Методические указания по клинической фармакологии

Уметов М.А.
Методические указания по клинической
фармакологии
Клиническая фармакология антибактериальных средств
Первой особенностью, к сожалению, объединяющей республики бывшего СССР с развивающимися странами
Азии, Африки и Латинской Америки, является безрецептурный отпуск антибиотиков (АБ) в аптеках, хотя и в странах третьего мира осознают опасность свободного доступа к АБ. Так, в Уганде врачи обратились к правительству
с предложением наложить запрет на безрецептурную продажу АБ, которая является синонимом бесконтрольного
применения АБ и непосредственной причиной роста устойчивости микрофлоры. Недопустимо то, что в любом
аптечном киоске можно купить не только эритромицин, ампицилин и другие относительно “старые” препараты, но
и например, ципрофлоксацин – самый активный препарат из группы фторхинолов, цефалоспорины 3-го поколения (Страчунский Л.С., 1998).
Второй особенностью является структура использования АБ при лечении как амбулаторных, так и стационарных больных. Как показали результаты исследования, недавно проведенного в нескольких городах России, включая
Москву, ведущим препаратом в амбулаторных условиях, является ко-тримоксазол (бисептол и др.). Кроме того, часто применяют ампициллин и эритромицин, а при пневмонии – гентамицин. В Европейских странах и США среди АБ,
назначаемых в амбулаторных условиях лидируют пенициллины (амоксициллин, ко-амоксиклав, аугментин), оральные цефалоспорины и макролиды. Применение бисептола повсеместно сокращается, поскольку он часто вызывает
тяжелые кожные аллергические реакции. Ампициллин (в таблетках) почти не используют, в связи с неудовлетворительной фармакокинетикой и частым развитием диареи. Вместо ампициллина даже в развивающихся странах назначают амоксициллин. Гентамицин, как и другие аминогликозиды, в амбулаторных условиях не применяют, в том
числе, при пневмонии, тогда как российские врачи забывают, что основной возбудитель пневмонии (пневмококк)
обладает природной резистентностью к гентамицину, а микробиологи специально добавляют гентамицин в селективную среду с целью выделения пневмококков (Страчунский Л.С., 1998).
Принципы рациональной антибиотикотерапии
1. Первый принцип: АБ – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в
соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний.
2. Второй принцип применения АБ - препарат нужно назначать в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях макроорганизма на
протяжении всего курса терапии.
3. Третий принцип – выбор АБ, его дозы и способа введения должны исключить или существенно уменьшить
повреждающее действие препарата на макроорганизм.
При оценке эффективности антибиотикотерапии используют следующие критерии:
1. Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация, физикальная выраженность признаков органного
поражения и др.).
2. Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности воспалительного процесса (клинический анализ крови, анализ мочи, протеинограмма, С-реактивный белок, сиаловые кислоты, копрограмма, данные
рентгеновского обследования и др.).
3. Динамика бактериологических и иммунологических показателей (посевы патологического материала с определением чувствительности флоры к антибиотикам, определение титров специфических антител).
С практической точки зрения инфекции можно разделить на три основных группы:
1. Инфекции, возбудители которых сохраняют чувствительность к традиционным АБ (например, бета-гемолитический стрептококк группы А и бледная трепонема всегда чувствительны к пеницилину).
2. Инфекции, вызванные возбудителями с управляемой резистентностью, когда эффективны имеющиеся
АБ (например, метициллин-резистентные стафилакокки чувствительны к ванкомицину, пеницилинорезистентный
возбудитель гонореи чувствителен к цефтриаксону).
3. Инфекции, вызванные возбудителями с “неуправляемой резистентностью”, т.е. устойчивыми к доступным
АБ (ванкомицин – резистентные entrococcus faecium).
Поскольку на практике при исследовании антибиотикочувствительности своевременно получить ответ, как
правило, невозможно, лечение большинства инфекций является эмпирическим. Однако даже эмпирическая терапия должна быть обоснованной. При этом врач должен задать себе 4 главных вопроса:
1. Какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание?
2. Эффективность каких АБ доказана в рандомизированных клинических исследованиях?
3. Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим АБ?
4. Какие имеются локальные данные о его чувствительности? Наиболее трудным является последний вопрос, т.к. в большинстве клиник нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры!) к современным АБ (стрептограмины, кетолиды, карбопенемы и т.д.).
Рекомендации по применению АБ (с точки зрения научно обоснованной медицинской практики):
1. АБ не действуют на вирусы.
2. АБ не предотвращают бактериальных осложнений у пациентов с вирусными инфекциями. Как показали
результаты нескольких контролируемых клинических испытаний с применением плацебо, АБ не предупреждают
развития пневмонии у детей с острыми вирусными инфекциями.
3. АБ, как правило, не угнетают иммунитет. Ряд препаратов, такие, как макролиды, обладают иммуномодулирующими свойствами и способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции.
4. АБ не следует менять каждые 6-7 дней, что часто практикуется из-за опасности развития резистентности.
Как правило, смена их не оправдана клиническими показаниями. Основанием для замены АБ являются:
1) клиническая неэффективность, о которой при острых инфекциях можно судить через 48-72 часа терапии;
2) развитие нежелательных реакций, в связи с чем необходимо отменить препарат;
3) высокая потенциальная токсичность АБ, ограничивающая его длительное применение (аминогликозиды, левомицетин). Во всех других случаях АБ следует применять до выздоровления, которое характеризуется клиническими показателями.
5. Пациентам с тяжелыми инфекциями следует сразу же назначать наиболее эффективные препараты. Вопрос о том, чем их лечить в дальнейшем, не имеет твердой научной основы. Врача больше должна волновать
1
проблема оказания быстрой и действенной помощи в данный конкретный момент, так как задержка с назначением по-настоящему эффективных препаратов, применение АБ с высоким уровнем лекарственной устойчивости
являются неоправданным экспериментом на выживаемость, приводят к истощению защитных сил организма, могут закончиться развитием полиорганной недостаточности, при которой исход заболевания не зависит от назначения самых мощных АБ.
6. Не существует аллергии на АБ вообще, т.к. к ним относятся более 20 различных структурных классов препаратов. Всегда можно подобрать антибактериальный препарат той или иной группы.
7. АБ не следует назначать совместно с антигистаминными препаратами, т.к. последние не предотвращают
сенсибилизации, развития аллергической реакции, а лишь ослабляют ее проявления.
8. АБ не рекомендуется применять вместе с нистатином, т.к. кандидоз является одной из форм дисбактериоза, а
эффективность нистатина у пациентов без иммунодефицита не доказана. Использование антигистаминных и противогрибковых препаратов в комбинации с АБ ведет к полипрагмазии и необоснованным экономическим затратам.
Все АБ по механизму действия и противомикробному эффекту делят на 3 группы:
1. I группа - АБ, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины,
карбапенемы (тиенам, меропенем), монобактамы (азтреонем), ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты (ванкомицин, тейкопланин). По фармакологическому эффекту – это бактерицидные препараты.
2. II – группа - АБ, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты (нистатин, леворин, амфотерицин В и др.), аминогликозидные и гликопептидные средства. По фармакологическому эффекту – они тоже бактерицидные препараты.
3. III группа - АБ, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот: левомицетин, тетрациклины, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), макролиды, рифамицины, фузидин, гризеофульвин, аминогликозидные и гликопептидные средства. По фармакологическому эффекту – это в основном бактериостатические препараты.
Бактерицидным АБ следует отдать предпочтение при выборе препарата первого ряда у тяжело больных людей со сниженным иммунитетом (новорожденные, часто болеющие дети, старики и др.). Лечебный эффект наступает через 1-2 дня и продолжительность терапии короче, чем при использовании бактериостатических средств (в
среднем 7 дней). При применении бактериостатических АБ терапевтический эффект наступает через 3-4 дня и
продолжительность лечения больше, в среднем 10-14 дней. При совместном назначении разных АБ из I группы
возникает синергизм по типу суммации (1+1=2). Препараты I группы можно комбинировать с препаратами II группы, при этом происходит потенцирование их эффектов (1+1=3), но нельзя с препаратами III группы, которые нарушают деление микробных клеток. АБ II группы можно комбинировать друг с другом, с препаратами I и 3 групп.
Однако все они высокотоксичны, поэтому часто происходит суммация не только желаемого эффекта, но и побочного. АБ III группы можно комбинировать друг с другом, если они влияют на разные субъединицы рибосом, при
этом происходит суммация эффектов. В противном случае возникает индифференция (1+1=1) или антагонизм
(1+1=0,75).
Комбинирование АБ помогает решать следующие задачи:
расширять спектр действия, что имеет значение, если возбудитель неидентифицирован;
усиливать эффект, что особенно важно для борьбы с резистентной флорой (синегнойные палочки, энтерококки, стафилококки), а также при тяжелой клинической картине и у ослабленных больных с подавленным иммунитетом.
Однако, при возможности выбора АБ предпочтение следует отдать узкоспектральному препарату для снижения
опасности появления нежелательных эффектов:
1) АБ узкого спектра, влияющие на грамположительные бактерии и кокки: естественные пенициллины, изоксазолпенициллины, линкозамиды, ристомицин, гликопептиды, фузидин.
2) АБ узкого спектра, влияющие на грамотрицательные бактерии: амидинопенициллины, монобактамы, полимиксины.
3) АБ узкого спектра, влияющие на патогенные грибы: полиеновые, гризеофульвин.
4) АБ широкого спектра чаще используют при сочетанной инфекции: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины, аминогликозидные препараты, левомицетин, тетрациклины, фосфомицин, рифамицины, макролиды, карбопенемы.
Средняя терапевтическая концентрация АБ, как правило, в несколько раз (чаще в 4-5 раз) должна быть
больше минимальной подавляющей концентрации (МПК). Средняя терапевтическая концентрация зависит от типа возбудителя, его локализации и тяжести заболевания. Так при лечении менингита последняя для АБ в ликворе
должна быть в 10-20 раз выше его МПК.
Выбор оптимального АБ и пути его введения зависит от его биоусвояемости.
1. АБ с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, тетрациклины (миноциклин и доксициклин), энтеральные
формы цефалоспоринов, аминопенициллины (амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин), рифамицины, фузидин и другие. При возможности надо как можно раньше переходить на энтеральный путь введения этих
препаратов. Высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтерального и парентерального введения АБ; минимальную опасность появления нежелательных эффектов со стороны кишечника (диспепсия, дисбактериоз); положительный экономический эффект.
2. АБ с биоусвояемостью более 30%: феноксиметилпенициллин, изоксазолпенициллины, амидинопенициллины (пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин), ампициллин, карбоксипенициллины (карфециллин, кариндациллин), макролиды, тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, метациклин), линкозамиды и др.
Эти препараты, как правило, не создают высоких концентраций в тканях и жидкостях макроорганизма, поэтому их
лучше использовать при очень высокой чувствительности к ним инфекционного агента; при нетяжелой форме
заболевания.
3. АБ с биоусвояемостью меньше 30%: аминогликозидные и гликопептидные препараты, полимиксины, полиены, уреидопенициллины, карбопенемы, монобактамы, инъекционные формы цефалоспоринов и другие. При
приеме этих препаратов внутрь можно рассчитывать только на местный эффект.
Ступенчатая терапия (step-down therapy). Это двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с
переходом с парентерального на непарентеральный (как правило пероральный) путь введения в возможно более
2
короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в
сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. По данным R.Quintiliani и соавт. (1991), 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения
АБ. В США ступенчатая терапия одобрена FDA (Food and Drug Administration) и изложена в Общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний. Следует иметь в виду, что угрожающие жизни инфекции, такие как бактериальный эндокардит, менингит и др., на протяжении почти всего курса АБ терапии требуют назначения парентеральных АБ, тогда как при инфекциях мочевыводящих путей могут быть с самого начала
назначены оральные препараты. Перечень инфекционных заболеваний, при которых проведены контролируемые
клинические испытания и накоплен значительный опыт ступенчатой терапии, включает в себя пневмонию, инфекции урогенитального тракта, септицемию, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, интраабдоминальные
инфекции.
Преимущества для пациента связаны, во-первых, с уменьшением количества инъекций, что делает лечение
более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений - флебитов, постинъекционных абсцессов, катетер-ассоциированных инфекций. Во-вторых, в случае положительной динамики заболевания и отсутствия необходимости в лечебно-диагностических мероприятиях, требующих пребывания пациента в
стационаре, он может выписаться раньше и продолжать лечение в домашних условиях, что благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии больного. В-третьих, сокращение срока госпитализации позволяет
снизить частоту нозокомиальной инфекции.
Наряду с преимуществами можно выделить определенные клинические и экономические ограничения ступенчатой терапии. Первые из них связаны с тем, что существует риск клинической неэффективности вследствие
снижения приверженности (compliance) больного при приеме оральных АБ (т.е. желания пациента выполнять
рекомендации и назначения врача). Основными факторами, влияющими на этот показатель, являются свойства
лекарственного препарата, характер заболевания (острое, хроническое), индивидуальные особенности пациента,
поведение медицинского персонала. Приверженность зависит от кратности приема препарата, длительности курса, лекарственной формы, связи с приемом пищи, переносимости. S.Eisen и соавт. (1990) при 10-дневном курсе
терапии показали прямую зависимость между частотой приема АБ и приверженностью пациента: при однократном приеме она составила 84%, двукратном – 75% и трехкратном – 59%. J.Kramer и соавт. (1985) опубликовали
сходные данные; при назначении лекарственного препарата 4 раза в сутки приверженность снижалась до 39%,
поэтому предпочтение следует отдавать оральным АБ, которые можно назначать 1-2 раза в сутки.
Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения АБ; ориентиром могут служить стадии инфекции. R.Quintiliani и соавт. (1987) выделяют три стадии инфекционного процесса у пациентов, находящихся на стационарном лечении: I стадия продолжается 2-3 дня и характеризуется нестабильной клинической картиной, возбудитель и его чувствительность к АБ, как правило, неизвестны, АБ-терапия носит эмпирический характер, чаще всего назначают препарат широкого спектра действия. На II
стадии клиническая картина стабилизируется или улучшается, возбудитель и его чувствительность могут быть
установлены, что позволяет провести коррекцию терапии. На III стадии (примерно через 7 дней от начала заболевания) наступает выздоровление и АБ-терапия может быть завершена. Оптимальным временем для перевода
пациента на пероральную терапию является II стадия инфекционного процесса.
Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй
этап ступенчатой терапии:
Основные (клинические):

Температура тела < 38С в течение 24 – 48 ч

Тенденция к нормализации клинического анализа крови, СРБ

Улучшение/стабилизация клинической картины

Возможность парентерального приема пищи и жидкости

Отсутствие нарушения всасывания в ЖКТ

Низкая вероятность лекарственных взаимодействий
Дополнительные:
1.
Микробиологические

Возбудитель выделен или нет

Известна чувствительность возбудителя к АБ

Моно- или комбинированная АБ-терапия
2.
Фармакологические

Наличие соответствующего АБ

Достаточная биодоступность АБ

Спектр активности АБ
Выбирая оральный АБ, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики,
взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. P.Jewesson (1996) приводит характеристики
“идеального” перорального АБ для второго этапа ступенчатой терапии.

Оральный АБ тот же, что и парентеральный.

Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания.

Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.).

Высокая биодоступность.
3

Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания.

Хорошая переносимость при пероральном приеме.

Длительный интервал дозирования.

