Микрофлора в неонатальном периоде и исходы заболеваний

Микрофлора в неонатальном периоде и исходы
заболеваний
Milo F. Vassallo и W. Allan Walker
Восприятие микроорганизмов желудочно-кишечного тракта как патогенов или в лучшем случае
комменсальной флоры более не актуально, при этом данное представление продолжает изменяться. Теперь
понятно, что микробиом кишечника участвует во многих процессах, включая: переваривание,
экологическую защиту от патогенов, кроме того, все более признается его иммунорегулирующая роль у
позвоночных. Клинические испытания сложных взаимодействий микроорганизмов и организма хозяина
указывают на совпадение двух гипотез, которые неоднократно подтверждались результатами исследований
(хотя до сих пор обе гипотезы нельзя считать совершенными), а именно ‘гипотеза о важности гигиены’ и
‘гипотеза эмбрионального программирования’. Гипотезы были предложены Strachnan [обзор приводится в
работе 1] и Barker [2], соответственно. Наше современное понимание заключается в том, что факторы,
действующие до зачатия, во время беременности, в перинатальном периоде, и в период младенчества, в
дополнение эффектам нутриентов и микроорганизмов, могут иметь долгосрочные последствия для развития
здорового потомства, а также состояния организма во взрослой жизни [3-5] (рис. 1). Данные эпидемиологии,
теоретической науки и результаты клинических исследований в таких ранее несвязанных между собой
областях, как микробиология,
аллергология, гастроэнтерология, эндокринология, иммунология,
ревматология, изучения инфекционных болезней, перинатологии, и науки о питании позволяют заключить,
что адекватное развитие организма и тенденция к развитию определенных болезней непосредственно
зависит от взаимодействий на уровне кишечника между организмом-хозяином и микроорганизмами [3, 4]
(рис. 2). Представляется вероятным, что перинатальное заселение микроорганизмами желудочно-кишечного
тракта - это основной процесс, влияющий на программирование взаимодействия между организмом
хозяином и микроорганизмами. Микроорганизмы кишечника и организм хозяина эволюционировали
одновременно таким образом, что, если имеет место необходимый баланс, их взаимодействие является
обоюдно полезным в течение всей жизни.
Пробиотики изучены довольно хорошо, при этом показано, что, с их помощью можно получить
полезные иммунологические эффекты, влияющие как на системные, так и на связанные с кишечником
иммунные ответные реакции; пробиотики могут оказывать прямое и непрямое (иммунная система)
воздействие на сообщество микроорганизмов в кишечнике [5]. Одним из самых сильных аргументов в
пользу применения пробиотиков является тот факт, что они наиболее эффективны во время развития
иммунной системы и при первичном заселении кишечника микроорганизмами.
42
Период до беременности
Гены родителей эпигенетическое программирование, возраст, количество детей в семье, метаболизм матери (т.е. ожирение)
Генетическая предрасположенность к заболеванию,
вес при рождении
Период беременности
Статус питания: диеты матери, тератогены, переедание, гипергликемия, дефицит витаминов (например, фолатов), инфекции, изменения
флоры, функция плаценты, стресс, гормональная среда, продолжительность беременности, иммунологическое программирование (т.е.
образование антител)
Эмбриональное программирование, гипотеза Barker,
вес при рождении
Период непосредственно до и после родов (peri-partum)
Вагинальное родоразрешение/кесарево сечение, грудное/искусственное вскармливание, эу/дисколонизация ЖКТ
Программирование иммунной системы,
NEC – при наличии незрелости
Период младенчества
Введение разных продуктов, использование антибиотиков (изменение флоры), инфекции, пищевые привычки
Программирование реакции Th1/Th2
Период детства/взрослой жизни
Ожирение, метаболический синдром, аллергия, аутоиммунные заболевания
Заболеваемость/смертность
Рис. 1. Схема, изображающая положительные и отрицательные факторы развития, которые важны для показателей
кратковременной или длительной заболеваемости и/или летальности. Выделенные пункты, согласно данным или
предположениям, влияют/находятся под влиянием взаимодействий между организмом хозяина и микроорганизма.
Нельзя не вспомнить о том, что эти факты поддерживают теорию, согласно которой эти два процесса
связаны. Клинические синдромы, интенсивность проявления которых, как было показано, снижалась при
применении пробиотиков, включают: детский инфекционный гастроэнтерит и диарею, связанную с
применением антибиотиков, при этом пробиотические штаммы могут оказывать положительное влияние на
рост детей; атопическую экзему; воспалительное заболевание кишечника; гастрит, вызванный Helicobacter
pylori; неонатальный некротический энтероколит (NEC); применение пробиотиков позволяет проводить
профилактику заражения кандидами у детей с очень низким весом при рождении. Помимо этого,
пробиотики позволяют заменить микрофлору, возникшую в результате неадекватного исходного заселения
кишечника микроорганизмами в неонатальном периоде, однако механизмы этого явления неясны [5].
Несозревший кишечник особенно восприимчив к воспалительному синдрому NEC, данный синдром связан
с довольно высокими показателями летальности и заболеваемости, прежде всего, среди недоношенных
новорожденных. Применение пробиотиков у таких детей, как было показано, создавало защиту от развития
NEC. Нам удалось выявить интригующий механизм, посредством которого пробиотики осуществляют
регуляцию на понижение интенсивности реакций врожденной иммунной системы кишечника (данные не
опубликованы).
43
Антигенная
стимуляция
M-клетки
Зрелые энтероциты
Появление
T- и B-лимфоцитов
CD4+ T-клетки преобладают
Герминативные центры
CD4+ T-клетки
Плазматические клетки IgA
Пееровы Бляшки
Lamina propria
Появление
CD4+ или CD8+
Интраэпителиаль
ные лимфоциты
CD8+ преобладают
Гестационный возраст (недели)
Кроме того, применение пробиотиков в пренатальном периоде и в периоде младенчества, как было
показано, приводило к возникновению иммунных эффектов вне слизистой оболочки: отмечались
воздействия на иммунный гомеостаз кожи в эксперименте на мышах, а также происходила передача генов
устойчивости к антибиотику у мышей.
Пребиотики - неперевариваемые (для хозяина) пищевые ингредиенты, оказывают положительный
эффект, стимулируя либо рост, либо активность, либо и рост, и активность, одного или определенного
количества видов бактерий в толстой кишке. Использование пребиотиков в дополнение к пробиотикам для
поддержания экологии кишечника и профилактики заболеваний дает хорошие результаты.
Терапевтические стратегии начинают разрабатываться с учетом современного понимания
взаимодействий организма хозяина- микробиома, они включают использование пробиотических коктейлей с
несколькими видами микроорганизмов, а также молекул пребиотиков или иммуностимулирующих молекул,
таких как ДНК или гельминтов.
44
Теперь разработаны технологические средние показатели для того, чтобы можно было решать проблему
взаимодействия всех бактериальных сообществ и изучать их роль в работе иммунной системы от периода
беременности до взрослой жизни. Нет никаких сомнений в том, что ученые будут продолжать разрабатывать
новые модели и виды вмешательства в систему организм-хозяин и микроорганизм для улучшения состояния
здоровья и профилактики заболеваний.
45