в связи
с длительностью процедуры (до 25–30 мин) требовались
перерывы в ингаляции по 3–5 мин, что делало процедуру
доступной и легко переносимой даже для самых младших
пациентов. У девочки в возрасте 14 лет (ФЖЕЛ — 70%,
ОФВ1 — 72%, МОС — 75–40%) дважды наблюдался
выраженный бронхоспазм во время проведения процедуры, в связи с чем препарат был отменен. Также
среди детей старшей возрастной группы у 2 отмечалась
осиплость голоса, которая не мешала продолжению
терапии и исчезла самостоятельно через 10–14 дней
от начала курса ингаляций. У остальных детей побочных
эффектов не наблюдалось. В целом на фоне терапии
ингаляций специальным раствором тобрамицина прирост ОФВ1 составил 15,5%. Субъективно большинство
детей отмечали улучшение самочувствия, появление глубокого дыхания, уменьшение количества мокроты. Число
обострений в течение года уменьшилось, отмечалась
хорошая прибавка в весе.
Таблица. Результаты посевов мокроты на фоне терапии препаратом Тоби
Степень
обсемененности
мокроты
Высеваемость, %
Исходно
1 курс
2 курс
3 курс
4 курс
10-7
7 (17,1)
5 (12,2)
0
0
0
10-5
19 (46,3)
5 (12,2)
4 (9,8)
2 (4,9)
1 (2,4)
10-3
15 (36,6)
9 (21,9)
2 (4,9)
1 (2,4)
1 (2,4)
–
22 (53,7)
10 (24,4)
6 (14,6)
1 (2,4)
Элиминация возбудителя
Заключение
Однократный курс ингаляционной терапии Тоби улучшает (в 60%) клинико-бактериологические показатели
у детей с муковисцидозом и хронической синегнойной
инфекцией. Длительное применение препарата приводит
к стойкой эрадикации синегнойной палочки, стабилизации состояния, улучшению ФВД, уменьшению частоты
обострений, длительной ремиссии бронхолегочного процесса и общего состояния ребенка с муковисцидозом.
Собственный опыт применения препарата Тоби показал
безопасность ингаляционного пути введения антибиотика и в целом целесообразность и перспективность его
использовании у больных с муковисцидозом и хронической синегнойной инфекцией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Demko C. A., Byard P. J., Davis P. B. Gender differences in cystic
fibrosis: Pseudomonas aeruginosa infection // J. Clin. Epidemiol. —
1995; 48 (8): 1041–1049.
2. Doring G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lung
disease in cystic fibrosis: a European consensus // J. Cystic.
Fibrosis. — 2004; 3 (2): 67–69.
3. Canton R., Cobos N., de Gracia J. et al. Antimicrobial therapy for
pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas
aeruginosa in cystic fibrosis patients // Clin. Microbiol. Infect. —
2005; 11 (9): 690–703.
4. Ratjen F., Munck A., Kho P., Angyalosi G. Treatment of early
Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis:
the ELITE trial // Thorax. — 2010; 65 (4): 286–291.
5. Mendelman P. M., Smith A. L., Levy J. et al. Aminogycoside
penetration, inactivation and efficacy in cystic fibrosis sputum //
Am. Rev. Respir. Dis. — 1985; 132 (4): 761–765.
6. Geller D., Pitlick W. H., Nardella P. A. et аl. Pharmacokinetics
and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis //
Chest. — 2002; 122 (1): 219–226.
7. Knowels M., Robinson J. M., Wood R. E. et al. Ion composition
of airway surface liquid of patients with cystic fibrosis as compared
with normal and disease-control subjects // J. Clin. Invest. — 1997;
100 (10): 2588–2595.
8. Bush A. et al. Cystic fibrosis in the 21st Century, 2006. — Р. 117.
9. Eschenbacher W., Boushey H.A., Sheppard D. Alteration in
osmolarity of inhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough,
but absence of a permeant anion causes cough alone // Am. Rev.
Respir. Dis. — 1984; 129 (2): 211–215.
10. Chua H. L., Collis G. G., Le Souef P. N. Bronchial response to
nebulized antibiotics in children with CF // Eur. Respir. J. — 1990;
3: 1114–1116.
11. Dodd M., Abbott J., Maddison J. et al. Effect of tonicity of
nebulised colistin on chest tightness and pulmonary function in
adults with cystic fibrosis // Thorax. — 1997; 52 (7): 656–658.
12. Moss R. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent
patients with cystic fibrosis // Chest. — 2002; 121 (1): 55–63.
13. Hodson M., Gallagher C. G., Govan J. R. A randomised clinical
trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis // Eur.
Respir. J. — 2002; 20 (3): 658–664.
14. Grotta M., Etchebere E. C., Ribeiro A. F. et al. Pulmonary
deposition of inhaled tobramycin prior to and after respiratory
therapy and use of inhaled albuterol in cystic fibrosis patients
colonized with Pseudomonas aeruginosa // J. Bras. Pneumol. —
2009; 35 (1): 35–43.
15. Семыкин С. Ю., Постников С. С., Поликарпова С. В. и др. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии хронической синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом //
Вопросы современной педиатрии. — 2010; 2: 94–98.
16. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю., Никонова В. С. Опыт амбулаторного применения ингаляционных антибиотиков у пациентов с муковисцидозом и синегнойной инфекцией // Лечебное
дело. — 2010; 3: 64–68.
17. Симонова О. И. Ингаляционная терапия: от чего зависит ее
эффективность? // Вопросы современной педиатрии. — 2008;
7 (4): 1–5.
18. Симонова О. И., Горинова Ю. В., Лазарева А. В. Первичный высев
Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе- не приговор для больного // Российский педиатрический журнал. — 2009; 4: 60–63.
19. Mazurek H. et al. Head-to-head comparison of two inhaled
tobramycin solutions in cystic fibrosys (CF) patients with chronic
Pseudomonas aeruginosa (Pa) infection // J. Cystic. Fibr. — 2011;
S29 (Abstract #110).
123
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
Наши собственные данные и результаты исследований
других российских авторов корреспондируют с данными
международных исследований. На 34-м Европейском конгрессе по муковисцидозу многие авторы приводили данные
о необходимости и обязательности ингаляционной терапии у больных с первичной (ранней) и хронической синегнойной инфекцией. Особенно были отмечены результаты
по эффективности с точки зрения улучшения функции внешнего дыхания, в том числе представлено прямое сравнение
двух ингаляционных форм тобрамицина: Тоби и Брамитоба.
По результатам проведенного исследования (324 пациента) показано улучшение по ОФВ1 на 7,51 и 6,99%, соответственно, после 28-дневного периода лечения с высокой
степенью достоверности (p < 0,001) [19].