Низкая стоимость.
В зависимости от орального АБ выделяют 4 варианта ступенчатой терапии:
1.
Парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью;
2.
Парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный препарат имеет низкую биодоступность;
3.
Парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью;
4.
Парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность;
С теоретической точки зрения идеальным является первый вариант. Второй вариант ступенчатой терапии
приемлем при инфекциях легкой и средней тяжести, когда возбудитель высоко чувствителен к применяемому
оральному АБ, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как
не все парентеральные АБ имеют пероральную форму. Примером ступенчатой терапии является применение
парентерального АБ цефуроксима натрия с последующим переводом пациента на прием цефуроксим аксетила
внутрь. A.Miller и F.Hancock (1995) в сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании изучили
клиническую эффективность, безопасность и стоимость терапии цефуроксимом и цефотаксимом у 305 пациентов
с инфекциями различной локализации (в основном дыхательных путей). Цефуроксим натрия (по 750 мг внутривенно 2 раза в сутки), а затем цефуроксим аксетил (по 500 мг 2 раза в сутки) получал 151 пациент, у 154 больных
проводилась терапия цефотаксимом (по 1 г внутривенно 3 раза в сутки). В группе цефуроксима пациенты были
переведены на второй этап ступенчатой терапии в среднем через 3,6 (0,6-9,5) суток, средняя продолжительность
терапии в группе цефотаксима составила 5,6 (0,6-13,6) суток. Клиническая эффективность составила 82% в каждой группе. Нежелательные явления наблюдались у 27% пациентов в группе цефуроксима (внутривенно/внутрь)
и 23% больных в группе цефотаксима. Анализ стоимости 9стоимость АБ + стоимость его введения) показал преимущество ступенчатой терапии.
Наряду с цефуроксимом для ступенчатой терапии могут применяться и другие цефалоспорины. Так, вполне
обоснованным может быть применение цефтриаксона с последующим переводом на цефтибутен, цефподоксим,
цефиксим и другие пероральные цефалоспорины III поколения. Таким образом, ступенчатая терапия является
фармакоэкономически обоснованным режимом АБ-терапии, обеспечивающим преимущества как для пациента,
так и стационара.
Выбор антимикробных препаратов при инфекциях различной локализации
Таблица 27. Эмпирическая терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей
Заболе-вание
Вероятные возбудители
Необходимые исследования
Препарат первого выбора
Альтернативный
препарат
Острый
ний отит
сред-
S.pneumoniae,
H.influenzae,
Moraxella
catarrhalis, вирусы
Бактериологическое исследование не показано
Амоксициллин
Ко-амоксиклав
Ко-тримоксазол
Макролиды
Острый синусит
S.pneumoniae,
H.influenzae,
Moraxella
catarrhalis, вирусы
Бактериологическое исследование не показано
Амоксициллин
Ко-амоксиклав
Ко-тримоксазол
Макролиды
Тонзиллофарин-гит
S.pyogenes,
M.pneumoniae, С. pneumoniae вирусы, редко:
C.diphtheriae, Arcanobacterium haemoliticum,
N.gonorrhoeae
Бак.исследование мазка из
зева для выделения
S.pyogenes. Исследования
направленые на выделение
других микроорганизмов по
эпидемиологичес-ким показаниям
Феноксиметилпенициллин
Бензатинпеницил-лин, Амоксициллин,
Цефадроксил Макролиды Линкозамиды
Внебольничная пневмония
S.pneumoniae,
H.influenzae,
M.pneumoniae, С. pneumoniae, реже грамотрицательные микроорганизмы
семейства Enterobacteriaceae, Legionella spp.
Бактериологическое исследование не показано
Амоксициллин,
Коамоксиклав+
макролиды
Антипневмококковые
фторхинолоны, макролиды
Обостре-ние
хроничес-кого
бронхита
S.pneumoniae,
H.influenzae, Staphylococcus spp. и др.
Бактериологическое исследование не показано
Ко-амоксиклав
Антипневмококковые
фторхинолоны, макролиды
Обострение хронического бронхита
4
А. При нетяжёлом течении.
Амоксициллин (или ампициллин1), Цефуроксим аксетил или цефаклор, Амоксициллин/клавуланат, Макролид2
, Доксициклин, Ко-тримоксазол.
Б. При тяжёлом течении, частых обострениях (>2 раз в год), наличии бронхоэктазов.
Амоксициллин/клавуланат, Фторхинолон3.
Пневмония внебольничная
А. Нетяжёлые пневмонии у пациентов до 60 лет без сопутствующих заболеваний.
Амоксициллин (или ампициллин1), Макролид2, Доксициклин.
При атипичной пневмонии (микоплазма, хламидии) препаратами выбора являются макролиды. При хламидийной этиологии длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, в остальных случаях - до достижения стойкой (3–4 дня) нормализации температуры тела.
Б. У пациентов старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями.
Амоксициллин/клавуланат + макролид, Цефалоспорин II–III поколения + макролид.
В. Клинически тяжёлые пневмонии независимо от возраста.
Бензилпенициллин + макролид парентерально4, Цефотаксим или цефтриаксон + макролид парентерально4,
Фторхинолон.
При легионеллёзной пневмонии целесообразно присоединение рифампицина; длительность антибактериальной терапии - до 21 дня.
Абсцедирующая пневмония.
Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, Линкозамид5 + цефалоспорин II–III поколения (или
фторхинолон), Имипенем или меропенем.
ПРИМЕЧАНИЕ
1 Предпочтение следует отдавать амоксициллину, так как ампициллин при приёме внутрь характеризуется низкой биодоступностью и частым развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
2 Эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин. Антимикробная активность и клиническая эффективность препаратов сопоставимы. Различия обусловлены особенностями фармакокинетики и переносимости.
3 Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин характеризуются сниженной активностью
против пневмококков.
4 Макролиды для парентерального применения - эритромицин, кларитромицин, спирамицин.
5 Линкомицин, клиндамицин. Последний более активен in vitro и лучше всасывается при приёме внутрь.
Пневмония госпитальная (нозокомиальная)
А. В отделениях общего профиля у больных без факторов риска и ранние вентилятор-ассоциированные
пневмонии, возникшие у больных в отделении интенсивной терапии в первые 4 сут.
Амоксициллин/клавуланат (или ампициллин/сульбактам) + аминогликозид1 , Цефалоспорин II поколения +
аминогликозид 1, Цефалоспорин III поколения, Фторхинолон.
Б. В отделениях общего профиля при наличии факторов риска и поздние вентилятор-ассоциированные
пневмонии в отделении интенсивной терапии после 4 сут.
Цефалоспорин III–IV поколения + аминогликозид1. Тикарциллин/клавуланат (или пиперациллин/тазобактам) +
аминогликозид1. Фторхинолон, Имипенем или меропенем.
Инфекции ЛОР-органов
Стрептококковый тонзиллит.
Феноксиметилпенициллин, Пероральный цефалоспорин I–II поколения, Макролид. При инфекциях, вызванных -гемолитическим стрептококком, рекомендован 10-дневный курс антибактериальной терапии.
Отит средний острый.
Амоксициллин (или ампициллин), Амоксициллин/клавуланат, Цефуроксим аксетил, Цефтриаксон.
Синусит.
Амоксициллин, Амоксициллин/клавуланат, Пероральный цефалоспорин II поколения.
Эпиглоттит.
Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, Цефотаксим или цефтриаксон.
Инфекции полости рта.
Амоксициллин, Амоксициллин/клавуланат, Эритромицин, Спирамицин, Линкозамид, Доксициклин.
Инфекции мочеполовой системы.
Таблица 28. Эмпирическая терапия инфекционных заболеваний мочевыводящих путей
Заболевание
Необходимые исследова- Препарат выбора
Альтернативный препарат
ния
Острый цистит (взрослые Микробиологическая диагФторхинолон (3 дня)
Ко-тримоксазол,
небеременные женщины) ностика не показана
Оральные цефалоспорины,
Защищенные пенициллины
Нитрофурантоин (все препараты 3 дня)
Острый цистит у бере- Бактериологическое иссле- Амоксициллин
(7 Ко-амоксиклав (7 дней)
менных женщин
дование мочи
дней)
Профилактика
рециди- Бактериологическое иссле- Ко-тримоксазол
Ко-тримоксазол
400/80мг
вов цистита
дование мочи
400/80мг внутрь одно- или ципрофлоксацин 100мг
кратно на ночь, 6 и внутрь после полового акта,
более месяцев
6 и более месяцев
5
Острый пиелонефрит
Бактериологическое исследование мочи
Фторхинолоны
дней)
(14
Острый простатит
Бактериологическое исследование мочи и секрета
простаты
Фторхинолоны
дней)
(14
Хронический простатит
(бактериальный)
Бактериологическое исследование мочи и секрета
простаты
По результатам бак.
исследования, от 6
недель до 3 месяцев
Ко-амоксиклав,
Оральные цефалоспорины
II-III поколений (14 дней)
Ко-амоксиклав,
Оральные цефалоспорины
II-III поколений,
Ко-тримоксазол (14 дней)
-
Острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита.
Фторхинолон, Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, Пероральный цефалоспорин II–III поколения, Ко-тримоксазол, Ампициллин + аминогликозид. Длительность терапии не менее 14 дней.
Острый цистит.
Амоксициллин/клавуланат, Норфлоксацин, Ко-тримоксазол, Нитрофурантоин. 3-дневные курсы, при наличии
факторов риска 7-дневные.
Инфекции мочевыводящих путей у беременных.
Амоксициллин или ампициллин, Пероральный цефалоспорин II–III поколения, Ко-тримоксазол, Нитрофурантоин.
Простатит.
Ципрофлоксацин или норфлоксацин, Доксициклин, Ко-тримоксазол,. Лечение в течение 4–6 нед.
Инфекции половых органов и малого таза
Гонорея.
Цефтриаксон, Фторхинолон, Спектиномицин, Амоксициллин/клавуланат. При острой инфекции показана эффективность однократного введения препаратов. При диссеминированной инфекции показано применение цефалоспоринов III поколения или спектиномицина в течение 7 дней.
Сифилис.
Прокаин бензилпенициллин (бензилпенициллина новокаиновая соль) или бензатин бензилпенициллин. При
аллергии к пенициллину - доксициклин, или эритромицин, или цефтриаксон.
Нейросифилис.
Бензилпенициллин или цефтриаксон.
Уретрит неустановленной этиологии (негонококковый, нехламидийный).
Доксициклин, Макролид2.
Уретрит хламидийный.
Доксициклин, Макролид2.
Уретрит трихомонадный.
Метронидазол.
Воспалительные заболевания малого таза (эндометрит, сальпингит, тубо-овариальный абсцесс).
При нетяжёлом течении – антибиотики внутрь.
ПРИМЕЧАНИЕ
1.Учитывать высокую распространённость устойчивости к гентамицину.
2 Длительность лечения при применении доксициклина 14 дней, азитромицина 3 дня (или 1 г однократно
при хламидийном уретрите), других макролидов 7–14 дней.
При тяжёлом поражении или бактериемии Тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам, Имипенем
или меропенем. Фторхинолон + линкозамид, Цефалоспорин II поколения + аминогликозид + метронидазол, Цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол.
Послеоперационная раневая инфекция (без сепсиса).
Таблица 29. Эмпирическая терапия инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей
Заболевание
Вероятные возбуди- Необходимые
Препарат выбора
Альтернативтели
исследования
ный препарат
Эритразма
Corynebacterium
Бак.исследовани Эритромицин
minutissimum
е не показано
Импетиго
S.pyogenes, S.aureus. Бак. исследова- Цефалексин 500 мг внутрь кажние
дые 6 часов, 5 дней +мупироцин
местно 3 раза в день
ИнфицированS.pyogenes, S.aureus, Бак. исследова- Ко-амоксиклав
Эритромицин
ные раны
Enterobacteriaceae
ние
spp.
После операций на ЖКТ и малом тазу:
Амоксициллин/клавуланат (или ампициллин/сульбактам) + аминогликозид, Тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам, Линкозамид + аминогликозид. Цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол, Фторхинолон + метронизадол. Имипенем или меропенем.
После других операций:
6
Цефалоспорин I–II поколения + аминогликозид, Цефалоспорин III–IV поколения, Ампициллин/сульбактам или
амоксициллин/клавуланат, Фторхинолон, Имипенем или меропенем.
Интраабдоминальные инфекции.
Перитонит.
Амоксициллин/клавуланат (или ампициллин/сульбактам) + аминогликозид, Тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам, Цефалоспорин I–II поколения + гентамицин + метронидазол, Цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол, Линкозамид + аминогликозид, Фторхинолон + метронидазол, Имипенем или меропенем.
Перитонит при перитонеальном диализе.
Ванкомицин (или тейкопланин)1 + аминогликозид (или цефтазидим или ципрофлоксацин).
Холецистит/холангит. Ампициллин/сульбактам (или амоксициллин/клавуланат) + аминогликозид, Фторхинолон + метронидазол, Цефоперазон + метронидазол, Тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам.
Панкреонекроз, абсцесс поджелудочной железы. Имипенем, Цефалоспорин III–IV поколения
+аминогликозид, Фторхинолон, Тикарциллин/клавуланат (или пиперациллин/тазобактам) + аминогликозид.
Желудочно-кишечные инфекции.
Таблица 30. Эмпирическая терапия острой диареи
Синдром
Вероятные возбудители
Необходимые
исследования
Препарат первого выбора
Альтернативный
препарат
Острая
диарея
при
отсутствии
признаков воспаления
толстого
кишечника
Вирусы, E.coli (энтеротоксиген-ные штаммы), S.aureus,
Bacillus cereus, Giardia
lamblia, Vibrio cholerae, Salmonella spp.
Микроскопическое и бактериологическое исследование каловых
масс
При исключении холеры и Giardia lamblia
антибактериальная
терапия не показана
(симптоматическое
лечение)
-
Острая
диарея
при наличии признаков
воспаления толстого кишечника
Shigella spp., E.coli (энтероинвазивные штаммы), E.coli (энтерогеморраги-ческие штаммы О157:Н7), Campylobacter
jejuni, Yersinia enterocolitica,
Salmonella spp., Entamoeba
hystolitica;
Микроскопическое и бактериологическое исследование каловых
масс
Ципрофлоксацин 500
мг внутрь каждые 12
ч, 3-5 дней, офлоксацин, норфлоксацин
(при исключении
амебной этиологии)
Ко-тримоксазол, Ампициллин
Гастрит острый. Антибактериальная терапия не показана.
Язва желудка или двенадцатиперстной кишки (Helicobacter pylori). Амоксициллин + метронидазол +
омепразол, Амоксициллин + кларитромицин + омепразол, Кларитромицин + висмута субцитрат + Н 2 -блокатор.
Диарея путешественников. Ципрофлоксацин или норфлоксацин + лоперамид, Ко-тримоксазол.
Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile. Метронидазол внутрь, Ванкомицин внутрь.
Энтероколит, вызванный Campylobacter enteritis или jejuni. Ципрофлоксацин или норфлоксацин, Эритромицин.
Энтероколит, вызванный Yersinia enterocolitica. Ципрофлоксацин или норфлоксацин, Ко-тримоксазол,
Доксициклин, Цефтриаксон.
Энтероколит, вызванный Shigella spp. (дизентерия). Ципрофлоксацин или норфлоксацин, Котримоксазол, Ампициллин.
Сальмонеллёз инвазивный. Ципрофлоксацин, Ко-тримоксазол, Хлорамфеникол, Цефотаксим или цефтриаксон.
Брюшной тиф. Ципрофлоксацин, Хлорамфеникол.
Холера. Доксициклин, Ципрофлоксацин, Ко-тримоксазол.
ПРИМЕЧАНИЕ
1 При выделении стафилококков, чувствительных к метициллину, показано назначение оксациллина или
цефалоспорина I–II поколения. При выделении метициллинрезистентных стафилококков альтернативой гликопептидам могут быть (с учётом данных чувствительности) фузидат натрия, рифампицин, котримоксазол.
Инфекции костей и суставов.
Артрит бактериальный острый. Оксациллин + аминогликозид, Цефазолин + аминогликозид, Амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, Фторхинолон.
Артрит послеоперационный, постинъекционный или после протезирования. Ванкомицин + ципрофлоксацин (или аминогликозид), Фторхинолон + рифампицин (или фузидиевая кислота).
Остеомиелит. Оксациллин (или цефазолин) + гентамицин, Линкозамид + гентамицин, Фторхинолон + рифампицин.
Остеомиелит посттравматический, послеоперационный. Фторхинолон + рифампицин (или ванкомицин),
Фторхинолон + линкозамид, Тикарциллин/клавуланат, Имипенем или меропенем.
Инфекции ССС.
Бактериальный эндокардит неустановленной этиологии.
А. Нативный клапан.
Бензилпенициллин (или ампициллин) + гентамицин, Ванкомицин + гентамицин.
7
Б. Искусственный клапан.
Оксациллин + гентамицин, Ванкомицин + гентамицин + рифампицин.
Бактериальный эндокардит установленной этиологии:
А. Streptococcus viridans или bovis.
Бензилпенициллин + гентамицин, Цефтриаксон + гентамицин, Ванкомицин1.
Б. Enterococcus spp.
Бензилпенициллин (или ампициллин) + гентамицин (или стрептомицин), Ванкомицин + гентамицин — 4 нед;
Ампициллин/сульбактам (или амоксициллин/клавуланат)2 + гентамицин.
В. Staphylococcus aureus, чувствительные к метициллину.
Оксациллин (или цефазолин) + гентамицин, Амоксициллин/клавуланат (или ампициллин/сульбактам) + гентамицин + рифампицин3, Ванкомицин + гентамицин3, Ципрофлоксацин + рифампицин4.
Г. Staphylococcus aureus, резистентные к метициллину и S. epidermidis.
Ванкомицин + гентамицин + рифампицин + фторхинолон.
Д. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки групп В, С, G.
Бензилпенициллин, Цефтриаксон, Ванкомицин.
Е. Enterobacteriaceae.
Цефтриаксон (или цефотаксим) + гентамицин, Имипенем или меропенем.
Сепсис
Начальная эмпирическая терапия.
Амоксициллин/клавуланат (или ампициллин/сульбактам) + аминогликозид, Цефалоспорин III–IV поколения +
аминогликозид, Фторхинолон, Тикарциллин/клавуланат (или пиперациллин/тазобактам) + аминогликозид, Имипенем или меропенем.
Послеродовой.
Цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол (или линкозамид), Фторхинолон + метронидазол, Имипенем
или меропенем.
Катетерассоциированный.
5
Ванкомицин .
После спленэктомии.
Цефотаксим, или цефтриаксон, или цефуроксим.
ПРИМЕЧАНИЕ
1 При выделении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину или при аллергии к пенициллинам.
2 При выделении штаммов, продуцирующих -лактамазы.
3 При вовлечении в процесс ЦНС, персистирующей бактериемии, наличии метастатических очагов, а
также у наркоманов, использующих внутривенное введение наркотиков.
4 Резервный режим у наркоманов, использующих внутривенное введение наркотиков.
5 При выделении метициллинчувствительных стафилококков возможна замена на оксациллин или цефалоспорин I–II поколения.
Антибактериальная профилактика.
Профилактика рецидивов ревматизма.
Феноксиметилпенициллин 250 мг 2 раза в сутки, бензатин бензилпенициллин 1,2–2,4 млн ЕД 1 раз в месяц,
эритромицин 250 мг 2 раза в сутки.
Профилактика вторичного менингококкового менингита у контактных лиц. Рифампицин 600 мг с
интервалом 12 ч в течение 2 дней; у детей 10 мг/кг (до 1 года 5 мг/кг) с интервалом 12 ч в течение 2 дней. Ципрофлоксацин 500 мг однократно, Цефтриаксон в/м 250 мг однократно (у детей до 12 лет 125 мг), спирамицин 3
млн МЕ с интервалом 12 ч (у детей 25 мг/кг/сут) в течение 5 дней.
Профилактика повторных инфекций, вызванных Haemophilus influenzae типа b. Рифампицин внутрь
600 мг с интервалом 24 ч в течение 4 дней; у детей старше 3 мес 20 мг/кг с интервалом 24 ч (максимальная суточная доза 600 мг) в течение 4 дней.
Профилактика вторичной дифтерии.
Эритромицин 500 мг с интервалом 6 ч в течение 7–10 дней; у детей до 2 лет 125 мг с интервалом 6 ч, у детей
2–8 лет 250 мг с интервалом 6 ч.
Профилактика коклюша.
У взрослых и детей эритромицин 50 мг/кг/сут (максимальная доза 2 г) в 4 приёма в течение 7–14 дней.
Профилактика пневмококковой инфекции при спленэктомии. Феноксиметилпенициллин 500 мг с интервалом 12 ч; у детей до 5 лет 125 мг с интервалом 12 ч, 6–12 лет 250 мг с интервалом 12 ч.
Профилактика эндокардита у пациентов с врождёнными и приобретёнными пороками сердца, искусственным клапаном.
При стоматологических процедурах: Амоксициллин внутрь 3 г за 1 ч до вмешательства (у детей до 5 лет
750 мг, у детей 5–10 лет 1,5 г). При аллергии к пенициллину клиндамицин внутрь 600 мг за 1 ч до вмешательства
(у детей до 5 лет 150 мг, 5–10 лет 300 мг) или эритромицин 1 г за 1 ч до вмешательства. При высоком риске эндокардита (искусственный клапан, эндокардит в анамнезе): Ампициллин в/в 1 г + гентамицин 120 мг за 30–60 мин
до вмешательства и амоксициллин 500 мг через 6 ч; у детей до 5 лет ампициллин в/в 250 мг + гентамицин 2 мг/кг,
у детей 5–10 лет ампициллин 500 мг + гентамицин 2 мг/кг. При аллергии к пенициллину ванкомицин в/в 1 г в течение 90 мин (или тейкопланин 400 мг) и гентамицин 120 мг; у детей до 10 лет ванкомицин 20 мг/кг, у детей до 14
лет тейкопланин 6 мг/кг. При операциях на органах мочеполовой системы и верхних дыхательных путях профилактика та же.
8
Профилактика газовой гангрены при высокой ампутации нижних конечностей или после травмы.
Бензилпенициллин 500 000 ЕД с интервалом 6 ч в течение 5 дней. При аллергии к пенициллину метронидазол
500 мг с интервалом 8 ч или линкозамид 1,2 г/сут.
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в абдоминальной хирургии. Операции на желудке и пищеводе, холецистэктомия: Однократная доза цефазолина 2 г или цефуроксима 1,5 г или амоксициллина/клавуланата 1,2 г за 30–60 мин до операции. Операции на кишечнике, органах малого таза: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г или ампициллин/сульбактам 3 г или цефуроксим 1,5 г + метронидазол 0,5 г за 30–60 мин до
операции; при высоком риске осложнений1 дополнительно после операции ввести 2–3 дозы препарата (амоксициллин/клавуланат 1,2 г).
ПРИМЕЧАНИЕ
1 Нарушение питания (ожирение или гипотрофия), сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм или наркомания, злокачественные новообразования, иммунодефицит, большая кровопотеря, длительность операции свыше 4 ч, длительная госпитализация до операции. ампициллин/сульбактам 1,5 г, цефуроксим 750 мг, метронидазол 0,5 г).
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в урологии.
Трансуретральная резекция предстательной железы, операции на почках1.
Ципрофлоксацин 500 мг внутрь за 2 ч или цефуроксим 1,5 г в/в или амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в за 30–
60 мин.
ПРИМЕЧАНИЕ
1При наличии инфекции мочевыводящих путей или бактериурии рекомендуется антибиотикотерапия до
операции.
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в сердечно-сосудистой хирургии.
Операции на клапанах, аортокоронарное шунтирование:
Цефазолин 2 г или цефуроксим 1,5 г за 30–60 мин до операции и в течение 24–48 ч после операции (цефазолин 1 г или цефуроксим 0,75 г с интервалом 8 ч). При аллергии к - лактамам или высокой частоте метициллинрезистентных стафилококков ванкомицин 1 г до операции и 1 г с интервалом 12 ч в течение 24–48 ч после операции. Операции на аорте и артериях: Цефазолин 2 г, или цефуроксим 1,5 г, или клиндамицин 0,9 г за 30–60 мин
до операции и 2–3 дозы после операции.
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в торакальной хирургии.
Цефуроксим 1,5 г до операции и 0,75 г через 8 и 16 ч после операции. При аллергии к -лактамам - клиндамицин 0,9 г до операции и 0,6 г через 6, 12 и 18 ч после операции.
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в челюстно-лицевой хирургии.
Амоксициллин/клавуланат 1,2 г, или ампициллин/сульбактам 3 г, или цефуроксим 1,5 г за 30-60 мин до операции; при онкологических операциях дополнительно ввести 2-3 дозы препарата.
Профилактика послеоперационной раневой инфекции в травматологии и ортопедии.
Протезирование суставов: Цефазолин 2 г за 30 мин до операции + 2-3 дозы по 1 г с интервалом 8 ч после
операции или цефуроксим 1,5 г за 30 мин до операции + 2–3 дозы по 0,75 г с интервалом 8 ч после операции.
Открытый перелом конечностей (не позднее 6 ч после травмы): Цефуроксим 1,5 г перед операцией. Амоксициллин/клавуланат 1,2 г или ампициллин/сульбактам 3 г. Открытый перелом конечностей (более 6 ч после
травмы) См. раздел “Профилактика газовой гангрены”.
Местные антибактериальные препараты в лечении инфекций верхних дыхательных путей.
- Бикарминт (Татхимфармпрепараты). Состав: натрия тетраборат, натрия бикарбонат, ментол, масло мяты перечной
- Биопарокс (SERVIER). Состав: фузафунжин
- Гексализ (Doms Adrian). Состав: биклотимол, лизоцим, эноксолон
- Гексаспрей (Doms Adrian). Состав: биклотимол
- Гексорал (Parke-Davis/Goedecke). Состав: гексетидин
- Дрил боль в горле (Pierre Fabre Medicament). Состав: хлоргексидин, тетракаин
- Изофра (Laboratoires du Docteur E. Bouchara). Состав: фрамицетин, метил парагидроксибензоат, натрия
хлорид, лимонная кислота
- Ингалипт (Мосхимфарм препараты). Состав: стрептоцид, норсульфазол натрия, тимол, масло эвкалиптовое, масло мятное
- Йокс (Galena). Состав: поливидон-йод, аллантоин, пропиленгликоль
- Каметон (Мосхимфарм препараты). Состав: хлорбутанол, камфора, ментол, масло эвкалиптовое
- Контрангин рапид (Doetsch Grether). Состав: цетилперидинум, лидокаин, ментол
- Ларипронт (Heinrich Mack). Состав: деквалиния хлорид, лизоцим
- Нео-ангин (Klosterfrau).Состав: ментол, 2,4-дихлорбензиловый спирт, п-пентил-м-крезол
- Октенисепт (Schulke-Mayr). Состав. Октенисепт
- Пропосол (Мосхимфарм препараты). Состав: прополис, глицерин, этиловый спирт
- Ромазулан (Biofarm). Состав: экстракт и масло ромашки аптечной
- Ротокан (Вилар). Состав: экстракты ромашки, календулы, тысячелистника
- Себидин (Polfa). Состав: Хлоргексидин, аскорбиновая кислота
- Септолете (KRKA). Состав: бензалкония хлорид, ментол, эфирные масла мяты перечной и эвкалипта,
тимол
- Стопангин (Galena). Состав: гексидин, эфирные масла, метилсалицилат
- Стрепсилс (Boots Healthcare International). Состав: 2,4-дихлорбензилэтанол, амилметакрезол, масла, аскорбиновая кислота, мед, ментол
- Тантум верде (CSC). Состав: бензидамин
9
- Фалиминт (Berlin-Chemie). Состав: ацетиламинонитропропоксибензен
- Фарингосепт (Terapia). Состав: амбазон
- Фурацилин (Татхимфармпрепараты). Состав: нитрофуразон
- Эвкалимин (Вилар). Состав: экстракты листьев или побегов эвкалипта
- Элюдрил (Pierre Fabre Medicament). Состав: хлоргексидин, хлорбутанол, докузат, хлороформ.
В настоящее время считается, что такие заболевания, как острый и обострение хронического риносинусита,
стрептококковый тонзиллофарингит, эпиглоттит, паратонзиллит и паратонзиллярный абсцесс, требуют назначения системной АБ-терапии. Ее можно и нужно дополнять назначением местных антимикробных препаратов, обладающих широким спектром действия.
Проблемы в рациональном назначении АБ при острых воспалительных заболеваниях глотки связаны со следующими факторами:
 В 30-50% случаев возбудитель не высеивается при микробиологическом исследовании (ложноотрицательный результат)
 Только у 30-50% людей обнаружение БГСА в посеве из глотки коррелирует с клиническими проявлениями
 Большое количество носителей патогенной микрофлоры, в частности БГСА (ложноположительный результат)
 Невозможность исследования микрофлоры у всех пациентов
 Исследование занимает 2-3 суток
 Лабораторное выявление антител к БГСА в сыворотке крови и экспресс-диагностика антигенов в мазке из
зева не получили широкого распространения.
Исходя из этого, назначение общей АБ-терапии при острых инфекциях верхних дыхательных путей далеко не
всегда рационально. В этих случаях более обоснованным бывает назначение препаратов, обладающих антимикробной активностью.
В состав местных антимикробных препаратов обычно входит одно или несколько антисептических средств
(хлоргексидин, гексетидин, бензидамин, тимол и его производные, спирты, препараты йода и др.), антибиотики (фузафунжин, фрамицетин, полимиксин) или сульфаниламиды, нередко в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, тетракаин, ментол), гемостатическими и дезодорирующими средствами, реже – с кортикостероидами. В состав этих препаратов также могут входить природные антисептики (экстракты растений,
продукты пчеловодства), синтезированные факторы неспецифической защиты слизистых оболочек, обладающие еще противовирусным действием (лизоцим, интерферон), витамины (аскорбиновая кислота).
Местные антимикробные препараты могут назначаться в виде полосканий, инсуфляций, ингаляций, а также
таблеток и леденцов для рассасывания. Главными требованиями к наносимым на слизистую оболочку препаратам являются:
 Широкий спектр антимикробного действия, желательно включающий противовирусную и антимикробную
активность
 Отсутствие токсического эффекта и низкая скорость абсорбции со слизистых оболочек
 Низкая аллергенность
 Отсутсвие раздражающего действия на слизистую и угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт.
Основная масса местных антимикробных препаратов выпускается в виде таблеток, леденцов или пастилок
для рассасывания. Данная форма лекарственных препаратов имеет сравнительно низкую активность, и их назначение ограничено легкими формами инфекций верхних дыхательных путей. Кроме того, врачу следует помнить о
токсичности хлоргексидина, входящего в состав большинства из этих препаратов (дрилл, себидин, элюдрил) и
не допускать их бесконтрольного приема пациентами.
Назначение ряда лекарств ограничивает их высокая аллергенность и раздражающее действие. Сюда относятся препараты, содержащие производные йода (иодинол, йокс), прополис (пропосол), сульфаниламиды
(бикарминт, ингалипт). Препараты, содержащие растительные антисептики, как правило, высоко эффективны и
безвредны, но их назначение не показано у пациентов, страдающих поллинозами, а количество лиц с этим заболеванием в некоторых географических зонах составляет до 20% общей популяции.
Ингаляционный антибиотик фузафунжин (биопарокс), выпускаемый в форме дозированного аэрозоля, используется в лечении острых инфекций верхних дыхательных путей более 20 лет. Считается, что благодаря
очень малому размеру аэрозольных частиц фузафунжин способен проникать в самые труднодоступные отделы
респираторного тракта и оказывать там свой лечебный эффект. Спектр антимикробной ативности фузафунжина
адаптирован к микроорганизмам, чаще всего являющимся возбудителями инфекций верхних дыхательных путей,
он активен и при микоплазменной инфекции. Уникальным качеством этого препарата является стабильность
спектра его действия : за время применения не отмечено появления резистентности к нему у бактерий.
Среди препаратов для лечения воспалительных заболеваний глотки предпочтительным является гексетидин (гексорал), являющийся производным пиримидина. Препарат выпускается как в виде раствора для полоскания, так и аэрозоля, в отличие от хлоргексидина он малотоксичен, поэтому может назначаться даже грудным детям. Гексетидин оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие, обладает мощным противогрибковым и вируцидным эффектом. Сообщается, что у штаммов с приобретенной устойчивостью к АБ не возникает
перекрестной устойчивости к гексетидину даже при продолжительном, в течение 5 месяцев, лечении этим препаратом. Как противогрибковое средство гексетидин успешно используется для лечения фарингомикозов, тонзилломикозов и молочницы ротовой полости.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.
Пенициллины – родоначальники класса -лактамных АБ (-лактамов), к которому также относятся цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Пенициллины являются бактерицидными АБ. Они хорошо проникают в
различные ткани и жидкости организма, за исключением спинномозговой жидкости, внутренних сред глаза и
10
предстательной железы. Но при воспалении мозговых оболочек и введении высоких доз пенициллинов в ЦНС
создаются их терапевтические концентрации.
Классификация пенициллинов
I. Естественные пенициллины:
- бензилпенициллина натриевая соль (пенициллин G)
- калиевая соль
- новокаиновая соль
- феноксиметилпенициллин (пенициллин V, клиацил, мегациллин, оспен, пен-ос, вепикомбин)
- бензатин бензилпенициллин (ретарпен, экстенциллин, бициллин-1)
- бициллин-3 (комбинация калиевой, новокаиновой солей бензилпенициллина и бициллина-1 по 100 тыс. ЕД
каждого)
- бициллин-5 (комбинация новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1 в пропорции 1:4)
II. Полусинтетические пенициллины:
1. Изоксазолпенициллины или антистафилококковые (пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микробов, в том числе стафилококков)
- Метициллин, нафциллин, диклоксациллин (высоко токсичны и практически не применяются)
- клоксациллин (клобекс)
- оксациллин ( оксациллина натриевая соль)
- флуклоксациллин
2. Аминопенициллины ( широкого спектра действия)
- ампициллин (ампик, декапен, пентрексил, росциллин)
- амоксициллин (оспамокс, гоноформ, дедоксил, грунамокс, флемоксин солютаб, хиконцил)
- бакампициллин (пенбак, пенглоб)
- пенамециллин (марипен)
- талампициллин
- пивампициллин
- гетациллин
3. Амидинопенициллины (активные в отношении грамотрицательных энтеробактерий (эшерихии, шигеллы,
сальмонеллы, клебсиеллы, протей))
- мециллинам
- амдиноциллин
- пивамдиноциллин (пивмециллинам)
- бакамдиноциллин (бакмециллинам)
- ацидоциллин
4. Карбоксипенициллины (антисинегнойные пенициллины; не действуют на стафилококки)
- карбенициллин (геопен)
- карфециллин
- кариндациллин
- тикарциллин (тикар)
5. Уреидопенициллины (антисинегнойные пенициллины)
- азлоциллин (секуропен)
- мезлоциллин (байпен)
- пиперациллин (исипен, пипракс, пиприл, пипрацил)
6. Комбинированные препараты:
- ампиокс (ампициллин+оксациллин 2:1)
- клонаком-P (ампициллин+клоксациллин)
- клонаком-X (амоксициллин+клоксациллин)
7. Пенициллины, содержащие ингибиторы бета – лактамаз:
- амоксициллин+клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав, амоклавин, клавоцин)
- ампициллин+сульбактам (уназин, бетамп, сулациллин, сультамициллин)
- тикарциллин+клавулановая кислота (тиментин)
- пиперациллин+тазобактам (тазоцин)
Пенициллины экскретируются в основном с мочой. Основным механизмом резистентности микроорганизмов к
пенициллинам (как и к другим -лактамам) является выработка ферментов -лактамаз, разрушающих пенициллины. Наиболее важной нежелательной реакцией на пенициллины является гиперчувствительность, клинически
проявляющаяся от сыпи до анафилактического шока. При гиперчувствительности больного к одному из пенициллинов он будет гиперчувствителен ко всем пенициллинам (и другим -лактамам), так как эта реакция зависит от
структуры пенициллинов. Пенициллины нельзя вводить в спинномозговой канал, так как они могут вызвать тяжёлые нейротоксические реакции, иногда со смертельным исходом. При введении пенициллинов пациентам с почечной недостаточностью следует учитывать содержание в них калия и натрия. При применении пенициллинов
(чаще ампициллина) может развиться антибиотикассоциированная диарея. Пенициллины проявляют синергизм с
аминогликозидами в отношении некоторых микроорганизмов, и нередко их применяют совместно. При этом их
нельзя смешивать в одном шприце или инфузионной системе вследствие физико-химической несовместимости.
Пенициллины продолжают оставаться основной группой средств для лечения хронических заболеваний органов дыхания. На смену постепенно устаревающим бензилпенициллину и его кислотоустойчивым аналогам феноксиметилпенициллину и бензатин-феноксиметилпенициллину приходят более эффективные средства. Полусинтетические аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин (флемоксин-солютаб), прочно вошедшие в
клиническую практику, более активны благодаря комбинированию с ингибиторами бета-лактамаз - клавулонатом
11
(аугментин, амоксиклав), сульбактамом(уназин, сулациллин, сультамициллин). Эффективные комбинации получены также тазобактама с пиперациллином (тазоцин) и клавулоната с тикарциллином (тиментин). В отличие от
монопрепаратов, эти средства высокоэффективны в отношении пенициллино- и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков и грамотрицательных возбудителей – продуцентов бета-лактамаз: Н.1пf1иепsае, М. саtаrrаlis,
клебсиелл и др. Длительный противомикробный эффект наблюдается при применении бакампициллина (пенглоб)
— проактивной формы ампициллина. Это обусловлено его липофильностью, обеспечивающей высокую скорость
всасывания пролекарства и, соответственно, снижение вероятности дисбактериоза. Среди “антисинегнойных”
пенициллинов наиболее активны уреидопенициллины - азлоциллин и пиперациллин. По данным ряда авторов, их
предпочтительнее применять при внутрибольничных респираторных инфекциях. Сравнение клинической эффективности препаратов при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) позволяет расположить их
по убыванию активности в следующий ряд: сультамицилин>ампициллин+сульбактам>аугментин>азлоциллин и
пиперацилин>амоксициллин>ампициллин>бензилпенициллин>феноксиметилпенициллин. В то же время у сультамициллина отмечены и разнообразные побочные эффекты, хотя частота их развития пока остается минимальной.
Природные пенициллины.
Бензилпенициллин и его производные. Бензилпенициллин (далее пенициллин) остаётся важным препаратом
для лечения инфекций, вызванных стрептококками, включая пневмококк и пиогенный стрептококк, менингококком,
спирохетами. Пенициллин является антибиотиком выбора при лечении дифтерии, бруцеллёза, газовой гангрены,
лептоспироза, столбняка, клещевого боррелиоза (болезнь Лайма). В мире отмечается снижение активности пенициллина в отношении пневмококков, однако в России уровень резистентности к нему достаточно низкий. Гонококки в большинстве случаев устойчивы к пенициллину. Пенициллин применяют только парентерально (в/в или
в/м).
Производные природного пенициллина (феноксиметилпенициллин, бензатин бензилпенициллин) имеют тот
же антибактериальный спектр, но более низкую активность. Они отличаются от пенициллина по фармакокинетике, что позволяет принимать их внутрь (феноксиметилпенициллин) или обеспечивает пролонгированный эффект
при внутримышечном введении (бензатин бензилпенициллин).
Бензилпенициллин натриевая соль (benzylpenicillin sodium salt).
Показания. Стрептококковые инфекции (тонзиллит, эндокардит, рожа, скарлатина), пневмококковые инфекции (внебольничная пневмония, менингит), дифтерия, бруцеллёз, газовая гангрена, лептоспироз, сифилис, актиномикоз. Противопоказания. Аллергия на пенициллины и другие -лактамы. Побочные эффекты. Аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения, анафилактический шок и др.), нейротоксичность (при введении в высоких дозах или при почечной недостаточности), антибиотикассоциированная диарея и др.
Феноксиметилпенициллин (phenoxymethylpenicillin)
Феноксиметилпенициллин имеет такой же антибактериальный спектр, что и пенициллин, но менее активен.
Вследствие лучшей кислотоустойчивости применяют внутрь. Показания. Стрептококковый тонзиллит, рожистое
воспаление. Профилактика ревматизма, рецидивов пневмококкового менингита после черепно-мозговых травм,
пневмококковой инфекции у детей после спленэктомии или с гипогаммаглобулинемией, профилактика раневой
инфекции при укушенных ранах, профилактика бактериального эндокардита.
Пролонгированные препараты пенициллина.
К пролонгированным препаратам пенициллина, или так называемым депо-пенициллинам, относят пенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), а также комбинированные препараты, созданные на их
основе (бициллин-3, бициллин-5). Депо-пенициллины представляют собой мелкокристаллические суспензии, которые можно вводить только в/м. Они медленно всасываются, не создают высоких концентраций в крови, плохо
проникают через ГЭБ. Показания. Лечение и профилактика инфекций, вызванных пиогенным стрептококком (тонзиллит, рожа, скарлатина), профилактика ревматизма, сифилис (кроме нейросифилиса!). Меры предосторожности. Строго следить за техникой введения - строго в/м (!) в верхний наружный квадрант ягодицы с помощью иглы
с широким просветом, пациент должен находиться в горизонтальном положении. Перед введением необходимо
убедиться, что игла не находится в сосуде.
Бензатин бензилпенициллин (benzathine benzylpenicillin)
Имеет более длительный T 1/2 , чем прокаин бензилпенициллин, - до 12 дней. Продолжительность действия
составляет 3–4 нед.
Антистафилококковые пенициллины
Большинство стафилококков резистентно к бензилпенициллину и его производным, так как вырабатывает
фермент пенициллиназу (из группы -лактамаз). Первым пенициллиназоу стойчивым пенициллином являлся метициллин, который более не применяется. В настоящее время основным антистафилококковым пенициллином
является оксациллин, значение которого заключается в активности против пенициллинрезистентного
Staphylococcus aureus. Основными показаниями к применению препарата являются стафилококковые инфекции.
Оксациллин плохо всасывается при приёме внутрь, поэтому при системных инфекциях должен использоваться
парентерально.
Серьёзной проблемой является распространение нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину и оксациллину. Они резистентны ко всем другим -лактамам (цефалоспоринам, карбапенемам), а также к макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, фторхинолонам, аминогликозидам.
Пенициллины с расширенным спектром активности.
К этой группе относят полусинтетические аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин. Сохраняя активность (на уровне природного пенициллина) против грамположительных и грамотрицательных кокков, они, в отличие от него, действуют и на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Escherichia coli, сальмонеллы, шигеллы) и на Haemophilus influenzae. Особенностью нежелательного действия
12
аминопенициллинов является развитие макулопапулёзной (“ампициллиновой”) сыпи, имеющей неаллергическую
природу. Сыпь не сопровождается зудом и исчезает без отмены препарата. Фактором риска является инфекционный мононуклеоз. Со стороны ЖКТ могут отмечаться диспепсические расстройства. Перорально ампициллин
следует использовать только при шигеллёзе, при других инфекциях предпочтительно его парентеральное введение. Амоксициллин имеет в 2–2,5 раза большую биодоступность при приёме внутрь, чем амипициллин, и является основным пероральным аминопенициллином. По сравнению с ампициллином амоксициллин лучше переносится, в частности реже вызывает диарею.
Показания. Острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции желчевыводящих путей, шигеллёз, сальмонеллёз, менингит,
бактериальный эндокардит, сепсис. Противопоказания. Аллергия на пенициллины и другие -лактамы, инфекционный мононуклеоз. Побочные эффекты. Аллергические реакции (см. раздел “Бензилпенициллин и его производные”), макулопапулёзная сыпь, тошнота, диарея. Лекарственные взаимодействия. Нельзя смешивать с
аминогликозидами в одном шприце (инфузионной системе). Меры предосторожности. Применять с осторожностью у пациентов с лекарственной аллергией, почечной недостаточностью.
Антисинегнойные пенициллины
Выделяют две группы антисинегнойных пенициллинов: карбоксипенициллины (карбенициллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин). Уреидопенициллины более активны против Pseudomonas aeruginosa,
стрептококков, энтерококков и бактероидов, действуют на ряд карбенициллинрезистентных грамотрицательных
микроорганизмов (клебсиеллу, серрацию и др.), лучше проникают через ГЭБ, применяются в более низких дозах
и реже вызывают побочные эффекты, в частности электролитные нарушения.
Все антисинегнойные пенициллины разрушаются -лактамазами, поэтому они неэффективны при инфекциях,
вызванных пенициллинрезистентным Staphylococcus aureus и -лактамазапродуцирующими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Основным показанием к применению антисинегнойных пенициллинов является инфекция, вызванная Pseudomonas aeruginosa. Учитывая быстрое развитие резистентности Pseudomonas
aeruginosa, их следует применять в больших дозах и сочетать с аминогликозидами.
Показания. Синегнойная инфекция. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности.
См. “Бензилпенициллин и его производные”, флебиты, гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение агрегации
тромбоцитов. Не смешивать с аминогликозидами.
Дозы и применение. Взрослым в/в 200–350 мг/кг/сут в 4 приёма. Детям в/в 200–300 мг/кг/сут в 4 приёма, новорождённым 200 мг/кг/сут в 2 приёма, недоношенным 100 мг/кг/сут в 2 приёма.
Ингибиторзащищённые пенициллины.
Основным механизмом резистентности микрофлоры к пенициллинам является выработка -лактамаз. С целью
его преодоления применяют специальные ингибиторы: клавулановую кислоту (клавуланат), сульбактам и тазобактам. На этой основе созданы комбинированные препараты, содержащие пенициллиновый антибиотик и один
из ингибиторов -лактамаз, - так называемые ингибиторзащищённые пенициллины. Выделяют две группы ингибиторзащищённых пенициллинов: без антисинегнойной активности - амоксициллин/клавуланат и с антисинегнойной активностью - тикарциллин/клавуланат. Наличие ингибитора -лактамаз повышает активность препарата
против микроорганизмов, продуцирующих эти ферменты, прежде всего против пенициллинрезистентного
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, протея, клебсиеллы, бактероидов (включая Bacteroides fragilis). Ингибиторзащищённые пенициллины применяют при
инфекциях дыхательных, желчевыводящих и мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях
кожи, мягких тканей, костей и суставов, сепсисе. Их используют также для профилактики инфекций при колоректальных и гинекологических операциях.
Цефалоспорины
Классификация цефалоспоринов
I поколение
1.Для парентерального введения:
- цефазолин (кефзол)
2.Для приема внутрь:
- цефалексин (кефлекс, оспексин, цепорекс)
- цефадроксил (ультрацеф, дурацеф)
II поколение
1.Для парентерального введения:
- цефуроксим (кетоцеф, зинацеф)
- цефамандол (мандол, лекацеф)
2.Для приема внутрь:
- цефуроксим аксетил (зиннат)
- цефаклор (цеклор, цефлор, верцеф, альфацет)
III поколение
1.Для парентерального введения:
- цефотаксим (клафоран)
- цефтазидим (фортум, кефадим, тазидим, тизацеф)
- цефтриаксон (роцефин, лонгацеф, лендацин, тороцеф)
- цефоперазон (цефобид)
2.Для приема внутрь:
- цефиксим (цефспан)
- цефтибутен (цедекс)
13
IV поколение (парентеральное введение)
- цефпиром (кейтен)
- цефепим (максипим)
Цефалоспорины обладают широким спектром действия и низкой токсичностью. В зависимости от особенностей
антимикробного спектра условно выделяют четыре поколения цефалоспоринов. В каждом поколении имеются
препараты для парентерального применения и для приёма внутрь. Цефалоспорины I поколения обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, стрептококков,
пневмококков. Грамотрицательные бактерии устойчивы к цефалоспоринам I поколения, исключение составляют
Escherichia coli и Proteus mirabilis. Основная сфера применения цефалоспоринов I поколения - инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами: неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов.
В качестве альтернативных
средств их можно применять при стафилококковом эндокардите и сепсисе, вызванных метициллинчувствительными стафилококками и зеленящими стрептококками, а также при неосложнённых инфекциях мочевыводящих
путей. Другая область использования этих препаратов - профилактика послеоперационной раневой инфекции.
“Золотой стандарт” цефалоспоринов I поколения - цефазолин - хорошо распределяется в организме, но плохо
проникает через ГЭБ. Не метаболизируется, выводится преимущественно с мочой. T 1/2 составляет 2 ч, что позволяет применять препарат каждые 8–12 ч. Пероральные препараты - цефалексин и цефадроксил - имеют высокую биодоступность при приёме внутрь, причём цефалексин лучше всасывается при приёме натощак, а биодоступность цефадроксила не зависит от приёма пищи. Кроме того, цефадроксил имеет более длительный T1/2 , что
позволяет назначать его 1-2 раза в сутки.
Цефалоспорины II поколения, обладая сходной с цефалоспоринами I поколения активностью против грамположительной флоры, отличаются от них по действию на грамотрицательные бактерии (прежде всего Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis и некоторые другие). Препараты этой группы сходны по фармакокинетическим
свойствам, хорошо распределяются (кроме ЦНС), выделяются преимущественно через почки, имеют близкие T ½
(около 1 ч). Цефалоспорины II поколения применяют для лечения различных инфекций, как внебольничных в виде монотерапии, так и нозокомиальных, обычно в сочетании с аминогликозидами. Цефуроксим аксетил и цефаклор применяют при амбулаторном лечении многих инфекций дыхательных путей, таких, как синусит, средний
отит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, инфекций мочевыводящих путей, кожи и
мягких тканей. Биодоступность цефуроксим аксетила выше при приёме во время еды. Цефуроксим применяют
также для профилактики послеоперационной раневой инфекции.
Цефалоспорины III поколения имеют более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий
(семейство Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis) по сравнению
с цефалоспоринами II поколения. Они не инактивируются большинством -лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Некоторые препараты
этой группы активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефтазидим, цефоперазон). По активности против
стафилококков цефалоспорины III поколения уступают препаратам I и II поколений, а в отношении стрептококков
и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон превосходят другие цефалоспорины и действуют на многие пенициллинрезистентные штаммы. Все препараты этой группы хорошо распределяются в организме, проникают (кроме
цефоперазона) через ГЭБ и могут использоваться для лечения инфекций ЦНС. Цефотаксим и цефтазидим выводятся почками, а цефоперазон и цефтриаксон -почками и печенью. Все цефалоспорины III поколения имеют
сходные T 1/2 (1,2–2 ч), за исключением цефтриаксона (около 7 ч). Цефалоспорины III поколения применяют для
лечения различных тяжёлых инфекций, как внебольничных, так и нозокомиальных, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.
Цефалоспорины IV поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, и повышенной по сравнению с препаратами III поколения (цефтазидим)
активностью в отношении грамположительной флоры. Применяют для лечения тяжёлых нозокомиальных инфекций, в том числе в отделениях интенсивной терапии и у пациентов с нейтропенией.
Противопоказания. Аллергия на цефалоспорины, порфирия. Побочные эффекты. Наиболее частыми нежелательными реакциями, вызываемыми цефалоспоринами, являются аллергические. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрёстные реакции к цефалоспоринам I поколения. При применении цефоперазона может наблюдаться повышенная кровоточивость и дисульфирамоподобный эффект.
Также могут быть анорексия, тошнота, диарея, транзиторное увеличение активности печёночных ферментов,
редко антибиотикассоциированная диарея, флебиты, лейкопения, повышение уровня мочевины в крови, болезненность при внутримышечном введении. Меры предосторожности. Применять с осторожностью у пациентов с
аллергией на пенициллин, почечной недостаточностью.
Карбапенемы
-Имипенем (тиенам)
-Меропенем (меронем)
-Эртапенем (инванз)
Карбапенемы (имипенем и меропенем) имеют наиболее широкий спектр активности среди -лактамных антибиотиков, включая аэробные и анаэробные, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Карбапенемы неактивны в отношении метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков. Карбапенемы не инактивируются большинством -лактамаз, в том числе и -лактамазами расширенного спектра, разрушающими пенициллины и цефалоспорины. Карбапенемы вводят только парентерально. Карбапенемы хорошо распределяются в
организме, через ГЭБ проходят при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируются, выводятся почками. T 1/2 составляет 1 ч. Имипенем разрушается в почках ферментом дегидропептидазой, поэтому его применяют в сочетании с циластатином, который ингибирует дегидропептидазу и предотвращает инактивацию имипенема.
14
Карбапенемы применяют при тяжёлых инфекциях различной локализации, вызванных множественноустойчивой
микрофлорой, при смешанных инфекциях, при инфекциях у пациентов с иммунодефицитом. Карбапенемы, как
правило, используют в виде монотерапии. Карбапенемы в целом хорошо переносятся больными, но следует
помнить о возможности развития аллергических реакций, причём возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами. Имипенем может повышать судорожную готовность у пациентов с факторами риска (эпилепсия, некоторые
неврологические заболевания), поэтому при инфекциях ЦНС следует назначать меропенем.
Показания. Интраабдоминальные и гинекологические инфекции, послеоперационные раневые инфекции, осложнённые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, нозокомиальная пневмония,
сепсис, инфекции у пациентов с иммунодефицитом. Противопоказания. Аллергия к карбапенемам или циластатину, кормление грудью. Побочные эффекты. Тошнота, рвота (особенно при быстром внутривенном введении),
нарушения вкуса, диарея, редко антибиотикассоциированная диарея, положительная проба Кумбса, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактический шок, лихорадка), судороги, увеличение уровня мочевины
и креатинина в крови, печёночных ферментов, тромбофлебит. Меры предосторожности. С осторожностью применять при аллергии к -лактамным антибиотикам, нарушении функции почек, неврологических расстройствах,
эпилепсии, беременности; препарат для внутримышечного введения нельзя применять в/в.
Тетрациклины
-Тетрациклин
-Доксициклин (вибрамицин, юнидокс солютаб)
Природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин - АБ широкого спектра действия, значение которых
снижается из-за возрастающей резистентности микроорганизмов. Назначают их на основании антибиотикограммы,
так как резистентность некоторых грамположительных кокков к этим препаратам достигает 50-70%, особенно при госпитальных инфекциях. Однако они остаются препаратами выбора при инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, сальпингит, уретрит, венерическая лимфогранулёма), риккетсиями (включая лихорадку Q), бруцеллами, спирохетами и Borrelia burgdorferi (клещевой боррелиоз, или болезнь Лайма). Их используют также при
респираторных и генитальных инфекциях, вызванных микоплазмами, при угревой сыпи, при инфекциях ротовой
полости, при обострении хронического бронхита, при лептоспирозе у пациентов с аллергией на пенициллин.
Препараты вызывают целый ряд тяжелых осложнений: аллергические реакции, трудно излечимые формы
дисбактериоза, поражения почек и печени вплоть до развития некротического процесса. Применение этих препаратов при беременности сопровождается в 17% случаев гибелью матери и в 58% гибелью плода. У детей препараты нарушают формирование зубов и костной ткани, вызывают синдром псевдоопухоли головного мозга, проявляющийся выраженным повышением внутричерепного давления, а в сочетании с диуретиками и ототоксичными
препаратами вызывают нейросенсорную тугоухость. Тетрациклины накапливаются в костях, вызывают окрашивание и иногда гипоплазию зубных тканей. Они не должны назначаться детям до 8 лет, беременным и кормящим
женщинам, пациентам с почечной недостаточностью (кроме доксициклина). Пища (особенно молочная), антациды, препараты кальция и магния уменьшают абсорбцию тетрациклина (но не доксициклина).
Доксициклин по сравнению с тетрациклином имеет более высокую биодоступность при приёме внутрь (но она
снижается при одновременном приёме препаратов железа), более длительный T 1/2 (поэтому назначается 1–2
раза в сутки) и лучше переносится.
Тетрациклин (tetracycline)
Показания. Обострение хронического бронхита, бруцеллёз (в сочетании со стрептомицином и рифампицином),
инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами, риккетсиями, угревая сыпь, лептоспироз, сифилис, профилактика тропической малярии, эрадикация Helicobacter pylori. Противопоказания. Почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, возраст до 12 лет, СКВ. Побочные эффекты. Нарушение формирования костной и
зубной ткани, почернение языка, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, повышение внутричерепного
давления (псевдоопухолевый синдром), гепатотоксичность, нефротоксичность, фотодерматиты, панкреатит, катаболическое действие, антибиотикассоциированная диарея. Меры предосторожности. С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, во время приёма избегать прямой инсоляции из-за возможности фотосенсибилизации. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с макролидами и линкозамидами, аддитивное действие с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами. Антациды, содержащие кальций, магний и алюминий, значительно снижают биодоступность тетрациклина. Ингибируя печёночный
метаболизм непрямых антикоагулянтов, тетрациклин усиливать их эффект, поэтому в таких ситуациях необходимо тщательно контролировать протромбиновое время. Тетрациклин может ослаблять эффект пероральных контрацептивов предположительно в связи с нарушением бактериального гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии бактериальной флоры.
Доксициклин (doxycycline)
Показания. Обострение хронического бронхита, инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами, риккетсиями,
угревая сыпь, гинекологические инфекции, хронический простатит, профилактика тропической малярии. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Тетрациклин”, но может быть использован
при почечной недостаточности. Лекарственные взаимодействия. Карбамазепин, фенитоин (дифенин) и барбитураты, усиливая метаболизм доксициклина в печени, снижают его T 1/2 почти в 2 раза. Укорочение T 1/2 доксициклина также характерно для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Препараты железа снижают биодоступность
доксициклина при приёме внутрь.
Аминогликозиды
I.Поколение :
-Стрептомицин
-Неомицин
-Канамицин
-Мономицин
15
II.Поколение :
-Гентамицин (амгент, гарамицин, гентосеп, генцин, диакармон, мегентал)
III.Поколение:
-Амикацин (амикин, биклин, амикозит, селемицин)
-Нетилмицин (нетиллин, нетромицин)
-Тобрамицин (небцин, бруламицин, обрацин,тобрекс)
-Сизомицин
IV.Поколение:
-Изепамицин (исепацин)
Аминогликозиды подразделяют на четыре поколения. Они обладают бактерицидным свойством и преимущественной активностью в отношении аэробной грамотрицательной флоры семейства Enterobacteriaceae, причём к
амикацину могут быть чувствительны многие штаммы, устойчивые к препаратам I и II поколения. Умеренно действуют на стафилококки, малоактивны в отношении Haemophilus influenzae. Стрептомицин и канамицин, кроме
того, активны против туберкулёзных микобактерий, аминогликозиды II-IV поколения - против Pseudomonas
aeruginosa. Учитывая устойчивость пневмококков к аминогликозидам, аминогликозиды (включая гентамицин),
нельзя применять для лечения внебольничных пневмоний. К аминогликозидам устойчивы анаэробы. Активность
аминогликозидов снижается при гипоксии и ацидозе. Аминогликозиды практически не всасываются в кишечнике
(хотя есть риск абсорбции при воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта), поэтому их применяют
парентерально. Аминогликозиды недостаточно хорошо проходят через тканевые барьеры, плохо проникают в
бронхолёгочный секрет, ликвор, жёлчь. Не метаболизируются, выделяются почками, при нарушении функции почек возможна их кумуляция, поэтому при почечной недостаточности проводят коррекцию доз. Фармакокинетика
аминогликозидов в целом вариабельна, поэтому их следует применять под контролем концентрации в крови (терапевтический лекарственный мониторинг). Наиболее частыми нежелательными реакциями являются нефро- и
ототоксичность, которые чаще встречаются у пожилых, а также при исходных нарушениях функции почек и слуха.
Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу и не должны назначаться пациентам с миастенией;
опасно их применение на фоне и после введения миорелаксантов.
Аминогликозиды в последние десятилетия применяют все реже: их активность при хронических инфекциях
органов дыхания сравнительно невысока, резистентные штаммы весьма распространены, а по токсичности они
лишь незначительно “уступают” тетрациклинам. Частота побочных эффектов достигает 40%, особенно часто
встречаются поражения кишечника, почек (по 17%) и тугоухость (8% у взрослых пациентов). До 80% глухонемых в
раннем детстве лечили аминогликозидами или же они их получали на этапе внутриутробного развития. Вероятность развития глухоты на фоне ХНЗЛ существенно возрастает, так как доказано неблагоприятное действие гипоксии на слуховой нерв.
Аминогликозиды применяют при различных инфекциях, в том числе нозокомиальных, вызванных аэробной
грамотрицательной флорой. При подозрении на смешанную этиологию их необходимо назначать в сочетании с лактамами и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкозамиды). Гентамицин и стрептомицин используют также при бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином). Расчёт дозы аминогликозидов обязательно должен проводиться с учётом массы тела и возраста пациента, функции почек, локализации и тяжести инфекции.
Гентамицин (gentamicin)
Показания. Нозокомиальная пневмония, острый пиелонефрит, инфекции брюшной полости и таза, бактериальный эндокардит, менингит, сепсис. Противопоказания. Беременность, миастения. Побочные эффекты. Ототоксичность (кохлео- и вестибулотоксичность), нефротоксичность, нарушение нервно-мышечной проводимости, редко аллергические реакции. Меры предосторожности. У пациентов с нарушением функции почек необходимо
корректировать дозу; контроль клубочковой фильтрации каждые 3 дня; с осторожностью использовать у пожилых,
при исходных нарушениях слуха и вестибулярных функций; максимальный курс лечения 7–10 дней. Нельзя применять при внебольничной пневмонии. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не в одном шприце!) против Staphylococcus aureus, зеленящих стрептококков.
Несовместимость с -лактамами и гепарином при смешивании в одном шприце (физико-химическая). Усиление
нефротоксичности и ототоксичности при сочетании с полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой.
НПВС (особенно индометацин и фенилбутазон), нарушая почечный кровоток, могут приводить к замедлению экскреции аминогликозидов и их кумуляции в организме. При применении на фоне, а также после введения миорелаксантов или магния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в связи с развитием нервномышечной блокады.
Макролиды
I.Поколение :
- эритромицин (илозон, меромицин, мономицин, эрацин, эрик, эритран)
- олеандомицин
- олеандомицин + тетрациклин (тетраолеан)
II.Поколение :
- джозамицин (вильпрафен)
- рокситромицин (рулид, рокситем)
- диритромицин (динабак)
- кларитромицин (клацид, фромлид)
- мидекамицин (макропен)
- натамицин (пимафуцин, противогрибковый препарат)
- спирамицин (ровамицин)
III.Поколение: (азалиды)
16
- азитромицин (сумамед, зитромакс)
Макролиды обладают бактериостатическим свойством и преимущественной активностью в отношении грамположительных кокков (кроме метициллинрезистентного Staphylococcus aureus и энтерококков) и внутриклеточных
возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры). Умеренно действуют на анаэробы (кроме
Bacteroides fragilis). К макролидам устойчивы грамотрицательные микроорганизмы cемейства Enterobacteriaceae и
Pseudomonas aeruginosa. Стандартным препаратом является эритромицин. Преимуществами спирамицина, кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, мидекамицина являются улучшенная фармакокинетика, переносимость и меньшая кратность применения. Макролиды хорошо всасываются при приёме внутрь (пища снижает
биодоступность) и распределяются во многих тканях и секрете (но плохо проникают через ГЭБ), создают высокие
тканевые и, что имеет особое значение, внутриклеточные концентрации. Метаболизируются в печени, выводятся
в основном через ЖКТ. При почечной недостаточности коррекцию доз не производят (исключение - кларитромицин). Наиболее частые побочные эффекты макролидов возникают со стороны ЖКТ в виде диспепсических расстройств и, реже, диареи. Аллергия к макролидам бывает редко, причём случаев перекрёстной аллергии к нескольким препаратам не описано. При внутривенном введении могут развиваться флебиты. Большинство макролидов (особенно эритромицин и кларитромицин) являются мощными ингибиторами цитохрома Р450 , поэтому на
фоне их применения ослабляется метаболизм и повышается концентрация в крови препаратов, биотрансформирующихся в печени (теофиллина, варфарина, циклоспорина и др.). Макролиды применяют в основном при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях и инфекциях
ротовой полости. Эритромицин является препаратом выбора при легионеллёзе, может использоваться для профилактики ревматизма (при аллергии к пенициллину) и для деконтаминации кишечника перед плановыми колоректальными операциями. Кларитромицин используют для лечения и профилактики оппортунистических инфекций при СПИДе, вызванных некоторыми атипичными микобактериями, а также для эрадикации Helicobacter pylori
при язвенной болезни. Спирамицин применяют для лечения токсоплазмоза, в том числе у беременных.
Макролиды, несмотря на более чем 40-летний период использования, остаются одними из наиболее широко применяемых в пульмонологии АБ. Обусловлено это, с одной стороны, хорошим поступлением их в ткани органов дыхания, а с
другой - возобновлением чувствительности к ним у значительного числа возбудителей в связи со снижением интенсивности
их использования в последние десятилетия. Препараты первого поколения эритромицин и олеандомицин действуют бактериостатически, имеют короткий период полувыведения в организме, неблагоприятно влияют на иммунную систему и могут вызывать псевдомембранозный колит. На смену им пришли препараты нового поколения: азитромицин (сумамед), диритромицин (динабак), джозамицин (вильпрафен), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), спирамицин (ровамицин). Они бактерицидны, имеют более широкий спектр действия, превосходят эритромицин по
длительности эффекта (у азитромицина и диритромицина Т1/2 превышает 20 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки.
Препараты создают высокие концентрации в очаге воспаления, им присущ постантибиотический эффект, благодаря чему
сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. У ряда препаратов: азитромицина, кларитромицина, рокситромицина выявлена способность стимулировать фагоцитоз, что выгодно отличает макролиды от других АБ, ингибирующих
активность макрофагов. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов. АБ этой группы, в отличие от антибиотиков других групп, не вызывают смертельно опасных осложнений. Кроме того, полусинтетические макролиды высокоактивны в отношении хламидий, которых все чаще выявляют при хронических респираторных заболеваниях. Повидимому, трудно не согласиться с мнением R.Wise о том, что “девяностые годы нашего столетия будут десятилетием
применения макролидов”.
Эритромицин (erythromycin)
Показания. Тонзиллофарингит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную), рожа, скарлатина, инфекции кожи и мягких тканей (включая угревую сыпь), инфекции ротовой полости, хламидиоз, уреаплазмоз, легионеллёз (в сочетании с рифампицином), коклюш, дифтерия, кампилобактерный гастроэнтерит, гинекологические инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами), профилактика ревматизма,
деконтаминация кишечника перед плановыми колоректальными операциями (в сочетании с канамицином). Противопоказания. Аллергия к эритромицину. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, крапивница, сыпь и другие аллергические реакции, повышение активности печёночных ферментов, холестаз, желтуха. При внутривенном введении высоких доз ототоксичность (обратимая потеря слуха) и кардиотоксичность (боли
в сердце, аритмии). Меры предосторожности. С осторожностью применять при тяжёлых нарушениях функции
печени, при удлинении интервала QT на ЭКГ (имеются сообщения о развитии желудочковых аритмий). При назначении на фоне эритромицина препаратов, метаболизирующихся при участии цитохрома Р 450 (см. Приложение 3), необходимы мониторинг их концентраций в крови и строгий контроль состояния пациентов. Нельзя применять эритромицин в сочетании с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду высокого риска развития фатальных аритмий. При сочетании эритромицина с ловастатином описаны случаи тяжёлой миопатии и рабдомиолиза. Лекарственные взаимодействия. При сочетании с эритромицином повышаются сывороточные концентрации теофиллина, карбамазепина, циклоспорина, бромокриптина, варфарина, дизопирамида; при внутривенном введении эритромицин несовместим с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, тетрациклином, хлорамфениколом, гепарином.
Азитромицин (azithromycin)
Показания. См. “Эритромицин”, для профилактики оппортунистических инфекций, вызванных Mycobacterium
avium-intracellulare, при СПИДе. Противопоказания. Аллергия к азитромицину, нарушение функций печени. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, крапивница, сыпь и другие аллергические реакции,
повышение активности печёночных ферментов, холестаз, желтуха. Меры предосторожности. С осторожностью
применять при тяжёлых нарушениях функции печени; несмотря на то что азитромицин слабее, чем эритромицин,
ингибирует цитохром Р 450 , требуется тщательный контроль состояния пациентов при одновременном назначении препаратов, метаболизирующихся в печени; опасно сочетать с препаратами, удлиняющими интервал QT. Лекарственные взаимодействия. При сочетании с азитромицином увеличиваются концентрации в крови циклос17
порина и дигитоксина; всасывание азитромицина в кишечнике снижается под действием антацидов, содержащих
магний и алюминий.
Рокситромицин (roxithromycin)
Показания, противопоказания, меры предосторожности. См. “Азитромицин”. Побочные эффекты. Тошнота,
рвота, в редких случаях диарея, головные боли, головокружение, эозинофилия, транзиторное повышение активности трансаминаз печени. Лекарственные взаимодействия. При сочетании с рокситромицином увеличиваются
концентрации в крови теофиллина, циклоспорина, бензодиазепинов.
Кларитромицин (clarithromycin)
Показания. См. “Эритромицин”, эрадикация Helicobacter pylori, атипичные микобактериозы (в сочетании с этамбутолом и рифабутином). Противопоказания. Аллергия к кларитромицину. Побочные эффекты, лекарственные
взаимодействия. См. “Эритромицин”. Меры предосторожности. См. “Эритромицин”, при выраженных нарушениях функции почек (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) дозу следует снижать в 2 раза; безопасность применения при беременности, кормлении грудью, у новорождённых и детей до 6 мес не установлена.
Спирамицин (spiramycin)
Показания. См. “Эритромицин”, токсоплазмоз, в том числе у беременных. Противопоказания. Аллергия к спирамицину. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, кожный зуд, эритема, парестезии, онемение языка, “металлический” привкус во рту. Меры предосторожности. С осторожностью применять при тяжёлых нарушениях функции печени. Лекарственные взаимодействия. В отличие от эритромицина и других макролидов, спирамицин не является ингибитором цитохрома Р 450 и не влияет на метаболизм других лекарственных препаратов.
Другие антибиотики
В этом разделе обсуждаются следующие антибиотики: линкомицин, хлорамфеникол, фузидат натрия, ванкомицин, рифампицин, метронидазол.
Линкомицин
Линкомицин относят к линкозамидам, он обладает узким спектром антимикробной активности и бактериостатическим свойством. Он активен против грамположительных кокков (кроме метициллинрезистентных Staphylococcus
aureus и энтерококков) и анаэробной флоры, включая Bacteroides fragilis. Микроорганизмы способны довольно
быстро вырабатывать устойчивость к линкомицину, причём возможно формирование перекрёстной резистентности к макролидам. Линкомицин ограниченно всасывается из ЖКТ, его биодоступность при приёме натощак составляет 30%, а после еды - всего 5%. Хорошо распределяется в организме (но плохо проходит через ГЭБ), накапливается в костях и суставах. Экскреция происходит преимущественно через ЖКТ, T 1/2 составляет 4–6 ч и не
изменяется при нарушении функции почек. Наиболее часто при применении линкомицина отмечаются побочные
эффекты со стороны ЖКТ в виде диспепсических расстройств, возможно развитие антибиотикассоциированной
диареи и псевдомембранозного колита. Линкомицин используют главным образом как антибиотик резерва при
инфекциях, вызванных стафилококками, стрептококками и неспорообразующими анаэробами. Не рекомендуют
применять его при тяжёлых стафилококковых инфекциях (сепсис, эндокардит) в связи с бактериостатическим
действием. Показания. Аспирационная пневмония, абсцесс и гангрена лёгких, эмпиема плевры, инфекции кожи,
мягких тканей, костей, суставов, инфекции брюшной полости и тазовых органов. При тяжёлых инфекциях линкомицин необходимо сочетать с аминогликозидами или другими антибиотиками, действующими на грамотрицательные бактерии. Противопоказания. аллергия к линкозамидам, диарея. Побочные эффекты. Вздутие живота, тошнота, рвота, антибиотикассоциированная диарея, псевдомембранозный колит, желтуха, нарушение функции печени, имеются сообщения о нейтропении, эозинофилии, агранулоцитозе, тромбоцитопении, сыпи, крапивнице, эритеме, дерматитах, боли, инфильтратах и абсцессах после внутримышечных инъекций, тромбофлебитах
после внутривенного введения. Меры предосторожности. Немедленно прекратить применение при появлении
диареи или примеси крови в стуле. С осторожностью использовать при нарушении функции печени, контролировать её функцию при длительной терапии, у новорождённых, беременных и кормящих грудью. Избегать быстрого
внутривенного введения.
Хлорамфеникол (левомицетин)
Хлорамфеникол имеет широкий спектр действия, включающий грамположительные и грамотрицательные бактерии, анаэробы, спирохеты, риккетсии. Хорошо всасывается из ЖКТ и распределяется по органам и тканям, проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени. Клиническое применение хлорамфеникола ограничено из-за
опасности серьёзных нарушений кроветворения вплоть до апластической анемии, поэтому он используется как
препарат резерва. Глазные капли хлорамфеникола применяют при бактериальном конъюнктивите. Показания.
Бактериальный менингит, абсцесс мозга, инфекции брюшной полости и органов таза, генерализованные формы
сальмонеллёза, брюшной тиф, риккетсиозы, газовая гангрена, глазные инфекции. Противопоказания. Беременность, кормление грудью, патология кроветворения, порфирия. Побочные эффекты. Нарушение кроветворения
- обратимая и необратимая апластическая анемия (со случаями возникновения лейкоза), периферические невриты, неврит зрительного нерва, эритема, тошнота, рвота, диарея, стоматит, глоссит, ночная гемоглобинурия. У новорождённых на фоне незрелости ферментных систем печени возможно развитие “серого” синдрома (цианоз,
вздутие живота, сосудистый коллапс). Меры предосторожности. Избегать повторных и длительных курсов,
уменьшать дозы при нарушении функции печени. Перед началом и в процессе лечения необходимо контролировать общий анализ крови, желательно проводить мониторинг концентрации хлорамфеникола в плазме крови у
новорождённых и детей до 4 лет: терапевтический диапазон 15-25 мг/л (через 1 ч после внутривенного введения),
остаточная концентрация не должна превышать 15 мг/л. Лекарственные взаимодействия. За счёт ингибирования цитохрома Р450 хлорамфеникол замедляет элиминацию производных сульфонилмочевины, фенитоина, кумадина. Рифампицин, фенобарбитал и фенитоин снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.
Хлорамфеникол может снижать эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и цианокобаламина при
анемиях.
18
Фузидиевая кислота
Фузидиевая кислота (фузидат натрия, фузидин) имеет узкий спектр антибактериальной активности, действует
бактериостатически. Применяют её только при инфекциях, вызванных стафилококками, особенно при остеомиелитах, так как она накапливается в костях. Для предотвращения формирования резистентности требуется назначение второго антистафилококкового антибиотика. Показания. Стафилококковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, кожи и мягких тканей, остеомиелит, септический артрит, эндокардит (назначают в сочетании с
эритромицином, линкомицином или рифампицином). Противопоказания. Аллергия к фузидиевой кислоте. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, сыпь, желтуха, особенно при применении высоких доз. Меры предосторожности. Необходимо контролировать функцию печени. У новорождённых применять не рекомендуют, так как возможно вытеснение билирубина из связи с белками плазмы и развитие энцефалопатии.
Ванкомицин (ванколид)
Ванкомицин относят к гликопептидам, он обладает бактерицидной активностью против аэробных и анаэробных
грамположительных бактерий (на энтерококки действует бактериостатически). Используют ванкомицин при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными грамположительными кокками, включая метициллинрезистентные Staphylococcus aureus, энтерококки и пенициллинрезистентные пневмококки. При внутривенном введении
хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек, выводится почками в неизменённом виде. T1/2 6–8 ч, может увеличиваться при нарушениях функции почек, у новорождённых и
пожилых людей. Препарат не всасывается из ЖКТ. В/м не применяют в связи с выраженным местнораздражающим действием. Показания. Инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus (является
препаратом выбора) и коагулазаотрицательными стафилококками, - пневмония, бактериальный эндокардит, инфекции суставов, сепсис (может использоваться в сочетании с гентамицином и/или рифампицином), энтерококковые инфекции (при бактериальном эндокардите в сочетании с гентамицином или стрептомицином), псевдомембранозный колит (перорально при неэффективности метронидазола). Профилактика послеоперационных инфекций (преимущественно в сердечно-сосудистой хирургии и ортопедии). Побочные эффекты. Флебит, лихорадка,
озноб, нефротоксичность, включая нарушение функции почек и интерстициальный нефрит, ототоксичность, гематотоксичность (нейтропения, реже агранулоцитоз и тромбоцитопения), тошнота, эозинофилия, анафилактический
шок, сыпь (включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и васкулиты). При быстрой инфузии
тяжёлая артериальная гипотензия (включая шок и остановку сердца), одышка, крапивница, зуд, покраснение
верхней части тела (синдром “красной шеи”), боль и спазмы в области спины и грудной клетки. Меры предосторожности. Внутривенное введение должно проводиться не быстрее чем за 1 ч, использовать максимально возможное разведение ванкомицина, менять места введения. С осторожностью применять у новорождённых, пожилых, при беременности, кормлении грудью, при нарушениях функции почек (увеличить интервалы между введениями) и слуха, контролировать эти функции (прекратить применение при появлении шума в ушах). Лекарственные взаимодействия. Синергизм с гентамицином в отношении энтерококков. Несовместим в инфузионных растворах с хлорамфениколом, глюкокортикоидами, гепарином.
Рифампицин (рифогал, рифадин)
Рифампицин обладает бактерицидным эффектом и широким спектром активности. Его основное клиническое
значение заключается в действии на Mycobacterium tuberculosis, множественнорезистентные грамположительные
кокки, легионеллы. При использовании в виде монотерапии к рифампицину быстро развивается устойчивость
микрофлоры. Препарат хорошо всасывается (но пища снижает биодоступность) и распределяется, проникает в
клетки, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется с жёлчью и мочой, частично со слюной и
слёзной жидкостью. T 1/2 2–5 ч. Рифампицин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным индуктором цитохрома Р 450. Показания. Туберкулёз (применять в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами), санация носителей менингококка и Haemophilus influenzae тип В (профилактика менингита), стафилококковые инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus или коагулазаотрицательными стафилококками (в сочетании с аминогликозидами, фузидином, ванкомицином, фторхинолонами),
легионеллёз (в сочетании с эритромицином), болезнь “кошачьей царапины”, лепра (в сочетании с дапсоном и
клофазимином), атипичные микобактериозы (в сочетании с этамбутолом), бруцеллёз (в сочетании со стрептомицином и ко-тримоксазолом, последовательно). Противопоказания. Желтуха, порфирии. Побочные эффекты.
Боли в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, зрительные расстройства,
сыпь, зуд, окрашивание в оранжевый цвет мочи, слюны и слёзной жидкости, повышение активности трансаминаз,
уровня жёлчных кислот и билирубина, холестатическая желтуха, гепатит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гриппоподобный синдром (чаще при прерывистых режимах приёма, проявляется лихорадкой, ознобом, артралгией, миалгией, эозинофилией). Меры предосторожности. С осторожностью применять при заболеваниях
печени, контролировать её функцию; риск нежелательных реакций возрастает при длительном лечении, у детей,
а также при сочетании с изониазидом; возможно окрашивание контактных линз. Лекарственные взаимодействия. Рифампицин является одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р 450 , поэтому он усиливает метаболизм в печени многих препаратов: сердечных гликозидов, теофиллина, гормонов, липофильных блокаторов, циклоспорина и др. В результате снижаются их концентрации в крови и ослабляется эффект. Алюминийсодержащие антациды снижают, а ко-тримоксазол повышает концентрацию рифампицина в сыворотке крови. Антагонизм при сочетании с оксациллином.
Нитроимидазолы
- метронидазол (трихопол, флагил, метрогил, клион, нидазол, орвагил)
- тинидазол (фасижин, тинисан)
- орнидазол (тиберал)
- тенонитразол (атрикан)
Метронидазол (metronidazole)
19
Метронидазол является синтетическим имидазоловым антибактериальным препаратом с высокой активностью в
отношении анаэробных бактерий и простейших. Он эффективен при лечении антибиотикассоциированного колита, вызванного Clostridium difficile. Применяют при инфекциях ротовой полости, а также для эрадикации
Helicobacter pylori при язвенной болезни. Местные лекарственные формы метронидазола используют при лечении угрей. Метронидазол хорошо всасывается из ЖКТ, поэтому к внутривенному введению прибегают только при
невозможности приёма внутрь. Хорошо распределяется в организме, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в
печени, выводится преимущественно с мочой. T1/2 составляет 8,5 ч и не изменяется при почечной недостаточности. Препарат в целом хорошо переносится, побочные эффекты возникают при назначении высоких доз (более 2
г/сут). Показания. Анаэробные инфекции (интраабдоминальные, тазовые, ротовой полости, гинекологический и
хирургический сепсис), протозойные инфекции (трихомониаз, амебиаз, лямблиоз), бактериальный вагиноз, вызванный Gardnerella vaginalis, псевдомембранозный колит, эрадикация Helicobacter pylori, тяжёлая угревая сыпь.
Профилактика инфекции в хирургии (операции на прямой кишке или при разрывах внутренних органов брюшной
полости). Побочные эффекты. Тошнота, рвота, неприятный привкус, обложенный язык, желудочно-кишечные
расстройства, сыпь, редко заторможённость, головная боль, нарушение ориентации, атаксия, потемнение мочи и
анафилактический шок. При длительной терапии в высоких дозах возможны периферические нейропатии, транзиторные эпилептиформные припадки и лейкопения. Меры предосторожности. Возможны дисульфирамоподобные реакции при одновременном приёме с алкоголем; с осторожностью применять при заболеваниях печени и
ЦНС; при беременности и кормлении грудью рекомендуют избегать высоких доз. При лечении длительностью
более 10 дней рекомендуют тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Лекарственные взаимодействия. Метронидазол ингибирует печёночный метаболизм непрямых антикоагулянтов, что может сопровождаться
значительным увеличением протромбинового времени; фенобарбитал и фенитоин снижают, а циметидин повышает концентрацию метронидазола в крови.
Сульфаниламиды.
I.Сульфаниламиды, используемые при системных инфекциях.
1. Кратковременного действия ( T 1/2 – 8 часов)
- стрептоцид ( амбесид, десептил)
- сульфацил (альбуцид)
- норсульфазол (сульфатиазол)
- этазол (глобуцид,сетадил)
- уросульфан (эувернил, сульфакарбамид)
- сульфадимезин (диазил, диметазил)
- сульфазоксазол
2. Средней длительности действия (Т 1/2 –8-20 часов)
- сульфазин (адиазин, дебенал)
- сульфаметоксазол
- сульфамоксал
3.Длительного действия (Т 1\2 -24-48)
- сульфапиридазин (квиносептил, кинекс)
- сульфамонометоксин (диаметон, дуфадин)
- сульфадиметоксин (депосул, мадрибон)
3. Сверхдлительного действия (Т 1/2 - 65 часов)
- сульфален ( келфизин, меглюмин)
- сульфадоксин
4. Комбинированные с триметопримом
- ко-тримоксазол (бактрим, бисептол, септрим, орибакт, берлоцид; состоит из сульфаметоксазола и триметоприма ( 5:1))
- потесептил (сульфадимезин+триметоприм)
- гросептол (сульфамеразин+ триметоприм)
- сульфатон ( сульфамонометоксин+триметоприм)
- лидаприм ( сульфаметрол + триметоприм)
II.Сульфаниламиды, используемые при инфекциях ЖКТ:
- сульгин ( сульфагуанидин)
- фталазол ( фталилсульфатиазол)
- фтазин
- дисульформин
Препараты, комбинированные с 5 – аминосалициловой кислотой
- салазосульфапиридин ( сульфасалазин)
- салазопиридазин ( салазодин)
- салазодиметоксин
- месалазин ( салозинал)
Клиническое значение сульфаниламидов снизилось в результате роста антибиотикорезистентности и их вытеснения более активными и менее токсичными препаратами. Практическую значимость пока сохраняют комбинированные с триметопримом (ТМП) препараты: ко-тримоксазол или бисептол (сульфометоксазол+ТМП), лидаприм (сульфаметрол+ТМП), сульфатон (сульфамонометоксин+ТМП). Ко-тримоксазол состоит из сульфаниламида средней
продолжительности действия сульфаметоксазола и триметоприма. Оба компонента имеют T 1/2 около 12 ч. Котримоксазол, в отличие от сульфаниламидов, обладает бактерицидным свойством. Сульфаниламиды и котримоксазол хорошо всасываются из ЖКТ при приёме натощак, распределяются по многих органам и тканям,
20
проникают через ГЭБ, частично метаболизируются в печени, выделяются в основном почками. При почечной недостаточности отмечается кумуляция сульфаниламидов.
По активности при ХНЗЛ их можно выстроить в следующий убывающий ряд: ко-тримоксазол>лидаприм>сульфатон>пролонгированные сульфаниламиды. Ко-тримоксазол обладает наиболее широким спектром действия, а лидаприм
оказывает наиболее сильное бактерицидное действие. Полупериод существования сульфаметрола (12-14ч) в среднем
на 4ч больше, чем у сульфометоксазола (8,3-8,9). Поэтому лидаприм создает более постоянную противомикробную концентрацию и резистентность к нему развивается медленнее. Однако частота побочных эффектов у ко-тримоксазола
также максимальна. Появляются все новые данные о развитии в ответ на его прием синдрома Лайелла, который еще
недавно отмечался только при инъекционном введении сульфаниламидов. Лидаприм в 1,5 раза реже вызывает побочные эффекты. Нежелательные реакции ко-тримоксазола можно разделить по степени тяжести на легкие, тяжелые и по
локализации. Частота и спектр малых реакций ничем не отличается от реакций на другие а/б: чаще всего (в 1-4% случаев) развивается сыпь. Однако важно помнить, что сыпь может служить начальным проявлением синдрома СтивенсаДжонсона, который, вместе с синдромом Лайела (токсический эпидермальный некролиз), объединяют под названием
слизисто-кожный фебрильный синдром. Эти реакции обусловлены сульфаниламидным компонентом ко-тримоксазола.
Риск их развития при применении ко-тримоксазола примерно в 10-20 раз выше, чем при использовании беталактамных
АБ. Диагностические трудности представляет лихорадка при приеме ко-тримоксазола, которая достигает 39 градусов и
выше. В некоторых случаях она сопровождается сыпью. В этих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Стивенса-Джонсона, скарлатиной, вирусными инфекциями, синдромом Кавасаки. Реакция со стороны крови (нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, вплоть до фатальных форм) также нередко осложняет терапию ко-тримоксазолом.
В связи с нежелательными реакциями на ко-тримоксазол в Великобритании был создан специальный общественный комитет. По его данным зарегистрировано 130 летальных исходов, связанных с применением котримоксазола. Поэтому в 1995 г. в Великобритании были введены ограничения на использование этого препарата. Они обусловлены двумя основными причинами: наличием тяжелых нежелательных реакций и общим снижением эффективности вследствие возросшей резистентности возбудителей. Применение ко-тримоксазола допускается только при наличии серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией.
Ко-тримоксазол (co-trimoxazol)
Состав. Триметоприм и сульфаметоксазол в соотношении 1:5. Показания. Обострение хронического бронхита,
острый средний отит (как альтернативный препарат), острый синусит, острый цистит, супрессивная терапия хронического рецидивирующего цистита, пиелонефрит; шигеллёз, сальмонеллёз, колиэнтероколит, стафилококковые
инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus (уступает по эффективности ванкомицину), нозокомиальные инфекции, вызванные неферментирующими грамотрицательными патогенами, листериоз (в
сочетании с ампициллином), нокардиоз; пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, бруцеллёз, чума, гранулематоз
Вегенера (длительный приём для поддержания ремиссии после терапии цитостатиками). Противопоказания.
Почечная или печёночная недостаточность, патология кроветворения, беременность, нельзя назначать новорождённым (так как сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с белками плазмы и вызывают ядерную желтуху), порфирия. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, сыпь (включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз), фотосенсибилизация, нарушения со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения,
агранулоцитоз, анемия), аллергические реакции, глоссит, стоматит, анорексия, артралгия, миалгия, желтуха, гепатонекроз, панкреатит, антибиотикассоциированная диарея, эозинофилия, лёгочные инфильтраты, асептический менингит, головная боль, депрессия, судороги, атаксия, мегалобластическая анемия, кристаллурия, поражения почек, включая интерстициальный нефрит. При СПИДе частота нежелательных реакций резко возрастает.
Меры предосторожности. Учёт анамнеза, проведение тестов на переносимость (назначают 1/10 разовой дозы
внутрь, через 1 ч при отсутствии нежелательных реакций дают полную разовую дозу и проводят наблюдение за
пациентом в течение 1 ч). С осторожностью применять у пожилых, при тяжёлых поражениях печени, дефиците
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Контроль картины крови, функций почек и печени. Для профилактики кристаллурии необходимо щелочное питье; при появлении сыпи или нарушений со стороны крови немедленно прекратить приём.
Хинолоны и фторхинолоны
I.Поколение:
- хинозол
- энтеросептол (виоформ)
- хлорхинальдол
- интестопан
- нитроксолин (5-НОК, 5-нитрокс)
- хиниофон (ятрен)
Комбинированные препараты:
- мексаформ (энтеросептол+фанхинон (противоамебное средство)+оксифеноний бромид (М-холинолитик))
- мексаза (энтеросептол+фанхинон+желчные кислоты+панкреатин+бромелаин (протеолитический фермент из
ананаса))
- дермозолон
II.Поколение:
- налидиксовая кислота (неграм, невиграмон, налицид)
- оксолиниевая кислота (грамурин)
- пипемидиевая кислота (палин, пипрам, пимидель)
- пиромидиевая кислота
- циноксацин (цинобак)
III.Поколение (фторхинолоны, 4-оксихинолоны, “системные хинолоны”)
1.Монофторхинолоны:
21
- норфлоксацин (гираблок, нолицин, норилет,нороксин,флоксацин,баразан)
- эноксацин (гирамид)
- пефлоксацин (пефлацин, абактал, перти)
- офлоксацин (таривид, заноцин, менефлокс)
- ципрофлоксацин (ципробай, квинтор, сифлокс, ципринол, ципросан, цифран, ципролет)
- левофлоксацин (таваник)
2.Дифторхинолоны:
- ломефлоксацин (максаквин, ломадей)
- спарфлоксацин (загам)
3.Трифторхинолоны:
- моксифлоксацин
- тосуфлоксацин
- гатифлоксацин
- флефлоксацин/флероксацин (хинодис)
- тровафлоксацин (трован)
- грепафлоксацин (роксар)
- алатрофлоксацин (в/в форма тровафлоксацина)
Рассматриваемые в данном разделе антибактериальные препараты включают налидиксовую кислоту, являющуюся хинолоном II поколения, и фторированные хинолоны (фторхинолоны) ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и грепафлоксацин. Налидиксовая кислота активна против грамотрицательных бактерий, поэтому
её применение ограничивается неосложнёнными инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей и кишечными инфекциями.
Фторхинолоны “родились” как продолжение хинолиновых антимикробных препаратов. Они сравнительно быстро вышли на лидирующие позиции ввиду высокой бактерицидной мощности и широкого спектра действия. Для них характерно
создание высоких противомикробных концентраций в слизистых оболочках носоглотки (105—360 % от концентрации в сыворотке крови), в тканях миндалин глоточного кольца (до 500%), ткани легких (до 1000%), несколько слабее они проникают
в плевральную полость (82— 93 %). Все препараты образуют метаболиты, часть которых обладает антибактериальными
свойствами, выделяются преимущественно через почки, хотя 28—30 % норфлоксацина и ципрофлоксацина выводится с
желчью. Клиническая эффективность препаратов при ХНЗЛ убывает в ряду: ципрофлоксацин >ломефлоксацин>пефлоксацин>офлоксацин. Сведения об эффективности других представителей этой группы при лечении ХНЗЛ отсутствуют или недостаточны для экспертной оценки. Ципрофлоксацин (ципробай), не только самый эффективный, но в настоящее время и наиболее безопасный препарат данной группы, хотя частота развития осложнений меньше у ломефлоксацина (максаквин). Резистентность микроорганизмов к препаратам пока невысока, однако имеются данные о ее увеличении пропорционально широте использования их в клинической практике. Представляется крайне важным сохранение препаратов этой группы в качестве резерва на случаи тяжелых, не поддающихся обычной терапии, инфекций.
Ципрофлоксацин - “золотой стандарт” фторхинолонов - действует как на грамотрицательные, так и на некоторые
грамположительные микроорганизмы. Важное значение имеет его активность в отношении таких грамотрицательных бактерий, как кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, кампилобактеры, нейссерии, Pseudomonas
aeruginosa и др. Среди грамположительной флоры к ципрофлоксацину наиболее чувствительны стафилококки
(кроме метициллинрезистентных Staphylococcus aureus). Препарат умеренно активен против пневмококков, энтерококков, хламидий. Активен в отношении легионелл и Mycobacterium tuberculosis. Большинство анаэробов устойчиво. Ципрофлоксацин хорошо распределяется в организме, проникает во многие ткани, создаёт высокие
внутриклеточные концентрации, выделяется преимущественно с мочой, T 1/2 3-4 ч. Показания для применения
ципрофлоксацина включают тяжёлые системные инфекции грамотрицательной и стафилококковой этиологии (в
том числе нозокомиальные), а также гонорею и туберкулёз (в качестве резервного препарата). Норфлоксацин уступает ципрофлоксацину по микробиологической активности, но превосходит нефторированные хинолоны (налидиксовую кислоту). Его применение ограничено инфекциями мочевыводящих путей, кишечными инфекциями и
простатитом. Учитывая возможное отрицательное действие фторхинолонов на формирование хрящевой ткани,
применение их у детей строго ограничено (см. “Ципрофлоксацин”).
Налидиксовая кислота (неграм, невиграмон)
Показания. Цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита, шигеллёз. Противопоказания.
Почечная недостаточность, паркинсонизм, эпилепсия. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, крапивница, отёк Квинке, эозинофилия, анафилактичексий шок, фотодерматиты, головная боль, головокружение,
раздражительность, возбуждение, психические расстройства, судороги, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, холестатическая
желтуха. Меры предосторожности. Не рекомендуют применять при остром пиелонефрите вследствие низких
концентраций в ткани почек; при длительности лечения более 2 нед необходимо контролировать анализы крови,
функции почек и печени, соблюдать осторожность при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; избегать
чрезмерной инсоляции. Лекарственные взаимодействия. Антагонизм при сочетании с нитрофуранами; при назначении одновременно с непрямыми антикоагулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.
Ципрофлоксацин (ciprofloxacin)
Показания. Обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония; при внебольничной пневмонии может быть использован как препарат резерва (в случае непневмококковой этиологии); инфекции желчевыводящих
путей; кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз, кампилобактериоз); инфекции мочевыводящих путей; инфекции брюшной полости и органов таза (в сочетании с антианаэробными препаратами); инфекции кожи, мягких
тканей, костей, суставов; гонорея; простатит. При туберкулёзе как препарат II ряда в сочетании с другими препаратами; бактериальный конъюнктивит (местно). Показания у детей: обострение муковисцидоза, особенно вызванного Pseudomonas aeruginosa; осложнённые инфекции мочевыводящих путей, вызванные полирезистентной
22
флорой, чувствительной к фторхинолонам; хронический гнойный отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa; остеомиелит (подострая форма, атипичная локализация), требующий длительной пероральной терапии. Вспышки
шигеллёза и генерализованного сальмонеллёза, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Профилактика и лечение нейтропенической лихорадки; санация назофарингеального носительства менингококка и Haemophilus influenzae. Побочные эффекты. Анорексия, тошнота, рвота, вкусовые расстройства, редко
диарея, головная боль, головокружение, нарушения сна, очень редко судороги. Удлинение интервала QT на ЭКГ,
чреватое развитием аритмий; сыпи, крапивница, ангионевротический отёк, васкулиты, фотосенсибилизация. Тендиниты (ахиллиты), которые могут осложняться разрывами ахиллова сухожилия, особенно при возобновлении
двигательной активности после длительного постельного режима; нарушение формирования хрящевой ткани.
Меры предосторожности. С осторожностью применять при эпилепсии и других состояниях с повышенной судорожной готовностью; риск развития судорог возрастает при сопутствующем применении НПВС и теофиллина.
Соблюдать осторожность при сочетании с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Избегать чрезмерной инсоляции. Сопутствующий приём глюкокортикоидов повышает риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых, при появлении болей в сухожилиях следует прекратить лечение препаратом и обеспечить покой поражённому суставу до исчезновения симптомов. Внутривенное введение должно осуществляться только капельно. Лекарственные взаимодействия. Антациды, содержащие кальций, магний или алюминий, а также сукральфат нарушают всасывание ципрофлоксацина из ЖКТ; ципрофлоксацин, ингибируя цитохром Р450, тормозит метаболизм
и повышает концентрацию в крови теофиллина, кофеина и непрямых антикоагулянтов.
Нитрофураны
- нитрофурантоин (фурадонин, нифурантин, фурадантин)
- фурациллин
- фуразолидон (нифурозид)
- фурагин (солафур)
- фуразолин
- нифуроксазид (эрцефурил)
- нифуртоинол (левантин)
- фарингосепт (амбазон)
В этом разделе рассматриваются производные нитрофурана - нитрофурантоин (фурадонин) и фуразолидон, обладающие активностью в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Фуразолидон, кроме того, действует на лямблии и трихомонады. Из клинически значимых возбудителей к нитрофуранам
нечувствительны метициллинрезистентные Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и большинство анаэробов. В связи с особенностями фармакокинетики и высокой частотой нежелательных реакций нитрофураны
ограниченно применяют в клинической практике. Нитрофурантоин используют как препарат II ряда при инфекциях
нижних отделов мочевыводящих путей, а фуразолидон - при лямблиозе.
Нитрофурантоин (nitrofurantoin)
Показания. Острый цистит, длительная супрессивная терапия при хронических инфекциях мочевыводящих путей. Противопоказания. Возраст младше 1 мес, тяжёлая патология печени, почечная недостаточность, заболевания нервной системы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, порфирия. Побочные эффекты. Тошнота,
реже рвота (ослабляются при приёме во время еды или с молоком); холестаз, желтуха, гепатит, цирроз печени;
головная боль, головокружение, нистагм, внутричерепная гипертензия; периферические полинейропатии; макулопапулёзная сыпь, кожный зуд, крапивница, лихорадка, эксфолиативный дерматит; “волчаночноподобный” синдром; вагинальный кандидоз. Острые лёгочные реакции (проявляются одышкой, кашлем, лихорадкой, миалгией,
эозинофилией, бронхоспазмом) и хронические лёгочные реакции (пневмонит и фиброз лёгких). Острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), в редких случаях мегалобластическая анемия,
агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения; описаны случаи острого интерстициального нефрита. Меры предосторожности. Не рекомендуют назначать при остром пиелонефрите, так как не создаётся высокая концентрация в ткани почек. С острожностью применять при анемии, сахарном диабете, нарушениях электролитного баланса, дефиците витаминов группы В и фолиевой кислоты, заболеваниях лёгких, бронхиальной астме, поражениях печени. При длительной терапии, особенно у пожилых, необходимо мониторировать функцию лёгких и печени.
Возможны ложноположительные результаты определения глюкозы в моче; моча может окрашиваться в жёлтый
или коричневый цвет. Лекарственные взаимодействия. Антагонизм при сочетании с хинолонами.
Фуразолидон ( furazolidone)
Показания. Лямблиоз. Противопоказания. См. “Нитрофурантоин”. Побочные эффекты. См. “Нитрофурантоин”
(лёгочные реакции не описаны). Меры предосторожности. См. “Нитрофурантоин”, во время лечения запрещается приём алкоголя во избежание дисульфирамоподобных реакций. Следует исключить из рациона продукты,
богатые тирамином (сыр, шоколад и др.), из-за опасности артериальной гипертензии и психических расстройств.
Лекарственные взаимодействия. При сочетании с симпатомиметиками и трициклическими антидепрессантами
возможен подъём АД.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
I.Полиеновые антибиотики:
-Нистатин
-Леворин
-Амфотерицин В (фунгизон)
-Микогептин
-Натамицин (пимафуцин)
-Амфоглюкамин (амфотерицин В+N-метилглюкамин)
II.Производные имидазола:
1.Для местного и энтерального (системного) введения:
23
-Кетоконазол (низорал, ороназол)
-Миконазол (дактарин, гино- дактарин)
2.Для местного применения:
-Клотримазол (канестен, антифунгол, дигнотримазол, кандид, овис)
-Эконазол (певарил, экодакс, гино-певарил)
-Изоконазол (травоген, гино-травоген)
-Сульконазол
-Тиоконазол
-Бифоназол (микоспор)
-Тенонитрозол (атрикан)
III.Производные триазола:
-Флуконазол (дифлюкан, медофлюкон)
-Интроконазол (споранокс)
-Итраконазол (орунгал)
IV.Противогрибковые препараты разного химического строения:
-Флуцитозин (анкотил)
-Гризеофульвин
-Тербинафин (ламизил)
-Циклопироксоламин (батрафен)
-Аморолфин (лоцерил)
-Нафтифин (экзодерил)
-Толнафтат (хинофунгин)
-Толциклат (толмицен)
-Галопрогин (миканден)
V.Комбинированные препараты:
1.С изоконазолом (травокорт)
2.С миконазолом (дактозин, микозолон)
3.С ундециленовой кислотой (микосептин)
4.С производным нитрофенола (нитрофунгин)
5.С производным триоксибензойной кислоты (фитекс)
6.С нистатином (полижинакс)
Грибковые инфекции часто ассоциируются с дефектами иммунитета, которые по возможности необходимо корригировать, в противном случае этиотропная терапия может оказаться неэффективной. Аналогичным образом лечение дерматофитозов может быть неэффективным до тех пор, пока не будет удалён источник инфекции (например, поражённый ноготь). В зависимости от химической структуры выделяется несколько групп противогрибковых
препаратов: полиены, азолы (имидазолы, триазолы) и прочие (табл. 5-6). Амфотерицин В активен в отношении
большинства дрожжевых и плесневых грибков, является препаратом выбора при лечении многих системных микозов. Не всасывается из кишечника и является единственным полиеновым препаратом, применяемым парентерально. Хорошо связывается с белками и как следствие этого плохо проникает в жидкости и ткани организма.
Препарат высокотоксичен, часто вызывает побочные эффекты. Нистатин не всасывается при приёме внутрь, при
парентеральном введении высокотоксичен. Активен в отношении ряда дрожжевых и плесневых грибов, но в основном его используют для лечения поражений пищеварительного тракта, кожи и слизистых, вызванных грибами
Candida. Клотримазол является имидазоловым препаратом для местного применения, обладает широким спектром противогрибковой активности. Хорошо проникает в эпидермис и кератин ногтевых пластинок. Кетоконазол
хорошо всасывается при приёме внутрь и используется при системных микозах. Обладает высокой гепатотоксичностью, поэтому в процессе лечения необходимо следить за клиническими и лабораторными показателями
функции печени. Может вызывать эндокринопатии. Ингибирует печёночный цитохром Р450. Триазоловые препараты - флуконазол и итраконазол - обладают высокой биодоступностью при приёме внутрь. Применяют их при
системных микозах и тяжёлых дерматофитозах. Переносятся лучше, чем амфотерицин и кетоконазол. Подобно
кетоконазолу являются ингибиторами цитохрома Р450. Гризеофульвин избирательно накапливается в кератине и
является препаратом выбора при распространённых дерматофитозах. Хорошо всасывается из кишечника, но не
активен при местном применении. Он более эффективен при поражениях кожи, чем ногтей.
Амфотерицин В (amphotericin B)
Показания. Системный кандидоз, аспергиллёз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, споротрихоз, мукормикоз. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в
животе, лихорадка, головная боль, одышка, нефротоксичность (сопровождается гипокалиемией, гипомагниемией,
развитием почечной недостаточности), аритмии, гематотоксичность (чаще проявляется анемией), гепатотоксичность, нарушение слуха, диплопия, судороги, периферические нейропатии, аллергические реакции, флебиты.
Меры предосторожности. Для выявления индивидуальной переносимости амфотерицина В следует первоначально вводить тест-дозу, на фоне которой контролировать температурную реакцию, частоту пульса и дыхания. В
дальнейшем необходимо тщательное наблюдение за пациентом, мониторирование картины крови, функций печени, почек, электролитов сыворотки. Избегать быстрого введения, для профилактики острых нежелательных реакций можно применять анальгетики (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминные препараты (дифенгидрамин).
С осторожностью использовать при беременности и кормлении грудью. Лекарственные взаимодействия. Аминогликозиды, полимиксины, циклоспорин, диуретики, цитостатики усиливают нефротоксичность амфотерицина В.
Амфотерицин В повышает токсичность миорелаксантов, сердечных гликозидов и флуцитозина. Глюкокортикоиды,
применяемые одновременно с амфотерицином В, могут усилить гипокалиемию. Кроме того, их иммуносупрессивный эффект нежелателен у пациентов с тяжёлыми микозами.
24
Нистатин (nystatin)
Показания. Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно), кандидоз полости рта, кандидоз пищевода, кишечный
кандидоз, кандидозный вульвовагинит. Побочные эффекты. Горький привкус во рту, в редких случаях тошнота,
рвота, диарея, аллергические реакции.
Клотримазол (clotrimazole)
Показания. Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития), кандидоз кожи и слизистых, кандидозный вульвовагинит, эритразма, разноцветный лишай. Побочные эффекты. Эритема, жжение, зуд, сыпь. Меры
предосторожности. При случайном приёме внутрь возможна тяжёлая интоксикация, сопровождающаяся болями
в животе, тошнотой, рвотой, нарушениями функции печени, психическими расстройствами. Нельзя использовать
в офтальмологии.
Кетоконазол (ketoconazole)
Показания. Бластомикоз; гистоплазмоз у лиц с сохранённым иммунитетом; паракокцидиоидомикоз, хронический
слизисто-кожный кандидоз, кандидозный вагинит, себорейный дерматит волосистой части головы (местно в виде
шампуня). Противопоказания. Тяжёлые нарушения функции печени, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, боли в животе, головная боль, сыпь, крапивница, зуд, тромбоцитопения, парестезии, светобоязнь, головокружение, гинекомастия, олигоспермия, импотенция, нарушения менструального цикла, повышение активности печёночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха, гепатит с высокой летальностью (риск возрастает при применении свыше 14 дней). Меры предосторожности. Необходим клинический и
биохимический мониторинг функции печени: обязательное исходное проведение печёночных тестов, контроль
через 2 нед и далее при длительном лечении 1 раз в месяц; следует избегать одновременного применения препаратов, удлиняющих интервал QT на ЭКГ. Лекарственные взаимодействия. Н2 -блокаторы, ингибиторы протонового насоса и антациды уменьшают биодоступность кетоконазола. Рифампицин усиливает метаболизм кетоконазола и снижает его концентрацию в крови. Кетоконазол ингибирует метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов. При сочетании с терфенадином, астемизолом или цизапридом возникает
опасность развития тяжёлых аритмий.
Флуконазол (fluconazole)
Флуконазол обладает высокой биодоступностью при приёме внутрь. Применяют его при кандидозе различной
локализации, системных микозах и дерматофитозах. Как правило, хорошо переносится. Так же, как и кетоконазол,
способен ингибировать цитохром Р450. Показания. Кандидоз полости рта, кандидоз пищевода, кандидоз кожи,
кандидозный вульвовагинит, системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), криптококковый
менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией, дерматофитозы (микроспория, трихофития, эпидермофития). Профилактика глубоких микозов после трансплантации костного мозга. Противопоказания. Беременность. Побочные
эффекты. Боли в животе, тошнота, рвота, диарея, сыпь, ангионевротический отёк, анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, транзиторное повышение активности ферментов
печени, алопеция, тератогенное действие. Меры предосторожности. C осторожностью применять при тяжёлых
нарушениях функций печени и почек; не сочетать с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ; исключить
возможность наступления беременности в период назначения флуконазола. Лекарственные взаимодействия.
Флуконазол повышает концентрации в сыворотке крови фенитоина, глипизида, циклоспорина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. При сочетании с терфенадином, астемизолом и цизапридом возникает опасность развития тяжёлых аритмий. Рифампицин снижает концентрацию флуконазола в крови.
Итраконазол (itraconazole)
Показания. Споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз, аспергиллёз, кандидоз различной локализации, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, дерматофитозы (включая тяжёлые поражения кистей, стоп, онихомикозы), разноцветный лишай. Побочные эффекты. Боли в животе, тошнота, диарея, головная боль, повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, гипокалиемия, отёки, артериальная гипертензия, периферические нейропатии, аллергические реакции, нарушение менструальной функции, имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса–Джонсона, выпадении волос при длительном применении. Меры предосторожности. С осторожностью применять при тяжёлых нарушениях функции печени и почек; итраконазол нельзя
применять при церебральных формах микозов, так как он не проникает через ГЭБ. Биодоступность может снижаться у больных СПИДом и при нейтропении. Лекарственные взаимодействия. Наиболее нежелательно сочетание его с терфенадином, астемизолом, цизапридом, статинами. Итраконазол тормозит печёночный метаболизм
и тем самым увеличивает концентрацию в плазме непрямых антикоагулянтов, глипизида, циклоспорина, дигоксина и многих других препаратов. При сочетании с цизапридом, терфенадином и астемизолом возникает высокий
риск развития тяжёлых аритмий. Н2 -блокаторы и антациды снижают биодоступность итраконазола. Рифампицин,
фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид усиливают метаболизм итраконазола в печени и уменьшают его концентрацию в плазме.
Гризеофульвин (griseofulvin)
Показания. Дерматофитозы стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей при неэффективности местной терапии.
Противопоказания. Тяжёлые поражения печени и почек, СКВ, беременность, порфирия, выраженная лейкопения, системные заболевания крови, злокачественные новообразования. Побочные эффекты. Сухость во рту,
тошнота, рвота, нарушения вкусовой чувствительности, головная боль, головокружение, слабость, нарушения
сна, парестезии, заторможённость, депрессия, фотосенсибилизация, аллергические реакции в виде уртикарной
или эритематозной сыпи, лейкопения, агранулоцитоз, кандидоз полости рта, волчаночноподобный синдром. Меры предосторожности. При длительном применении необходим периодический лабораторный контроль функции печени. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения гризеофульвином должны пользоваться контрацептивами, так как он является потенциальным тератогеном. Контрацепция должна продолжаться в течение 6 мес после прекращения приёма. Лекарственные взаимодействия. Индуцируя цитохром Р450 , ускоряет
метаболизм и, следовательно, ослабляет эффект непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов.
25
Способен усиливать действие алкоголя. Барбитураты снижают эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание
и усиливая метаболизм.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
1. Противогриппозные препараты:
- - Ремантадин (мерадан)  вирус гриппа А (А2)
- Мидантан (амантадин)  вирус гриппа А (А2)
- Дейтифорин 
вирус гриппа А (А2)
Арбидол 
вирус гриппа А и В
вирус гриппа А и В
- Адапромин 
- Рибавирин (виразол) 
грипп и респираторно-синцитиальный вирус
- Оксолин
вирусы гриппа А и аденовирусы
- Рибамидил
грипп А и В, герпес
2. Противогерпетические препараты:
- Теброфен (местно в виде мази)
- Риодоксол (действует также при микроспории, трихофитии и кандидозе)
- Идоксуридин (керецид, офтан-IDU, местно в виде капель)
- Видарабин (вира А, местно и внутривенно капельно)
- Изопропилурацил (гевизош, мазь)
- Бонафтон (внутрь и в виде мази)
- Флореналь (местно в виде мази)
- Метисазон (внутрь)
- Флакозид (внутрь)
- Фоскарнет натрий (триаптен, мазь)
- Алпизарин (внутрь и местно в виде мази)
- Рибавирин (виразол, порошок для ингаляций)
- Хелепин (внутрь и местно в виде мази)
- Бривудин (гелпин, внутрь)
- Мегосин (мазь)
- Госсипол (местно в виде линимента и расствора)
3. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные:
- Ацикловир (зовиракс)
- Валацикловир (валтрекс)
- Фамцикловир (фамвир)
- Ганцикловир (цимевен)
- Фосфоноформат (фоскарнет)
4. Препараты, влияющие на вирус ВИЧ :
- Зидовудин (ретровир, азидотимидин)
- Зальцитабин (хивид)
- Фосфоноформат (фоскарнет)
5.Противовирусные препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены):
1). Интерфероны:
- альфа-2А-интерфероны (реаферон, роферон)
- альфа-2В-интерфероны (интрон-А, инрек, виферон)
- альфа-2С-интерфероны (берофор, эгиферон, велферон)
- бетта-интерфероны (бетасерон, фрон)
- гамма-интерфероны ( гаммаферон, иммуноферон, имукин)
2). Интерфероногены:
- Полудан (местно в офтальмологии)
- Неовир (внутримышечно)
- Изоприназин (модимунал, инозин, празонекс, гроприносин, инозиплекс)
- Имунофан
- Дибазол
- Амиксин
- Полигуацил
В данной главе описаны этиотропные вирусные препараты. Однако необходимо учитывать, что этиотропная
терапия вирусных инфекций в целом не даёт удовлетворительных результатов, так как вирусы - внутриклеточно
локализованные микроорганизмы, поэтому основу лечения заболеваний вирусной этиологии составляет симптоматическая терапия. У лиц с ненарушенным иммунным статусом большинство вирусных инфекций претерпевает
процесс саморазрешения.
Противовирусные средства используют у больных ХНЗЛ для профилактики осложнений. Однако эти препараты характеризуются недостаточной антивирусной активностью (ремантадин, оксолиновая мазь, адапромин, дейтифорин)
при сравнительно высокой токсичности (амантадин, рибавирин, цитарабин). Кроме того, гидрохлориды амантадина и
ремантадина – препараты, эффективные на ранней стадии гриппа А, не действуют на вирусы гриппа В и могут способствовать развитию вирусной резистентности у лиц, уже получавших эти препараты. К тому же, оба препарата могут вызывать нежелательные явления со стороны ЦНС и ЖКТ, особенно у больных пожилого возраста. Более высокие лечебные
эффекты дают интерфероны и ряд иммунотропных препаратов. В лечении гриппа также используется ингибитор нейраминидазы занамивир. Однако необходимый эффект достигается только при топическом (ингаляционном, интраназальном) или парентеральном введении препарата. Определенные перспективы связаны с использованием мощного специ26
фического ингибитора нейраминидазы вируса гриппа - озельтамивира (Тамифлю), который подавляет репликацию
широкого спектра вирусов гриппа А и В in vitro. В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 629
пациентов из 60 медицинских центров США было обнаружено, что пероральный прием озельтамивира, начатый в первые 36 часов от появления симптомов заболевания, позволяет приблизительно на 30% сократить продолжительность
гриппа, на 40% уменьшить тяжесть клинических проявлений и на 2 дня раньше, чем при лечении плацебо, вернуть пациентов к нормальному уровню активности. При лечении озельтамивиром частота таких вторичных осложнений гриппа, как
пневмония, бронхит, синусит и воспаление среднего уха, была на 50% ниже, чем в группе плацебо.
При сопутствующей герпетической инфекции рекомендуется применение противогерпетических средств, среди которых наиболее эффективны ацикловир (зовиракс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (фамвир). Эффективность
противогерпетических препаратов: алпизарина, флакозида, хелепина и других растительных средств не доказана в рандомизированных контролируемых испытаниях, поэтому сравнительная оценка их клинической эффективности затруднена.
Противогерпетические препараты
Ацикловир (aciclovir)
Показания. Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса типа 1 и 2, опоясывающий лишай, ветряная оспа, профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у больных со сниженным иммунитетом. Ацикловир эффективен в отношении вирусов герпеса только при его использовании в продромальный период, однако его действие не приводит к эрадикации. Применение ацикловира внутрь показано только
взрослым больным ветряной оспой с ненарушенным иммунным статусом, детям препарат не показан, поскольку у
них заболевание протекает в лёгкой форме. Противопоказания. Гиперчувствительность, возраст до 3 мес (для
внутривенного введения). Побочные эффекты. Сыпь, головная боль, головокружение, слабость, диспепсические
явления (в редких случаях). Повышение уровня билирубина и активности печёночных ферментов, лейкопения,
тромбоцитопения, при внутривенном введении иногда тяжёлые местные воспалительные реакции (вплоть до
некрозов). Меры предосторожности. При внутривенном введении необходимо поддерживать достаточную гидратацию (особенно при инфузии больших доз и у пожилых), осторожно использовать при нарушении функции почек и у пациентов, принимающих нефротоксические препараты (высок риск развития нефропатии). Появление
симптомов нефропатии требует отмены препарата. Беременным и женщинам в период кормления грудью ацикловир назначают только по жизненным показаниям (необходимо прекратить кормление на период лечения). Лекарственные взаимодействия. Циклоспорин, зидовудин усиливают нефротоксический эффект.
Амантадин (amantadine)
Показания. Опоясывающий лишай, постгерпетическая невралгия. Амантадин может быть использован для профилактики гриппа в период эпидемии только у следующих контингентов: при наличии противопоказаний для вакцинации и у неиммунизированных лиц из групп риска, для иммунизированных в первые 2 нед с момента вакцинации (на период выработки антител) и для медицинского персонала в течение всего периода эпидемии. Противопоказания. Гиперчувствительность, острые и хронические заболевания печени и почек, беременность. Побочные эффекты. Анорексия, сухость во рту, тошнота, диспепсические нарушения; инсомния, нарушения внимания,
возбуждение, галлюцинации; тахикардия, аритмия; задержка мочеиспускания; головокружение; снижение остроты
зрения; периферическме отеки, редко лейкопения, кожная сыпь. Лекарственные взаимодействия. Совместим с
центральными холинолитиками, усиливает эффект стимуляторов ЦНС.
Фамцикловир (famciclovir)
Фамцикловир - пролекарство пенцикловира, идентичное ацикловиру и применяемое для лечения опоясывающего
лишая и герпеса половых органов. Показания. Опоясывающий лишай, постгерпетическая невралгия, острый и
рецидивирующий генитальный герпес. Противопоказания. Детский возраст, гиперчувствительность. Побочные
эффекты. Тошнота, рвота, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации. Имеются сообщения о появлении сыпи, болей в животе и лихорадки у иммунокомпрометированных больных. Меры предосторожности. Следует с осторожностью применять при почечной недостаточности, при беременности и в период
кормления грудью (только по жизненным показаниям. Лекарственные взаимодействия. Лекарственные препараты, влияющие на почечную секрецию, повышают концентрацию фамцикловира в плазме крови.
Инозин пранобекс (inosine pranobex)
Показания. Герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, вирусные инфекции у больных с иммунодефицитом.
Противопоказания. Беременность, период кормления грудью, повышенная чувствительность к препарату. Побочные эффекты. Обратимое повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Меры предосторожности. Не рекомендуют применение при почечной недостаточности, наличии в анамнезе подагры или эпизодов гиперурикемии.
Валацикловир (valaciclovir)
Эфир ацикловира. Показания. Опоясывающий лишай, первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых
оболочек, вызванные вирусом простого герпеса типа 1 и 2. Противопоказания. Детский возраст. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, сонливость, сыпь. Меры предосторожности. Следует применять с особой осторожностью при нарушенной функции почек (коррекция дозы). Беременным и в период кормления грудью назначают только по жизненным
показаниям (необходимо прекратить кормление на период лечения).
Перспективы антибактериальной терапии в России в конце 90-х годов связаны не столько с новыми АБ (стрептограмины-хинупристин, дальфопристин (синерцид), оксазалидиноны-линезолид, хинолоны, гликопептиды и др.),
сколько с оптимизацией применения известных препаратов. Спектр зарегистрированных АБ достаточно широк и
существенно не отличается от перечня препаратов, доступных для применения в развитых странах. По существу,
новые АБ нужны только в тех случаях, когда они помогают преодолеть резистентность к имеющимся соединениям. Другими показаниями к их внедрению являются повышенная безопасность, более удобный путь введения,
меньшая кратность приемов и фармакоэкономические преимущества. Первоочередной задачей оптимизации антибиотикотерапии в поликлинических условиях является запрет на безрецептурный отпуск АБ. Следует прекра27
тить применять АБ при вирусных инфекциях и в целом изменить структуру применения АБ: реже использовать котримоксазол, ампициллин, оксациллин, фторхинолоны, гентамицин и увеличить долю пенициллинов (амоксициллин, ко-амоксиклав), макролидов 2-го и 3-го поколений, оральных цефалоспоринов. В США в 1996г. наиболее
часто назначаемым АБ был амоксициллин, далее следовали макролиды и на третьем месте находился коамоксиклав.
В заключение, необходимо напомнить основные требования к АБ препаратам. Применяемый АБ должен характеризоваться оптимальными параметрами фармакокинетики: достижением высокого уровня тканевых концентраций, в том числе в очаге воспаления; максимально возможными интервалами между приемами и минимальной необходимостью в мониторинге. АБ должен давать минимальное число побочных эффектов и не обладать
ото-, нефро- и гепатотоксичностью. Наконец, надо применять АБ характеризующийся минимальной квотой резистентности. Этим требованиям отвечают аминопенициллины (амоксициллин, амоксиклав, аугментин), макролиды
2-го и 3-го покалений (спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) цефалоспорины 2-го и 3-го поколений (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и др.) по показаниям и в качестве резервов. Рекомендуется более активно назначать АБ внутрь, внедрять ступенчатую (парентерально-оральную) терапию. Следует активно
переходить на предоперационную АБ профилактику при инвазивных вмешательствах (в хирургии, гинекологии и
стоматологии): применять 1-2 дозы до начала операции, а не проводить неэффективные 5-7-дневные курсы лечения а/б после операции. На перспективы АБ терапии можно смотреть достаточно оптимистично, однако в любом случае человек никогда не будет абсолютным победителем в этой борьбе.
28
2
Фармакотерапия артериальной гипертонии
Артериальная гипертензия (АГ) в РФ, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30% населения, а в России у 17,5% женщин и 5,7% мужчин больных АГ [Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй
пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика - М., 2004.-С.5]. Доказано,
что антигипертензивная терапия позволяет снизить частоту инсультов, нарушений коронарного кровообращения, сердечной недостаточности, уменьшить скорость прогрессирования нефропатии и общую смертность у
пациентов с АГ.
В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999), артериальную гипертензию следует диагностировать, если систолическое АД и/или
диастолическое АД превышают уровень 140/90 мм рт.ст. (среднее значение, полученное в результате не менее
двух измерений во время не менее двух последовательных визитов к врачу при условии, что больной не принимает лекарственные средства, повышающие или понижающие АД). Следует иметь в виду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует
прямая связь, начиная с величины 115/75 мм рт.ст.
В таблице 1 представлена классификация уровней АД у лиц старше 18 лет [Рекомендации].
Таблица 1.
Классификация уровней АД (мм рт.ст.)
Категории АД
САД
ДАД
Оптимальное АД
< 120
< 80
Нормальное АД
<130
<85
Высокое нормальное АД
130-139
85-89
АГ 1-й степени (мягкая)
90-99
140-159
АГ 2-й степени (умеренная)
160-179
100-109
АГ 3-й степени (тяжелая)
180
110
Изолированная систолическая АГ
<90
140
Примечание. Если систолическое АД и диастолическое АД находятся в разных категориях, присваевается
более высокая категория. Для изолированной систолической АГ выделяется степень в зависимости от
уровня систолического АД
Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее
прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний. В связи с этим в современные классификации введена стратификация
больных в зависимости от степени риска.
Таблица 2. Критерии стратификации риска
Факторы риска (ФР)
Поражение
органов-мишеней Ассоциированные клиниче(ПОМ)
ские состояния (АКС)
Основные:
 Гипертрофия левого желудочка  Цереброваскулярная бо(ЭКГ, ЭхоКГ)
лезнь: Инсульт, Транзи Мужчины 55 лет.
торная ишеми-ческая ата УЗ признаки утолщения стенки
 Женщины  65 лет.
ка
артерии (толщина слоя интима Курение
медиа сонной артерии ≥ 0,9 мм)  Заболевания сердца:
 Дислипидемия: ОХС 
или атеросклеротические бляшки
ИБС, Хроническая сер6,5 ммоль/л или ХС
магистральных сосудов
дечная недостаточность
ЛНП>4 ммоль/л или ХС
 Поражение почек: Диабе Небольшое повышение сывороЛВП <1 ммоль/л для
тическая нефропатия
точного креатинина 115-133
мужчин и <1,2 ммоль/л
мкмоль/л
для
мужчин
или
107-124
Почечная недостаточдля женщин < 65 лет, у
мкмоль/л для женщин
ность (креатинин 133
мужчин < 55 лет)
 Микроальбуминурия 30-300
мкмоль/л для мужчин или
 Семейный анамнез ранмг/сут; отношение альбу124 мкмоль/л для женних ССЗ (у женщин
мин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г
 Абдоминальное ожирещин; Протеинурия 300
для мужчин и ≥ 31 мг/г для женмг/сут)
ние (ОТ≥102 см для мужщин
чин и ≥ 88 см для жен Заболевания периферищин)
ческих артерий: Расслаи С-реактивный белок ≥1
вающая аневризма аорты
мг/дл
Симптоматические поражения периферический
артерий
Дополнительные факторы
3
риска, негативно влияющие на прогноз больного с
АГ:
 Нарушение толерантности к глюкозе
 Низкая физическая активность
 Повышение уровня фибриногена

Гипертоническая ретинопатия Геморрагии или
экссудаты
Отек соска зрительного
нерва
 Сахарный диабет
Глюкоза крови натощак  7 ммоль/л (126 мг/дл)
Глюкоза крови после еды или через 2 часа после приема 75 г глюкозы  11 ммоль/л (198 мг/дл)
В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, выделен сахарный диабет. В настоящее время он по
степени риска развития ССО приравнивается к ИБС и поэтому по значимости занимает место наряду с ассоциированными клиническими состояниями (АКС).
В зависимости от степени повышения АД, наличия факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий,
умеренный, высокий и очень высокий риск. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора
тактики ведения больных АГ. Уровень риска оценивается по новой европейской модели – SCORE [Рекомендации].
Группы риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений и смертности
Группа низкого риска:
• АГ I (140-159/90-99 мм рт.ст.) при отсутствии ФР, ПОМ и АКС
• Высокое нормальное АД (130-139/85-89 мм рт.ст.) + 1-2 ФР.
Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет менее 4%. Медикаментозной терапии должна
предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес. Показанием
к медикаментозному лечению служит устойчивый уровень АД в пределах 140-159/90-99 мм рт.ст.
Группа умеренного риска:
• АГ 2 степени (160-179/100-109 мм рт.ст.) без ФР
• АГ 1-2 степени + 1-2 ФР при отсутствии ПОМ и АКС.
Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 4–5%. До начала медикаментозной терапии
допустимо наблюдение за больным в течении 3 месяцев с коррекцией ФР. Лечение назначают при устойчивом
повышении АД >140/90 мм рт.ст.
Группа высокого риска:
• АГ 3 степени (>180/110 мм рт.ст.) без ФР
• Высокое нормальное АД, АГ 1 или 2 степени + 3 и более ФР или ПОМ.
Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 5–8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.
Группа очень высокого риска:
• АГ 3 степени + 1 и более ФР или ПОМ
• АКС или сахарный диабет при высоком нормальном АД, 1, 2 и 3 степени АГ.
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет в этой группе составляет > 8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.
Лечение
Основная цель лечения больных АГ - максимальное снижение риска развития ССО и смерти от них. Вторая
немаловажная цель – уменьшение симптомов заболевания, т.е. улучшение качества жизни. Для достижения
этих целей требуется снижение АД и поддержание его на целевом уровне. Множество многоцентровых контролируемых исследований показали, что только «жесткий» контроль АД позволяет достоверно снизить частоту
сердечно-сосудистых осложнений. Так, снижение АД на 13/6 мм рт. ст. в течение длительного времени приводит
к снижению риска острого нарушения мозгового кровообращения на 40% и инфаркта миокарда на 16% [Moser
M., Herbert P., Hennekens C.R. An overview of the metaanalysis of the hypertension treatment trials //Arch. Intern.
Med., 1991. – V.151.-P.1277-1279]. Очередной анализ Фрамингемского исследования показал значительное нарастание риска при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД [Vasan R.S., Larson
M.G. et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. – 2001.V.345(18).-P.1291-1297]. Достижение этой цели зависит от ряда аспектов, в том числе от объективного выявления факторов риска у каждого пациента. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы
риска, такие как курение, повышенные уровни холестерина и/или глюкозы.
Немедикаментозные мероприятия с доказанной эффективностью в отношении снижения АД и сердечнососудистого риска: нормализация массы тела, ограничение приёма алкогольных напитков, повышение физической активности, ограничение потребления соли, адекватное потребление калия, магния, кальция, отказ от курения и ограничение потребления жиров животного происхождения. Немедикаментозную программу снижения
АД следует рекомендовать всем пациентам независимо от тяжести АГ. При высоком и очень высоком риске ме-
4
дикаментозная терапия показана безотлагательно. При низком и умеренном уровне риска ей должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес.
Целевое АД. Согласно 2-й редакции российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ у
пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или хронической почечной недостаточностью АД должно
быть ниже 130/80 мм рт.ст, а для всех остальных пациентов, независимо от возраста, целевое АД составляет
менее 140/90 мм рт.ст.
Медикаментозная терапия АГ.
Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность к определённой группе риска, а не собственно степень повышения АД. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1 степени и отсутствии ССО достижение целевого АД возможно
примерно у 50% больных при монотерапии. При АГ 2 и 3 степени и наличии осложнений, например СД и диабетической нефропатии, в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов.
В настоящее время возможно использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой
комбинированной терапии (см. алгоритм лечения АГ). Каждая из этих стратегий имеет свои достоинства и недостатки.
Недостатки монотерапии:
1. Требуется больше времени для достижения целевого АД.
2. Нормализация АД в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов.
3. Частая смена лекарств и их дозировок снижает приверженность больного к лечению.
4. С увеличением дозы антигипертензивного препарата, в организме больного включаются контррегуляторные механизмы повышения АД и эффективность лекарства со временем снижается (эффект «привыкания»)
5. С увеличением дозы препарата растет частота и выраженность побочных эффектов.
Эти недостатки монотерапии важно учитывать при выборе стратегии у больных с АГ 1 и 2 степени, которые
зачастую не мотивированы к лечению, так как не испытывают дискомфорта от повышенного АД, несмотря
на значительный риск ССО.
Преимущества монотерапии:
1. В случае удачного подбора лекарства, соблюдается принцип минимизации терапии и больной не принимает лишний препарат.
2. При развитии побочных эффектов легче установить их связь с определенным препаратом для последующей коррекции дозы или замены лекарства.
Недостатки низкодозовой комбинированной терапии:
1. Иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости.
2. При развитии побочных эффектов труднее установить связь с определенным препаратом.
Преимущества низкодозовой комбинированной терапии:
1. Комбинация гипотензивных препаратов позволяет быстрее достигать целевого АД и лучше защищать
органы-мишени за счет синергизма и подавления контррегуляторных механизмов повышения АД.
2. Использование комбинированных препаратов в малых дозах позволяет снизить частоту и выраженность
побочных эффектов по сравнению с монотерапией высокими дозами.
3. Специфические для одного из лекарств побочные эффекты можно уменьшить за счет действия другого
компонента комбинированного препарата.
4. Использование фиксированных комбинаций лекарств удобно для применения и повышает приверженность больного к лечению.
5. Стоимость комбинированных препаратов с фиксированными дозами может быть ниже стоимости компонентов, входящих в их состав.
Данные доказательной медицины в пользу комбинированной терапии.
Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников [Ю.Н.Беленков и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Агеев Ф.Т., Бойцов С.А. и соавт. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации
Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце.2005.- Том.4 - №4.- С.3-10.]. Пациенты с I и II степенью АГ составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами применяется монотерапия, которая даже при
АГ I степени эффективна примерно лишь у 50% больных. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6
мм рт.ст. Таким образом, у пациентов с систолическим АД, превышающим 150 мм рт.ст., рассчитывать на
нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Согласно ряду российских исследований по лечению АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156178 мм рт.ст., т.е. существенно повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения
не менее двух гипотензивных препаратов.
5
Алгоритм лечения артериальной гипертонии
Немедикаментозные методы 3-12 мес (изменение образа жизни)

АД остается выше 140/90 мм рт. ст.

Стартовая медикаментозная терапия (2 стратегии)
1. Монотерапия одним из семи классов препаратов:
диуретики, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК),
агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), альфа-адреноблокаторы.
2. Низкодозовая комбинированная терапия. Пациентам с АД >160/100 мм рт.ст. при
ассоциации с СД, протеинурией, ХПН полнодозовая комбинированная терапия может
быть назначена на старте лечения.

АД остается выше 140/90 мм рт. ст.


Отсутствие эффекта или выраженные
нежелательные реакции
Неадекватный эффект при хорошей переносимости


Заменить на препарат другого класса
Увеличить дозу или добавить препарат другого класса


АД остается выше 140/90 мм рт. ст.


Продолжать увеличивать дозу или добавлять препараты других классов
Ступенчатая схема лечения АГ
1. В случаях неосложненной АГ, если несмотря на немедикаментозные мероприятия АД сохраняется на уровне
140/90 мм рт. ст. и выше, а у больных с сахарным диабетом или с заболеванием почек, даже при несколько
меньшем уровне АД, то следует, основываясь на данных рандомизированных контролируемых исследований,
избрать начальную монотерапию диуретиками или бета-адреноблокаторами (снижение заболеваемости и
смертности), но при условии, что к ним нет противопоказаний. Большинству больных следует назначать с самого начала низкую дозу препарата, а затем медленно ее титровать в зависимости от возраста больного, потребности и реакции на лекарство. Если в течение 1-2 месяцев АД не контролируется, то следует назначить следующую дозу препарата.
2.
Если
желаемый
уровень
АД
не
достигнут,
то
в
случае:
а) отсутствия эффекта или возникновения причиняющих беспокойство побочных эффектов, следует заменить избранный
ранее препарат на другой, но из другой группы антигипертензивных средств; б) неадекватной реакции, но при хорошей
переносимости препарата следует добавить второй препарат из другой группы (диуретик, если он не был ранее назначен
как первый препарат). В случае достижения удовлетворительного контролирования уровня АД с помощью комбинированной терапии двумя препаратами, можно затем попытаться отменить первый препарат.
3. При невозможности добиться желаемого уровня АД с помощью комбинации из двух препаратов, добавляют к
этой комбинации препараты из других групп.
Необходимо использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приёме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное гипотензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов, что повышает их приверженность лечению.
Таблица 5.
Рекомендации по выбору препаратов для лечения АГ
Класс пре- Установленные пока- Возможные по- ПротивопоВозможные противопоказания
паратов
зания
казания
ка-зания
Диуретики
Сердечная недостаточ- Сахарный диаПодагра
Дислипидемия5, Сексуально ак-
6
-Адреноблокаторы
ность,
Пожилые пациенты,
Изолированная систолическая АГ
Стенокардия, Перенесенный инфаркт миокарда, Тахиаритмии
Блокаторы
кальциевых
каналов
Стенокардия, Пожилые
пациенты, Систолическая АГ1
ИАПФ
Сердечная недостаточность, Левожелудочковая дисфункция, Перенесенный инфаркт миокарда, Диабетическая
нефропатия
Доброкачественная гипертрофия
предстательной железы
Непереносимость (кашель) ингибиторов АПФ
Блокаторы
Антагонисты рецепторов
ангиотензина
II
1
бет,
Остеопороз
Сердечная
недостаточность,
Беременность,
Сахарный диабет,
Мигрень,
Предоперационная АГ, Гипертиреоидизм
Заболевания
периферических
артерий,
Мигрень2,
Тахиаритмии2,
Инфаркт
миокарда2,
АГ, вызванная
циклоспоринами,
Сахарный диабет с протеинурией
Почечная недостаточность
Нарушение толерантности к
глюкозе
Сердечная
недостаточность
тив-ные мужчины, Сахарный диабет5, Почечная недостаточность6
Бронхиальная
астма,
Обструктивные
заболевания
легких, Нарушение прово3
димости
Дислипидемия, Спортсмены и
физически активные пациенты,
Заболевания периферических
сосудов, Депрессия, Сердечная
недостаточность
Нарушение
проводимости4
Сердечная недостаточность2
Беременность, Гиперкалиемия
Двусторонний
стеноз почечных артерий
Ортостатическая
гипотензия
артериальная
Беременность, Гиперкалиемия
Двусторонний
стеноз почечных артерий
Длительно действующие дигидропиридины.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
3
АВ-блокада II-III степени.
4
Верапамил и дилтиазем при АВ-блокаде II-III степени.
5
В высоких дозах
6
Калийсберегающие диуретики
Примечание. Любой из классов препаратов может быть использован на первом этапе лечения при отсутствии противопоказаний.
Оптимальной должна быть лекарственная форма антигипертензивного средства, способная обеспечить эффект
в течение 24 ч при однократном приеме в течение суток, при этом конечный эффект (через 24 ч после приема
препарата) должен составлять по крайней мере 50% пикового эффекта. Такие лекарства имеют преимущество
перед короткодействующими: а) обеспечивают ,лучшую приверженность больных к назначенному лечению; б)
для ряда таких препаратов характерно, что при меньшем приеме таблеток ниже стоимость лечения; в)
контроль АГ более постоянный и гладкий, а не перемежающийся; г) снижается риск внезапной смерти, сердечного приступа и инсульта из-за возможности предупреждения утреннего повышения АД после ночного
сна.
Препараты пролонгированного действия, действующие в течение 24 ч, привлекательны для больных, так как
многие больные часто неумышленно пропускают по крайней мере одну дозу препарата в течение каждой недели. Вместе с тем прием обычной лекарственной формы препарата 2 раза в сутки может обеспечить схожий контроль АГ по сравнению с приемом 1 раз в сутки пролонгированной лекарственной формы, но, возможно при
меньшей стоимости лечения обычным препаратом. Важным моментом является использование оптимальных
сочетаний препаратов для достижения максимального гипотензивного действия и минимизации побочных проявлений действия препаратов.
Таблица 6. Клинически значимые взаимодействия антигипертензивных препаратов.
Влияние на другие препараты
Класс преУсиление эффективОслабление
2
7
паратов
Диуретики
-Адреноблокаторы
ности
Диуретик с иной точкой
приложения (например, фуросемид + гипотиазид)
Для препаратов, метаболизирующихся в печени (циметидин, хинидин)
эффективности
НПВС, Глюкокортикоиды
НПВС,
Отмена клонидина,
Препараты, индуцирующие печеночные ферменты (рифампицин, фенобарбитал)
Пропранолол, индуцируя печеночные ферменты, повышает клиренс препара-тов с аналогичным метаболизмом,
Усугубление и пролонгирование действия инсулина,
Нарушение проводимости при комбинированном применении с недигидропиридиновыми
блокато-рами кальциевых каналов,
Нельзя назначать одновременно с нейролептиками и транквилизаторами,
Усиление кокаининдуцированной стенокардии
Может повышаться уровень лития,
Усиление гиперкалиемии калийсберегающих
диуретиков
Дилтиазем и верапамил повышают уровень
циклоспорина,
Недигидропиридины повышают уровень препаратов, метаболизирую-щихся с участием тех же
ферментных систем печени (дигоксин, хинидин,
сульфаниламиды, теофиллин),
Верапамил вызывает снижение уровня лития
ИАПФ
Хлорпромазин, Клозапин
НПВС,
Антациды
Блокаторы
кальциевых
каналов
Грейпфрутовый сок,
Циметидин, ранитидин
(блокаторы
кальциевых каналов, метаболизирующиеся в печени)
Препараты, индуцирующие печеночные ферменты (рифампицин, фенобарбитал)
Блокаторы
Центральные
2адренергические
агонисты
Повышение уровня лития, Калийсберегающие
диуретики + ИАПФ: возможное усугубление гиперкалиемии
Празозин может повышать клиренс верапамила
Трициклические
антидепрессанты и фенотиазины, Ингибиторы
МАО, Симпатомиметики и антагонисты
фенотиазинов,
Соли железа
умень-шают всасывание метилдопы
Метилдопа способствует повышению уровня
лития,
Усиление эффекта отмены клонидина адреноблокаторами,
Клонидин потенцирует действие многих анестетиков
Основные группы препаратов
Диуретики являются одним из наиболее эффективных классов гипотензивных средств. Препараты отличают
умеренная стоимость, хорошая переносимость и доказанное положительное прогностическое влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство нежелательных эффектов (гипокалиемия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция) возможно только при применении высоких доз диуретиков,
в то время как выраженное влияние на АД оказывают и низкие дозы препаратов. В связи с этим оптимальной
дозой для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является минимальная эффективная доза, соответствующая 25 мг гидрохлоротиазида или менее. Диуретики в очень низких дозах (например, 6,25 мг гидрохлоротиазида
или 0,625 мг индапамида) повышают эффект других препаратов, не давая нежелательных метаболических эффектов. Рутинное лечение пациентов с АГ не предусматривает использование калийсберегающих и петлевых
диуретиков. Однако через 3–4 нед после начала лечения желателен контроль содержания калия в сыворотке
крови. Диуретики рекомендуют пожилым, лицам с изолированной систолической артериальной гипертензией,
при наличии сопутствующей сердечной недостаточности. Препараты противопоказаны при подагре. Требуется
уточнение целесообразности их применения при дислипидемии, а также у сексуально активных мужчин. Диуретики очень широко применяются в комбинациях с другими препаратами.
-Адреноблокаторы - эффективные, безопасные и относительно недорогие средства, рекомендуемые для
преимущественного использования при наличии сопутствующих АГ стенокардии, перенесённого инфаркта миокарда, тахиаритмий. Сердечная недостаточность является противопоказанием к назначению адреноблокаторов в стандартных дозах. Однако в настоящее время есть сведения о том, что в более низких
начальных дозах они могут оказывать благоприятное влияние на течение этого состояния. Препараты противопоказаны при бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях периферических сосудов, нарушениях сердеч-
8
ной проводимости. Требуется уточнение целесообразности применения -адреноблокаторов при дислипидемии, у спортсменов и физически активных лиц. -адреноблокаторы используют при монотерапии или в комбинации с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и -адреноблокаторами.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — безопасные и эффективные препараты для
снижения АД. Они особенно эффективно снижают летальность у больных с сердечной недостаточностью и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом,
особенно при наличии протеинурии. Наиболее распространённый побочный эффект - сухой кашель. ИАПФ рекомендуют при наличии сердечной недостаточности, после перенесённого инфаркта миокарда, при диабетической нефропатии. Препараты противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий. Препараты могут вызвать выраженное снижение АД при сердечной недостаточности, а также
на фоне применения диуретиков. В этих случаях лечение следует начинать с низких доз и после кратковременной отмены диуретиков.
Блокаторы кальциевых каналов - эффективные и хорошо переносимые средства для снижения повышенного
АД. Предпочтение следует отдавать длительно действующим препаратам. Не рекомендуют широкое использование короткодействующего нифедипина, так как он может вызывать кардиоваскулярные осложнения. Препараты показаны для преимущественного применения при стабильной стенокардии, у пожилых пациентов. Дигидропиридины длительного действия способны предупреждать развитие инсультов в группе пожилых пациентов с
изолированной систолической АГ. Обсуждается целесообразность их преимущественного использования при
поражении периферических артерий. Верапамил и дилтиазем противопоказаны при нарушениях проводимости
и, возможно, при сердечной недостаточности.
-адреноблокаторы безопасно и эффективно снижают АД. Препараты рекомендованы при гипертрофии предстательной железы, нарушении толерантности к глюкозе и дислипидемии. Относительное противопоказание ортостатическая артериальная гипотензия, в связи с чем препараты следует применять с осторожностью у пожилых под контролем АД в положении стоя.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II имеют ряд общих характеристик с ингибиторами АПФ, включая
данные о благоприятных последствиях при их назначении больным с сердечной недостаточностью. Препараты
показаны при непереносимости ингибиторов АПФ, сердечной недостаточности. Противопоказаны при беременности, двухстороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.
Другие антигипертензивные препараты (препараты с центральным механизмом действия, вазодилататоры миотропного действия). Центрально действующие средства представлены как новыми (агонист имидазолиновых
рецепторов - моксонидин), так и старыми (резерпин, метилдопа, клонидин) препаратами. Метилдопу широко
применяют при беременности, клонидин - для купирования гипертонических кризов. Ограниченное применение
миотропных вазодилататоров (гидралазин, миноксидил) связано с побочными эффектами (тахикардия, головные боли, задержка натрия и воды). В связи с наличием многочисленных эффективных и хорошо переносимых
средств эти препараты используют в качестве резервных.
Антитромбоцитарная терапия. Данные последних исследований позволяют рекомендовать ежедневный приём 75 мг ацетилсалициловой кислоты больным с хорошо контролируемой АГ при наличии повышенного риска
ишемической болезни сердца (ИБС) и отсутствии склонности к кровотечениям.
Тактика ведения пациентов с впервые выявленным повышением АД представлена в таблице 3. В качестве критерия диагностики и эффективности лечения следует в равной мере использовать уровни систолического и
диастолического АД. При АГ необходимо постоянное лечение индивидуально подобранным препаратом или их
комбинацией. Недопустимо курсовое, прерывистое лечение АГ. Если препарат первого ряда в адекватной дозе
не дает достаточного эффекта, то можно:
• добавить второй препарат другого класса;
• заменить первый препарат в случае плохой его переносимости.
Препаратом второго ряда обычно является диуретик (если он не был использован на первой ступени), так как
он усиливает действие других антигипертензивных средств. Если второй препарат обеспечивает адекватный
контроль АД, то можно обсудить возможность отмены первого препарата. Прежде чем менять терапию, необходимо оценить возможные причины её недостаточной эффективности (см. раздел “Рефрактерная гипертензия”).
Если АГ удаётся контролировать в течение по крайней мере одного года, то можно попытаться уменьшить дозы
и количество антигипертензивных средств. Переходить на более низкую ступень лечения следует постепенно.
Чаще это удается сделать у пациентов, которые одновременно устраняют факторы риска, следуя немедикаментозной программе лечения.
Индивидуальный выбор препарата. Рекомендации ВОЗ/МОГ рекомендуют осуществлять выбор препарата
для начала терапии среди шести основных классов лекарств: диуретики, -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, -адреноблокаторы, ИАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. При выборе средства
для начальной терапии необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний, преимущества и недостатки отдельных классов препаратов (табл. 5). Кроме того, выделяют ряд необязательных показаний к назначению определённых антигипертензивных средств (возможные показания). Таким образом, подбирать антигипертензивной препарат следует индивидуально; по возможности он должен не только снижать АД, но и улучшать
(или, по крайней мере, не ухудшать) течение сопутствующих заболеваний. Классификация ОНК VI при отсутствии установленных показаний для назначения других лекарственных препаратов рекомендует начинать лечение с применения мочегонных и -адреноблокаторов.
Комбинированная антигипертензивная терапия.
9
Последние исследования убедительно продемонстрировали необходимость применения двух препаратов или
более для достижения адекватного контроля АД у большинства пациентов. Эффективная комбинация препаратов подразумевает использование препаратов из различных классов с разным механизмом действия с целью
получения аддитивного гипотензивного эффекта и уменьшения нежелательных явлений.
Эффективные комбинации:
• Диуретик + -адреноблокатор
• Диуретик + ИАПФ (или антагонист рецепторов ангиотензина II)
• Блокатор кальциевых каналов (дигидропиридины) + -адреноблокатор
• Блокатор кальциевых каналов + ИАПФ
• -Адреноблокатор + -адреноблокатор
Менее эффективные комбинации:
• Блокатор кальциевых каналов + диуретик
• -Адреноблокатор + ИАПФ
Нерационально комбинирование препаратов с одинаковым механизмом действия (усиление компенсаторных
механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явлений:
• -Адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема
•Блокатор кальциевых каналов + 1-адреноблокатор
Клинически значимые последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов с другими средствами представлены в табл.6.
Можно использовать соответствующую комбинацию малых доз антигипертензивных препаратов. Комбинированное лекарство, содержащее малые дозы двух препаратов из различных классов, позволяет обеспечить дополнительный антигипертензивный эффект и при этом свести до минимума вероятность развития зависимых от
дозы побочных эффектов. В частности, очень малые дозы диуретика (например, 6,25 мг гидрохлортиазида) могут потенцировать эффект других антигипертензивных средств, не давая при этом метаболических побочных
эффектов. Малые дозы препаратов в комбинации ИАПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция могут
уменьшить выраженность протеинурии в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности. Существует фиксированная комбинация трандолаприла и верапамила (тарка). Комбинация дигидропиридинового
антагониста кальция и ИАПФ в меньшей степени вызывает пастозность ног, чем один антагониста кальция. В
ряде случаев лекарства со схожим механизмом действия могут обеспечивать аддитивный эффект, как, например, тиазидоподобный диуретик метолазон и петлевой диуретик при почечной недостаточности. Препараты из
новой группы блокаторов рецепторов АТ II (лозартан-козаар, вальсартан-диован) дают схожий с ИАПФ гемодинамический эффект, но при этом реже отмечается такой побочный эффект, как сухой кашель. Поэтому при плохой переносимости ИАПФ (из-за сухого кашля) можно прибегнуть к этой новой группе препаратов, хотя еще нет
доказательств, основанных на длительных исследованиях, что новые препараты также дают подобный защитный эффект в отношении сердца и почек, как и ИАПФ. Вазодилятаторы прямого действия на гладкомышечные
клетки (гидралазин, миноксидил), центральные альфа-2-агонисты (клонидин, гуанобенз, гуанфацин, метилдофа)
и периферические адренергические антагонисты (гуанодрел, гуанетидин, резерпин) непригодны для начальной
монотерапии из-за вызываемых ими неприятных побочных эффектов у многих больных. Например, резерпин
оказывает уникальное пролонгированное терапевтическое действие и лучше переносится в малых дозах (0,050,1 мг/сут), но вызывает депрессию. Гидралазин и миноксидил часто приводят к рефлекторной симпатической
стимуляции ССС и задержке жидкости в организме. Короткодействующая лекарственная форма нифедипина
может вызвать ишемию миокарда, а в больших дозах может привести к увеличению смертности при инфаркте
миокарда, т.е. такой препарат следует назначать с большой осторожностью или не применять. Опубликованы
противоречивые данные о побочных эффектах короткодействующих форм нифедипина, дилтиазема и верапамила. Вместе с тем, в настоящее время осуществляются рандомизированные контролируемые клинические исследования долгодействующих препаратов из группы антагонистов кальция, разрешенных для лечения АГ.
Больные с АГ, которые прекратили прием препаратов, должны приглашаться в последующем к врачу, так как
обычно у них давление повышается иногда через месяцы или годы после перерыва в лечении, особенно если
при этом отсутствует стойкое улучшение образа жизни.
Артериальная гипертензия при различных состояниях и сопутствующих заболеваниях.
Пожилой возраст (65 лет). Показаны диуретики, антагонисты кальция, ИАПФ, -адреноблокаторы (начиная
с малых доз). -адреноблокаторы эффективны, но чаще оказывают побочное действие. При внезапном появлении АГ у пожилых – заподозрить атеросклеротическое поражение почечных артерий.
По данным последних исследований установлена тесная, независимая от возраста, более сильная, чем для
диастолического АД, связь систолического АД с риском развития коронарных, мозговых и почечных осложнений.
Снижение систолического АД приводит к отчётливому уменьшению этого риска. Таким образом, у пожилых систолическое АД позволяет лучше прогнозировать риск осложнений, чем диастолическое. При диагностике АГ
следует учитывать, что у пожилых людей можно выявить ложное повышение АД (“псевдогипертензия”) вследствие снижения эластичности сосудов. Кроме того, у пожилых больных нередко наблюдают “артериальную гипертензию белого халата”, постпрандиальную и ортостатическую артериальную гипотензию. Если АД начинает повышаться в возрасте старше 60 лет или плохо поддаётся лечению, необходимо исключить вторичную АГ (в
первую очередь атеросклеротическое стенозирование почечной артерии). Лечение АГ у пожилых, включая изолированную систолическую АГ, приводит к достоверному снижению частоты инсульта, ИБС, сердечной недостаточности и смертности. Терапию целесообразно начинать с более низких доз антигипертензивных препара-
10
тов. Предпочтительно использование диуретиков. Альтернативой считают длительно действующие блокаторы
кальциевых каналов из группы дигидропиридинов.
Рекомендации ВОЗ (1999) не рассматривают АГ у пожилых отдельно от первичной АГ. Аналогично, изолированная систолическая АГ не рассматривается как самостоятельное заболевание. Причиной этого является общепризнанная точка зрения, что лечение этих состояний в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений эффективно в такой же степени, как и терапия классической эссенциальной АГ у пациентов среднего возраста.
Подагра. Показаны любые гипотензивные средства, кроме диуретиков. У больных с АГ и подагрой гиперурикемия часто обнаруживается при отсутствии лечения антигипертензивными средствами и может указывать на
снижение почечного кровотока. Все диуретики способны вызвать повышение уровня мочевой кислоты, но это
редко приводит к обострению подагры. Вызываемая диуретиками гиперурикемия не нуждается в лечении при
отсутствии подагры или почечных камней из уратов.
АГ во время беременности может быть продолжением хронического заболевания (эссенциальной или вторичной АГ) или вновь возникшей. При АГ, предшествующей беременности - продолжать прием гипотензивных
препаратов, кроме тех, что неблагоприятно влияют на плод (диазоксид, ИАПФ, резерпин, спиронолактон, тиазидные диуретики). При гестационной АГ (появившейся во время беременности) – медикаментозное лечение
показано при ДАД >100мм рт. ст. Уровень АД более 170/110 мм рт.ст. значительно повышает риск возникновения инсульта или эклампсии. При уровне АД выше 150/100 мм рт.ст. необходима госпитализация. При беременности безопасно применение метилдопы, нифедипина, празозина, гидралазина и лабеталола. Возможно и их
сочетание. -адреноблокаторы (пиндолол, окспренолол), эффективны и безопасны в III триместре беременности, а в более ранние сроки могут вызвать задержку роста плода. Для купирования гипертонических кризов целесообразно применение сульфата магния, гидралазина или лабеталола в/в. Диуретики используют с осторожностью из-за возможного снижения объёма циркулирующей крови (ОЦК). Противопоказаны ИАПФ и антагонисты
рецепторов ангиотензина II (тератогенное действие).
Цереброваскулярная болезнь. Пациенты, имеющие в анамнезе указание на перенесённый инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеют повышенный риск развития повторного церебрального и/или сердечнососудистого осложнения. При этом степень риска прямо пропорциональна уровню АД. Поэтому достижение оптимального уровня АД в этой группе имеет особое значение в плане профилактики цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений.
ИБС. Наличие ИБС у пациента с артериальной гипертензией сопровождается очень высоким риском дальнейших сердечно-сосудистых осложнений. Применение -адреноблокаторов у пациентов, перенёсших инфаркт
миокарда, приблизительно на 25% уменьшает риск повторного инфаркта и смерти. Предположительно риск
развития повторных осложнений уменьшается при применении верапамила и дилтиазема и увеличивается при
применении короткодействующих блокаторов кальциевых каналов. Использование ИАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью и левожелудочковой дисфункцией уменьшает риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти приблизительно на 20%. Не назначать препараты, повышаюшие ЧСС и потребление кислорода
миокардом (например, гидролазин и нифедипин), если одновременно не назначен -адреноблокатор.
Состояние после ИМ. Показаны ИАПФ, -адреноблокаторы (селективные без внутренней симпатомиметической активности (ВСА)). -адреноблокаторы предупреждают повторный ИМ и улучшают долгосрочный прогноз.
При ФВ < 40% ИАПФ снижают риск повторного ИМ, число случаев сердечной недостаточности и летальность.
Дилтиазем может улучшать долгосрочный прогноз после ИМ без патологического зубца Q и при сохранении
функции левого желудочка.
Аритмии.
а) синусовая брадикардия, СССУ: показаны диуретики, ИАПФ, -адреноблокаторы. Избегать средств, угнетающих синусовый узел (-адреноблокаторы, клодинин, метилдофа, дилтиазем, верапамил и т.п.);
б) мерцание/трепетание предсердий или наджелудочковая тахикардия, не вызванная дополнительными
путями проведения. Показаны -адреноблокаторы (особенно соталол), дилтиазем, верапамил, клонидин. Не
назначать прямые вазодиляторы (гидралазин, нифедипин);
в) АВ-блокада: показаны ИАПФ, диуретики, а-адреноблокаторы. Не назначать препараты, угнетающие АВпроведение (-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем).
Аденома предстательной железы. Показаны а-адреноблокаторы. Осторожно применять диуретики. Относительно противопоказаны препараты раувольфии (в составе “адельфана”, “трирезида”).
Бронхиальная астма_и заболевания воздухоносных путей. Показаны антагонисты кальция, ИАПФ. У
больных с тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) неравномерность вентиляции и перфузии частично компенсируется за счет гипоксической вазоконстрикции легочных сосудов, в этих случаях применение антагонистов кальция, подавляющих данную реакцию, может приводить к ухудшению газообмена. Больным с АГ и бронхиальной астмой, а также с ХОЗЛ свойственно относительно частое повышение АД в
случаях обострения астмы, либо в связи с приемом назначаемых этим больным кортикостероидов и агонистов. Такие гипотензивные средства, как -адреноблокаторы и --блокаторы, могут вызвать обострение
астмы, поэтому их не следует применять в таких случаях, за исключением специальных показаний. Реактивность бронхов к гистамину и кинину не изменяется при применении ИАПФ, которые безопасны для большинства
больных астмой. Если же возникает кашель, связанный с приемом ИАПФ, то можно заменить их на прием блокаторов рецепторов АТ II. При заложенности носа многие препараты, устраняющие застойные явления в слизи-
11
стой носа и носоглотки и являющиеся симпатомиметиками, могут вызвать повышение уровня АД. Тем не менее
такие лекарственные средства в малых дозировках могут быть безопасными для больных с АГ при условии
проведения адекватной антигипертензивной терапии. При лечении больных с АГ и с застойными явлениями в
слизистой носа можно безопасно применять натрия хромолин, ипратропиума бромид или кортикостероиды в
виде ингаляций.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ).
Показаны ИАПФ, диуретики, -адреноблокаторы. Из-за ХСН при АГ может снижаться систолическое АД, в тоже
время среднее АД из-за повышения диастолического АД обычно не меняется или растет (вследствие повышения ОПСС). Летальность в этой группе уменьшается при применении ингибиторов АПФ, а также адреноблокаторов, которые ещё недавно считались противопоказанными при сердечной недостаточности. Гидралазин в сочетании с изосорбидом динитратом также снижают количество осложнений и летальность при добавлении их к схеме лечения больных с АГ и ХСН.
Заболевания почек. АГ может быть как причиной, так и следствием нефропатии. Однако независимо от этиологии АГ обычно приводит к прогрессирующему поражению почек. С другой стороны, риск развития сердечнососудистых осложнений при наличии нефропатии сопоставим с таковым при наличии сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Гломерулонефрит, диабетическую и гипертоническую нефропатию считают основными
причинами почечной недостаточности. Доказано, что нормализация АД приводит к замедлению прогрессирования поражения почек. Наибольшие надежды в этом отношении связывают с ингибиторами АПФ.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) ((креатинин >2 мг%) в норме 0,044-0,1 ммоль/л или 44-100
мкмоль/л) показаны петлевые диуретики, ИАПФ, антагонисты кальция, -адреноблокаторы, лабеталол. При резистентой АГ добавляют миноксидил. При СКФ<30 мл/мин тиазидные диуретики (за исключением метолазона)
неэффективны, поэтому применяют петлевые диуретики (фуросемид, торасемид). Снижение АД замедляет прогрессирование почечной недостаточности. Нельзя назначать калийсберегающие диуретики и препараты калия.
Больных с протеинурией более 1 г/сут, следует лечить, добиваясь снижения АД до 125/75, а при меньшей протеинурии – до 130/85 мм рт. ст. Из немедикаментозных средств: следует уменьшить потребление натрия так,
чтобы его уровень в крови был ниже 100 ммоль/л (т.е. до более низкого уровня, чем при неосложненной АГ).
Это помогает контролировать АГ у больных с ХПН. При обычном для таких больных ограничении потребления
белка необходимо следить за калорийностью питания, чтобы предупредить появление признаков нарушенного
питания. При значениях клиренса ниже 30 мл/мин важно предупредить развитие гиперкалиемии и вторичного
гиперпаратиреоидизма. Препараты ИАПФ дают дополнительный ренопротективный эффект в большей степени,
чем другие антигипертензивные средства, в том числе и при сахарном диабете I типа с диабетической нефропатией. Вместе с тем у больных с уровнем креатинина 3 мг% и выше ИАПФ следует применять с осторожностью. Начальное преходящее снижение клубочковой фильтрации может встречаться в первые месяцы снижения АД под влиянием антигипертензивной терапии. Если у больных сохраняется нормальный объем жидкости в
организме, но креатинин повышается на 1 мг % выше исходного уровня, необходимо через несколько дней
вновь определить уровень креатинина и калия. Если их уровни остаются повышенными, то в случае приема
больными ИАПФ или блокаторов АТ II следует заподозрить стеноз почечной артерии и эти препараты отменить,
так как они могут значительно снижать почечную перфузию у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или при стенозе почечной артерии в случае наличия единственной почки.
Заболевания печени . Показаны все препараты, кроме метилдофы и лабеталола.
Гиперлипопротеинемия – показаны -адреноблокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция. Тиазидные диуретики
увеличивают общий холестерин на 5% и триглицериды на 20-25%, ЛПВП - без изменений. Малые дозы диуретиков не дают таких эффектов. -адреноблокаторы на общий холестерин не влияют, повышают триглицериды на
10 - 15%, снижают ЛПВП на 10%. -адреноблокаторы с ВСА могут повышать ЛПВП. Несмотря на это, как показано в длительных рандомизированных исследованиях, -адреноблокаторы снижают частоту внезапной смерти,
общей смертности и повторных инфарктов миокарда у больных, ранее перенесших инфаркт. Антагонисты кальция и ИАПФ на липидный профиль не влияют, -адреноблокаторы снижают уровень общего холестерина на 1015% и умеренно увеличивают холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности. Недавно завершенные исследования со статинами показали, что эти препараты эффективны при первичной и вторичной профилактике
ИБС и инсульта.
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Показаны ИАПФ, антагонисты кальция, -адреноблокаторы, блокаторы. При ГЛЖ с выраженной диастолической дисфункцией показаны антагонисты кальция и адреноблокаторы. Не назначать нитраты и диуретики (снижают преднагрузку и могут вызвать артериальную гипотонию). Все гипотензивные препараты, за исключением прямых вазодилятаторов, приводят к снижению массы ЛЖ, а более всего ИАПФ. ГЛЖ - важнейший фактор риска ИМ и внезапной смерти при ИБС. Однако неизвестно, влияет ли на прогноз обратное развитие ГЛЖ.
Остеопороз. Показаны тиазидные диуретики (кальцийсберегающее действие).
Заболевания периферических артерий. Показаны вазодилятаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, блокаторы.
Сахарный диабет (СД). показаны ИАПФ, антагонисты кальция, -адреноблокаторы и диуретики в малых дозах (индапамид). Наиболее часто с АГ ассоциируется СД II типа. По данным последних исследований, было установлено,
что эффективное снижение повышенного АД оказывает более выраженное влияние на уменьшение макрососудистых осложнений сахарного диабета по сравнению с жёстким контролем гипергликемии. Желательно более
12
активное лечение АГ (снижать АД ниже 130/85 мм рт. ст.). При выборе лекарственных средств пристальное внимание необходимо уделять их метаболическим эффектам. ИАПФ и -блокаторы уменьшают резистентность к инсулину, но могут вызвать гиперкалийемию и ортостатическую гипотонию. Анатгонисты кальция не влияют на чувствительность
к инсулину, а -адреноблокаторы могут увеличить резистентность к нему и повышать риск развития СД. Диуретики в
высоких дозах и могут приводить к развитию дислипидемии и усугублению инсулинорезистентности, кроме того,
-адреноблокаторы могут потенциально маскировать симптомы гипогликемии такие, как тахикардия. Однако применение диуретиков у пациентов с сахарным диабетом приводит к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости, а -адреноблокаторы эффективны при вторичной профилактике осложнений у пациентов, перенёсших
инфаркт миокарда. Если ИАПФ противопоказаны или плохо переносятся, то можно применить блокаторы рецепторов
АТ II. Ренопротективный эффект дают также АК (особенно верапамил и амлодипин). При таких метаболических нарушениях, как резистентность к инсулину, также как и при гипертонии, благоприятно действуют снижение массы тела, физические нагрузки, повышающие чувствительность к инсулину средства, антигипертензивные средства с вазодилатирующими
свойствами и ряд гиполипидемических средств. Молодой возраст. ИАПФ и -адреноблокаторы в наименьшей
степени нарушают сексуальную функцию. ИАПФ, антагонисты кальция и -блокаторы не влияют на переносимость физической нагрузки.
Курение. Показаны -блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция. У курильщиков часто снижена эффективность ББ (особенно липофильных), подвергающихся печеночному метаболизму (пропранолол, тимолол, лабеталол).
Больные, подвергающиеся хирургическому вмешательству (некардиологическая операция). Повышение уровня АД до 180/100 мм рт. ст. и выше ассоциируется с большим риском ишемических осложнений в связи
с операцией; частично из-за адренергической активации перед, во время и после операции. Таким больным,
если возможно, следует отложить операцию до тех пор, пока уровень АД не станет более низким. Если такие
больные ранее не получали антигипертензивной терапии, то им лучше всего назначить кардиоселективные ББ
до и после операции. Адекватное применение калия необходимо для полной коррекции гипокалиемии непосредственно перед операцией. Больные с АГ, которым предстоит хирургическая операция, если у них адекватно
контролируется уровень АД с помощью гипотензивных средств, должны поддерживать свой лекарственный режим лечения до операции и затем возобновить его как можно быстрее после операции. При необходимости отмены препаратов внутрь, следует вводить антигипертензивные средства парентерально для предупреждения
подъема уровня АД вследствие внезапного прекращения приема некоторых средств с адреноблокирующим
действием. Результаты двух исследований указывают на необходимость осторожного применения антагонистов
кальция из-за повышения риска кровотечения в связи с операцией (больные пожилого возраста).
Лица операторских профессий. Показаны -блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, -адреноблокаторы, тиазидные диуретики, блокаторы рецепторов АТ II. Не показаны препараты центрального действия.
Рефрактерная гипертензия. АГ считают рефрактерной, если больной получает 3 антигипертензивных препарата (включая диуретик) в дозах, близких к максимальным, в течение не менее 6 нед, а АД остаётся выше
140/90 мм рт.ст. (при условии выполнения больным рекомендаций врача). Изолированную систолическую АГ
считают рефрактерной, если систолическое АД не удаётся снизить до уровня ниже 160 мм рт.ст. с помощью
комбинации также из трех антигипертензивных средств.
Основные причины рефрактерности:
 псевдорезистентность: “артериальная гипертензия белого халата”, псевдогипертензия у пожилых, использование обычной манжетки у больного с ожирением, отсутствие приверженности к лечению;
 перегрузка объёмом: избыточное потребление поваренной соли, заболевания почек, сопровождающиеся
снижением клубочковой фильтрации, неадекватная терапия диуретиками (наиболее частая причина истинной рефрактерности);
 лекарственные причины: низкие дозы антигипертензивных средств, неадекватные комбинации, взаимодействия с другими препаратами (НПВС, симпатомиметики, устраняющие заложенность носа, снижающие
аппетит, кокаин и другие недозволенные препараты, кофеин, оральные контрацептивы, кортикостероиды;
лакрица, содержащаяся в табаке для жевания; циклоспорин, такролимус; эритропоэтин; антидепрессанты и
т.д.);
 сопутствующие
заболевания
и
состояния:
курение,
ожирение,
инсулинорезистентность
/гиперинсулинемия, злоупотребление алкоголем - прием более 30 мл этилового спирта в день (т.е. 720 мл
пива или 300 мл вина или 60 мл виски); гипервентиляционный синдром или стресс, интенсивная вазоконстрикция, например, при артериитах; постоянные боли, поражение мозга, вторичная АГ.
Гипотеза J – образной кривой заключается в том, что слишком большое снижение ДАД может также привести
к увеличению риска коронарных осложнений из-за уменьшения диастолического перфузионного давления в коронарном русле. Эта гипотеза, возможно, имеет большее отношение к больным как с гипертонией и предшествующей ИБС, так и к тем, у кого пульсовое давление больше 60 мм рт. ст. Кроме того, имеются данные, указывающие на прогрессирование как цереброваскулярного, так и почечного заболевания при значительно сниженном уровне АД. Вместе с тем, в клинических исследованиях доказано, что в любом возрасте полезно снижение
ДАД и САД. Например, лицам пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией (ИСГ) обычно
снижают ДАД ниже 90 мм рт. ст. и САД ниже 140 мм рт. ст., при этом у них не было отмечено увеличения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на дальнейшее снижение у них ДАД.
Если у пациента с изолированной систолической гипертонией нет ИБС, то в отношении такого больного верно
утверждение “чем ниже АД, тем больше продолжительность жизни”, т.е. возможно снижение АД до нормы. Значительное снижение АД при наличии ИБС может вызвать ухудшение коронарного кровообращения. Риск разви-
13
тия инфаркта миокарда наиболее низок при поддержании ДАД в пределах 83 мм рт. ст. и начинает расти при
его более высоком или более низком уровне.
Темп снижения АД у больных с ИСГ также имеет немаловажное значение. При неотложных состояниях (сердечная астма, нестабильная стенокардия, гипертоническая энцефалопатия) следует стремиться к снижению АД
в течение 24 ч. В остальных случаях обычно нет оснований принимать экстренные меры. Ауторегуляция кровоснабжения ЦНС у больных ИСГ нарушена: при резком снижении АД описаны случаи развития острой недостаточности мозгового кровообращения, различных неврологических расстройств и даже смерти. Поэтому снижение АД до желаемого следует осуществлять в течение нескольких недель и даже месяцев (что допустимо у
больных после 60 лет).
Длительное наблюдение за больными. Большинство больных должны наблюдаться в течение 1 – 2 мес после начала
лечения для определения адекватности контроля АГ, приверженности больного к лечению и наличия возможных побочных эффектов. На рекомендуемую частоту последующих посещений больным врача влияет наличие поражения органамишени, других основных факторов риска и выявленные нарушения в лабораторных тестах. После того, как АД стабилизировалось на желаемом уровне, больной может приглашаться к врачу с интервалом 3-6 мес в зависимости от его состояния. Некоторым больным, в частности, пожилым лицам и тем, у кого имеются симптомы при ортостазе, при обследованиях у врача следует измерять АД в положении сидя и для распознавания постуральной гипотензии также при переходе в вертикальное положение через 2-5 мин в состоянии покоя.
Гипертонический криз - выраженное внезапное повышение АД (диастолическое АД не нииже 120 мм рт.ст.).
Гипертонический криз как критическое состояние (осложнённый криз), требующее обязательной госпитализации
и немедленного снижения АД (не обязательно до нормальных значений), диагностируют в следующих случаях:
при геморрагическом или ишемическом инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии, гипертонической энцефалопатии, отёке мозга, расслаивающей аневризме аорты, левожелудочковой недостаточности, отёке лёгких,
нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, эклампсии, острой почечной недостаточности, гематурии, тяжёлой ретинопатии.
Гипертонический криз как неотложное состояние (неосложнённый криз), не требующее обязательной госпитализации, диагностируют при отсутствии существенных повреждений органов-мишеней. Наиболее часто он возникает при пред- и постоперационной АГ, гипертензии, вызванной стрессом или болевым раздражителем, при
отёке соска зрительного нерва.
Лечение. Следует отметить, что повышение АД без клинических проявлений или прогрессирования повреждения органов-мишеней обычно не нуждается в неотложной интенсивной терапии.
В критических состояниях препараты вводят парентерально (табл.7). При неотложных состояниях терапию
можно начать с перорального применения препаратов с быстрым началом действия (петлевые диуретики, адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, 2-адреностимуляторы или блокаторы кальциевых каналов).
Таблица 7. Антигипертензивные средства для купирования гипертонического криза.
Специальные показания,
Препарат
Доза и
НачаПобочные эффекты
комментарии, предостереспособ
ло/продолжите
жения
введения
льность действия
Парентеральные препараты
Нитропруссид натрия
0,25-10
мкг/кг/мин в/в
Немедленное/
2-5 мин
Тошнота, рвота, потливость, мышечные подергивания, тиоцианатная и цианатная интоксикация
Нитроглицерин
5-100 мкг/мин
в/в
2-5 мин/3-5
мин
Эналаприл
1,5-5 мг каждые 6 ч в/в
15-30 мин/6
ч
Гидралазина гидрохлорид
Диазоксид
10-20 мг в/в,
10-50 мг в/м
10-20 мин
20-30 мин/38ч
2-4 мин/6-12
ч
Головная боль, тошнота, метгемоглобинемия, толе-рантность
при продол-жительном применении
Вариабельность ответа; существенное снижение АД при гиперренинемии
Тахикардия, головная боль, приливы, рвота, усиление стенокардии
Тошнота, приливы, тахикардия,
стенокардия, снижение тонуса
матки
Фентоламин
Фуросемид
50-300 мг в/в
болюс, можно
повторно или
15-30 мг/мин
в/в
5-15 мг в/в
20-40 мг в/в
или в/м
1-2 мин/ 310 мин
5 мин/ 2-3 ч
Тахикардия, приливы, головная
боль
При частых назначениях снижение слуха, выраженная потеря
Большинство неотложных
состояний с повышением АД
Связь с повышенным внутричерепным давлением, азотемией
Коронарогенная ишемия
Острая левожелудоч-ковая
недостаточность; избегать
при инфаркте миокарда
Эклампсия
Отсутствие возмож-ности интенсивного мониторирования
Избыток катехоламинов
14
Na, К
Пентамин
0,2-0,75 мл
5% р-ра в 20
мл
раствора
5-15 мин/3-4
ч
Ортостатический коллапс, парез
кишечника, атония мочевого пузыря
Клонидин
0,1-0,2 мг в/в
медленно;
в/м 0,1 мг
3-6 мин/2-8
ч
Коллапс, брадикардия, сухость
во рту, сонливость
Клонидин
0,15-0,3 мг перорально сублингвально
Нифедипин
5-20 мг
перорально
сублингвально
Каптоприл
6,25-50 мг перорально
Пероральные препараты
Сухость во рту, седативный эф30-60 мин
фект
15-20 мин/
8-12 ч
15-20 мин
5-10 мин/4-6
ч
15-60 мин/46ч
Головная боль, тахикар-дия, приливы, головок-ружение, стенокардия
Тяжелая артериальная гипотензия при высоком содержании в
крови ренина
С осторожностью применять
в пожилом возрасте, инфаркте миокарда, предродовом
периоде, почечной недостаточности
С осторожностью применять
при сердеч-ной недостаточности, депрессии
С осторожностью применять
у пациентов с АВ-блокадой
II-III степени, брадикардией,
синдромом слабости синусового узла
Опасность чрезмерного непрогнозируемого снижения
АД с усугуб-лением ишемии
мио-карда и/или головного
мозга
Опасность неупров-ляемой
артериальной гипотензии,
чрезмер-ного снижения АД
при гиповолемии
Первоначальная цель - снижение АД (в период от нескольких минут до 2 ч) не более чем на 25%, а затем (в течение последующих 2–6 ч) до 160/100 мм рт.ст. Нежелательно избыточное снижение АД, которое может спровоцировать ишемию почек, головного мозга или миокарда. В последующем АД следует контролировать с 15–30минутным интервалом. После стабилизации состояния пациенту следует назначить длительно действующий
препарат. Для купирования гипертонических кризов ранее широко использовали приём быстродействующих
препаратов нифедипина под язык. Сейчас широкое неконтролируемое использование подобного подхода считают неприемлемым, учитывая риск серьёзных нежелательных явлений и невозможность контроля степени
снижения АД.
Определение срочности снижения АД при гипертонический кризе.
1.Неотложное (от минут до часов):
1.1.Тяжелая гипертензия с нарушением функции органов-мишеней (злокачественная гипертензия): острая левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда, ОПН, острое утяжеление ХПН, гипертоническая энцефалопатия;
1.2.Сочетание высокого АД с: острым расслоением аорты, с острым инфарктом миокарда, с недавней открытой
операцией на сердце, с острой закрытой травмой сердца, с неконтролируемым хирургическим кровотечением, с
повышенным внутричерепным давлением, с внутричерепным кровоизлиянием, с ишемическим инсультом, с тяжелыми ожогами;
1.3.Феохромоцитома;
1.4.Криз при применении ингибиторов моноаминооксидазы;
1.5.Гипертензия при беременности с угрозой эклампсии;
2.Срочное (от часов до дней): тяжелая доброкачественная гипертензия (бессимптомная в сочетании с лабораторными признаками подострой дисфункции органов-мишеней).
Способы неотложного снижения АД (в срок от минут до часов):
Цель лечения - снизить среднее АД на 15% в первый час и далее более постепенно добиваться снижения диастолического АД до 100 - 110 мм рт. ст;
- избегать слишком быстрого снижения АД, способного вызвать ишемию жизненно важных органов;
- начинать лечение с внутривенного введения препаратов, переходя на прием внутрь после периода стабилизации АД (длительность 6-48 ч);
- наиболее эффективна инфузия нитропруссида натрия, однако из-за возникновения тахифилаксии и риска
токсичности ее не следует продолжать более 24 ч;
- при противопоказаниях к нитропруссиду натрия или ишемии миокарда предпочтительней инфузия нитроглицерина;
- проглатывание или сублингвальный прием короткодействующих препаратов нифедипина (5-10 мг, возможно
повторно через 30 минут даже каждые 6 ч) может быть достаточно для контроля АД, так что парентеральное
лечение уже не требуется; вместе с тем это вмешательство сопряжено с риском развития гипотонии, особенно у больных с гиповолемией, в сочетании с рефлекторной тахикардией и в сравнении с внутривенной
инфузией не дает возможность аккуратно титровать дозу препарата;
15
внутривенное введение -блокаторов (болюсы пропранолола, атенолола, инфузии эсмолола) особенное
показано для контроля АД при наличии острого инфаркта или ишемии миокарда, при расслаивающейся
аневризме аорты (особенно если проводится инфузия нитропруссида натрия или нитроглицерина), а также
при тахикардии и нарушении ритма сердца;
- возможно применение лабеталола (10 мг в/в в течение 2 минут, далее 20-80 мг каждые 10-15 минут до максимальной дозы в 300 мг с поддержанием эффекта при помощи инфузии со скоростью 2-20 мг/мин;
- возможно использование короткодействующих препаратов антагонистов кальция для в/в введения (например, инфузия никардипина со скоростью 2-10 мг/ч);
- при невозможности проводить в/в инфузию следует обсудить использование болюсного введения гидралазина (10-20 мг), эналаприла (1,25 мг каждые 6 ч), а также в редких случаях диазоксида (2,5-5 мг в сутки);
- при феохромоцитоме препаратом выбора является фентоламин (первоначальный болюс 0,5-1 мг для оценки чувствительности к препарату, затем 2,5-15 мг или инфузия 1-5 мг/мин);
- в отсутствии гиполеволемии можно дополнительно в/в ввести фуросемид, особенно при застойной сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности;
Способы срочного снижения АД (в сроки от часов до двух-трех дней):
- не следует снижать диастолическое АД ниже 100 мм рт. ст. в первые три дня после гипертонического криза;
- препараты назначаются перорально;
- можно применять антагонисты кальция, ИАПФ, а также другие вазодилятаторы (празозин, миноксидил);
- если повышение АД возникло после прекращения приема гипотензивных препаратов, лечение целесообразно начать с простого возобновления регулярного приема подобранных ранее лекарственных средств;
- для длительного лечения целесообразно использовать мочегонные и/или бета-блокаторы, возможно в сочетании с ИАПФ или антагонистами кальция пролангированного действия.
ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ
Диуретики
I.Сильнодействующие диуретики (снижающие реабсорбцию натрия на 10-25%)
1.Петлевые диуретики:
Фуросемид (лазикс, акватрикс, урикс, фурон, фурантрил)
Этакриновая кислота (урегит)
Буметанид (буфенокс, юринекс, буринекс)
Пиретанид (ареликс)
Торасемид (унат)
Ксипамид (аквафор)
Азасемид
2.Осмотические диуретики:
Маннит
Сорбит
Мочевина
II.Диуретики средней силы действия (снижающие реабсорбцию натрия на 5-10%):
1.Тиазидные:
Гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид, эзидрекс, дисалунил)
Циклометазид
Бенурофлюазид
Хлортиазид
Мефрузид
2.Нетиазидные сульфонамиды:
Индапамид (арифон, арифон-ретард, индап, лескоприд, лорвас)
Клопамид (бринальдикс)
Хлорталидон (оксодолин, гигротон)
3.Квиназолоны:
Метазолон
4.Феноксиацетиловая кислота (тиениловая к-та, тикранафен)
III.Слабые диуретики (снижающие реабсорбцию натрия <3%):
1.Ингибиторы карбоангидраз:
Ацетазоламид (диакарб)
2.Дихлорфенамид (даранид)
3.Птеридины и карбоксамиды:
Триамтерен (птерофен, дайтек)
Амилорид (мидамор)
4.Спиронолактон (альдактон, верошпирон, практон,спирикс,спиро)
5. Калия канреноат (Канренол)
Комбинированные препараты:
1.Гидрохлортиазид+ амилорид:
Гемопрес
Дигноретик (50 мг + 5,68мг)
-
16
Модуретик (50 мг + 5 мг)
Тиалорид ( 50 + 5 мг)
2.Гидрохлортиазид + триамтерен:
Триам-Ко (25 мг + 50 мг )
Триампур композитум (12,5 + 25 мг )
Апо-триазид (25 мг + 50 мг)
Диазид (25 мг + 37,5 мг)
3.Метиклотиазид + триамтерен:
Изобар (5мг + 150 мг)
4.Фуросемид + спиронолактон :
Лазилактон (20 мг + 50 мг)
5.Фуросемид + триамтерен
Фрусемен (20 мг +50 мг)
Фрусемен композитум (40 мг + 50 мг)
6.Бутизид +спиронолактон:
Альдактон-сальтуцин (5 мг + 50 мг)
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.
Тиазиды и тиазидоподобные препараты дают средний диуретический эффект и начинают действовать через 1-2
часа после перорального приёма, большинство имеет продолжительность действия 12–24 ч. Препараты обычно
назначают рано утром, чтобы не нарушать сон. Используемые при лечении АГ низкие дозы тиазидов (например,
гидрохлоротиазид 12,5 мг в день) дают максимальный гипотензивный эффект с минимальным воздействием на
биохимические показатели. Более высокие дозы вызывают более выраженные изменения уровня калия, мочевой кислоты, глюкозы и липидов в сыворотке без дальнейшего прогрессирования снижения АД, в связи с чем их
использование не рекомендуется. Оптимальные дозы для лечения сердечной недостаточности могут быть выше. Хлорталидон является тиазидоподобным веществом, обладает большей продолжительностью действия,
чем тиазиды. Противопоказания для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, тяжёлая почечная и печёночная недостаточность, симптоматическая
гиперурикемия, болезнь Аддисона. Побочные эффекты. Ортостатическая артериальная гипотензия, незначительные эффекты со стороны ЖКТ, импотенция (исчезает после прекращения лечения), гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, подагра, гипергликемия, увеличение концентрации холестерина в плазме, реже сыпь, фоточувствительность, нейтропения, тромбоцитопения, панкреатит, внутрипечёночный холестаз, аллергические реакции). Индапамид (indapamide) сходен по химической структуре с хлорталидоном. Снижает АД без выраженных метаболических нарушений, в частности без отрицательного воздействия на течение сахарного диабета. Противопоказания. Серьёзные побочные реакции на сульфаниламиды; тяжёлые почечная недостаточность, нарушения функций печени, гипокалиемия, беременность, кормление грудью, острое нарушение мозгового кровообращения. Побочные эффекты
индапамида. Гипокалиемия, головная боль, головокружение, слабость, мышечные судороги, тошнота, диспепсические явления, кожные высыпания, редко ортостатическая артериальная гипотензия, сердцебиение, тромбоцитопения (точечные геморрагические высыпания), гипонатриемия, гиперкальциемия, повышение уровня мочевой кислоты, парестезии, фоточувствительность, снижение либидо, обострение СКВ, нарушение функций почек, обратимая острая миопия, повышение диуреза при приёме дозы более 2,5 мг/сут.
Ксипамид (xipamidе) Сходен по структуре с хлорталидоном, даёт более выраженный эффект по сравнению с
другими тиазидами. Противопоказания. Гиперчувствительность, рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия,
гиперкальциемия, тяжёлая почечная и печёночная недостаточность, симптоматическая гиперурикемия, подагра, болезнь Аддисона. Побочные эффекты. Нарушения со стороны ЖКТ, головокружение, головная боль, ортостатическая артериальная гипотензия, гипокалиемия, реже другие электролитные нарушения.
Петлевые диуретики
Петлевые диуретики используют при отёке лёгких (внутривенное введение уменьшает одышку за счёт снижения
преднагрузки ещё до наступления диуретического эффекта). Препараты также используют при длительно существующей сердечной недостаточности. В комбинации с тиазидами или тиазидоподобными диуретиками они
могут быть применены для лечения отёков, резистентных к терапии другими диуретиками. Петлевые диуретики
дают сильный диуретический эффект. При их применении может развиться гипокалиемия, артериальная гипотензия, на фоне гиперплазии предстательной железы возможна острая задержка мочи.
Фуросемид (furosemidе)
Фуросемид и буметанид сходны по своей активности, действие обоих начинается через 1 ч после перорального
приёма, длительность диуретического действия 6 ч. Таким образом, их можно назначать дважды в день (при
необходимости) без нарушения сна. После внутривенного введения эффект проявляется через 30 мин. Объём
диуреза зависит от дозы. Показания. Отёчный синдром, олигурия при хронической почечной недостаточности
(ХПН), гипертонический криз. Противопоказания. Первая половина беременности, печёночная кома, терминальная стадия почечной недостаточности (ХПН с анурией), механическая непроходимость мочевыводящих
путей. Побочные эффекты. Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремический алкалоз, увеличение экскреции кальция, артериальная гипотензия, реже тошнота, нарушения со стороны ЖКТ, гиперурикемия и подагра, гипергликемия (реже, чем при использовании тиазидов), временное увеличение уровня холестерина и триглицеридов, сыпь, фоточувствительность, панкреатит (при высоких парентеральных дозах), снижение
17
слуха (при больших парентеральных дозах и быстром введении при ХПН). Меры предосторожности. Кормление грудью, может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию, ухудшает течение сахарного диабета и подагры,
необходима коррекция гиповолемии (при олигурии). С осторожностью применять при нарушении функций печени и увеличении предстательной железы. Лекарственные взаимодействия. Нецелесообразно сочетать фуросемид с цефалоспоринами, гентамицином и другими препаратами, оказывающими нефротоксическое действие.
Лечение должно проводиться на фоне диеты, богатой калием.
Дозы и применение. Таблетки, 5, 20 и 40 мг, 20 шт. Раствор для инъекций (ампулы) 1%, 2 мл, 5 шт.
Калийсберегающие диуретики
Препараты калия нельзя назначать в комбинации с калийсберегающими диуретиками. Назначение калийсберегающих диуретиков совместно с ИАПФ может привести к развитию тяжёлой гиперкалиемии.
Амилорид (amiloride)
Препарат оказывает слабое диуретические действие, вызывает задержку калия и используется в качестве альтернативы назначению препаратов калия совместно с тиазидными и петлевыми диуретиками. Показания.
Отёчный синдром, в качестве профилактики гипокалиемии при применении тиазидов и петлевых диуретиков.
Противопоказания. Гиперкалиемия, среднетяжёлая и тяжёлая ХПН. Побочные эффекты. Расстройства со
стороны ЖКТ, сухость во рту, сыпь, ортостатическая артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия.
Меры предосторожности. Беременность и кормление грудью, с осторожностью назначать при ХПН, сахарном
диабете, пожилом возрасте.
Триамтерен (triamterene)
Препарат оказывает слабое диуретическое действие, вызывает задержку калия и используется в качестве альтернативы назначению препаратов калия совместно с тиазидными и петлевыми диуретиками. Показания.
Отёчный синдром, в качестве профилактики гипокалиемии при применении тиазидов и петлевых диуретиков.
Побочные эффекты. Расстройства со стороны ЖКТ, сухость во рту, сыпь, гиперкалиемия, гипонатриемия, ортостатическая артериальная гипотензия, фоточувствительность. Триамтерен может накапливаться в почечных
канальцах. В некоторых случаях при определенном освещении возможно голубое окрашивание мочи.
Спиронолактон (spironolactone)
Препарат является антагонистом альдостерона, потенцирует действие тиазидов и петлевых диуретиков. Эффективен для лечения отёчного синдрома при циррозе печени и сердечной недостаточности. Используется при
первичном гиперальдостеронизме (болезнь Конна). Показания. Отёчный синдром, асцит при циррозе печени,
нефротический синдром, сердечная недостаточность, первичный гиперальдостеронизм, особенно показан при
гипокалиемии, вызванной другими диуретиками. Противопоказания. Гиперкалиемия, среднетяжёлая и тяжёлая
степень ХПН, беременность и кормление грудью, болезнь Аддисона. Побочные эффекты. Нарушения со стороны ЖКТ, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, сонливость, головная боль, сыпь, гиперкалиемия, гипонатриемия, гепатотоксичность, остеомаляция. Меры предосторожности. С осторожностью
применять при печёночной недостаточности, ХПН. Необходим контроль электролитов сыворотки крови (отмена
при гиперкалиемии).
Калия канреноат (kalii kanrenoatis). Препарат сходен со спиронолактоном, но может быть использован и парентерально.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения диуретиков.
Контроль за эффективностью выбранного диуретика и режима его дозирования при фармакотерапии отечного
синдрома осуществляют по динамике следующих показателей:
1. Диурез, масса тела, окружности голеней и живота (при анасарке и асците);
2. Содержание Na+, K+, Cl-, Mg2+, Ca2+ в моче и плазме крови;
3. Периферическая и центральная гемодинамика, показатели функций внешнего дыхания (ФВД);
4. Гематокрит, показатели КЩС;
5. Содержание в плазме крови глюкозы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, билирубина, ферментов.
6. ЭКГ (отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRST свидетельствует о возникшей гипокалигестии).
Критерии эффективности применения диуретиков при АГ состоит в следующем: если быстрое снижение АД в
процессе приема диуретика сочетается с выраженными колебаниями АД при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, а также тахикардией, можно предположить, что снижение будет нестойким.
Вследствие избыточной (в ответ на чрезмерную дегидратацию) активации симпатоадреналовой системы произойдут увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостерон и задержка Na+ и воды. В таких случаях не
следует повышать дозу диуретика; желательна замена его другими гипотензивными препаратами или комбинированная лекарственная терапия.
При отечном синдроме количество выделяемой мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции. Снижение массы тела может быть не более, чем на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию масса тела не должна меняться. Ликвидация отеков и исчезновение симптомов развивающегося отека легких (при острой левожелудочковой недостаточности). При применении мочегонных средств, их эффект может быть недостаточен или может ослабевать при проведении терапии. Наиболее общие и чаще встречающиеся причины рефрактерности к диуретической терапии следующие:
1. Гипонатриемия, возникающая в ходе лечения мочегонными средствами или вследствие экстраренальных
потерь натрия. В этом случае необходимо уменьшить прием жидкости больным; восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище; использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов или минимальные их
рабочие дозы.
18
2. Гипоальбуминемия, возникающая при нефротическом синдроме, заболеваниях печени, дистрофии и т.п.
Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. В этом случае необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.
3. Гиперальдостеронизм, возникающий при длительном использовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов и минералокортикоидов, или являющийся следствием основного заболевания (правожелудочковой
или тотальной сердечной недостаточности, цирроза печени, АГ и т.п.). В этом случае необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия.
4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности. Это – вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. В этом случае необходимо использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.
-Адреноблокаторы
Большая группа препаратов, блокирующих -адренорецепторы (расположены в сердце, периферических сосудах, бронхах, поджелудочной железе, печени) и в основном сопоставимых по активности. Однако между ними
есть и существенные различия, которые могут повлиять на выбор препарата для лечения конкретного заболевания или пациента. Так, эсмолол и соталол в настоящее время используют только для лечения нарушений
ритма.
Классификация бета-адреноблокаторов
I.Неселективные
1.Без внутренней симпатомиметической активности (ВСА):
пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин)
надолол (коргард)
соталол (соталекс)
тимолол (АПО-тимол)
метипранолол (тримепранол)
карведилол (дилатренд)
2. С внутренней симпатомиметической активностью:
окспренолол (тразикор)
пиндолол (вискен)
алпренолол (аптин)
бопиндолол (сандонорм)
пенбутолол (бетапрессин)
II.Кардиоселективные
1.Без ВСА:
атенолол (тенормин, бетакард,)
бисопролол (конкор, эмкомкор)
метопролол (беталок, спесикор)
бетаксолол (локрен)
небиволол (небилет)
2.С ВСА:
талинолол (корданум)
ацебуталол (сектраль)
III.Комбинированные препараты:
вискальдикс (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг)
калбета (атеналол 50 мг + нифедипин 20 мг)
метопресс (метопрололатартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг)
слоу-тразитензин (окспренолола гидрохлорид 160 мг+ хлорталидон 20 мг)
теноретик (атенолол 100мг + хлорталидон 25 мг)
тенорик (атенолол 100мг + хлорталидон 25 мг).
Наличие или отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Внутренняя симпатомиметическая активность представляет собой способность -адреноблокатора не только блокировать, но и стимулировать -адренорецепторы. К этой группе относят окспренолол, пиндолол, ацебутолол и целипролол. Они в
меньшей степени вызывают брадикардию и спазм периферических артерий.
Различают водорастворимые и липофильные -адреноблокаторы. Водорастворимые -адреноблокаторы
(атенолол, целипролол, надолол, соталол) не проникают через ГЭБ, и поэтому в меньшей мере вызывают нарушения сна. Они экскретируются почками (возможны кумуляция при почечной недостаточности, снижение дозы при нарушении функций почек).
Длительность действия. -Адреноблокаторы с относительно короткой продолжительностью действия назначают 2–3 раза в сутки (однако многие из них выпускаются в виде медленно высвобождающихся субстанций, которые применяют 1 раз в сутки, хотя для лечения стенокардии иногда необходимо назначать их и 2 раза в сутки). Некоторые -адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, небиволол, целипролол,
надолол) имеют большую продолжительность действия и назначаются 1 раз в сутки. Основные побочные
эффекты. Все -адреноблокаторы снижают ЧСС, их нельзя назначать пациентам с АВ-блокадами II–III степени.
Соталол может вызывать удлинение интервала Q–T и желудочковые аритмии, особенно при наличии гипока-
19
лиемии. Лабеталол, целипролол и карведилол дают дополнительный вазодилатирующий эффект и могут снижать ОПСС. В настоящее время нет данных об особых преимуществах этих препаратов перед другими адреноблокаторами для лечения АГ. -Адреноблокаторы вызывают бронхоспазм, поэтому их не следует назначать больным с бронхиальной астмой и ХОЗЛ. Некоторые -адреноблокаторы (атенолол, бетаксалол, бисопролол, метопролол и, в меньшей степени, ацебуталол) дают менее выраженный 2-адреноблокирующий эффект
(относительная кардиоселективность), в связи с чем меньше влияют на бронхи, хотя и не лишены полностью
этого побочного действия. Наиболее кардиоселективным препаратом является небиволол, обладающий также
свойством стимулировать выделение оксида азота (эндотелиального редлаксирующего фактора) и расширять
сосуды. Приём -адреноблокаторов часто сопровождается слабостью, похолоданием нижних конечностей (менее выраженным при наличии внутренней симпатомиметической активности), нарушениями сна (возможны ночные кошмары), депрессиями (особенно у пожилых). Эти эффекты реже возникают при применении водорастворимых и кардиоселективных -адреноблокаторов. При применении -адреноблокаторов возможны нарушения
углеводного обмена, особенно у больных сахарным диабетом (в этих случаях предпочтительно использование
кардиоселективных -адреноблокаторов). При частых эпизодах гипогликемии от назначения препаратов этой
группы следует воздержаться.
Показания
Артериальная гипертензия. -Адреноблокаторы - эффективные антигипертензивные препараты. Они уменьшают сердечный выброс, снижают чувствительность барорецепторов, блокируют периферические адренорецепторы. Некоторые -адреноблокаторы подавляют активность ренина плазмы. При лечении артериальной гипертензии -адреноблокаторы назначают в средних терапевтических дозах (атенолол обычно в дозе 50 мг/сут,
максимальная доза окспренолола и пропранолола при необходимости может составлять 320 мг/сут), и они, как
правило, хорошо переносятся больными. Комбинированные препараты, содержащие -адреноблокаторы и тиазидные диуретики, следует использовать лишь в тех случаях, когда не удаётся достичь адекватного контроля
АД при использовании этих препаратов в качестве монотерапии. -адреноблокаторы уменьшают риск гипокалиемии, индуцированной тиазидными диуретиками.
Стенокардия. Урежая сердечный ритм, -адреноблокаторы повышают толерантность к физической нагрузке и
уменьшают выраженность субъективных симптомов у больных со стенокардией. Как при лечении артериальной
гипертензии, так и в случае стенокардии они не обладают особыми преимуществами перед другими препаратами. Иногда эффект возникает при лечении каким-либо одним -адреноблокатором, а другие препараты этой
группы не оказывают влияния на течение заболевания. Кроме того, возможно обострение стенокардии при внезапном прекращении приёма -адреноблокаторов, поэтому в случае необходимости их нужно отменять постепенно. При лечении ИБС не следует использовать -адреноблокаторы в комбинации с верапамилом, поскольку
существует риск возникновения и/или ухудшения течения сердечной недостаточности и аритмий.
Инфаркт миокарда. Имеются данные о способности некоторых -адреноблокаторов снижать риск повторного
инфаркта миокарда. Однако наличие сопутствующих заболеваний и осложнений (сердечная недостаточность,
брадиаритмии, артериальная гипотензия, хронические обструктивные заболевания лёгких) часто затрудняет
применение -адреноблокаторов у этой группы больных. Применение атенолола и метопролола снижает раннюю смертность в острой фазе инфаркта миокарда, в то время как ацебутолол, метопролол и пропранолол назначают в раннем периоде реконвалесценции для профилактики повторного инфаркта миокарда. Данные относительно других -адреноблокаторов менее убедительны, также неизвестна длительность профилактического
действия -адреноблокаторов (возможно, что при резкой отмене возникнет ухудшение течения ИБС).
Аритмии. Антиаритмическое действие -адреноблокаторов основано на устранении влияния симпатической
нервной системы на автоматизм и проводимость миокарда. Часто их используют в комбинации с дигоксином
при мерцательной аритмии, особенно у пациентов с тиреотоксикозом. -адреноблокаторы эффективны при лечении суправентрикулярных тахикардий. Эсмолол (относительно кардиоселективный -адреноблокатор с очень
короткой продолжительностью действия) используют в/в для купирования приступов суправентрикулярных
аритмий, синусовой тахикардии, артериальной гипертензии. Кроме того, его можно применять при инфаркте
миокарда. Соталол (некардиоселективный -адреноблокатор с дополнительной антиаритмической активностью
класса III) используют для профилактики пароксизмов суправентрикулярных тахиаритмий. Более эффективен
(по сравнению с лидокаином) для купирования желудочковых тахикардий при ИБС и кардиомиопатиях.
Тиреотоксикоз. -адреноблокаторы используют при подготовке к операциям на щитовидной железе (их применение уменьшает её кровоснабжение, что облегчает хирургическое вмешательство).
Феохромоцитома. -адреноблокаторы используют для снятия тахикардии у больных с феохромоцитомой. Однако в этом случае их нельзя назначать в качестве монотерапии без использования -адреноблокаторов, поскольку они могут обусловить гипертонический криз.
Другие заболевания. -адреноблокаторы используют для уменьшения симптомов тревожных состояний, особенно сопровождающихся сердцебиением, тремором, тахикардией, для профилактики приступов мигрени. Бетаксолол и тимолол используют местно при глаукоме.
Противопоказания. Бронхиальная астма и обструктивные заболевания лёгких, выраженная сердечная недостаточность, стенокардия Принцметала, выраженная брадикардия и артериальная гипотензия, синдром слабости
синусового узла, AВ-блокада II–III степени, кардиогенный шок, феохромоцитома (без использования специфи-
20
ческих -адреноблокаторов), беременность (лабеталол и небиволол могут использоваться), нарушения периферического артериального кровотока.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения -блокаторов.
1. Лабораторные: а) определение концентрации препаратов в крови, как правило, не применяется из-за большой индивидуальной вариабельности степени их биотрансформации в печени и существенного разброса первоначально назначаемой дозы. При подборе поддерживающих или профилактических доз препарата можно
пользоваться следующей рекомендацией: если при физической нагрузке (например, приседании, велоэргометр)
ЧСС не выше 100-120 уд./мин, значит, применяемая доза препарата создает адекватную концентрацию в крови
и тканях больного.
б) определение уровня сахара и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в крови и сахара - в моче.
2. Параклинические: увеличение интервала PQ на ЭКГ больше, чем на 25% является опасным.
3. Клинические: брадикардия (не более, чем на 15-30%) мониторинг артериального давления; признаки сердечной
недостаточности.
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов (L-типа).
I поколение:
а) верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин, пролонгированные формы - изоптин SR, верогалид ЕP)
б) нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар, кордафен, кордипин, пролонгированные формы – кордипин XL,
осмо-адалат, адалат SL)
в) дилтиазем (дилзем, алтиазем, дилкардия, кардил, кортиазем ретард).
II поколение:
а) группа верапамила: галлопамил (прокорум), анипамил, фалипамил.
б) группа нифедипина: амлодипин (норваск), исрадипин (ломир, ломир SRO), лацидипин (лаципил), никардипин
(баризин, локсен, нердипин), нимодипин (нимотоп), нисолдипин (сискор), нитрендипин (байпресс, лузопресс,
нитрепин, унипресс), прениламин (прениламин),
риодипин (форидон), фелодипин (плендил).
в) группа дилтиазема: клентиазем
БКК с преимущественным влиянием на сосуды головного мозга :
Нимодипин (нимотоп, немотан), Циннаризин (стугерон, вертизин, циназин), Флунаризин (номиграин).
III поколение:
а) БКК (L и Т типа): мибефрадил (позикор)
б) нафтопидил (обладает -адренолитическими свойствами)
в) эмопамил (обладает симпатолитическими свойствами)
Комбинированные препараты с БКК
Калбета (атенолол 50 мг + нифедипин 20 мг)
Фезам (пирацетам 400 мг + циннаризин 25 мг)
БКК, или антагонисты кальция, препятствуют перемещению ионов кальция через медленные каналы клеточных
мембран. Они воздействуют на кардиомиоциты (уменьшают сократимость миокарда), клетки проводящей системы сердца (подавляют образование и проведение электрических импульсов), гладкомышечные клетки сосудов (снижают тонус коронарных и периферических сосудов). БКК не снижают риск развития инфаркта миокарда
при нестабильной стенокардии, однако использование дилтиазема и верапамила оправдано при неэффективности -адреноблокаторов (возможно обострение стенокардии при резкой отмене БКК). Назначения препаратов
этой группы следует избегать при сердечной недостаточности. БКК различаются по точкам приложения действия, поэтому их терапевтический эффект очень разнообразен и варьирует в гораздо большей степени по сравнению, например, с -адреноблокаторами. Существуют важные различия между верапамилом, дилтиаземом и
дигидропиридиновыми БКК (нифедипином, исрадипином). Так, верапамил и дилтиазем относят к так называемым «пульсурежающим» БКК, в отличие от дигидропиридиновых производных (нифедипин, амлодипин и др.),
которые не оказывают значимого влияния на ЧСС и сократимость миокарда.
Верапамил используют для лечения стенокардии, АГ и нарушений ритма сердца. Он снижает сердечный выброс, ЧСС, может нарушать AВ-проводимость. Препарат может усугублять сердечную недостаточность и нарушения проводимости, вызывать артериальную гипотензию и не должен использоваться в комбинации с адреноблокаторами. Наиболее частое побочное действие - запоры.
Нифедипин расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и расширяет коронарные и периферические артерии.
Препарат оказывает более выраженное действие на сосуды и меньшее - на сердце (по сравнению с верапамилом) и не обладает антиаритмической активностью. Он редко вызывает сердечную недостаточность. Препараты
нифедипина короткого действия не рекомендуют для лечения стенокардии или длительного лечения АГ, поскольку их использование может сопровождаться непредсказуемыми изменениями АД и рефлекторной тахикардией. Амлодипин и фелодипин сходны с нифедипином, но не снижают сократимости миокарда. Они обладают
большей продолжительностью действия и могут назначаться однократно в сутки. Исрадипин, лацидипин и нисолдипин имеют сходные эффекты с нифедипином. Исрадипин и лацидипин показаны только для лечения АГ.
Нифедипин, амлодипин, нисолдипин и фелодипин используют для лечения АГ и стенокардии (кроме короткодействующих препаратов нифедипина). Все они оказывают выраженное положительное действие при формах
стенокардии, обусловленных спазмом коронарных артерий. Наиболее частые побочные действия препаратов покраснение лица, головная боль (уменьшающаяся через несколько дней), отёки лодыжек (связаны с вазодилатацией). Нимодипин сходен с нифедипином, но расслабляет гладкую мускулатуру артерий головного мозга. Ис-
21
пользуется для предотвращения спазма сосудов после субарахноидального кровоизлияния. Дилтиазем эффективен при большинстве форм стенокардии, длительно действующие формы препарата используют для лечения
АГ. Даёт менее выраженный отрицательный инотропный эффект по сравнению с верапамилом, однако из-за
риска брадикардии с осторожностью следует использовать в сочетании с-адреноблокаторами.
Амлодипин (amlodipine)
Показания. АГ, профилактика приступов стенокардии. Противопоказания. Кардиогенный шок, нестабильная
стенокардия, выраженный стеноз устья аорты, беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Головная боль, отёки, слабость, тошнота, покраснение лица, головокружение, сыпь, гиперплазия дёсен, редко нарушения со стороны ЖКТ, сердцебиение, одышка, мышечные судороги, миалгии, артралгия, астения, снижение
либидо, учащение мочеиспускания, нарушение зрения, нарушение функциональных проб печени.
Фелодипин (felodipine)
Показания. Артериальная гипертензия, стенокардия. Противопоказания. Беременность, гиперчувствительность к фелодипину. Побочные эффекты. Покраснение лица, головная боль, сердцебиение, головокружение,
слабость, отёки лодыжек, сыпь, зуд, гиперплазия дёсен. Меры предосторожности. Нарушение функций печени, кормление грудью, не принимать грейпфрутовый сок во время лечения (может нарушать метаболизм препарата).
Нифедипин (nifedipine)
Показания. Артериальная гипертензия, купирование гипертонических кризов, профилактика приступов стенокардии, синдром Рейно. Противопоказания. Тяжёлые формы сердечной недостаточности, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок, аортальный стеноз, первый месяц после инфаркта миокарда, порфирия, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Головная боль, покраснение лица, головокружение, сонливость, тахикардия, сердцебиение, короткодействующие препараты могут вызывать резкое падение
АД и рефлекторную тахикардию (часто с ишемией миокарда и головного мозга), отёки, сыпь, зуд, тошнота, учащённое мочеиспускание, боль в глазах, нарушения зрения, гиперплазия дёсен, парестезии, миалгия, тремор,
импотенция, гинекомастия, депрессия. Меры предосторожности. Отмена при появлении или сохранении приступов стенокардии после начала лечения; с осторожностью назначать при сердечной недостаточности, нарушении функции левого желудочка, артериальной гипотензии; необходимо снижение дозы при нарушении функций печени, сахарном диабете, не принимать грейпфрутовый сок.
Нимодипин (nimodipine)
Показания. Профилактика и лечение ишемической неврологической симптоматики, возникшей вследствие субарахноидального кровоизлияния. Побочные эффекты. Артериальная гипотензия, колебания ЧСС, покраснение
лица, головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, тошнота, тромбоцитопения, ощущение жара, транзиторное
повышение активности печёночных ферментов после внутривенного введения. Меры предосторожности. С
осторожностью следует назначать при отёке головного мозга и высоком внутричерепном давлении, нарушении
функций почек, беременности; не назначать совместно с амлодипином и другими блокаторами кальциевых каналов, -адреноблокаторами, нефротоксичными лекарствами, не принимать грейпфрутовый сок (может нарушать метаболизма препарата).
Верапамил (verapamil)
Показания. Артериальная гипертензия, стенокардия, суправентрикулярные нарушения ритма.
Противопоказания. АГ, брадикардия, AВ-блокада II–III степени, синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, синоатриальная блокада, выраженная сердечная недостаточность или нарушение функции левого
желудочка, трепетание или мерцание предсердий при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ), порфирия,
беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Запоры, тошнота (реже), рвота, покраснение лица,
головокружение, слабость, отёки лодыжек, транзиторное нарушение функций печени, крапивница, аллергические реакции, миалгия, артралгия, редко обратимое изменение функциональных проб печени, гинекомастия,
гиперплазия дёсен при длительном лечении, после внутривенного введения высоких доз артериальная гипотензия, брадикардия, блокада сердца, асистолия. Меры предосторожности. AВ-блокада I степени, острая фаза
инфаркта миокарда (не назначать при брадикардии, левожелудочковой недостаточности); с осторожностью
применять у пациентов, принимающих -адреноблокаторы; снижать дозу при печёночной недостаточности. Детям препарат назначают только под контролем специалиста. Не принимать грейпфрутовый сок (может нарушать
метаболизм препарата). Лекарственные взаимодействия. Совместное применение верапамила и адреноблокаторов возможно только при ненарушенной функции левого желудочка.
Дилтиазем (diltiazem)
Показания. Профилактика и лечение стенокардии, артериальная гипертензия. Противопоказания. Выраженная брадикардия и сердечная недостаточность, AВ-блокада II–III степени (если не установлен искусственный
водитель ритма), синдром слабости синусового узла, беременность и кормление грудью. Побочные эффекты.
Брадикардия, головокружение, артериальная гипотензия, головная боль, астения, нарушения со стороны ЖКТ,
отёки (в основном лодыжек), редко возникновение синоатриальной и АВ-блокад, сыпь, нарушение функциональных проб печени, гепатит, депрессия. Меры предосторожности. Следует снижать дозу при нарушении
функций печени и почек, с осторожностью использовать при сердечной недостаточности, тенденции к брадикардии (не назначать при выраженной), АВ-блокаде I степени или удлинении интервала P–Q.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения антагонистов кальция.
1. Отрицательный дромотропный эффект (на ЭКГ увеличение интервала P-Q не более, чем на 25%);
2. Нормализация на ЭКГ сегмента S-T и зубца Т (особенно в I стандартном отведении);
22
3. Нормализация показателей артериального давления (мониторирование);
4. Уменьшение частоты болевых приступов за грудиной, в области сердца и возрастание толерантности к физической нагрузке.
5. Контроль за ЧСС.
6. Определение содержания трансаминаз, билирубина.
7. При лечении нифедипином необходимо своевременное выявление анемии, лейкопении и тромбоцитопении.
Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
1 поколение:
- Каптоприл (капотен, тензиомин,алкадил)
2 поколение:
- Эналаприл (ренитек, энап, энам, эднит)
- Лизиноприл (привинил, синоприл, даприл)
- Моэксиприл (моэкс)
- Периндоприл (престариум)
- Рамиприл (тритаце)
- Квинаприл (аккупро)
- Трандолаприл (гоптен, одрик)
- Фозиноприл (моноприл)
- Цилазаприл (инхибейс, прилазид)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
- Лозартан (козаар)
- Валзартан (диован)
- Ирбезартан (апровель)
- Эпрозартан (теветен)
- Кандезартан (атаканд)
- Телмизартан (микардис, прайтор)
Комбинированные препараты:
- Капозид 25 (Каптоприл 25 мг + гидрохлортиазид 25 мг)
- Капозид 50 ( Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 50 мг)
- Ко-ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг)
- Энап-HL (эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг)
- Энап-H (эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг)
- Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг)
- Ко-диован (валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг)
Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Являются эффективными и хорошо
переносимыми препаратами.
Показания. Артериальная гипертензия. Назначение ингибиторов АПФ показано при неэффективности или
непереносимости тиазидных диуретиков и -адреноблокаторов (например, при АГ в сочетании с инсулинзависимым СД с нефропатией и, возможно, для лечения больных при любом типе диабета). В некоторых случаях
ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД, поэтому по возможности следует отменять диуретики за
несколько дней до назначения ингибиторов АПФ и давать первую дозу препарата перед сном.
Диабетическая нефропатия. Ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние при диабетической нефропатии за счёт снижения как системной АГ, так и внутриклубочковой гипертензии. Кроме того, они не оказывают
неблагопряитного воздействия на липидный спектр.
Сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ можно назначать при любой степени сердечной недостаточности (при необходимости в комбинации с диуретиками и сердечными гликозидами) при отсутствии противопоказаний. Во избежание гиперкалиемии калийсберегающие диуретики и препараты калия должны быть отменены
перед назначением ингибиторов АПФ. Выраженная артериальная гипотензия после первой дозы ингибиторов
АПФ может возникнуть у пациентов с сердечной недостаточностью, уже получающих высокие дозы петлевых
диуретиков. Лечение ингибиторами АПФ следует начинать с очень низкой дозы (например, каптоприл 6,25 мг)
при соблюдении постельного режима и под тщательным наблюдением врача в условиях, когда имеются возможности лечения выраженной артериальной гипотензии.
Инфаркт миокарда. Ингибиторы АПФ применяют как для лечения инфаркта миокарда, так и для длительной
терапии в постинфарктном периоде.
Заболевания почек. У пациентов с выраженным двусторонним стенозом почечных артерий (или с выраженным
стенозом артерии единственной функционирующей почки) приём ингибиторов АПФ снижает клубочковую
фильтрацию и может привести к развитию тяжёлой почечной недостаточности. Лечение ингибиторами АПФ не
приводит к нежелательному воздействию на фукции почек у больных с тяжёлым односторонним стенозом почечной артерии и нормальной контралатеральной почкой, но в поражённой почке клубочковая фильтрация может существенно снизиться, вплоть до полного прекращения. Также ингибиторы АПФ должны использоваться с
особой осторожностью у пациентов, которые могут иметь недиагностированный или клинически не проявляющийся стеноз почечных артерий. К этой группе пациентов можно отнести больных с заболеваниями периферических сосудов или с выраженным распространённым атеросклерозом. Перед началом лечения следует оце-
23
нить функцию почек и уровень электролитов и контролировать их на фоне приёма препаратов. Сопутствующая
терапия НПВС увеличивает риск нарушения функций почек, калийсберегающие диуретики (или калийсодержащие вещества) увеличивают риск гиперкалиемии.
Сопутствующая терапия диуретиками. Ингибиторы АПФ могут вызвать очень резкое снижение АД у пациентов с гиповолемией. Поэтому, если возможно, диуретики нужно отменить или их дозу существенно уменьшить
за 2–3 дня до начала лечения ингибиторами АПФ, а обычную начальную дозу ингибиторов АПФ пациенту следует принять в положении лёжа перед сном. Если необходимо, лечение диуретиками может быть возобновлено
через несколько недель. В тех случаях, когда диуретики не могут быть отменены, рекомендуется медицинское
наблюдение в течение неменее 2 ч после назначения первой дозы препарата или до стабилизации АД.
Анафилактические реакции. С целью избежания анафилактических реакций ингибиторы АПФ не следует назначать во время диализа с использованием полиакрилнитрильных мембран и во время афереза ЛПНП, они должны быть отменены перед десенсибилизацией пчелиным ядом.
Показания для начала лечения ингибиторами АПФ в условиях стационара. Лечение сердечной недостаточности необходимо начинать под строгим медицинским наблюдением (при тяжёлой сердечной недостаточности в условиях стационара). Госпитализация для начала лечения рекомендуется следующим группам пациентов
с лёгкой и умеренной сердечной недостаточностью: получающим несколько диуретиков или диуретик в высокой
дозе (например, фуросемид более 80 мг/сут или эквивалентные дозы других диуретиков); с признаками гиповолемии; с гипонатриемией (концентрация натрия в плазме менее 130 ммоль/л); с предшествующей артериальной
гипотензией (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.); с прогрессирующей сердечной недостаточностью; с нарушением функций почек (уровень креатинина плазмы выше 150 мкмоль/л); получающим высокие дозы вазодилататоров; лицам старше 70 лет.
Меры предосторожности Ингибиторы АПФ нужно с осторожностью принимать пациентам, получающим диуретики, больным с заболеваниями периферических артерий или распространённым атеросклерозом (возможен
клинически скрытый стеноз почечных артерий). Приём первой дозы может вызвать выраженную артериальную
гипотензию, особенно у пациентов, принимающих диуретики, придерживающихся малосолевой диеты, у пациентов, находящихся на диализе, при дегидратации или у больных с сердечной недостаточностью (см. “Показания”). Необходим контроль за деятельностью почек как до начала, так и во время лечения. При нарушении
функции почек дозу ингибиторов АПФ следует уменьшить (см. “Показания”). Риск агранулоцитоза при приёме
ингибиторов АПФ увеличивается на фоне коллагенозов (рекомендуется контроль лейкоцитарной формулы крови). Ингибиторы АПФ следует с осторожностью использовать при кормлении грудью. Противопоказания Гиперчувствительность к препаратам этой группы, стеноз почечных артерий, аортальный стеноз, беременность.
Побочные эффекты Общие симптомы и аллергические реакции. Возможны головные боли, головокружение,
слабость, нарушение вкуса, парестезии, ангионевротический отёк, сыпь, которая может сопровождаться зудом и
крапивницей. ССС. Артериальная гипотензия. Возможны упорный сухой кашель, поражение верхних дыхательных путей (синуситы, ринит, першение в горле), бронхоспазм. Возможны тошнота, рвота, диспепсия, диарея,
запоры, повышение активности печёночных ферментов, холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит. Возможны тромбоцитопении, нейтропении, гемолитическая анемия. Возможно нарушение функций почек. При применении некоторых ингибиторов АПФ наблюдался специфический симптомокомплекс: лихорадка, серозиты,
васкулиты, миалгии, артралгии, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фоточувствительность и другие кожные реакции.
Комбинированные препараты. Некоторые фирмы выпускают комбинированные препараты - ингибиторы АПФ
+ тиазидные диуретики. Эти препараты следует назначать больным, у которых неэффективна монотерапия тиазидными диуретиками или ингибиторами АПФ. Имеется также комбинированный препарат ингибитора АПФ и
блокатора кальциевых каналов. Использование этой комбинации не всегда оправдано из-за возможного увеличения частоты побочных эффектов. Комбинированный препарат можно назначать только тем пациентам, у которых отмечался стабильный антигипертензивный эффект при применении компонентов в тех же пропорциях.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
Лозартан и валсартан — специфические антагонисты рецепторов ангиотензина II со свойствами, сходными с
ингибиторами АПФ. Кандесартан и ирбесартан лишь недавно были внедрены в клиническую практику. В отличие от ингибиторов АПФ препараты этой группы не ингибируют расщепление брадикинина и кининов и поэтому
не вызывают упорного сухо го кашля, который часто наблюдается при лечении ингибиторами АПФ. Они могут
служить средствами выбора для пациентов, которым пришлось прекратить лечение ингибиторами АПФ из-за
кашля. В стальном их место в лечении артериальной гипертензии ещё до конца не определено.
Противопоказания. Как и ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует назначать при
беременности.
Побочные эффекты. Как правило, незначительные. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть, например, при длительном применении высоких доз диуретиков, возможна гиперкалиемия, при лечении некоторыми антагонистами рецепторов ангиотензина II отмечался ангионевротический отёк. Кроме этого,
возможны диарея, головокружение, нарушение вкуса, миалгия, мигрень, крапивница, зуд, нарушение печёночных проб.
Меры предосторожности. Антагонисты рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью использовать при
стенозе почечных артерий. Рекомендуется контроль концентрации калия в плазме, особенно у пациентов пожилого возраста и с нарушением функции почек.
Критерии оценки эффективности и безопасности применеиия ИАПФ.
24
1.Лабораторные. Определять концентрацию препаратов в крови нецелесообразно, так как нет корреляции между дозой и эффектом. Не обнаружено четкой корреляции и между уровнем ренина в крови и гипотензивной
эффективностью препарата, поэтому активность ренина измеряют редко. Для выявления патологии печени и
почек определяют уровень мочевины, билирубина, креатинина, калия и натрия, активность трансаминаз – в
крови; белка – в моче.
2. Параклинические:
- эхокардиография (измерение степени дилатации левого желудочка и стеноза клапанных отверстий сердца,
фракции выброса левого желудочка, конечного диастолического давления и т.п.);
- электрокардиография (выявление аритмий, определение интенсивности кровотока в сердце и т.п.);
- рентгеноскопия органов грудной клетки (выявление застойных явлений и кардиомегалии);
- радиоизотопная сцинтиграфия, магниторезонансная томография и другие сложные диагностические методы.
3. Клинические: исчезновение тахипное и ортопное, мониторирование АД и ЧСС; ликвидация дефицита пульса;
уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров печени; увеличение
диуреза; снижение массы тела; исчезновение набухания шейных вен.
Блокаторы -адренорецепторов
1 .Неселективные-адреноблокаторы:
- Пирроксан
- Бутироксан
- Фентоламин (регитин)
- Дигидроэрготамин мезилат (дитамин, клавигренин, эрготам)
- Дегидроэрготоксин мезилат (редергин, секатоксин)
2 .Селективные  1 - адреноблокаторы:
- Празозин (адверзутен, минипресс, пратсиол)
- Доксазозин (кардура, тонокардин)
- Тиразозин (гитрекс, корнам, хайтрин)
- Урапидил (эбрантил) -  1 -адреноблокатор с влиянием на центральные 5-НТ1А-рецепторы серотонина
3. Адреноблокаторы смешанного действия (альфа и бета):
- Лабеталол (трандат)
- Проксодолол
- Карведилол (дилатренд)
4. Препараты, обладающие адренолитикоподобным действием:
- Гидралазин (апрессин, депрессан)
- Миноксидил (минона, ригейн)
5.Комбинированные препараты, содержащие производные алкалоидов спорыньи:
- Белласпон
- Вазобрал
- Кафергот
- Беллоид
Празозин и доксазозин блокируют постсинаптические -адренорецепторы, дают вазодилатирующий эффект,
редко вызывают тахикардию. При назначении препаратов может наблюдаться выраженный эффект первой дозы, поэтому их следует назначать с осторожностью. -адреноблокаторы могут быть использованы в комбинации
с другими антигипертензивными препаратами; кроме того, они показаны при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Показания. Артериальная гипертензия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Противопоказания. Аортальный стеноз, беременность и кормление грудью, гиперчувствительность. Побочные эффекты.
Ортостатическая артериальная гипотензия, головокружение, головная боль, утомляемость, астения, отёки, сонливость, тошнота, ринит, недержание мочи, приапизм. Меры предосторожности. Необходимо соблюдать осторожность при назначении первой дозы, могут вызывать ортостатическую артериальную гипотензию, нарушение функций печени.
Фентоламин (phentolamine)
Показания. Феохромоцитома, синдром Рейно, эндартериит. Противопоказания. Артериальная гипотензия,
ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе). Побочные эффекты. Ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия, головокружение, тошнота и рвота, диарея, заложенность носа, приступ стенокардии, аритмии, возможно развитие бронхоспазма и анафилактического шока. Меры предосторожности. Контроль АД и
ЧСС с целью избежания артериальной гипотензии, с осторожностью назначают при нарушении функций почек,
в пожилом возрасте.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения -блокаторов.
1.Измерение АД в вертикальном и горизонтальном положении. Разница, превышающая 20 мм рт.ст., свидетельствует о высокой вероятности развития у данного больного ортостатической гипотензии. Этим больным не следует резко переходить из горизонтального в вертикальное положение, а при необходимости нужно снижать дозу
препарата или назначить комбинации ЛС, не вызывающих это осложнение или вызывающих его в меньшей степени.
25
2. Контроль ЧСС. (Возможно развитие рефлекторной тахикардии, а при применении пирроксана и бутироксана –
брадикардия, снижение АВ-проводимости).
3. Выявление задержки жидкости в организме (взвешивание больного, измерение окружности конечностей, живота).
8. ЭКГ и ЭхоКГ.
9. При назначении теразозина необходимо исследование содержание креатинина плазмы, выявление протеинурии, общего белка плазмы, альбуминов, выявление анемии и лейкопении.
10. Контроль за функцией печени 1 раз в месяц (при применении лабеталола).
Cредства, понижающие тонус вазомоторных центров
I поколение
- клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан)
- гуанфацин (эстулик)
- метилдофа (альдомет, допегит)
II поколение
- моксонидин (цинт, физиотенс)
- рилменидин (тенаксум)
Симпатолитики
- резерпин (рауседил, серпазил)
- раунатин (раувазан)
- гуанитедина сульфат (исмелин, октадин, санотензин, изобарин)
- бретилий (орнид)
Комбинированные препараты
- с резерпином и дигидралазином (адельфан)
- с резерпином, дигидралазином и гидрохлортиазидом (адельфан-эзидрекс)
- с резерпином, дигидралазином, гидрохлортиазидом и калия хлоридом (трирезид К)
- с резерпином, гидрохлортиазидом и дигидрированным алкалоидом спорыньи (синепрес)
- с резерпином, клопамидом и дигидрированным алкалоидом спорыньи (бринердин, кристепин, норматенс)
Ганглиоблокаторы
- бензогексоний (гексоний)
- пентамин
- арфонад
Клонидин (clonidine)
Агонист центральных 2-рецепторов. Основным недостатком препарата считают опасность синдрома отмены,
вплоть до развития гипертонического криза. Показания. Артериальная гипертензия, гипертонические кризы.
Противопоказания. Кардиогенный шок, артериальная гипотензия, AВ-блокады. Побочные эффекты. Сухость
во рту, слабость, сонливость, заторможенность, брадикардия, задержка жидкости, синдром, сходный с синдромом Рейно, головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, сыпь, тошнота, запоры, импотенция. Меры
предосторожности. Не следует применять при синдроме Рейно и других облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, при выраженной депрессии. Приём препарата может повлиять на выполнение работ,
требующих концентрации внимания (вождение автомобиля). Усиливает действие алкоголя. Лекарственные
взаимодействия. Антидепрессанты ослабляют гипотензивный эффект. Усиливает действие нейролептиков.
Гуанфацин (guanfacine)
Показания. Артериальная гипертензия. Противопоказания. Кардиогенный шок, артериальная гипотензия, AВблокады, депрессия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания артерий, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Сухость во рту, слабость, сонливость, заторможенность, ортостатическая артериальная гипотензия, брадикардия, задержка жидкости, синдром, сходный с
синдромом Рейно, головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, сыпь, тошнота, запоры, импотенция,
снижение либидо. Меры предосторожности. Не следует применять при синдроме Рейно и других облитерирующих заболеваниях периферических артерий, при выраженной депрессии. Приём препарата может повлиять
на выполнение работ, требующих концентрации внимания (вождение автомобиля). Усиливает действие алкоголя. Через 2–7 дней после прекращения приёма препарата возможно развитие синдрома отмены.
Метилдопа (methyldopa)
Показания. Артериальная гипертензия (в комбинации с диуретиками), гипертонический криз, когда нет необходимости немедленного эффекта. Безопасен при применении у больных бронхиальной астмой, с сердечной недостаточностью, при беременности. Противопоказания. Депрессия, активная фаза заболеваний печени, феохромоцитома, порфирия. Побочные эффекты. Сухость во рту, заторможенность, сонливость, диарея, задержка жидкости, отёки, брадикардия, ортостатическая артериальная гипотензия, нарушение эякуляции, нарушение
функций печени, панкреатит, рвота, тошнота, воспаление слюнных желёз, гемолитическая анемия, волчаночноподобный синдром, паркинсонизм, тромбоцитопения, сыпь, заложенность носа. Побочные эффекты минимальны при суточной дозе менее 1 г. Меры предосторожности. У 20% возможно появление положительного теста
Кумбса (может повлиять на определение совместимости крови). Следует уменьшать начальную дозу при нарушении функции почек. Рекомендуется контроль лейкоцитарной формулы крови и функциональных проб печени.
Приём препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстро-
26
ты реакции (вождение автомобиля). Усиливает действие алкоголя. Лекарственные взаимодействия. Несовместим с леводопой, ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).
Моксонидин (moxonidine)
Показания. Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, который в последнее время стали начали применять для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии. Может быть использован при неэффективности диуретиков, -адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов. Противопоказания. Ангионевротический отёк в анамнезе, нарушение проводимости (синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AВ-блокада II–III степени), брадикардия, тяжёлые аритмии, выраженная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, тяжёлое нарушение функций почек и печени. Побочные эффекты. Сухость во рту, головная боль, утомляемость, головокружение, тошнота, нарушение сна, вазодилатация. Меры
предосторожности. При нарушении функций почек разовая доза не должна превышать 200 мкг, максимальная
суточная - 400 мкг. Избегать резкой отмены (если применяют в комбинации с -адреноблокатором, сначала отменяют -адреноблокатор, затем через несколько дней — моксонидин). Приём препарата может повлиять на
выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстроты реакции (вождение автомобиля). Препарат
не рекомендуют принимать при синдроме Рейно, перемежающейся хромоте, эпилепсии, депрессии, болезни
Паркинсона, глаукоме, беременности и кормлении грудью, в возрасте до 16 лет. Лекарственные взаимодействия. Эффект повышают другие гипотензивные препараты. Может усиливать действие барбитуратов, транквилизаторов, алкоголя.
Резерпин (reserpin)
Показания. Артериальная гипертензия в комплексном лечении с диуретиками. Противопоказания. Тяжёлая
сердечная недостаточность, брадикардия, нефросклероз, выраженный церебральный атеросклероз, язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия. Побочные эффекты.
Сонливость, головокружение, депрессия, паркинсонизм, заложенность носа, язва желудка, снижение либидо,
брадикардия.
Вазодилатирующие (миотропные) препараты
Вазодилататоры считают эффективными препаратами, особенно при использовании в комбинации с адреноблокаторами и тиазидными диуретиками. Следует применять с осторожностью во избежание осложнений (быстрое снижение АД). Празозин, доксазозин дают -блокирующий и вазодилатирующий эффект.
Диазоксид (diazoxide)
Показания. Гипертонические кризы, особенно с острой энцефалопатией, заболеваниями почек, эклампсией,
гипогликемией. Побочные эффекты. Тахикардия, гипергликемия, задержка натрия и воды, при введении разовой дозы 300 мг возможно развитие стенокардии, инфаркта миокарда и головного мозга. Меры предосторожности. ИБС, беременность, роды, нарушение функции почек.
Гидралазин (hydralazine)
Показания. Умеренная и тяжёлая артериальная гипертензия (в комбинации с -адреноблокаторами и тиазидными диуретиками), гипертонические кризы, застойная сердечная недостаточность с высокой постнагрузкой,
эклампсия. Противопоказания. СКВ, выраженная тахикардия, сердечная недостаточность с высоким выбросом, стеноз аортального клапана, лёгочное сердце, аневризма нисходящего отдела аорты, порфирия. Побочные эффекты. При назначении в качестве монотерапии может вызывать тахикардию и задержку жидкости.
Тошнота и рвота, головная боль, волчаночноподобный синдром, редко сыпь, лихорадка, изменения в лейкоцитарной формуле крови, гемолитическая анемия, периферические невриты. Побочные эффекты незначительны,
если доза не превышает 100 мг/сут. Меры предосторожности. Нарушение функций почек, ИБС (может провоцировать приступы стенокардии, не следует применять после инфаркта миокарда до достижения стабильного
состояния), цереброваскулярная болезнь, беременность и кормление грудью; иногда при парентеральном введении даже низких доз возможно чрезмерно быстрое снижение АД. При возникновении необъяснимого уменьшения массы тела, артрита и других неспецифических реакций следует исключать наличие волчаночноподобного синдрома.
Миноксидил (minoxidil)
Резервный препарат для лечения тяжёлой артериальной гипертензии, резистентной к другим средствам. Показания. Тяжёлая артериальная гипертензия (в комбинации с диуретиками и -адреноблокаторами), облысение
по мужскому типу. Противопоказания. Феохромоцитома. Побочные эффекты. Задержка натрия и воды, увеличение массы тела, периферические отёки, тахикардия, приступ стенокардии, экссудативный перикардит, гипертрихоз, повышение уровня креатинина и мочевины, нарушения со стороны ЖКТ, сыпь. Меры предосторожности. Стенокардия, постинфарктный период, беременность, порфирия. При применении у больных, находящихся на диализе, необходимо снизить дозу. Не следует применять у детей младше 12 лет. Вазодилатирующий
эффект сопровождается увеличением сердечного выброса и тахикардией, может возникнуть задержка жидкости
(рекомендуют использовать в комбинации с -адреноблокаторами и диуретиками - высокими дозами фуросемида). Ограничено применение у женщин изза возможности гипертрихоза. Лекарственные взаимодействия. Гипотензивные средства, гуанетидил, нитраты, мочегонные, -адреноблокаторы усиливают эффект; эстрогены,
пероральные контрацептивы, симпатомиметики, НПВС - ослабляют.
Нитропруссид натрия (sodium nitroprusside)
Показания. Гипертонический криз, контролируемая артериальная гипотензия при проведении анестезии, острая
сердечная недостаточность. Противопоказания. Тяжёлая печёночная недостаточность, В 12 -дефицитная
анемия, атрофия зрительного нерва, компенсаторная артериальная гипертензия. Побочные эффекты. Они
27
обычно связаны с быстрым снижением АД (следует уменьшить скорость инфузии) - головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боль в животе, потливость, сердцебиение, чувство страха, дискомфорт за грудиной.
Редко отмечаются снижение содержания тромбоцитов, острые транзиторные флебиты. Меры предосторожности. Гипотиреоидизм, нарушение функций почек, ИБС, нарушение мозгового кровообращения, пожилой возраст, гипотермия, беременность и кормление грудью. Если используется в течение более 3 дней, необходим
мониторинг АД, концентрации цианида и тиоционата. Следует избегать внезапного прерывания введения, рекомендуется прекращение инфузии в течение 15–30 мин. Передозировка. При токсических эффектах, связанных с избыточной концентрацией метаболитов цианида (тахикардия, потливость, гипервентиляция, аритмии,
выраженный метаболический ацидоз), требуется прекращение инфузии, введение антидота.
Ганглиоблокаторы
Препараты этой группы применяют для купирования гипертонических кризов, при отёке лёгких на фоне повышенного АД, в хирургической практике для получения управляемой артериальной гипотензии и предотвращения
вегетативных рефлексов, связанных с операцией.
Азаметония бромид (azamethonium bromide)
Показания. Гипертонический криз, спазм периферических артерий, кишечная, жёлчная, почечная колики, эклампсия, отёк мозга и лёгких, бронхоспазм. Противопоказания. Артериальная гипотензия, печёночная и почечная
недостаточность, тромбофлебит, дегенеративные изменения центральной нервной системы (ЦНС). Побочные
эффекты. Сухость во рту, слабость, головокружение, тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия,
мидриаз.
Гексаметония бензосульфонат (hexametonium benzosulfonate)
Показания. Гипертонический криз, спазм периферических артерий, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхоспазм, для управляемой артериальной гипотензии. Противопоказания. Артериальная
гипотензия, гиповолемия и шок, поражение миокарда, глаукома, печёночная и почечная недостаточность, тромбофлебит, дегенеративные изменения ЦНС. Побочные эффекты. Сухость во рту, слабость, головокружение,
тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия, мидриаз, атония мочевого пузыря и кишечника, кратковременное снижение памяти.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения антигипертензивных препаратов центрального действия.
1. Контроль за АД, ЧСС.
2. ЭКГ, ЭхоКГ.
3. Контроль за функцией печени 1 раз в месяц (при применении метилдопы).
4. При применении метилдопы выявление признаков анемии и лейкопении.
5. Оценивать функцию бронхов при лечении стимуляторами центральных -адренорецепторов, симпатолитиками (пневмотахометрия, спирография).
6. При появлении жалоб на изжогу, боли в области желудка на фоне лечения симпатолитиками возможно проведение рH-метрии, ФЭГДС.
7. При назначении ганглиоблокаторов больным с аденомой предстательной железы необходим контроль за количеством выделенной мочи, а также количеством остаточной мочи (УЗИ-исследование мочевого пузыря).
Фармакотерапия при синдроме бронхиальной обструкции
Синдром бронхиальной обструкции - это состояние, сопровождающееся периодически возникающими приступами экспираторной одышки вследствие спазма гладкой мускулатуры бронхов, отека слизистой оболочки, повышенной секреции бронхиальных желез и изменения качества секрета. Следует отметить, что при аллергическом (атопическом) синдроме бронхиальной обструкции преобладают бронхоспазм и отек, а при инфекционном –
отек и гиперкриния.
Патогенез атопической бронхиальной астмы (БА).
В иммунологической фазе под влиянием неинфекционного аллергена в условиях врожденного или приобретенного дефицита Т-супрессорной функции, В-лимфоцитами продуцируются реагиновые IgE-антитела, которые
фиксируются на тучных клетках. В патохимической стадии при повторном контакте с аллергеном происходит его
связывание с иммуноглобулином Е на поверхности тучных клеток слизистой оболочки бронхов, агрегация мембранных IgE-рецепторов, дегрануляция тучных клеток – активный секреторный процесс (экзоцитоз) с выделением
медиаторов, не сопровождающийся повреждением и гибелью клетки. Выделяются следующие медиаторы: обладающие бронхоспастическим и вазоактивным действием (гистамин, лейкотриены LTA4, LTB4, LTC4, LTD4; медленно действующая субстанция, основными компонентами которой являются LTC4 и LTD4; калликреин-подобное
вещество, простагландины F2a, G2, D2, тромбоксан А2); обладающие хемотаксическим действием (эозинофильный и нейтрофильные хемотоксические факторы); протеолитические ферменты; лизосомальные ферменты; фактор активации тромбоцитов. В патофизиологической стадии под влиянием медиаторов развивается гиперреактивность бронхов, что проявляется бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки бронхов, гиперкринией и дискринией – гиперсекрецией слизи и повышением ее вязкости. Развитию гиперреактивности бронхов способствует
врожденный или приобретенный недостаток в бронхах фермента аденилатциклазы и, следовательно, 3,5-цАМФ и
вследствие этого недостаточная стимуляция бета2-адренорецепторов, а также снижение уровня PgE2 (расширяющего бронхи) и повышение – PgF2a (суживающего бронхи). В дальнейшем формируется условнорефлекторный механизм БА.
Лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей
Лечение БА основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести
заболевания. Курс преднизолона можно присоединить в любое время на любой ступени.
Ступень 1. Нерегулярное применение бронходилататоров. Ингаляции 2 -адреностимуляторов короткого действия при необходимости (до 1 раза в день ежедневно).
Примечание. При ингаляциях чаще 1 раза в день (или ночных симптомах) следует перейти к ступени 2, предварительно проверив, выполняет ли пациент рекомендации врача и правильно ли использует ингалятор.
Ступень 2. Регулярная профилактическая ингаляционная терапия. Ингаляции 2-адреностимуляторов короткого
действия при необходимости. Ежедневный профилактический приём препаратов. Ингаляционные глюкокортикоиды (ГКС) в стандартной дозе (беклометазона дипропионат или будесонид по 100–400 мкг 2 раза в день или флутиказона пропионат по 50–100 мкг 2 раза в день) или недокромил (при недостаточной эффективности нужно перейти на ингаляционные ГКС).
Примечание. Для достижения контроля симптомов БА в начале терапии, а также при обострении иногда используют высокие дозы ингаляционных ГКС (до 750–800 мкг/сут).
Ступень 3. Высокие дозы ингаляционных ГКС или стандартные дозы ингаляционных ГКС в сочетании с ингаляционными 2-адреностимуляторами длительного действия. Ингаляции 2 -адреностимуляторов короткого действия при необходимости. Ежедневный профилактический приём препаратов. Ингаляционные ГКС в высоких дозах
(беклометазона дипропионат или будесонид в дозе 800–2000 мкг/сут или флутиказон в дозе 400–1000 мкг/сут)
или ингаляционные ГКС в стандартной дозе в сочетании с 2 -адреностимуляторами длительного действия (сальметерол по 50 мкг 2 раза в день или пациентам старше 18 лет формотерол по 12 мкг 2 раза в день) или пролонгированным препаратом теофиллина.
Ступень 4. Сочетание высоких доз ингаляционных ГКС с регулярным приёмом бронходилататоров. Ингаляции 2
-адреностимуляторов короткого действия при необходимости.
Сочетание постоянных ингаляций высоких доз ГКС с одним или несколькими из перечисленных препаратов. Ингаляционные 2-адреностимуляторы длительного действия. Пролонгированные препараты теофиллина для
приёма внутрь. Ипратропия бромид ингаляционно. 2 -Адреностимуляторы длительного действия внутрь. Недокромил.
Примечание. Ингаляционно бронходилататоры можно применять в высоких дозах.
Ступень 5. Регулярный приём ГКС перорально.
Ингаляции 2-адреностимуляторов короткого действия при необходимости. Сочетание постоянных ингаляций высоких доз ГКС с одним или несколькими бронходилататорами длительного действия (см. “Ступень 4”). Регулярный (постоянно или длительными курсами) приём преднизолона внутрь 1 раз в день.
Примечание. При приёме преднизолона внутрь применение высоких доз ингаляционных ГКС следует продолжить (в исключительных случаях даже в дозах, превышающих максимальные).
Переход на ступень вниз. Каждые 3–6 мес необходимо пересматривать схему лечения. При стабилизации состояния пациента возможно снижение интенсивности поддерживающей терапии. Уменьшать объём терапии следует постепенно. Обычно переход на ступень вниз проводят, если достигается контроль проявлений БА в течение
как минимум 3 мес. Однако если лечение начато со ступени 4 или 5 (или больной принимает глюкокортикоиды
внутрь), переход можно провести раньше.
Контроль обострения бронхиальной астмы: амбулаторный этап
1. Каждую экстренную консультацию при наличии у больного БА необходимо оценивать как обострение, пока не
будет доказано обратное.
1
У пациентов с тяжёлым обострением могут возникать далеко не все симптомы. Наличие хотя бы одного из
них должно насторожить врача.
3. При неадекватной реакции пациента на терапию необходимо немедленно направить его в стационар.
4. Нельзя вводить эуфиллин в/в болюсно пациентам, принимающим постоянно препараты теофиллина внутрь.
Тяжёлое обострение бронхиальной астмы (астматический статус).
Тяжёлые обострения БА, иногда со смертельным исходом обычно связаны с недооценкой врачом тяжести состояния пациента и неверной тактикой в начале обострения. В подобной стиуации необходимо неотложное и интенсивное лечение. У пациента развивается бронхоспазм, плохо контролируемый бронходилататорами, одышка,
тахикардия (более 110 в минуту), и резко снижается пиковая скорость выдоха (ПСВ). Характерно резкое ослабление дыхания, иногда вплоть до “немого лёгкого”.
Лечебная программа осуществляется обязательно при постоянном участии врача, обеспечивается подача медицинского кислорода (2-4 л в 1 мин). Медикаментозные средства, которые применяются при лечении астматического состояния, мало отличаются от базисной терапии, однако способ доставки, лекарственная форма этих препаратов существенно отличаются от тех, которые используются для поддержания ремиссии больных БА. При астматическом состоянии назначаются короткодействующие препараты, т.е., прекращается прием пролонгированных симпатомиметиков (сальметерол, формотерол, сальтос) и теофиллинов (теопэк и т.д.). Этот принцип продиктован необходимостью титровать дозы препаратов в короткий промежуток времени. Особенно следует привлечь
внимание к тому, что необходимо избегать назначения пролонгированных (депо) стероидных препаратов – они
при БА противопоказаны.
Лечение астматического состояния следует начинать с ингаляции раствора сальбутамола в дозе 2,5 или 5 мг через небулайзер. Эта доза может быть повторена в течение последующих 40-60 минут. Возникает вопрос, касающийся предположения о негативной роли симпатомиметиков в лечении астматического состояния. Введение
сальбутамола через небулайзер позволяет избегать ингаляций фреонов, что существенно в достижении желаемого эффекта. В указанных дозах сальбутамол оказывает стимулирующее действие на работу дыхательных
мышц, что очень важно в борьбе с их утомлением. Хороший эффект достигается при сочетании сальбутамола и
ипратропиума бромида, который потенцирует бронходилатацию. Необходимо подчеркнуть, что 2адреностимуляторы показаны практически всем больным с тяжелым обострением БА, независимо от использования их до госпитализации и применявшихся доз.
Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии в домашних условиях чаще всего можно объяснить либо недостаточными дозами препаратов для разрешения тяжелого приступа БА, или, чаще всего, неправильной ингаляционной техникой. Объяснение прогрессирования заболевания с позиции передозировки 2адреностимуляторов (синдром “рикошета”, синдром “запертого легкого”) в настоящее время считается неправомочным.
Широко обсуждавшийся ранее 2-блокирующий эффект метаболитов симпатомиметиков (синдром “рикошета”)
не был подтвержден на практике и не имеет какого-либо клинического значения. Снижение ответа на 2-агонисты
пытались объяснить с точки зрения развития тахифилаксии, субсенситизации и дизрегуляции 2-рецепторов. Тахифилаксия (снижение числа рецепторов в ответ на их частую стимуляцию препаратом) встречается только при
использовании некоторых 2-агонистов короткого действия (адреналин) и практически не имеет значения для современных препаратов.
Субсенситизация 2-рецепторов (снижение ответа на препарат) может развиться в результате повреждения
рецепторов вследствие вирусной инфекции или ирритации. В данном случае рефрактерность дыхательных путей
к 2-агонистам будет продолжаться до тех пор, пока не будет назначена адекватная терапия стероидами или не
произойдет самопроизвольное восстановление функции рецепторов. Парадоксальные реакции на 2-агонисты,
т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко. В крупном исследовании, охватывавшем 10 тыс.
взрослых больных БА, бронхоспастические реакции были отмечены в 1% всех случаев. Среди возможных причин
таких реакций в настоящее время обсуждаются эффекты холодного аэрозоля, высокой скорости ингалируемых
частиц, действие адъювантов и растворителей.
Известный вазодилятирующий эффект 2-агонистов не является причиной отека слизистой бронхов и “запирания”
бронхов, а, напротив, лежит в основе их противоотечного действия. Доказан противоэкссудативный эффект таких
2-агонистов, как сальбутамол и тербуталин. 2-агонисты вызывают вазодилятацию сосудов посткапиллярного
русла, снижая соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений и, таким образом, уменьшая экссудацию
плазмы из сосудов в просвет дыхательных путей. По данным J.Roca и соавт., сальбутамол ингибирует вазоконстрикцию микроциркуляторного русла бронхов, вызванную фактором активации тромбоцитов (ФАТ), за счент релаксации эндотелиальных клеток и уменьшения пор между ними.
ГКС назначаются по жизненным показаниям у больных с астматическим состоянием. При начальных проявлениях
астматического состояния предпочтение отдается назначению ингаляционных форм стероидов (будесонид) в виде суспензии для небулайзер-терапии. Однако в России практические врачи чаще назначают преднизолон per os
в больших дозах: взрослым 30–60 мг преднизолона внутрь или 200 мг гидрокортизона в/в. Детям назначают
преднизолон 1–2 мг/кг (в возрасте от 1 года до 4 лет не более 20 мг, от 5 до 15 лет не более 40 мг) внутрь или 100
мг гидрокортизона (лучше натрия сукцинат) в/в. При наличии рвоты первую дозу гормона рекомендуют ввести в/в.
Необходимо подчеркнуть, что внутривенное введение эуфиллина не является назначением первой линии. Дальнейшее лечение лучше проводить в стационаре, где имеется возможность для осуществления реанимационных
мероприятий. Необходимо учитывать, что седативные препараты назначать нельзя. Нужно всегда помнить о возможности развития пневмоторакса. При неэффективности фармакотерапии приступают к ИВЛ. Большие перспективы связаны с назначением гелия в подогретом виде. Гелий существенно снижает уровень турбулентности воздушного потока в дыхательных путях, тем самым улучшая газообменную функцию легких.
Роль иммунотерапии БА – спорна (специфическая десенсибилизация). Британское торакальное общество
2
2.
вообще не рекомендует проводить иммунотерапию в любых обстоятельствах. Серьезным недостатком иммунотерапии являются местные и системные побочные реакции (в том числе анафилактический шок и бронхоспазм),
частота которых составляет 5-35%.
Таблица 39. Лечение обострения тяжелой бронхиальной астмы.
Неконтролируемая БА
Тяжелое обострение
Обострение, представляющее
угрозу для жизни
1. Оценка тяжести обострения
Речь не нарушена
Одышка при разговоре (не может произ“Немое легкое”
Частота дыхания < 25 в мин
нести предложе-ние на одном выдохе)
Цианоз
ПСВ>50% от наилучших показате- Частота дыхания > 25 в мин
ПСВ<33% от наилучших показалей
ПСВ <50% от наилучших показателей
телей
ЧСС<110 в мин
ЧСС >110 в мин
Брадикардия
Возможно лечение на дому, но
врачу необходимо находиться рядом с пациен-том вплоть до разрешения симптомов
Ингаляции сальбутамола в дозе 5
мг или тербуталина в дозе 10 мг
через небулайзер
2. Госпитализация
Рекомендована госпитализация при наличии более одного из вышеперечисленных признаков
Немедленная госпитализация
3. Лечение
40-60% кислород (при воз-можности)
Ингаляции 5 мг сальбутамола или 10 мг
тербуталина через небулайзер
Преднизолон в дозе 30-60 мг внутрь или
гидрокортизон в дозе 200 мг в/в
Преднизолон в дозе 30-60 мг
внутрь или гидрокортизон в дозе
200 мг в/в немедленно
Кислород в машине скорой помощи
Или ингаляции через небулайзер сочетания  2 -адреностимулятора и ипратропия бромида,
или тербуталин (или сальбутамол) п/к, или эуфиллин в дозе
250 мг в/в медленно (если пациент не получает лечение препаратами теофиллина внутрь)
Примечание. При отсутствии
небулайзера  2 -адреностимуляторы короткого действия применяют через большой спейсер
(2 вдоха, повторить 10-20 раз)
4. Оценка эффективности проведенных мероприятий и дальнейшее лечение
Эффективность лечения оцени- Эффективность лечения оце-нивают
вают через 15-30 мин после ин- через 15-30 мин после инголяции
При сохранении хотя бы одного симптоголяции
При ПСВ 50-75% от наилучших ма обострения необходима госпитализазначений па-циенту дают предни- ция. Немедленно повторяют инга-ляции
золон в дозе 30-60 мг внутрь и на-  2 -адреностимулято-ров и 500 мкг ипразначают стандартное лечение
тропия бромида через небулайзер или
При ПСВ>75% от наилуч-ших знаназначают тербуталин (или сальбутачений назначают стандартное лемол) п/к. Можно также назначить эуфилчение
лин в дозе 250 мг в/в медленно (если
пациент не получает лечение пероральными препа-ратами теофиллина)
При улучшении общего состояния, нормализации дыхания и ЧСС, ПСВ>50%
от наилучших значений прис-тупают к
стандартному лечению; прием преднизолона следует продолжить
5. Дальнейшие рекомендации
Мониторирование симптомов и Мониторирование симп-томов и ПСВ
ПСВ
Необходимо составить план амбулаторНеобходимо составить план амбу- ного лечения
латорного лечения
Наблюдение в течение 48 ч
Наблюдение в течение 48 ч
Коррекция плана лечения
Коррекция плана лечения
Выделяют также хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), которая вместе с астмой и пневмонией
занимает в Европе 3 место среди всех причин летальности. Главной характерной чертой ХОБЛ является хроническая
бронхиальная обструкция, которая с годами медленно прогрессирует и чаще всего является необратимой. Два основных
3
симптома ХОБЛ – это одышка и кашель, иногда сопровождающиеся свистящим дыханием или продукцией мокроты. В
анамнезе – повторяющиеся респираторные инфекции (особенно в зимнее время). Большинство пациентов являются
курильщиками со стажем. При ХОБЛ бронходилятаторы обычно не дают такого эффекта как при БА. Средством
выбора считают холинолитик ипратропиума бромид (атровент). Применяют также пролонгированные теофиллины
(теопэк, ретафил и др.). При скоплении слизи в просвете бронхов применяют физиотерапию, муколитики и отхаркивающие средства.
Легочная гипертония. Основным методом лечения является непрерывная оксигенотерапия (12-24 ч в сутки) в течение иногда многих месяцев. Дитек (кромогликат натрия+фенотерол) и интал плюс (кромогликат натрия
+ сальбутамол) могут применяться как для профилактики, так и в ургентных ситуациях при БА. Беродуал (ипратропиум бромид + фенотерол) также эффективен при ХОЗЛ.
Индивидуальный подбор бронхолитика осуществляется с помощью исследований вентиляционной функции
легких. Если после ингаляции бронхолитика объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), увеличивается более чем на
15% от исходного, то это означает, что обструкция обратима под действием данного препарата. Можно также определить оптимальные сроки его введения. Для этого надо изучить суточный профиль бронхиальной обструкции путем мониторинга с помощью пневмотахометра выдоха (пикфлуометр).
Лекарственные средства применяемые при бронхообструктивном синдроме.
I. Бронходилататоры:
1. Адреналин.
2. Эфедрин.
3. Бета 1, 2 – адреномиметики: изопротеренол (изадрин) и Бета2–адреномиметики 1-й генерации: сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил), тулобутерол, кленбутерол (контраспазмин), Бета2-АС 2-й генерации: сальметерол (серевент), формотерол (форадил).
4. Альфа1-адреноблокаторы: празозин (адверзутен), доксазозин (кардура).
5. М-холинолитики: атропин, ипратропия бромид (атровент), тровентол, репротропия бромид, совентол.
Комбинированные препараты: ипротропия бромид + фенотерол (беродуал).
6. Ксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин, дипрофиллин).
7. Антилейкотриеновые препараты: зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр).
II. Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов:
1. Стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция: кромогликат натрия (интал, ломудал), недокромил натрия
(тайлед), кетотифен (задитен, кетастма). Комбинированные препараты: кромогликат Nа + фенотерол (дитек), кромогликат Na + сальбутамол (интал плюс).
2. ГКС: для перорального приема и ингаляционные: беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт, аэробин), триамцинолон (азмакорт), будесонид, флютиказон (фликсотид).
III. Отхаркивающие средства:
1. Средства, способствующие отделению жидкой мокроты: препараты лекарственных растений (рвотный
корень, корень алтея, корень солодки, трава термопсиса), терпингидрат, йодиды калия и натрия, натрия гидрокарбонат.
2. Муколики: ацетилцистеин (мукомист, флуимуцин, ацетеин), ферментные препараты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), бромгексин (бисольвон), амброксол (лазолван). В различных национальных руководствах и соглашениях, в том числе рекомендациях ВОЗ, препаратами, обычно используемыми для профилактики и лечения астмы признаны ЛС 5 классов: 2 – адреностимуляторы, теофиллин, блокаторы Мхолинорецепторов, ингаляционные ГКС и антагонисты лейкотриенов.
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ
Адреностимуляторы
Адреналин и эфедрин в настоящее время в клинике используют редко. Основным показанием к их использованию являются анафилактические реакции и бронхоспазм, не купирующийся другими  2 -адреностимуляторами. Их
применение для длительного лечения БА ограничивается такими нежелательными эффектами как: повышение ЧСС,
повышение АД, гипергликемия, тремор, задержка мочи, “синдром рикошета” (образование метаболитов с -блокирующей активностью и спазм предальвеолярных жомов); синдром “замыкания или запирания” легких – результат расширения бронхиальных сосудов, особенно малого калибра, и увеличения отека слизистой бронхов; синдром “немого”
легкого – заполнение мелких бронхов вязким секретом, угнетение родовой деятельности у рожениц.
Неселективные -адреномиметики: изопреналина гидрохлорид (новодрин, изадрин, изупрел), орципреналин сульфат (алупент, астмопент), гексапеналин (ипрадол), также мало используются в настоящее время в
пульмонологии, так как могут повышать смертность при БА, особенно в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Селективные 2 –адреностимуляторы
Таблица 40. Характеристика основных ингаляционных 2-агонистов.
Препарат
Доза через дозиДоза через небуПик действия, мин
Длительность
рованный ингалялайзер, мг
действия, ч
тор, мг
Сальбутамол
0,1 (0,2)
2,5-5
30-60
4-6
Тербуталин
0,2
5-10
60
4-5
Фенотерол
0,2
1-2
30
2-3
Метапротеренол
0,65
10-15
30-60
3-4
К наиболее безопасным и эффективным -адреностимуляторам, применяемым при БА, относят препараты,
действующие преимущественно на 2-адренорецепторы (селективные 2 –адреностимуляторы), например
4
сальбутамол, тербуталин (лучше в виде аэрозольных ингаляций). Необходимо подчеркнуть, что селективные 2 –
адреномиметики в высоких концентрациях тоже возбуждают 1-адренорецепторы. Кроме того, некоторые метаболиты препаратов данной группы обладают -стимулирующей или -блокирующей активностью, последнее отчасти объясняет возникновение тахифилаксии и синдрома “рикошета” (резкого усугубления бронхоспазма). Применяются для купирования умеренного бронхоспазма и назначаются внутрь или чаще ингаляционно. Препараты
пролонгированного действия (сальметерол, формотерол, сальбутамол SR (вольмакс), савентол (сальтос)) применяют для предупреждения ночных приступов удушья и астмы физического напряжения. Недостатком этих препаратов является системность их действия с развитием физиологического тремора и тахикардии.
По длительности действия  2 -адреномиметики можно расположить следующим образом: сальметерол>>формотерол > албутерол (сальбутамол) > тербуталин >фенотерол.  2 -адреномиметики 2-й генерации,
помимо длительного бронхолитического действия, способны ослаблять позднюю астматическую реакцию и последующее увеличение бронхиальной гиперреактивности. Не доказано развитие тахифилаксии при их применении, ухудшение ФВД после отмены препарата, и отсутствуют сведения об их влиянии на смертность больных БА.
Они являются средством выбора при лечении больных с легким и среднетяжелым течением БА, с ночными симптомами астмы, а благодаря противовоспалительному механизму действия на их фоне возможно применение
меньших доз ГКС.
Для быстрого снятия лёгких и умеренно выраженных симптомов БА эффективны ингаляции аэрозолей селективных 2 - адреностимуляторов короткого действия, например сальбутамола, тербуталина, фенотерола. При необходимости применения препарата более 1 раза в день рекомендован их ежедневный профилактический приём.
При тяжёлом обострении БА для её контроля может возникнуть необходимость в применении ГКС перорально
короткими курсами. Лечение тяжёлых обострений БА или других бронхообструктивных состояний целесообразно
проводить в стационаре, где возможно организовать кислородотерапию и другие необходимые мероприятия (см.
также раздел “Бронхиальная астма”). При хроническом обструктивном бронхите и эмфиземе лёгких возможно
применение 2 - адреностимуляторов или м-холиноблокаторов (ипратропия бромида или тровентола). Сальметерол, формотерол - 2-адреностимуляторы длительного действия, не предназначенные для купирования астматических приступов. Их назначают ингаляционно в рамках базовой терапии дополнительно к ГКС (но не как их замену). Они могут быть эффективными при предупреждении ночных симптомов БА. Дитек (фенотерол 0,05 мг,
динатрия кромогликат 1 мг в 1 дозе) применяют ингаляционно для плановой профилактической терапии бронхоспастических состояний и для купирования бронхоспазма.
Регулярная терапия БА. Для длительного лечения БА лёгкой и средней степени тяжести не следует назначать
2 –адреностимуляторы короткого действия. В этом случае эффективнее (по сравнению с плацебо и 2 адреностимуляторами короткого действия) применение длительно действующих 2 -адреностимуляторов.
Ингаляции. При ингаляционном пути введения препараты действуют преимущественно местно и поэтому эффективны в меньших дозах и вызывают более быстрый эффект, чем при пероральном приёме. Кроме того, при
ингаляционном применении препараты практически не дают системных побочных эффектов, таких, как тремор и
нервное возбуждение. Наиболее оптимальной техникой доставки ингаляционных препаратов является использование небулайзеров. Наибольшее распространение получили струйные (компрессорные) небулайзеры, т.е. аппараты, использующие в качестве энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, струю газа (воздух или кислород). Достоинствами ингаляционной терапии при помощи небулайзеров является возможность доставки в дыхательные пути большой дозы препарата, отсутствие необходимости в форсированных маневрах и четкой координации вдоха с высвобождением препарата. Использование небулайзера необходимо в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи других портативных ингаляторов,
таких как дозированные ингаляторы (ДИ), в том числе со спейсерами, порошковые ингаляторы или тяжесть состояния пациента и его низкая кооперация не позволяют правильно использовать портативные ингаляторы.
Ингаляцию проводят в течение 5–10 мин через распыляющее устройство (небулайзер), причём в качестве рабочего газа служит кислород (в стационарных условиях) или воздух (в домашних условиях). При тяжёлом обострении БА рекомендуют использовать кислород. В то же время при хроническом бронхите и гиперкапнии применение
кислорода нежелательно, и в качестве рабочей среды используют воздух. Доза лекарственного препарата при
применении через небулайзер значительно выше, чем при ингаляции с использованием карманного дозированного ингалятора. Пациента следует предупредить об опасности превышения назначенной для ингаляции - через
небулайзер дозы и необходимости при отсутствии эффекта немедленно обратиться за врачебной помощью.
Наиболее часто рекомендуют следующую схему назначения сальбутамола при помощи небулайзера у больных с
тяжелым обострением БА: в 1-й час терапии проводится три ингаляции по 2,5 мг каждые 20 мин, затем ингаляции
проводят каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4-6
ч. Разовые дозы тербуталина при использовании небулайзеров обычно в 2 раза выше, чем для сальбутамола, и
составляют 5-10 мг. Использование высоких доз 2-агонистов при тяжелом обострении БА объясняется особенностью кривой “доза-ответ”: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронхолитика
требуется для достижения максимального ответа бронхов, так как отек и воспаление слизистой дыхательных путей препятствуют доставке препарата к рецепторам. Повышение кратности введения 2-агонистов связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полужизни препаратов.
Значительная разница в дозах 2-агонистов, использующихся при применении небулайзеров и портативных ингаляторов объясняется высокой потерей препаратов при небулизации: около 65% теряется во время выдоха и до
20% задерживается в “остаточном объеме” небулайзера, таким образом, 2,5 мг сальбутамола для небулизации
соответствует 0,4-0,8 мг сальбутамола ДИ.
В настоящее время обсуждаются режимы назначения ингаляционных симпатомиметиков в 1-е сутки терапии тяжелого обострения БА. В недавно проведенном рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали
5
два режима назначения небулизированного сальбутамола “по потребности” и регулярное (каждые 4 ч). Было показано преимущество назначения препарата “по потребности”: снижалась общая доза сальбутамола (29,4 мг против 62,8 мг), длительность стационарного лечения (3,7 против 4,7 дней) и частота побочных реакций.
Аэрозольные ингаляции с помощью карманного ДИ - эффективный путь введения препаратов при обструкции дыхательных путей лёгкой и средней степени тяжести. Однако, исследования по оценке правильности использования ДИ у стабильных больных с обструктивными заболеваниями легких показали, что лишь 25% всех больных
способны правильно пользоваться ДИ.
Продолжительность действия зависит от препарата и его дозы: для рекомендуемой дозы сальбутамола, тербуталина и фенотерола она обычно составляет 3–5 ч, сальметерола, формотерола и сальтоса - приблизительно 12 ч.
Пациента необходимо тщательно проинструктировать, как правильно использовать ингалятор, поскольку низкий
терапевтический эффект ингаляции часто связан с нарушением её техники. В частности, следует подчеркнуть,
что во время ингаляции нужно делать медленный вдох с последующей задержкой дыхания на 10 с. Если пациент
не способен выполнить эти рекомендации (например, в пожилом и детском возрасте, при сопутствующих заболеваниях опорно-двигательного аппарата возникают трудности с синхронизацией вдоха и проведением ингаляции),
следует использовать дозированные аэрозольные ингаляторы, синхронизирующиеся с вдохом пациента, и устройства для объёмного распыления аэрозоля перед вдохом - спейсеры. Преимущество имеют спейсеры большого объема, около 750 мл, оснащенные однонаправленным клапаном вдоха (Volumatic, Nebuhaler). Достоинствами спейсеров как средства доставки лекарственных препаратов являются достаточно простая ингаляционная
техника, не требующая четкой координации вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных, нереспирабельных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости, как при использовании ДИ. Множественные
высвобождения ДИ и длительные паузы снижают доставку препарата в дыхательные пути, поэтому правильной
ингаляционной техникой при использовании спейсера является использование одиночных высвобождений препарата на фоне глубокого дыхания через мундштук или маску спейсера. Необходимо помнить о том, что электростатический заряд, создающийся на стенках пластиковых спейсеров, можетдо 1,5 раз снижать доставку препарата в дыхательные пути, в связи с чем рекомендуется перед использованием обрабатывать спейсеры ионными
детергентами. Несколько исследований продемонстрировали, что при тяжелом обострении БА эффективность 2агонистов при помощи комбинации спейсер-ДИ не ниже, чем при использовании небулайзера. Преимуществами
такого подхода являются снижение общей дозы 2-агонистов примерно в 6 раз и значительный экономический
эффект.
Однократная доза сальбутамола при использовании ДИ со спейсером обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. C.Rodrigo и J.Rodrigo рекомендуют назначение 400 мкг через каждые 10
мин до достижения общей дозы 7200 мкг в течение первых 3 ч. В работе А.Raimondi и соавт. Была использована
другая схема: 400 мкг сальбутамола каждые 30 мин первые 3 ч, а затем ежечасно последующие 3 ч (3600 мкг).
Несмотря на показанные достоинства ингаляционной терапии при помощи ДИ со спейсером, использование небулайзеров является более простым методом, не требует обучения пациента дыхательному маневру и контролю
врача за техникой ингаляции.
Существуют также порошковые ингаляторы (ингаляторы сухой пудры), активизируемые вдохом пациента, однако при их применении может возникать кашель. Достоинством порошковых ингаляторов является возможность
достижения высокой интрабронхиальной депозиции препаратов (до 17-32%), однако для осуществления правильной ингаляции требуется создание инспираторного потока не менее 30 мл/мин. Дозу ингалируемого препарата следует установить пациенту индивидуально. Высокие дозы 2-адреностимуляторов у некоторых пациентов
могут вызвать серьёзные осложнения. Необходимость в частом применении ингалятора обычно служит показателем неадекватности противоастматической терапии и необходимости профилактического приёма лекарственных
средств, например ингаляционных глюкокортикоидных препаратов. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если на фоне проводимой терапии у них нарастают симптомы БА, что обычно свидетельствует об
утяжелении её течения и, возможно, необходимости назначения альтернативной терапии (табл. 39).
Пероральное применение. Препараты для приёма внутрь наиболее часто показаны, если ингаляционный путь
введения невозможен. Иногда препараты для перорального применения назначают детям, хотя и для них предпочтительнее ингаляционное введение. Действие препаратов при пероральном приёме развивается медленнее,
но длится несколько дольше, чем при ингаляции. 2-Адреностимуляторы пролонгированного действия можно назначить вместо препаратов теофиллина длительного действия для предупреждения ночных симптомов БА (cм.
раздел “Препараты теофиллина”).
Внутривенное введение. В настоящее время считается доказанным, что ингаляционные 2-агонисты более эффективны при тяжелом обострении БА, чем внутривенные формы этих препаратов. Преимущество ингаляционного пути введения 2-агонистов перед внутривенным было показано как минимум в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях. Применение инфузионных симпатомиметиков показано небольшой группе
пациентов с тяжелым обострением БА, не отвечающих на ингаляционные препараты. Рекомендуемыми дозами
2-агонистов (сальбутамола и тербуталина) для внутривенного введения являются медленная инфузия 0,5 мг
(или 4-8 мкг/кг) препарата в течение 1 ч. Показана также безопасность и хорошая переносимость длительной инфузии тербуталина в дозе 0,1-0,4 мг/кг/мин в течение 5-12 ч.
Подкожное введение 2-агонистов показано в следующих ситуациях: развитие тяжелого обострения БА является составной частью системной аллергической (анафилактической) реакции; нарушено сознание больного
или существует угроза остановки дыхания; отсутствует эффект от ингаляционной терапии. В качестве препарата
для подкожного введения используется эпинефрин (адреналин) в дозе 0,3 мг, повторные инъекции проводят в
зависимости от выраженности бронхолитического ответа или развития побочных реакций с интервалами 20 мин в
1-й час и в последующем через 4-6 часов. Учитывая,что адреналин является неселективным препаратом, риск
развития сердечно-сосудистых осложнений при его использовании значительно повышен, поэтому его обычно
6
рекомендуют больным не старше 40 лет и без сердечных заболеваний в анамнезе. Тербуталин также может использоваться для подкожного введения, однократная доза составляет 0,25 мг, частота введения такая же, как для
адреналина. Предпочтение подкожному использованию тербуталина отдается в случаях терапии тяжелого обострения БА у беременных, так как в отличие от адреналина он не оказывает влияния на развитие плода и не снижает маточный кровоток. Необходимо также помнить, что снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, которые имеют место при тяжелом обострении БА, могут значительно нарушать абсорбцию подкожно вводимых препаратов.
Применение у детей. 2 -Адреностимуляторы широко применяют у детей старше 18 мес. Предпочтительно и
наиболее эффективно ингаляционное введение, хотя для этого необходимы специальные ингаляционные устройства и своеобразная техника ингаляции. Также можно назначить препараты внутрь (в таблетках или растворах). При тяжёлых приступах бронхоспазма рекомендуют введение 2 -адреностимулятора или ипратропия бромида через небулайзер (см. табл. 39).
Применение при беременности и кормлении грудью. При адекватном врачебном контроле БА практически не
влияет на течение беременности, родов и на плод. Ингаляционный путь введения препаратов наиболее предпочтителен, поскольку в этом случае в крови не достигаются концентрации препарата, достаточные для влияния на
плод. При тяжёлых обострениях заболевания возможно развитие осложнений беременности, поэтому необходимо немедленно начать соответствующее лечение, включая пероральные ГКС (препарат выбора - преднизолон,
так как он лишь в незначительной степени проникает через плацентарный барьер). Препараты теофиллина
обычно не оказывают побочного действия при беременности и кормлении грудью, однако имеются единичные
сообщения об их токсичности для плода и новорождённого.
Таблица 41. Преимущества и недостатки средств доставки ингаляционной терапии.
Устройство
Преимущества
Недостатки
Дозированный
Портативность
Необходимость четкой координации
ингалятор (ДИ) Быстрая техника
Невозможность использования у пожилых, при
Низкая стоимость
оглушении и т.д.
Не требует заправки препарата перед инга- Эффект холодного фреона на мягкое небо
ляцией
Сложность использования высоких доз
ДИ+спейсер
Требуется меньшая координация
Громоздкость
Уменьшает фарингеальную депозицию
Возможна поломка клапанов
препарата
Относительно недороги
Порошковый
Требуется меньшая координация
Требуется высокий инспираторный поток (>
ингалятор
Не требуется задержки вдоха
30л/мин)
Активация вдохом
Возможна фарингеальная депозиция
Портативность
Сложность использования высоких доз
Необходимость знакомства с техникой ингаляции
Небулайзер
Требуется меньшая координация
Громоздкие, шумные
Может быть использован в любом возрасте Длительное время ингаляции
Возможна доставка высоких доз препарата
Подготовка препарата для ингаляции
Нет высвобождения фреона
Возможность контаминации аппаратуры
Критерии оценки эффективности и безопасности применения бронходилятаторов.
1. Лабораторные:
а) определение в крови (или слюне) концентрации ксантинов (их бронходилатирующий эффект пропорционален логарифму концентрации препарата в терапевтическом диапазоне в крови (10-20 мкг/мл); уровень адреномиметиков, альфа-адренолитиков и М-холинолитиков в крови не оценивают, так как отсутствует зависимость между их концентрацией и степенью (а также длительностью) бронхолитического эффекта, особенно при их ингаляционном введении);
б) определение уровня глюкозы в крови;
в) определение рН, газов крови (РО2, РСО2), оксигемоглобина.
2. Параклинические: спирометрические показатели, определенные после назначения препарата, сравнивают с исходными, полученными до его применения.
Наиболее простой и доступной является оценка изменения величины односекундной форсированной жизненной емкости легких (или объема форсированного выдоха за 1 с - ОФВ1). Увеличение этого показателя через
10-20 мин более чем на 20% свидетельствует о полном расслаблении спазмированной гладкой мускулатуры
бронхов. В этом случае показано назначение бронхорасширяющих лекарственных средств данной группы. При
увеличении ОФВ1 менее 10% препарат считается “неэффективным”, что свидетельствует о необратимости обструкции дыхательных путей из-за наличия в просвете бронхиального дерева вязкой мокроты, отека слизистой
оболочки бронхов или деструктивных изменений бронхолегочной системы. В этом случае изолированное применение бронходилататоров нецелесообразно и показана комбинированная терапия со стабилизаторами мембран
тучных клеток для кальция (кромогликатом натрия, недокромилом натрия и др.), ингаляционными препаратами
глюкокортикоидов (беклометазоном, будесонидом и др.) и отхаркивающими средствами (ацетилцистеином, бромогексином и др.). Для оценки эффективности бронхорасширяющей терапии используют и другие спирометрические тесты. В частности, определяют:
а) жизненную емкость легких (ЖЕЛ);
б) коэффициент Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ). В норме должен бьпъ больше 75% (чем тяжелее обструкция, тем меньше величина данного показателя);
в) пиковую объемную скорость выдоха.
7
При тяжелом обострении астмы спирометрические тесты теряют свое значение. В этом случае оценивают газообмен (см. выше).
3. Клинические:
- изменение выраженности симптомов бронхиальной обструкции (физикальные данные, уменьшение одышки, отхождение мокроты и т.п.);
- определение величины артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза;
- оценка состояния периферического кровообращения;
- обнаружение глазных симптомов (величина зрачка, его реакция на свет);
- изучение психического статуса.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения препаратов, устраняющих отек слизистой оболочки бронхов
Цитологическое исследование мокроты и смыва бронхов, фибробронхоскопия с биопсией слизистой оболочки помогает выявить характер астматического воспаления. Если превалируют тучные клетки,- это ранняя фаза астматической реации. В этом случае предпочтение стоит отдать стабилизаторам мембран тучных клеток для
кальция (кромогликату, недокромилу, кетотифену). Если превалируют макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, тромбоциты, Т-лимфоциты и высокий уровень химических медиаторов воспаления (гистамина, нейтрофильного хемотаксического фактора, тромбоксана В 2 , лейкотриена Д 4. , катионных протеинов и т.п.), - это поздняя
фаза астматической реакции. В этом случае более эффективными окажутся глюкокортикоиды.
Сальбутамол (salbutamol)
Показания. Бронхиальная астма и другие обратимые бронхообструктивные состояния, профилактика преждевременных родов. Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность и кормление грудью (см. также
выше). Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с гипертиреоидизмом, стенокардией, аритмией, гипертонической болезнью, сахарным диабетом (особенно в/в). Побочные эффекты. Тремор (обычно рук),
нервное возбуждение, головная боль, расширение периферических сосудов, тахикардия (незначительная при
ингаляционном пути введения), кратковременные судороги, гипокалиемия при приёме высоких доз, аллергические реакции, включая парадоксальный бронхоспазм, крапивницу и ангионевротический отёк, боль в области
инъекций. Меры предосторожности. При приёме 2-адреностимуляторов возможно развитие выраженной гипокалиемии. Следует соблюдать особую осторожность при тяжёлой бронхиальной астме, так как развитию гипокалиемии способствуют одновременное лечение препаратами теофиллина, глюкокортикоидами, диуретиками, а
также гипоксия.
Формотерол (formoterol)
Показания. Обратимая бронхиальная обструкция (включая ночные симптомы бронхиальной астмы и бронхиальную астму, провоцируемую физической нагрузкой) для длительного постоянного лечения в дополнение к ингаляционным противовоспалительным препаратам (например, глюкокортикоидам и/или стабилизаторам мембран тучных клеток) или пероральным глюкокортикоидам (см. также табл. 32).
Примечание. Формотерол не применяют для купирования обострения бронхиальной астмы; при его назначении дозу глюкокортикоида не снижают.
Противопоказания. См. “Сальбутамол”, цирроз печени. Побочные эффекты. См. “Сальбутамол”; раздражение
слизистой оболочки ротовой полости и конъюнктивы, нарушение вкуса, тошнота, бессонница, возможно развитие
парадоксального бронхоспазма. Меры предосторожности. См. “Сальбутамол”, а также примечание к подразделу “Показания”; цирроз печени, беременность; не рекомендовано применять при кормлении грудью.
Салметерол (salmeterolum)
Показания. Профилактика приступов бронхиальной астмы, лечение хронического обструктивного бронхита и других заболеваний, сопровождающихся обратимой обструкцией бронхов.
Примечание. Салметорол не применяют для купирования обострения бронхиальной астмы, при его применении дозу глюкокортикоида не снижают.
Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность. Меры предосторожности, побочные эффекты. См.
“Сальбутамол”. Возможно развитие парадоксального бронхоспазма, особенно опасного при тяжёлом течении
бронхиальной астмы.
Бронходилататоры из группы м-холиноблокаторов
Блокаторы М-холинорецепторов (БМХР) : а) вызывают расслабление в основном гладкой мускулатуры проксимальных отделов бронхов; б) начало эффекта даже при ингаляционном введении отсрочено, проявляется лишь
через 20-40 мин, максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30–60 мин,
действие продолжается 3–6 ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день). Окситропия бромид оказывает аналогичное действие. в) обладают слабым антигистаминным и антисеротонинным действием. Плохо растворяются в липидах и практически не проникают через гистогематические барьеры.
Ипратропия бромид или окситропия бромид применяют при бронхиальной астме у пациентов, нуждающихся в
высоких дозах ингаляционных глюкокортикоидов (см. табл. 39). При обострении бронхиальной астмы, представляющем угрозу для жизни пациента или не купируемом стандартной терапией, применяют ингаляции ипратропия
бромида с помощью небулайзера (см. табл. 39).
Показания: бронхообструктивный синдром, возникший на фоне хронического бронхита; ваготония (гиперкриния, брадикардия, влажные ладони, стойкий красный дермографизм и т.д.); астма физического напряжения;
бронхоспазм от вдыхания холодного воздуха или пылевых частиц. БМХР рекомендуется назначать на ночь в дополнение к другим препаратам (например,  2 -адреномиметикам).
Ипратропия бромид (ipratropium bromide)
Показания. Хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, гиперсекреция бронхиальных желёз,
бронхиальная обструкция на фоне простудных заболеваний. Противопоказания. Закрытоугольная глаукома, беременность. Побочные эффекты. Сухость во рту. Меры предосторожности. С осторожностью применяют при
8
гипертрофии предстательной железы. Не рекомендовано применение в качестве монотерапии при необходимости экстренного купирования приступа удушья (эффект развивается позднее, чем при применении адреностимуляторов).
Препараты теофиллина
Эффективность ксантинов у больных ХОЗЛ не вызывает сомнения, особенно у пациентов с острой тяжелой
астмой. Вместе с тем все еще не доказано, какой эффект преобладает при этом: бронхолитический или противовоспалительный. Кроме того, в терапевтических концентрациях в крови (10-20 мкг/мл) они вызывают усиление
мукоцилиарного клиренса, слабый мочегонный эффект, снижают давление в системе легочной артерии, стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц. Эффективность ксантинов при острой тяжелой астме и при
хронической уступает таковой  2 -адреномиметиков, особенно при введении через небулайзер. Теофиллин относят к бронходилататором, применяемым при обратимой бронхиальной обструкции. При сочетании с малыми дозами 2-адреностимуляторов эффект более выражен, однако одновременно повышена вероятность развития побочных эффектов, включая гипокалиемию (см. “Сальбутамол”).
Следует подчеркнуть, что ксантины имеют крайне малую широту терапевтического действия и в связи с этим так важен индивидуальный подбор их доз. Метаболизм теофиллина осуществляется в печени. Биотрансформация ксантинов замедляется при циррозе печени, выраженной сердечной и почечной недостаточности, хронической гипоксии,
при одновременном приеме с макролидами I поколения, норфлоксацином, спарфлоксацином, циметидином, карбамазепином, анаприлином, антагонистами Ca, оральными контрацептивами, при обилии углеводов в пище, у новорожденных и пожилых людей (биотрансформируется лишь около 10-20% теофиллина). И наоборот, биотрансформация
ксантинов ускоряется в возрасте от года до десяти лет, под влиянием ГКС, барбитуратов, рифампицина, при курении,
при обилии белков в пище. Клиренс теофиллина выше у мальчиков, чем у девочек, поэтому у последних вероятность
интоксикации выше. Т1/2 у взрослых составляет 9 ч; при заболеваниях печени, почек, сердца больше 24ч; у курильщиков около 5 ч; у детей от 1 до 10 лет – 4 ч; у новорожденных > 60 ч. Для ксантинов обязательным является проведение
терапевтического мониторинга.
Бронхорасширяющее действие теофиллина, как правило, развивается при его концентрации в плазме крови,
равной 10–20 мг/л. Однако при создании таких концентраций обычно развиваются и побочные эффекты, в более
высоких концентрациях частота и тяжесть которых увеличиваются.
Ксантины пролонгированного действия применяют у больных с ночными симптомами астмы, их эффективность превышает таковую длительно действующих  2 -адреномиметиков и ингаляционных ГКС. Пролонгированные теофиллины бывают 2-х поколений: 1-е - теопек, теодур, дурофиллин, ретафиллин, слофиллин, филлобида,
теотард, теобиолонг, слобид, вентакс (их назначают 2 р/сутки, 1/3 утром и 2/3 дозы вечером). Теофиллины 2-го
поколения: тео-24, унифил, филлоконтин, дилатран, эуфилонг – применяют 1 р/сутки.
Препараты теофиллина короткого действия не рекомендованы к применению из-за высокой частоты побочных
эффектов, связанной с его быстрым всасыванием. Растворимость аминофиллина (смесь теофиллина и этилендиамина) в 20 раз выше, чем теофиллина. Препарат вводят в/в медленно (в течение как минимум 20 мин), при
внутримышечном введении аминофиллин обладает сильным местнораздражающим свойством. Препарат показан для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы при неэффективности ингаляций 2адреностимуляторов (см. табл. 39). Лечение препаратами теофиллина проводят под контролем концентрации в
плазме крови. Ранее аминофиллин применяли также для лечения левожелудочковой недостаточности, но позднее он был вытеснен диуретиками. Однако препарат до сих пор применяют при лечении сердечной недостаточности с сопутствующей бронхиальной астмой или хроническим обструктивным бронхитом (следует соблюдать
осторожность при повышенной возбудимости миокарда). Применение аминофиллина в ректальных суппозиториях органичено в связи с возможностью развития проктита и нестабильной эффективностью.
Теофиллин (theophylline)
Показания. Обратимая бронхиальная обструкция, бронхиальная астма (см. табл. 39). Противопоказания. Инфаркт миокарда, тахиаритмия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нестабильная стенокардия,
гипертиреоидизм, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженное нарушение функций печени, эпилепсия, пожилой возраст, порфирия, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Диспепсические расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея), тахикардия, головная боль, бессонница, возбуждение,
тремор, аритмии, судорожные состояния, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, гиперкальциемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, увеличение диуреза.
Комбинированные бронходилататоры
Беродуал (BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, Германия) Аэрозоль дозированный (ингаляторы),
15 мл, 300 доз (по 20 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола).
Комбивент (BOEHRINGER INGELHEIM S.A.R.L., Франция) Аэрозоль дозированный (флаконы), 10 мл, 200 доз (по
20 мкг ипратропия бромида и 100 мкг сальбутамола).
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ (ГКС)
ГКС - наиболее сильные, универсальные противовоспалительные средства. Их противовоспалительное действие связано с ингибированием фосфолипазы А2, ответственной за генерацию различных медиаторов воспаления –
продуктов распада арахидоновой кислоты. Эффективность ГКС у больных БА связывают, в первую очередь с их способностью снижать бронхиальную гиперреактивность к неспецифическим стимулам и даже полностью ее устранять.
Также ГКС восстанавливают реакцию -адренорецепторов на катехоламины. При синдроме бронхиальной обструкции
ингаляционные ГКС обеспечивают противоотечный эффект, предупреждают бронхоспазм и несколько снижают продукцию и эвакуацию вязкой мокроты. Одна ингаляционная доза содержит 50-400 мкг. Лекарственные формы на основе
беклометазона и флунисолида – короткого действия (6ч), на основе будесонида – пролонгированного действия (12 ч).
Необходимая суточная доза при легкой форме БА  400-600 мкг, при средней тяжести - 800-1000 мкг, при тяжелом течении БА - 1000-1500 мкг. Чем больше интервал между ингаляциями, тем меньше вероятность развития кандидоза.
9
Дозировка ингаляционных ГКС до 1000 мкг в сутки не сопровождается супрессией коры надпочечников. При дозах
1500 мкг и более отмечается умеренное подавление адаптивной системы. Однако при вдыхании аэрозолей, только
10-20% их поступают непосредственно в легкие, основное количество заглатывается и, не оказывая существенного
резорбтивного действия (биодоступность  10-15%, а у флутиказона  1%), подвергается биотрансформации в печени.
ГКС обычно неэффективны при хроническом бронхите и эмфиземе лёгких, поэтому пробное лечение этими
препаратами иногда используют для дифференциальной диагностики их с бронхиальной астмой. Ингаляции. Ингаляционные ГКС показаны для профилактического лечения бронхиальной астмы (на фоне оптимального внешнего дыхания (обычно в первую половину дня)), если потребность в 2 -адреностимуляторах короткого действия
возникает чаще 1 раза в день (см. табл. 32). Перед их введением рекомендуется применять ингаляционный  2 адреномиметик.. Они вызывают значительно меньше побочных эффектов, чем системные ГКС, однако могут влиять в высоких дозах на функцию коры надпочечников и обмен веществ в костной ткани (см. раздел “Глюкокортикоиды”). Системные осложнения возможны при длительном применении и высоких (> 1000 мкг) суточных дозах.
Ингаляционные ГКС в рекомендованных дозах, в отличие от системных, как правило, не вызывают задержки роста у детей, но при длительном лечении рекомендован антропометрический контроль. Нежелательные эффекты - кандидоз ротовой полости и дисфонию можно избежать с помощью спейсеров, принятия пищи, чистки
зубов и полоскания горла теплой водой после каждой ингаляции ГКС.
Ингаляционные ГКС необходимо применять регулярно для достижения наилучшего эффекта, симптомы заболевания обычно становятся менее выраженными к 3–7-му дню лечения. Беклометазон, будесонид и флютиказон обладают одинаковой эффективностью, за исключением того, что флутиказон эффективен при вдвое меньшей дозе. При необходимости одновременного приёма ГКС с 2 -адреностимулятором сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционного ГКС в бронхи. Перевод пациента
после длительного лечения системными ГКС на ингаляционные необходимо производить в период ремиссии, постепенно снижая дозу. Высокие дозы ингаляционных ГКС назначают при недостаточной эффективности стандартной ингаляционной терапии. Однако следует помнить, что в этом случае возможно угнетение функций коры
надпочечников (см. раздел “Глюкокортикоиды”), поэтому пациентам выдают “стероидную карточку” и в стрессовых ситуациях (например, перед оперативным вмешательством) профилактически вводят системные ГКС. Они
иногда необходимы также при инфекционном заболевании или усилении бронхоконстрикции, когда возникает необходимость в более высоких дозах препаратов и снижена доставка препарата в бронхи малого калибра. При
длительном применении ингаляционных ГКС в высоких дозах возможно развитие глаукомы, катаракты. Высокие
дозы беклометазона, будесонида и флутиказона могут влиять на обмен веществ в костной ткани (тем не менее
повышение в последующем риска развития остеопороза не выявлено). Учитывая возможность побочных эффектов, ингаляционные ГКС нужно применять в минимальных эффективных дозах. Следовательно, если симптомы
бронхиальной астмы контролируемы на протяжении нескольких недель, дозу препарата постепенно снижают,
предупредив пациента, что при обострении или снижении ПСВ нужно вернуться к прежней дозе. Ингаляцию ГКС
предпочтительнее проводить из аэрозольных ингаляторов с использованием спейсеров большого объёма, особенно при необходимости введения больших доз. При применении с помощью спейсера большая часть препарата попадает в нижние дыхательные пути, а не оседает в ротовой полости (значительно реже возникает кандидоз).
Применение препаратов в форме порошка со средствами доставки, активизируемыми вдохом, особенно удобно,
если пациент не может использовать аэрозольные ингаляторы.
Пероральное применение. Обострение бронхиальной астмы лечат короткими курсами системных ГКС, причём
начинают с высоких доз, например 30–60 мг преднизолона ежедневно в течение нескольких дней, постепенно
снижая дозу, если достигается контроль проявлений бронхиальной астмы (см. табл. 39). При постоянных симптомах бронхиальной астмы, когда другие противоастматических препараты малоэффективны, может возникнуть
необходимость в длительном применении системных ГКС; в этом случае системные ГКС назначают на фоне ингаляционных, что позволяет использовать минимальную дозу принимаемых внутрь гормонов. Системные ГКС
лучше принимать однократно в утренние часы (для уменьшения влияния на циркадную секрецию кортизола) в
наименьшей дозе, позволяющей достигнуть контроля симптомов бронхиальной астмы. Оптимальным считают
подбор дозы под контролем пикфлоуметрии. Парентеральное введение. О парентеральном применении гидрокортизона для оказания скорой помощи при тяжёлом обострении бронхиальной астмы см. табл. 39.
Глюкокортикоиды ингаляционные
- Беклометазон (бекотид, бекодиск)
- Флунисолид (ингакорт)
- Будесонид (пульмикорт)
- Флутиказон (фликсотид)
Показания. Лечение бронхиальной астмы при недостаточной эффективности бронходилататоров и/или кромогликата натрия, тяжело протекающая гормонально-зависимая бронхиальная астма у взрослых и детей. Противопоказания. См. выше, гиперчувствительность, астматический приступ или статус, беременность (I триместр), а
также см. раздел “Глюкокортикоиды”. Побочные эффекты. См. выше, охриплость голоса, сухость во рту, реакции гиперчувствительности, кандидоз полости рта и глотки, признаки гиперкортицизма, парадоксальный бронхоспазм.
Примечание. Развитие кандидоза менее вероятно при использовании спейсера, а также при полоскании ротовой полости водой после каждой ингаляции; возможно лечение противогрибковыми средствами (см. раздел
“Противогрибковые средства”) без отмены гормонального препарата.
Меры предосторожности. Следует с осторожностью применять у больных туберкулёзом лёгких, нелеченой
грибковой, бактериальной, системной вирусной или герпетической инфекцией глаз. Прекращать лечение необходимо постепенно. Для профилактики незначительного парадоксального бронхоспазма можно использовать ингаляционные 2-адреностимуляторы.
10
СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Кромогликат натрия (интал, кромогескал, кромолин)
Недокромил натрия (тайлед)
Кромогликат и недокромил натрия, стабилизируя мембраны тучных клеток, дают противовоспалительный эффект у больных атопической БА. Назначенные до воздействия аллергенов, они ингибируют ранние и поздние реакции аллергии и могут предотвращать сезонное усиление ответа дыхательных путей на пыльцу у этих пациентов. Для предотвращения или снижения ожидаемой гиперреактивности требуется не менее 12 недель лечения препаратами. Они же не всасываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и поэтому лишены серьезных побочных эффектов. Кроме того, данные препараты применяются при вазомоторном рините (ломусол и тиларин),
конъюнктивите (оптикром и тилавист), пищевой аллергии (налкорм) и неспецифическом язвенном колите.
Стабилизаторы мембран тучных клеток при регулярных ингаляциях снижают частоту обострений бронхиальной
астмы, а также позволяют уменьшить дозы бронходилататоров и системных глюкокортикоидов. В целом профилактическое применение препаратов этой группы менее эффективно (см. табл. 39), чем ингаляционных глюкокортикоидов, однако при длительном лечении последними возможно развитие серьёзных побочных реакций. Препараты более эффективны у детей старше 4 лет, чем у взрослых. Стабилизаторы мембран тучных клеток применяют также для предупреждения симптомов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой; ингаляцию
проводят за 30 мин до предполагаемой нагрузки. Оценку эффективности терапии препаратами целесообразно
производить после 4–6 нед лечения. В начале лечения препараты обычно применяют 3–4 раза в день, при достижении оптимального терапевтического эффекта возможен переход на поддерживающую дозу, подбираемую
индивидуально. Стабилизаторы мембран тучных клеток неэффективны при купирования обострения бронхиальной астмы. Если ингаляция порошка препарата вызывает бронхоспазм, следует профилактически (за несколько
минут) произвести ингаляцию 2 -адреностимулятора. Для детей предпочтительнее аэрозольные ингаляции с помощью небулайзера.
Кромоглициновая кислота (cromoglicic acid)
Показания. Бронхиальная астма (включая бронхиальную астму, провоцируемую физической нагрузкой) у детей и
взрослых (профилактика и лечение), пищевая аллергия. Противопоказания. Гиперчувствительность. Побочные
эффекты. Симптомы раздражения верхних дыхательных путей: кашель, явления бронхоспазма. В подобных случаях приём препарата прекращают. Меры предосторожности. Следует проинструктировать пациента о необходимости регулярного приёма препарата, в отличие от приёма лекарственных средств, используемых для уменьшения бронхоспазма эпизодически. При беременности и кормлении грудью назначают с осторожностью.
Недокромил (nedocromil)
Показания. Заболевания дыхательных путей с обратимой бронхиальной обструкцией: бронхиальная астма различного генеза, хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма физических усилий, бронхоспастические реакции, вызываемые холодным воздухом, аллергенами, атмосферными загрязнениями. Противопоказания. Гиперчувствительность, возраст до 12 лет. С осторожностью назначают в I триместре беременности. Побочные эффекты. См. “Кромоглициновая кислота”, головная боль, тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе.
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ
Антигистаминные средства
I.Поколение:
-Дифенгидрамин (димедрол, бенадрил)
-Прометазин (дипразин, пипольфен)
-Хлоропирамин (супрастин)
-Мебгидролин (диазолин)
-Клемастин ( тавегил)
-Фенкарол
-Перитол
-Гидроксизин (атаракс)
II.Поколение:
-Лоратидин (кларитин)
-Терфенадин (телдан, бронал)
-Астемизол (гисмонал)
-Акривастин (семпрекс)
-Цетиризин (зиртек)
-Левокабастин (ливостин)
-Азеластин (аллергодил, ринопласт)
-Эбастин (кестин)
-Лоратидин + псевдоэфедрин (клариназе)
-Диметинден (фенистил 24)
-Фексофенадин (телфаст)
Примечание: Терфенадин и астемизол нельзя назначать вместе с эритромицином и другими гепатотоксичными препаратами, а также с кетоконазолом (низорал),флуконазолом (дифлюкан) и интроконазолом (споранокс), т.к. возможна кардиомиопатия.
Показания. Все антигистаминные препараты могут быть эффективны при аллергическом рините, особенно сезонном, и в некоторой степени при вазомоторном рините. Они уменьшают ринорею, чиханье и в меньшей степени
заложенность носа. Пероральные антигистаминные препараты применяют для профилактики и лечения крапивницы, зуда, последствий укусов насекомых, при лекарственной аллергии. Инъекции прометазина применяют в
дополнение к адреналину при лечении анафилактического шока и ангионевротического отёка (см. раздел “Неот11
ложная помощь при острых аллергических реакциях”). Антигистаминные препараты различают по длительности
действия и выраженности снотворного и м-холиноблокирующего действия. Большинство более старых антигистаминных препаратов обладает относительно коротким действием (некоторые, например прометазин, действуют
до 12 ч), многие новые препараты, не обладающие седативным свойством, действуют длительно. Все старые антигистаминные препараты обладают седативным свойством, например прометазин. Наличие этого эффекта иногда полезно для облегчения зуда при аллергии. Эффективность старых препаратов приблизительно одинакова,
но чувствительность больных к ним вариабельна. Некоторые антигистаминные препараты, например акривастин,
астемизол, цетиризин, лоратадин, терфенадин, плохо проникают через ГЭБ и поэтому практически не оказывают
седативного действия. Действие астемизола развивается медленно, поэтому его лучше применять для лечения,
а не для купирования симптомов и регулярно, а не при уже возникших симптомах. Противопоказания, меры
предосторожности. Антигистаминные препараты следует использовать с особой осторожностью при гипертрофии предстательной железы, задержке мочи, глаукоме, заболеваниях печени (при значительном нарушении
функций печени терфенадин и астемизол противопоказаны), эпилепсии. У детей и пациентов пожилого возраста
побочные эффекты препаратов развиваются чаще. Многие антигистаминные препараты (хлорфенирамин и цетиризин) противопоказаны при порфирии. Побочные эффекты. Сонливость при приёме большинства старых антигистаминных препаратов (но возможно парадоксальное возбуждение, особенно при применении высоких доз, у
детей, в пожилом возрасте), уменьшающаяся через несколько дней постоянного применения. Более новые препараты редко вызывают сонливость. Старые препараты чаще новых вызывают головную боль, слабость, атропиноподобные эффекты (например, задержку мочи, сухость во рту, нарушение зрения и функций ЖКТ). Антигистаминные препараты могут вызвать также сердцебиение и аритмии (особенно астемизол и терфенадин), артериальную гипотензию, реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, ангионевротический отёк и анафилактический шок), кожные высыпания, фотосенсибилизацию, экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, депрессию, расстройства сна, тремор, судороги, потливость, миалгии, парестезии, нарушения кроветворения и функций печени, выпадение волос.
Неотложная помощь при острых аллергических реакциях
Адреналин (эпинефрин) купирует проявления аллергических реакций немедленного типа (анафилактического шока, ангионевротического отёка и др.). О применении адреналина и других препаратов см. ниже.
Анафилактический шок
При анафилактическом шоке необходимо быстрое и интенсивное купирование отёка гортани, бронхоспазма и артериальной гипотензии. Анафилактический шок развивается на укусы насекомых, особенно пчёл и ос, употребление пищевых продуктов, например яиц, рыбы, белка коровьего молока, арахиса, применение медицинских препаратов (чаще при парентеральном введении), например препаратов крови, вакцин, препаратов аллергенов, антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, препаратов железа, гепарина, миорелаксантов. Анафилактические реакции также могут быть вызваны добавками и наполнителями продуктов (например, биодобавками
к арахисовому маслу) и лекарств (следует знать состав препарата, в том числе для местного применения, особенно на слизистую оболочки ротовой полости и носа).
Первый этап лечения: восстановление проходимости дыхательных путей, нормализация АД (необходимо положить пациента на спину с приподнятыми ногами) и инъекция адреналина. Наилучший путь введения адреналина внутримышечный (действие начинается быстрее, чем при подкожном введении). Адреналин вводят в дозе 0,5–1
мг (0,5–1 мл 0,1% раствора) в/м; при самостоятельном введении пациентом 0,3 мг (0,3 мл 0,1% раствора). Инъекции повторяют каждые 10 мин под контролем ЧСС и АД до улучшения состояния. При крайне тяжёлом состоянии
пациента и выраженных нарушениях гемодинамики адреналин в дозе 500 мкг (5 мл раствора в разведении 1:10
000, т.е. 0,01%) вводят в/в медленно (100 мкг/мин), при достижении эффекта введение прекращают; детям 10
мкг/кг (0,1 мл/кг 0,01% раствора) медленно в течение нескольких минут. При инъекции необходимо быть особенно
внимательным и применять правильную концентрацию раствора адреналина (0,01%, а не 0,1%). Следует ещё раз
подчеркнуть, что при отсутствии особых показаний адреналин следует ввести немедленно в/м (а
не терять время на внутривенную инъекцию). О введении адреналина при остановке сердца см. раздел “Кардиогенный шок”.
Проводят оксигенотерапию. Антигистаминные препараты в качестве вспомогательной терапии вводят после инъекции адреналина (например, прометазин 10–20 мг в/в медленно) и в течение последующих 24–48 ч (для предотвращения рецидива). У пациентов, принимающих 2-адреноблокаторы, адреналин может быть недостаточно эффективен, поэтому им показано дополнительное внутривенное введение сальбутамола. Если состояние пациента
продолжает ухудшаться, применяют инфузионную терапию, аминофиллин в/в (см. “Аминофиллин” в раз-деле
“Препараты теофиллина”) или ингаляцию2-адреностимуляторов (сальбутамола или тербуталина) с помощью
небулайзера, при необходимости ИВЛ, трахеостомию. Внутривенное введение глюкокортикоидов (например, гидрокортизона натрия сукцината 100–300 мг) необходимо не столько для купирования анафилактического шока (так
как действие развивается лишь через несколько часов), сколько для предотвращения дальнейшего ухудшения
состояния пациента.
Ангионевротический отёк
Для оказания неотложной помощи применяют инъекции адреналина и ингаляцию кислорода, а также антигистаминные препараты и глюкокортикоиды (см. “Анафилактический шок”), при необходимости интубацию и другие
реанимационные мероприятия.
Эпинефрин (epinephrimum)
Показания. Анафилактический шок, гипогликемия вследствие передозировки инсулина, остановка сердца, неотложная помощь пациентам с особенно тяжёлыми обострениями бронхиальной астмы. Противопоказания. Артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, тиреотоксикоз, сахарный диабет, закрытоугольная глаукома,
беременность, тяжёлые заболевания сердца (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда). Побоч12
ные эффекты. Повышение АД, нарушения ритма сердца, фибрилляция желудочков, беспокойство, тремор скелетной мускулатуры, стенокардия, тахикардия, головная боль, тошнота. Меры предосторожности. Следует
применять с осторожностью при гиперфункции щитовидной железы, сахарном диабете, ИБС, артериальной гипертензии, у пациентов пожилого возраста. Для профилактики аритмий на фоне эпинефрина назначают адреноблокаторы. Не следует применять на фоне наркоза фторотаном, циклопропаном, хлороформом (во избежание аритмий). Лекарственные взаимодействия. Снижение эффективности при тяжёлых анафилактических
реакциях у пациентов, принимающих неселективные -адреноблокаторы, в этом случае вводят сальбутамол в/в.
При одновременном лечении трициклическими антидепрессантами более вероятно развитие аритмии, поэтому
дозу адреналина следует снизить.
Дозы и применение. Анафилактический шок: 0,25 мг (2,5 мл разбавленного раствора: 1 ампулу разводят 10 мл
0,9% раствора натрия хлорида) в/в медленно; детям с массой тела более 10 кг 0,1–0,3 мг (1–3 мл разбавленного
раствора) в/в медленно. Когда состояние пациента допускает замедленное действие (3–5 мин), предпочтительнее введение в/м (или п/к) 0,5 мг в разбавленном или неразбавленном виде. Для достижения значительного эффекта возможно увеличение или повторное введение дозы. Бронхиальная астма: п/к в тех же дозах, что и при
анафилактическом шоке, при необходимости повторно. Реанимация/остановка сердца: при асистолии сердца
внутрисердечно 0,5 мг (если возможно, разбавляют 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другим раствором),
если другие способы недоступны, так как существует риск тампонады сердца и пневмоторакса. При реанимации
0,5 мг (в разбавленном виде) в/в каждые 5 мин. Если пациент интубирован, также эффективна интратрахеальная
инстилляция 1 мг эпинефрина (разбавленного 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида).
СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ И ПРЕПАРАТЫ ЛЁГОЧНОГО СУРФАКТАНТА
Стимуляторы дыхания (аналептики)
Стимуляторы дыхания (аналептики) имеют ограниченное применение при дыхательной недостаточности у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких. Они эффективны только при внутривенном введении и
оказывают кратковременное действие. Аналептики в значительной степени вытеснены аппаратной ИВЛ. Однако
при наличии противопоказаний к ИВЛ или невозможности её проведения при дыхательной недостаточности с гиперкапнией и коматозным состоянием пациента аналептики могут оказать быстрое действие. При тяжёлой дыхательной недостаточности аналептики могут и ухудшить состояние пациента. Они часто имеют малую широту терапевтического действия (могут вызвать судороги), их следует применять только под наблюдением врача в стационаре.
Никетамид (Niketamide)
Кордиамин (БЕЛГОРОДВИТАМИНЫ ОАО, Россия) Раствор для инъекций (ампулы) 25%, 1 и 2 мл. Капли для
приёма внутрь (флаконы) 25%, 30 мл, в комплекте с капельницей. Капли для приёма внутрь (флакон-капельницы)
25%, 15 мл.
Препараты лёгочного сурфактанта
Это новая группа препаратов для лечения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей.
Колфосцерила пальмитат (colfosceril palmitate)
Показания. Лечения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей. Побочные эффекты. Лёгочное
кровотечение (чаще у недоношенных детей), редко закупорка эндотрахеальной трубки слизистым секретом, апноэ. Меры предосторожности. Если асептический режим не может быть обеспечен, суспензию готовят перед
применением и неиспользованную часть выбрасывают. Препарат вводят только в реанимационных отделениях.
Не следует интубировать детей лишь для введения препарата. Аппликацию следует замедлить или прекратить,
если у ребёнка изменяется цвет кожи, уменьшается ЧСС, резко снижается концентрация кислорода в крови, накапливается суспензия в эндотрахеальной трубке.
Дозы и применение. Эндотрахеально (интубированным детям, находящимся на ИВЛ), содержимое флакона
разводят в 8 мл стерильной воды для инъекций и в дозе 5 мл/кг вводят шприцем в эндотрахеальную трубку через
боковое отверстие в специальном эндотрахеальном адаптере без прерывания ИВЛ, дозу вводят медленно (в течение не менее 4 мин), можно повторить введение через 12 ч (если не удалена интубационная трубка).
Экзосурф педиатрический (WELLCOME FOUNDATION LTD, Великобритания) Порошок для приготовления эндотрахеального раствора (флаконы), 108 мг (в комплекте с растворителем).
МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Муколитические средства назначают для облегчения откашливания мокроты, так как они снижают её вязкость у
пациентов с хроническим бронхитом или бронхиальной астмой. Их также можно использовать в виде ингаляций
для улучшения постурального дренажа при бронхоэктазах и хроническом бронхите.
Ацетилцистеин (АЦЦ, мукобене, мукомист, флуимуцил)
Показания. Затруднённое отделение мокроты (например, при бронхите, пневмонии, бронхоэктатической болезни), бронхиальная астма, муковисцидоз лёгких, осложнения при операциях на органах дыхания (профилактика).
Противопоказания. Гиперчувствительность, бронхиальная астма с нормальным отхождением мокроты. Побочные эффекты. Тошнота. Лекарственное взаимодействие. Фармацевтически несовместим с антибиотиками и
протеолитическими ферментами, с металлами, резиной (образуются сульфиды с характерным запахом, поэтому
необходимо пользоваться стеклянной посудой).
Карбоцистеин (бронкатар, дрилл, мукодин)
Показания. Уменьшение вязкости мокроты. Противопоказания. Пептическая язва в стадии обострения. Побочные эффект. Симптомы раздражения ЖКТ, кожные высыпания.
13
Фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Патогенез язвенной болезни
Под влиянием этиологических факторов происходит дезинтеграция процессов возбуждения и торможения в
коре головного мозга, затем дисфункция гипоталамо-гипофизарной зоны и вегетативной нервной системы. В случае преобладания тонуса парасимпатической нервной системы усиливается перистальтика и тонус желудка; увеличивается секреция гастрина и соляной кислоты; становятся усиленными и хаотичными эвакуация и сброс кислого желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку, оно не успевает ощелачиваться дуоденальным
содержимым; развивается дистрофический процесс в двенадцатиперстной кишке, снижение секреции в ней энтерогастрона, секретина, панкреозимина и, следовательно, недостаточная продукция ощелачивающих компонентов
панкреатического сока, недостаточное торможение продукции соляной кислоты. Создаются предпосылки для
развития язвы двенадцатиперстной кишки.
При относительном преобладании тонуса симпатической нервной системы развиваются следующие изменения: тонус желудка снижается, эвакуация замедляется, развивается антральный стаз, увеличивается продукция гастрина, соляной кислоты, но одновременно наблюдается обратная диффузия водородных ионов в слизистую и подслизистую оболочку, развивается местный тканевой ацидоз, исчезает замыкательный рефлекс привратника, создаются условия для забрасывания дуоденального содержимого с желчными кислотами в желудок –
таким образом, формируются предпосылки для развития язвы желудка.
Кроме того, развивается дисфункция эндокринной системы. Проявляется в повышении активности гормонов, стимулирующих продукцию соляной кислоты и пепсина (кортизол, Т3,Т4, инсулин, паратгормон, гастроинтестинальные гормоны – гастрин, бомбезин, нейропептид Р), и снижении активности гормонов, ингибирующих желудочную секрецию (соматостатин, глюкагон, половые гормоны, кальцитонин, гастроинтестинальные гормоны -–
секретин, панкреозимин, энтерогастрон, желудочный ингибирующий полипептид, вазоактивный интестинальный
полипептид, энкефалины, эндорфины).
Важнейшую роль в патогенезе язвенной болезни (ЯБ) играет инвазия хеликобактер пилори. Доказана роль
хеликобактер пилори (ХП) в патогенезе гастрита, дуоденита, ЯБ желудка, ЯБ двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка и даже рака желудка. ХП - это наиболее часто встречающаяся хроническая инфекция человека.
Большинство людей инфицируются ХП в раннем детском возрасте. Путь передачи - фекально-оральный и орально-оральный. В большинстве цивилизованных стран С-уреазный дыхательный тест (UBT)рассматривается в качестве основного теста в выявлении ХП-инфекции. Присутствие в слизистой оболочке желудка значительного
количества уреазы – фермента, продуцируемого ХП, - приводит к разложению мочевины, меченной 13С, до НСО 3 и NH 4 +. Из НСО 3 - образуется 13СО 2 , достигающий кровотока и транспортируемый в легкие. Таким образом он и
появляется в выдыхаемом воздухе. Нерадиоактивный стабильный углерод 13 (13С) – изотоп, который может быть
количественно определен газовым хромато-масс-спектрометром или с помощью инфракрасного или лазерного
оборудования. Масс-спектрометры применяются наиболее широко. Выделенный 13СО 2 измеряется по отношению
к количеству 12СО 2 . UBT дает информацию о всей слизистой желудка и не зависит от случайного распределения
по ней ХП, так как не использует гастробиоптаты. Он определяет присутствие в гастродуоденальной слизистой
оболочке активных ХП. Чувствительность теста – 99%, специфичность – 98%.
Значение ХП в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии лучше
изучены при ЯБ. Так, в Маастрихтских рекомендациях обсуждалась возможность эрадикационной терапии при
ИБС и задержке роста у детей; наследственности, отягощенной раком желудка.
Вследствие осуществления патогенетических механизмов на прежних уровнях развивается преобладание
агрессивных факторов над гатропротективными факторами и развивается язва желудка или двенадцатиперстной
кишки.
Факторы агрессии: высокий уровень соляной кислоты и пепсина, высокое содержание в желудочном соке свободных радикалов, дуоденогастральный рефлюкс и заброс дуоденального содержимого с детергентами – желчными кислотами; нарушение моторики желудка; хеликобактер пилори; нарушение дуоденального тормозного рефлекса в связи со
снижением секреции гастроинтестинальных гормонов.
Факторы гастропротективные: нормальный кровоток в слизистой оболочке желудка, достаточное количество защитной слизи, секреция щелочных компонентов панкреатического сока, локальный синтез простагландинов Е, локальный синтез эндорфинов и энкефалинов.
Задачи противоязвенного лечения:
1. Купирование обострения ЯБ (боли и диспепсических расстройств);
2. Достижение (возможно в более короткие сроки) рубцевания язвенного дефекта;
3. Предупреждение последующего возникновения рецидивов заболевания.
Антихеликобактерная терапия снижает частоту рецидивов ЯБ в течение года с 70 до 4-5%, т.е. решает третью задачу. Первые две задачи решает базисная лекарственная терапия.
В феврале 1996 г. в Маастрихте были приняты рекомендации по лечению инфекции ХП. К абсолютным
показаниям эрадикационной терапии относятся:
1. ЯБ в стадии обострения и ремиссии.
2. Язвенное кровотечение.
3. Лимфома желудка.
4. Гастрит (гастродуоденит) с выраженными эндоскопическими и гистологическими проявлениями.
5. Состояние после хирургического лечения раннего рака желудка.
К относительным показаниям относятся:
1. Функциональная (неязвенная) диспепсия, диагностированная после полного обследования.
2. Длительно леченные больные с пищеводной рефлюксной болезнью ингибитором протоновой помпы.
3. Больные, перенесшие операцию по поводу ЯБ.
4. Желание пациента при ассимптоматическом (латентном) носительстве ХП с целью возможного преду1
преждения развития лимфомы и рака желудка.
Схемы лечения основных заболеваний, сопровождающихся эрозивно-язвенными процессами в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке.
Лекарственные комбинации и схемы для эрадикации Helicobacter pylori.
(Утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.98. № 125 и рекомендованы к внедрению во всех регионах Российской Федерации).
Cемидневные схемы
• Омепразол 20 мг 2 раза в день (утром и вечером, не позже 20 ч с обязательным интервалом 12 ч) в сочетании с
кларитромицином 250 мг 2 раза в день с едой и метронидазолом 500 мг 2 раза в день с едой.
• Омепразол 20 мг 2 раза в день (утром и вечером, не позже 20 ч с обязательным интервалом 12 ч) в сочетании с
амоксициллином 1 г 2 раза в день в конце еды и метронидазолом 500 мг 2 раза в день в конце еды.
• Омепразол 20 мг 2 раза в день (утром и вечером, не позже 20 ч с обязательным интервалом 12 ч) в сочетании с
коллоидным субцитратом висмута 120 мг 3 раза в день за 30 мин до еды и 4-й раз спустя 2ч после еды перед
сном, метронидазолом 250 мг 4 раза в день после еды и тетрациклином (или амоксициллином) по 500 мг 4 раза в
день после еды.
Примечание. Частота эрадикации Helicobacter pylori при использовании этих схем достигает 95%. Омепразол
во всех комбинациях можно заменять лансопразолом (30 мг 2раза в день утром и вечером). Метронидазол во
всех комбинациях по показаниям можно заменять фуразолидоном (0,1 г 4 раза в день или 0,2 г 2 раза в день).
• Пилорид 400 мг 2 раза в день в конце еды в сочетании с кларитромицином 250 мг (или тетрациклином 500 мг,
или амоксициллином 1000 мг) 2 раза в день в конце еды и метронидазолом 400–500 мг (или фуразолидоном 0,2 г)
2 раза в день с едой.
Примечание. Частота эрадикации Helicobacter pylori достигает 90% и более.
Десятидневные схемы.
Ранитидин 300 мг 2 раза в день (или фамотидин 40 мг 2 раза в день) утром и вечером (не позже 20 ч с обязательным интервалом 12 ч) в сочетании с калиевой солью двузамещённого цитрата висмута 108 мг 5 раз в день
после еды и тетрациклина гидрохлоридом 250 мг 5 раз в день после еды и метронидазолом 200 мг 5 раз в день
после еды.
Примечание. Входят в комбинированный препарат, зарегистрированный в России под названием “Гастростат”. Частота эрадикации Helicobacter pylori достигает 85–90%.
После окончания 7–10-дневной эрадикационной терапии рекомендовано продолжить лечение ещё в течение 5
нед при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 7 нед при язвенной болезни желудка с использованием
одного из следующих препаратов: ранитидина 300 мг в 19-20 ч, фамотидина 40 мг в 19–20 ч, пилорида 400 мг в
8ч и 20 ч, омепразола 20 мг (или лансопразола 30 мг) 1 раз в день в 14 ч.
Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми АБ или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний. В
связи с проблемой резистентности ХП, в Маастрихтских рекомендациях выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
1. Если использованная схема лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения.
3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма ХП ко всему спектру используемых АБ.
4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив
инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
Распространенной ошибкой является уменьшение дозы АБ препаратов или продолжительности лечения,
произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению
эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача. В
большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н 2 рецепторов гистамина. К сожалению, встречается даже “поэтапное” назначение компонентов схемы: сначала неделя омепрозола с метронидазолом, а затем неделя приема клацида. Итог один – эрадикация не наступает, число резистентных штаммов ХП растет.
В 1990 г. Burget и соавторы опубликовали результаты мета-анализа 300 работ, которые позволили установить четкую связь между эффективностью того или иного противоязвенного препарата и продолжительностью
повышения рН в просвете желудка при его применении. Авторы пришли к заключению, что язвы желудка рубцуются в 100 % случаев, если интрагастральный рН удается поддерживать на уровне выше 3,0 в течение около 18
часов в сутки.
Для базисной терапии ЯБ остались 4 группы препаратов: антациды, селективные холинолитики, блокаторы
Н 2 -рецепторов и ингибиторы протонного насоса. При этом за образец может быть взят подход, который существует в настоящее время при лечении больных с гастроэзофагоеюнальной рефлюксной болезнью. Как известно,
тяжесть течения данного заболевания может варьировать, в связи с чем его современное лечение предполагает
“ступенчатое” назначение разных по своей активности лекарственных препаратов (“ступень вверх” – “ступень
вниз” – “step-up treatment” и “step-down treatment”).
Тяжесть течения ЯБ также неодинакова у разных больных, в связи с чем им могут потребоваться разные по
выраженности антисекреторного эффекта лекарства. При благоприятном течении ЯБ, редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвы, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений в качестве препаратов базисной терапии вполне могут использоваться средства, не обладающие выражен2
ной антисекреторной активностью и при назначении в средних терапевтических дозах способные поддерживать
уровень внутрижелудочного рН на уровне выше 3,0 лишь сравнительно короткое время (до 8-10 ч в сутки), - антациды и селективные М-холинолитики.
При частых и длительных обострениях ЯБ, больших (более 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе – в анамнезе), сопутствующем эрозивном
эзофагите в качестве базисной терапии следует использовать Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса, поддерживающие необходимые показатели внутрижелудочного рН значительно более продолжительное время (до 12 – 18 ч в
сутки).
Для объективного анализа результатов противоязвенного лечения большое значение имеет строгое соблюдение протокола лечения обострения ЯБ, предусматривающего назначение выбранного препарата в соответствующей дозе, определенную продолжительность лечения, определенные сроки эндоскопического контроля,
стандартные критерии оценки эффективности. Например, при обострении ЯБ ранитидин назначают в дозе 300
мг/сут, фамотидин – в дозе 40 мг/сут, омепразол – в дозе 20 мг/сут и т.д. Продолжительность курса лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с двухнедельным интервалом. Для
оценки эффективности того или иного противоязвенного препарата подсчитывают не средние сроки (как это практикуется во многих отечественных работах), а частоту рубцевания язв за 4,6,8 нед. и т.д.
Важной особенностью современной фармакотерапии ЯБ является отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Прежде считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки
требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка – препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка
лечение этих больных проводится точно также, как и лечение больных с дуоденальными язвами. Единственное
различие заключается в продолжительности курса фармакотерапии. Учитывая, что язвы желудка рубцуются медленнее, чем дуоденальные, контроль результатов рубцевания язв желудка проводят не через 4 и 6 нед. лечения, как при
язвах двенадцатиперстной кишки, а через 6 и 8 нед.
Важным является вопрос о тактике фармакотерапии больных с труднорубцующимися язвами, которыми принято
называть гастродуоденальные язвы, не рубцующиеся в течение 12 нед. Их частота, достигавшая прежде 10-15%, после
введения в клиническую практику ИПН сократилась до 1-5%. В случаях недостаточной эффективности Н2-блокаторов
наиболее целесообразным в настоящее время считается повышение их дозы в 2 раза или перевод больного на прием
ИПН. Если больной исходно получал обычные дозы ИПН (например, 20мг омепразола), то их увеличивают в 2-3 раза
(т.е. доводят до 40-60мг/сут). Такая схема позволяет достичь заживления язвенного дефекта примерно у половины
больных с труднорубцующимися язвами.
Высокая частота рецидивов гастродуоденальных язв после прекращения курсового лечения послужила основанием для разработки схем поддерживающего приема противоязвенных препаратов. Наиболее распространенной в настоящее время остается поддерживающая терапия Н2-блокаторами, включающая ежедневный прием
150 мг ранитидина или 20 мг фамотидина перед сном. Это позволяет снизить частоту рецидивов ЯБ в течение
года после основного курса до 6-18%, а в течение 5 лет – до 20-28%. Позже на смену постоянному поддерживающему приему антисекреторных препаратов пришли схемы прерывистой поддерживающей терапии. К ним относятся “поддерживающее самолечение” (yourself treatment) или терапия “по требованию” (on demand), когда
больные сами определяют необходимость приема препаратов, исходя из своего самочувствия, и так называемая
“терапия выходного дня” (weekend treatment), когда больной остается без лечения с понедельника до четверга и
принимает антисекреторные препараты с пятницы до воскресенья. Прерывистая поддерживающая терапия менее эффективна, чем ежедневный прием, однако, этот способ поддерживающего лечения лучше переносится
больными.
Для профилактики обострения ЯБЖ и особенно ЯБДПК ассоциированных с ХП, используются два
вида терапии:
1. Непрерывный ежедневный прием антикислотного препарата (ранитидин 150 мг/сутки, фамотидин 20
мг/сутки). Показаниями к такому виду профилактической терапии является: неэффективность проведенной эрадикационной терапии; осложнения ЯБ (купированное кровотечение, устраненная перфорация); наличие сопутствующих заболеваний, требующих применения НПВС; сопутствующий ЯБ эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит;
больные старше 60 лет с ежегодно рецидивирующим течением ЯБ, несмотря на адекватную курсовую терапию.
2. Профилактическая терапия “по требованию” предусматривает прием препарата при появлении симптомов, характерных для обострения заболевания. При этом любой из перечисленных препаратов в течение 3 дней дается в полной суточной дозе (ранитидин 300 мг, фамотидин 40 мг, омепразол 40 мг, лансопразол 60 мг, пантопразол 80 мг), а в последующие 2 недели – в половинной суточной дозе. Такой вид терапии “по требованию” назначается тем больным, у
которых обострение возникает после успешной эрадикационной терапии.
В настоящее время, когда основой противорецидивного лечения ЯБ признано проведение антихеликобактерной терапии, показания к поддерживающей терапии базисными антисекреторными препаратами значительно
сузились. Она считается необходимой для больных, у которых ЯБ не сопровождается обсеменением слизистой
оболочки желудка ХП (т.е. для 15-20% больных с язвами желудка и около 5% пациентов с дуоденальными язвами), для пациентов, у которых по меньшей мере две попытки антихеликобактерной терапии оказались неудачными, а также для больных с осложненным течением ЯБ.
Медикаментозное лечение гастродуоденальных изъязвлений, обусловленных приёмом НПВС.
Подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий в желудке даже у больных,
продолжающих принимать НПВС. При наличии изъязвлений принимают омепразол по 20 мг 2 раза в день или
ланзопразол по 30 мг 2 раза в день, при наличии эрозий - или ранитидин по 150 мг 2 раза в день, или фамотидин
по 20 мг 2 раза в день, или мизопростол по 200 мкг 4 раза в день либо по 400 мкг 2 раза в день после еды. Лечение продолжают в течение 4 нед, далее суточную дозу препарата уменьшают в 2 раза и продолжают его применение с профилактической целью в течение всего срока приёма НПВС. Частота купирования болевого синдрома,
3
диспепсических расстройств и эрозивно-язвенных изменений, ассоциированных с приёмом НПВС, значительно
выше при применении омепразола.
Медикаментозное лечение острых гастродуоденальных изъязвлений, в том числе острого геморрагического гастрита (гастродуоденита).
Вводят в/в капельно или омепразол (40 мг в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида) 2 раза в день, или ранитидин
(50 мг), или фамотидин (20 мг) 4 раза в день, внутрь – сукральфат 8–16 г в день в виде суспензии в течение 3
дней. Далее переходят на пероральный приём омепразола (лансопразола) и сукральфата до наступления полной
ремиссии.
Характеристика лечебных мероприятий при рефлюкс-эзофагите.
При отсутствии эндоскопических признаков повреждения слизистой пищевода: домперидон внутрь по 10 мг 4 раза
в день в сочетании с антацидом по 1 дозе 4 раза в день через 1ч после еды и непосредственно перед сном в течение 2 нед. При отсутствии эффекта в течение 7 дней дополнительно назначают ранитидин по 150 мг (или фамотидин по 20 мг) 2 раза в день. При рефлюкс-эзофагите I и II степени тяжести принимают внутрь ранитидин по
150–300 мг 2 раза в день (фамотидин по 20–40 мг 2 раза в день) до 6 нед, маалокс по 15 мл через 1ч после еды и
перед сном на период сохранения симптоматики. После наступлении ремиссии проводят терапию “по требованию”. При рефлюкс-эзофагите III и IV степени тяжести принимают омепразол по 20 мг 2 раза в день в течение 3
нед, далее - в 14 ч по 20 мг в течение 5 нед. Одновременно принимают сукральфат по 1 г 3–4 раза в день натощак и домперидон по 10 мг за 15–30 мин до еды 3–4 раза в день. Через 8 нед, если наступила полная ремиссия,
переходят на приём ранитидина по 300 мг в 19–20 ч или фамотидина по 40 мг в 19–20 ч, антацидов (при изжоге
или регургитации) и домперидона по 10 мг 2 раза в день.
Лекарственная терапия функциональной диспепсии.
Домперидон по 10 мг 4 раза в день за 15 мин до еды или цизаприд по 20 мг 2 раза в день за 15 мин до еды. При
язвенноподобной диспепсии используют эти же препараты в сочетании с ранитидином (фамотидином) или омепразолом (лансопразолом), а при рефлюксподобной диспепсии - в сочетании с антацидом. Курс лечения 3–4 нед.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения "противоязвенных" средств.
1. Лабораторные: определение кислотности желудочного сока (фракционное зондирование, pH-метрия);
бактериологическое обнаружение Helicobacter pylori, уреазный тест; клинические анализы крови и мочи; анализ
кала на скрытую кровь; определение уровня калия и натрия в крови; определение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина в крови.
2. Параклинические: повторная ретгенография желудка, проводимая через 4-6 недель от начала лечения;
фиброгастроскопия; ультразвуковое исследование; выявление остеопороза с помощью рентгенографии.
3. Клинические: учет динамики состояния больного (купирование симптомов "ацидизма": боли, изжоги, отрыжки, тошноты, рвоты) и нежелательных реакций на препараты.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ
ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫМИ ПРОЦЕССАМИ В ПИЩЕВОДЕ, ЖЕЛУДКЕ И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКЕ
Лекарственные средства, обладающие антихеликобактерной активностью
В основной перечень препаратов с антихеликобактерной активностью экспертами ВОЗ в 1996 г. включены метронидазол, кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, коллоидный субцитрат висмута.
Блокаторы Н2 - рецепторов гистамина
1.Поколение:
- Циметидин (альтрамет, гистодил, нейтронорм, симесан, беломет, примамет, тагамет)
2.Поколение:
- Ранитидин (гистак, зантак, зоран, ранигаст, ранисан, ренкс,пепторан)
3.Поколение:
-Фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид, фамосан, фамоцид)
4.Поколение:
-Низатидин (аксид, низакс)
5.Поколение:
-Роксатидин (роксан, алтат)
Н2-блокаторы относятся к числу наиболее распространенных в настоящее время противоязвенных препаратов. Сейчас в клинической практике применяются уже несколько поколений этих лекарственных средств. После
циметидина, являвшегося в течение ряда лет единственным представителем Н2-блокаторотов, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин. Высокая противоязвенная активность Н2-блокаторов обусловлена в первую очередь их мощным ингибирующим влиянием на секрецию соляной кислоты. При этом антисекреторное действие после приема циметидина сохраняется в течение 4-5
ч, после приема ранитидина – 8-9 ч, после приема фамотидина, низатидина и роксатидина – 10-12 ч. Н2блокаторы не только оказывают антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию
в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, нормализуют гастродуоденальную моторику. При
применении Н2-блокаторов в течение 2 недель боли в подложечной области и диспепсические расстройства исчезают у 56 –58% больных с обострением ЯБ. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-83%, через 6 недель – у 90-95% больных. Частота рубцевания язв желудка через 6 нед. лечения Н2блокаторами составляет 60-65%, через 8 недель лечения – 85-90%. При этом однократный прием всей суточной
дозы Н2-блокаторов перед сном (т.е., например, 300 мг ранитидина или 40 мг фамотидина) столь же эффективен,
как и двукратный (утром и вечером) прием половинных доз.
Накопленный опыт применения циметидина показал, что этот препарат вызывает многообразные побочные явления. К их числу относятся антиандрогенный эффект, гепатотоксическое действие, различные церебральные
4
расстройства, повышение уровня креатинина в крови, изменения гематологических показателей и т.д. Ранитидин
и фамотидин, значительно превосходя циметидин по антисекреторной активности, дают менее выраженные побочные эффекты, поэтому в Российский формулярный справочник лекарственных средств включены ранитидин и
фамотидин. Что же касается Н2-блокаторов последующих поколений (низатидина и роксатидина), то они, так же
заметно превосходя циметидин, никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином не имеют и
потому большого распространения не получили.
Показания. Лечение и профилактика изъязвлений пищевода, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, синдром Золлингера–Эллисона, системный мастоцитоз, симптоматические и лекарственные острые и
хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом или без
него, профилактика аспирационных пневмоний, возникающих в связи с рефлюксом содержимого желудка в пищевод (применяют перед общим обезболиванием за 4ч до начала операции), кровотечения из верхних отделов
ЖКТ, панкреатит. Противопоказания. Гиперчувствительность к препаратам этой группы, беременность, лактация, детский возраст (до 14 лет). Побочные эффекты. Диарея, изменение функциональных проб печени (иногда
токсический гепатит), головная боль, головокружение, усталость. Редко острый панкреатит, брадикардия, АВблокады, спутанность сознания, депрессия и галлюцинации (особенно у пожилых пациентов или больных в тяжёлом состоянии), реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, артралгия, миалгия, анафилактический шок) и
нарушения со стороны крови (панцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения). Возможны гинекомастия и импотенция. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при заболеваниях печени и почек.
Применение блокаторов гистаминовых Н2 -рецепторов может маскировать симптомы рака желудка, поэтому необходимо тщательное наблюдение за больными с непостоянной симптоматикой и пожилыми пациентами.
Ингибиторы протонного насоса
-Омепразол (главерал, зероцид, лосек, омез, омизак, ортанол, промезол)
-Лансопразол (ланзап)
-Пантопразол (контролок)
-Эзомепразол (нексиум)
Ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н,К-АТФазы париетальной клетки) занимают в настоящее время, пожалуй, центральное место в ряду противоязвенных препаратов. Это объясняется тем, что их антисекреторная
активность (а соответственно и клиническая эффективность) заметно превышает таковую других противоязвенных средств. Кроме того, ИПН создают благоприятную почву для проведения антихеликобактерной терапии, в
связи с чем они входят сейчас в качестве обязательной составной части в большинство эрадикационных схем. Из
препаратов этой группы в клинической практике сейчас используют омепразол (омез), пантопразол (контролок) и
лансопразол (ланзап). Будучи производными бензимидазола, ИПН, накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеина Н,К-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента. При приеме средней
терапевтической дозы этих препаратов 1 раз в день желудочное кислотовыделение в течение всех суток подавляется на 80-98%. По существу ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными
поддержать показатели внутрижелудочного рН на уровне выше 3,0 в течение более 18 ч в сутки и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным D.Burget и соавт. для идеальных противоязвенных
препаратов. Многоцентровые и метааналитические исследования показали, что ИПН являются на сегодняшний
день самыми эффективными противоязвенными препаратами. У 69% больных с дуоденальными язвами рубцевание язвенного дефекта происходило уже через 2 нед. терапии. Через 4 нед. лечения ИПН частота рубцевания
язв двенадцатиперстной кишки составляет 93-100%. Эти препараты дают хороший эффект и у больных язвенной
болезнью, резистентных к терапии Н2-блокаторами. Омепразол (лосек), пантопразол (контролок) и лансопразол
(ланзап) различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т.д., однако
результаты их клинического применения оказываются почти идентичными. Безопасность ИПН при коротких (до 3
мес.) курсах терапии является очень высокой. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме данных препаратов у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического
гастрита, а у части пациентов может развиться узелковая гиперплазия эндокринных клеток (ЕСL-клетки) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин.
Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-пищеводный рефлюкс, рефрактерные к обычному медикаментозному лечению (включая блокаторы Н2 -рецепторов гистамина), синдром Золлингера–Эллисона и заболевания, протекающие с желудочной гиперсекрецией (короткий курс лечения), профилактика рецидива эрозивно-язвенного эзофагита (препараты выбора). Противопоказания. Гиперчувствительность к препаратам этой группы, беременность, детский возраст (до 14 лет). Побочные эффекты. Головная
боль, диарея, сыпь, зуд, головокружение, тошнота и рвота, запоры, метеоризм, бронхоспазм, миалгия и артралгия, затуманивание зрения, депрессия, сухость во рту, реакции гиперчувствительности. Меры предосторожности. Препараты следует назначать на непродолжительный срок, при длительном их применении (в течение нескольких лет) развивается гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, возможно развитие узелковой гиперплазии эндокринных клеток слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. С осторожностью препараты этой группы назначают при заболеваниях печени. Перед началом лечения следует удостовериться в отсутствии злокачественных опухолей желудка. При желудочных язвах после окончания лечения необходимо эндоскопическое исследование с проведением щёточной биопсии гистологического материала для исключения злокачественного новообразования.
АНТАЦИДЫ
1.Монокомпонентные препараты
- алексилат натрий (актал)
- алмасилат (гелюсил, гелюзил-лак, гелюзил-ликвид)
- альгельдрат (рокгель)
5
- алюминий фосфат (фосфалюгель, альфогель, гастерин-гель)
- магальдрат (магалфил 800, магалдрат)
- магния гидроокись (милк оф магнезия ликвид, минт магнезия)
- натрия гидрокарбонат (сода)
- кальция карбонат осажденный (мел)
- нитрат висмута
- магния оксид (жженая магнезия)
- трисиликат магния
2.Комбинированные препараты
- кальция карбонат и магния карбонат (ренни, тумс)
- кальция карбонат и магния гидроокись (сетлерс)
- алюминия гидроокись и магния гидроокись (маалокс, алюмаг, алмафил 400, миланта, дельция, тальцид)
- алюминия гидроокись и магния карбонат (маалокс HRF)
- алюминия гидроокись, магния карбонат, гидрокарбонат натрия и магния трисиликат (гавискон)
- алюминия гидроокись, магния карбонат и магния гидроокись (гастал)
- алюминия гидроокись и другие компоненты (гастралюгель, алюгастрин, тисацид, компенсан, полисилан)
- соединения алюминия, магния и другие компоненты (альмагель, гестид, каологез, маалокс плюс, насигел черри, протаб, пее-хоо)
- соединения алюминия, магния и местный анестетик (альмагель-А, мегалак)
- соединения алюминия, магния, висмута субнитрат и другие компоненты (алцид В)
- магния карбонат, висмута нитрат, натрия карбонат, кора крушины и корневище аира (викаир, ротор) + рутин и
келлин (викалин)
- натрия бикарбонат, магния сульфат и другие компоненты (эндрюс ливер салт).
Таблица 31. Сравнительная характеристика антацидов.
Антацидное средство
Начало действия
Длительность действия
Алюминия гидроксид
медленное
Длительное
Кальция карбонат
Быстрое
Длительное
Магния гидроксид
Быстрое
Короткое
Магния оксид
Быстрое
Короткое
Натрия гидрокарбонат
Быстрое
Короткое
Традиционно в этой группе препаратов выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, оксид магния) и невсасывающиеся (гидроксид и фосфат алюминия, гидроксид и трисиликат магния) антациды. Препараты первой группы вызывают серьезные побочные реакции (выделение углекислого газа, феномен
“рикошета”, развитие алкалоза и “молочно-щелочного синдрома”), в связи с чем в клинической практике в настоящее время не применяются. Кислотонейтрализующая активность антацидов (КНА) определяется по их способности нейтрализовать ионы водорода и выражается в миллиэквивалентах нейтрализованной соляной кислоты. Кроме того, антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают
хорошими обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты. Кроме того, антациды,
содержащие гидроксид алюминия обладают цитопротективным действием, связанным с повышением содержания
простагландинов в стенке желудка; стимулируют секрецию бикарбонатов и увеличивают выработку желудочной
слизи; связывают эпителиальный фактор роста и фиксируют его в области язвенного дефекта, стимулируя тем
самым пролиферацию клеток, развитие сосудистой сети и регенерацию тканей. Начало и длительность действия
антацидного средства зависят от его способности растворяться в содержимом желудка, скорости опорожнения
желудка и состава препарата (табл. 31).
При лечении ЯБ антациды обычно рекомендуют в качестве вспомагательных лекарственных средств в дополнение к другим антисекреторным препаратам, причем главным образом как симптоматическое средство (для купирования
болей и диспепсических расстройств). Отношение же многих гастроэнтерологов к возможности применения антацидов
при лечении ЯБ в качестве основных лекарственных препаратов до настоящего времени остается скептическим: считается, что эти препараты по своей эффективности значительно уступают другим противоязвенным средствам. Кроме того, высказывалось мнение, что для курсового лечения обострения ЯБ необходимы очень высокие дозы антацидов и их
частый прием. Работы, опубликованные в последние годы, позволили пересмотреть эту точку зрения. Частота заживления дуоденальных язв за 4 недели лечения антацидами составила в среднем 73%, что достоверно превышало эффективность плацебо. Кроме того, было установлено, что дозы антацидов, необходимые для заживления язв, оказались не
такими высокими, как предполагалось раньше, и что при проведении курсовой терапии суточная КНА антацидов может
не превышать 200-400 мэкв. Полученные результаты дают возможность использовать антациды при базисном лечении
обострений ЯБ в качестве средств монотерапии, но лишь при легком течении заболевания. Важным преимуществом антацидов здесь является то, что после приема однократной дозы они купируют боль и диспепсические расстройства значительно быстрее, чем антисекреторные препараты (включая Н2-блокаторы и омепразол). В более тяжелых случаях
антациды могут применяться в качестве симптоматических средств на фоне базисной терапии, проводимой другими,
более мощными антисекреторными препаратами.
Показания. Диспепсия; при лечении язвенной болезни и других заболеваний, сопровождающихся повышенной
секрецией соляной кислоты, антациды используют в дополнение к антисекреторным препаратам в качестве симптоматических средств - для купирования болей, изжоги и других диспепсических расстройств. Преимуществом
антацидов считают то, что после однократного приёма они купируют боль и диспепсические расстройства значительно быстрее, чем блокаторы Н2 -рецепторов гистамина и/или омепразол. Побочные эффекты. Алюминийсодержащие антациды. Алюминия гидроокись образует нерастворимый алюминия фосфат, который выводится с
6
фекалиями. При длительном применении это может привести к снижению концентрации фосфатов в крови и мобилизации их из костей. При одновременном дефиците фосфатов (синдром мальабсорбции) могут развиться остеомаляция, остеопороз и возникнуть переломы. При почечной недостаточности длительный приём алюминийсодержащих антацидов повышает риск токсического действия алюминия на ткань головного мозга, кости и паращитовидные железы. Магнийсодержащие антациды (особенно в больших количествах) оказывают послабляющее
действие, а кальций- и алюминийсодержащие могут вызвать запоры. Кальцийсодержащие антациды могут вызвать повышение секреции соляной кислоты (феномен отдачи), а при длительном применении - гиперкальциемию и алкалоз. Бикарбонат натрия в больших дозах вызывает алкалоз. Применение содержащих его антацидов
следует избегать у больных, находящихся на малосолевой диете (при сердечной, почечной и печёночной недостаточности), беременных и пожилых. Карбонаты и бикарбонаты вызывают отрыжку за счёт высвобождения двуокиси углерода. Меры предосторожности. Антацидные средства используют строго по показаниям. Не следует
назначать их маленьким детям. Коммерческие препараты существенно различаются по количеству ингредиентов,
особенно по содержанию ионов натрия, поэтому не всегда могут быть легко заменены один на другой. Лекарственные взаимодействия. Антациды не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, так как они нарушают их абсорбцию; кроме того, они могут повреждать кишечнорастворимые покрытия таблеток.
М-холиноблокаторы.
1.Неселективные (М1 и М2):
-Платифиллин
-Атропин
-Метацин
-Хлорозил
-Пропантелин бромид (пробантин)
-Бутилскополаминбромид (бускопан, спанил, хиосцин-Н, эспа-бутил)
-Бесалол (экстракт красавки + фенилсалицилат)
-Бекарбон (экстракт красавки + натрия гидрокарбонат)
2.Селективные ( М-1):
-Пирензепин (гастрил, гастрозем, гастропин, гастроцепин, пирен)
-Телензепин
-Прифиний бромид (риабал детский)
Комбинированные препараты:
-Изопропамида йодид + трифлуоперазин (стелабид)
В отличие от холиноблокаторов неселективного действия (атропин, метацин и их аналоги) селективные М1 холиноблокаторы избирательно блокируют М1 -холинорецепторы желудка, поэтому не вызывают типичных побочных эффектов атропина, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Они снижают
базальную и стимулированную желудочную секрецию (в меньшей степени, чем ингибиторы протонного насоса),
уменьшают пептическую активность желудочного сока, снижает тонус гладкой мускулатуры желудка. Препараты
данной группы позволяют достичь заживления язв двенадцатиперстной кишки в среднем у 75% больных за 4 нед
лечения.
Пирензепин (pirenzepin)
При пероральном приеме максимальный антисекреторный эффект препарата наблюдается через 2 ч и сохраняется (в зависимости от принятой дозы) от 5 до 12 ч. Последние работы показали, что этот препарат оказывает также и цитопротективное действие, которое, как полагают, связано со способностью пирензепина расширять кровеносные сосуды желудка. Применение пирензепина в дозе 100-150 мг позволяет достичь заживления
язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед у 70-75% больных, что можно считать достаточно хорошим результатом. Не обладая такой высокой антисекреторной активностью, как омепразол и блокаторы Н2-рецепторов,
он все же дает и меньшую частоту рецидивов по сравнению с названными препаратами. Указанный эффект связан, в частности, с тем, что при применении пирензепина не наблюдается повышение уровня гастрина в крови,
как это, например, имеет место при применении блокаторов протонного насоса. Уже появились рекомендации
назначать пирензепин после лечения омепразолом с целью снижения концентрации сывороточного гастрина.
Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический активный гастродуоденит с
синдромом диспепсии, язвенная болезнь после курса комбинированной терапии с омепразолом (с целью снижения содержания сывороточного гастрина, индуцированного омепразолом), в комбинации с антихеликобактерными
и антацидными сред ствами препарат можно использовать по более широким показаниям (болезнь Менетрие,
синдром раздражённой кишки и др.). Противопоказания. Гипертрофия предстательной железы, паралитическая
непроходимость кишечника, стеноз привратника, закрытоугольная глаукома, беременность (I триместр), повышенная чувствительность к препарату. Не используют в раннем детском возрасте. Побочные эффекты. Сухость
во рту, нарушение аккомодации, учащение стула, повышение аппетита. Меры предосторожности. Не рекомендуется использовать у больных с почечной недостаточностью, особенно в терминальной стадии.
Аналоги простагландинов
-Мизопростол (сайтотек)
-Энпростил
-Арбапростил
-Риопростил
-Тимопростил
-Розапростол
-Орнопростил
Мизопростол (misoprostol)
7
Синтетический аналог простагландина Е1. Оказывает цитопротективное и антисекреторное действие. Увеличивает секрецию защитной слизи и бикарбонатов. Снижает уровень базальной и стимулированной желудочной секреции, улучшает кровоток в слизистой оболочке желудка, повышает её устойчивость к воздействию алкоголя, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), стрессов, пищевых компонентов. Ускоряет заживление язв
желудка и двенадцатиперстной кишки. Также увеличивает частоту и силу сокращений миометрия, гладкой мускулатуры кишечника. Показания. Профилактика и лечение язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с
приёмом НПВС; лечение язвенной болезни, не ассоциированной с хеликобактерной инфекцией. Противопоказания. Выраженные нарушения функций печени, воспалительные заболевания кишечника, беременность (планирование беременности), лактация, повышенная чувствительность к препарату. Побочные эффекты. Диарея
(лёгкую диарею не считают основанием для прекращения лечения, при тяжёлой диарее препарат отменяют),
возможно возникновение боли в эпигастральной области, метеоризма, тошноты, рвоты, кровянистых выделений
из влагалища (межменструальных выделений, меноррагий, постменопаузальных кровотечений), сыпи, головокружения. Меры предосторожности. Осторожно использовать при гипотензивных состояниях (возможны сосудистые осложнения); приём препарата следует прекратить, если появились диарея, кожный зуд, кровянистые выделения из влагалища, повысился уровень трансаминаз. Лекарственные взаимодействия. Не следует применять совместно с магнийсодержащими антацидами.
Хелатные и комплексные препараты
1.Препараты висмута
-Висмута субсалицилат (Десмол)
-Висмута субцитрат (ДЕ-НОЛ, биснол, мебинол, пилоцид, трибимол, вентрисол)
2.Карбеноксолон натрия (биогастрон, дуогастрон)
3.Сукральфат (вентер, алсукрал, алузулин, андапсин, карфат, сукрамал, ульцермин, сукрат, улькогант)
Сукральфат (sucralfate)
Комплекс гидрооксида алюминия и октасульфата сахарозы с минимальными антацидными свойствами. Защищает слизистую оболочку от кислотно-пепсиновой атаки при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Вступая во
взаимодействие с белками некротизированной ткани язв и эрозий, образует белково-сукральфатный комплекс в
виде тонкой плёнки, препятствующей обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку. Предупреждает
гидролиз белков под влиянием пепсина. Адсорбирует жёлчные кислоты и пепсин (гидрооксид алюминия). Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматические и стрессовые гастродуоденальные изъязвления, рефлюкс-эзофагит. Противопоказания. Ранний детский возраст (до 4 лет), беременность,
кровотечения из органов ЖКТ, повышенная чувствительность к препарату. Побочные эффекты. Запоры, диарея,
тошнота, диспепсия, сухость во рту, сыпь, кожный зуд, головные боли, головокружение, сонливость и боли в спине. Меры предосторожности. Осторожно следует применять при почечной недостаточности (при тяжёлой противопоказан).
Трикалия дицитратовисмутат (bismuthate tripotassium dicitrato)
Хелатное соединение висмута, эффективное для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако в
виде монотерапии препарат неэффективен для поддержания ремиссии. Используется в комбинированной эрадикационной терапии, когда другие схемы оказались неэффективными. Образуя с белками нерастворимые комплексы, обладающие значительной механической стойкостью, избирательно обволакивает повреждённые участки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Белково-висмутовый комплекс защищает слизистую оболочку от воздействия соляной кислоты и пепсина, что способствует заживлению эрозивно-язвенных дефектов. Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический активный гастродуоденит, ассоциированный с Helicobacter pylori, в комбинации с антисекреторными средствами и антибиотиками.
Противопоказания. Беременность, почечная недостаточность. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, металлический привкус во рту, потемнение языка, окрашивание кала в чёрный цвет. Содержание висмута в комплексе
низкое, однако имеются сообщения о его резорбтивных эффектах, хотя сведений о случаях развитии энцефалопатии (характерной для препаратов висмута) нет. Меры предосторожности. Препарат вызывает окрашивание
кала в чёрный цвет в связи с образованием сульфида висмута (необходимо отличать от крови в кале). Во время
лечения следует воздерживаться от употребления алкоголя. Не следует запивать препарат молоком. За 30 мин
до и после приёма препарата следует воздерживаться от употребления напитков, твёрдой пищи, антацидных
препаратов.
Ранитидин висмут цитрат (пилорид)
Химическое соединение ранитидина с комплексом, образованным висмутом и цитратом. Применяют для лечения
язвенной болезни и для эрадикации Helicobacter pylori в комбинации с двумя антихеликобактерными препаратами
(см. “Лекарственные комбинации и схемы для эрадикации Helicobacter pylori”). Подавляет базальную и стимулированную желудочную секрецию, уменьшает объём желудочного сока, содержание в нём соляной кислоты и пепсина. Оказывает антибактериальное действие по отношению к Helicobacter pylori и защищает слизистую оболочку
желудка и двенадцатиперстной кишки. Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический активный гастродуоденит, эрадикация Helicobacter pylori. Противопоказания. Беременность, лактация,
выраженная почечная недостаточность, порфирия и индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты.
Потемнение языка и почернение стула, металлический привкус во рту, тахикардия, возбуждение, нарушения зрения, многоформная эритема, алопеция, диарея, кожный зуд, сыпь, головная боль, артралгии и миалгии, повышение активности печёночных трансаминаз. Меры предосторожности. См. “Трикалия дицитратовисмутат” и раздел
“Блокаторы Н2 -рецепторов гистамина”; перед назначением препарата необходимо подтвердить доброкачественный характер язвы. Не следует применять для поддерживающей терапии.
Стимуляторы моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКТ
Противорвотные средства и прокинетики:
- Метоклопрамид (клометол, паспертин, реглан, церукал, церулан)
8
- Бромоприд (бимарал)
- Домперидон (мотилиум)
- Меклозин (бонин)
- Цизаприд (координакс, цисапид, перистил)
- Диметрамид
- Аэрон (гиосциамин + скополамин)
- Тримебутин (дебридат)
- Хлорпромазин (аминазин)
- Тиэтилперазин
- Трописетрон (навобан)
- Ондансетрон (зофран)
- Сульпирид (эглонил)
Домперидон (domperonum)
Показания. Тошнота, рвота, икота, изжога, срыгивание и другие диспепсические расстройства, обусловленные
нарушениями моторно-эвакуаторной функции пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящей
системы при рефлюкс-эзофагите и язвенной болезни, а также другими заболеваниями и функциональными расстройствами ЖКТ (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, гастроптоз и пр.). Детям назначают только
при тошноте и рвоте, вызванных цитотоксическими средствами или после лучевой терапии. Противопоказания.
Органические препятствия продвижению пищи (стриктуры, стенозы) или деструкция стенок ЖКТ (прободение,
кровотечение). Побочные эффекты. Повышение уровня пролактина (галакторея и гинекомастия), снижение либидо, кратковременные неинтенсивные боли в животе, аллергические реакции, экстрапирамидные расстройства
(крайне редко). Меры предосторожности. С осторожностью назначают больным с тяжёлой патологией печени и
почек, при беременности и во время кормления грудью. Не назначают для профилактики послеоперационной
рвоты. Не следует применять препарат длительно.
Метоклопрамид (metoclopramide)
Показания. Гастропарез, тошнота, рвота, икота, гастродуоденальная рефлекторная болезнь; мигрень. Детям назначают только при тяжёлой рвоте с установленной причиной (связанной с лечением цитотоксическими средствами и лучевой терапией) и при проведении премедикации. Противопоказания. Гиперчувствительность, кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения или перфорация, пролактинзависимая карцинома, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения, возраст до 2 лет, беременность (I триместр), лактация. Побочные эффекты. Экстрапирамидные расстройства (особенно у детей), гиперпролактинемия, поздняя дискинезия при длительном применении; возможны также диарея, возбуждение, сонливость, депрессия, злокачественный нейролептический синдром, нарушения внутрисердечной проводимости при в/в введении. Меры предосторожности. Осторожно следует применять при печёночной и почечной недостаточности, у пожилых и детей, при беременности и
в период кормления грудью, при порфирии; при феохромоцитоме может вызывать острую гипертензивную реакцию. Нельзя назначать препарат в течение 3–4 дней после операций на ЖКТ.
Цизаприд (cisapride)
Увеличивает высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний в гладких мышцах органов ЖКТ, за счёт чего
стимулирует его моторику, повышает тонус сфинктера нижнего отдела пищевода, предупреждая заброс содержимого желудка в пищевод. Ускоряет желудочное и дуоденальное опорожнение, предупреждая стаз и двенадцатиперстно-желудочный рефлюкс, а также ускоряет продвижение пищи по тонкой и толстой кишке; снижает порог
антральной стимуляции. Показания. Парез желудка (спонтанный или обусловленный диабетической невропатией, ваготомией или частичной гастрэктомией), желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него, хронический идиопатический запор, дисфункциональная псевдонепроходимость кишечника, функциональные диспепсии (неязвенная, системная). Противопоказания. Возраст до 3 мес (риск удлинения интервала QT), повышенная
чувствительность к цизаприду. Имеются сообщения о развитии серьёзных аритмий и внезапной сердечной смерти, поэтому при применении цизаприда одновременно не назначают препараты, удлиняющие интервал QT и ингибирующие метаболизм цизаприда, и не используют его при наличии в анамнезе удлинения интервала QT или
желудочковых аритмий, нарушениях элекролитного баланса (особенно калиевого и магниевого), почечной или
печёночной недостаточности. Побочные эффекты. Преходящие боли в животе, диарея, реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм), головная боль, головокружение, судороги, экстрапирамидные
расстройства, учащение мочеиспусканий, нарушения функций печени с возможным развитием холестаза, желудочковые аритмии. Меры предосторожности. Не рекомендуется принимать в период беременности и кормления
грудью, при выраженной почечной и печёночной недостаточности, пожилым пациентам; перед назначением препарата больным из групп риска обязательно проводят ЭКГ для исключения удлинения интервала QT. Во время
лечения препаратом нельзя потреблять грейпфрутовый сок (повышает концентрацию цизаприда в плазме крови).
Разные препараты
Симетикон (simeticone)
Уменьшает газообразование в кишечнике. Эффективность определена недостаточно. Показания. Метеоризм,
боли в животе, обусловленные избыточным образованием газов в ЖКТ, аэрофагией, расстройствами процессов
пищеварения, всасывания и выделения; подготовка к исследованию органов брюшной полости [рентгенография,
ультразвуковое исследование (УЗИ) и др.]. Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, обструктивные процессы в ЖКТ. Побочные эффекты. Аллергические реакции. Меры предосторожности. Не следует принимать препарат в сочетании с антацидами.
9
Фармакотерапия ишемической болезни сердца
В данной теме рассмотрены данные о современных методах контроля ишемии миокарда, а также методах лечения, которые обеспечивают улучшение показателей выживаемости. Достижение перечисленных целей сегодня обеспечивается с помощью медикаментозного лечения, эндоваскулярных методов хирургического вмешательства, аортокоронарного шунтирования.
Основой болевого приступа является ишемия миокарда из-за несоответствия (дисбаланса) между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Потребности миокарда в кислороде возрастают при усилении работы сердца, в частности при физических нагрузках. Вследствие атеросклеротического стенозирования одной или нескольких коронарных артерий кровоток по ним не может увеличиться для удовлетворения возросших потребностей. Потребность миокарда в кислороде определяется также величиной систолического напряжения стенки миокарда, частотой сердечных сокращений и сократительной способностью миокарда. Напряжение миокарда в свою очередь зависит от внутрижелудочкового давления и от объема желудка. Считают, что несоответствие поступления кислорода к миокарду при усилении работы сердца – основной механизм возникновения приступа стенокардии.
С практической точки зрения важно различать нестабильную и стабильную стенокардию. Стабильная стенокардия, как
правило, следствие наличия атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Обусловленное ими сужение артерии приводит к тому, что в периоды повышенной потребности в кислороде (обычно при физической нагрузке) возникает ишемия миокарда. Стабильная стенокардия характеризуется приступами “коронарной” боли, возникающими обычно при физической нагрузке. Нестабильная стенокардия характеризуется появлением тяжёлой стенокардии впервые в жизни (впервые возникшая
стенокардия) или внезапным ухудшением течения ранее имевшейся стабильной стенокардии. Нестабильную стенокардию и
инфаркт миокарда без зубца Q часто объединяют в одну группу (Острый коронарный синдпром). Это объясняется тем, что в
обоих случаях морфологической основой развившегося состояния служит надрыв атеросклеротической бляшки с последующим острым тромбозом и терапевтическая тактика при них одинакова. Нестабильная стенокардия может развиваться как у
больных с предшествовавшей стабильной стенокардией, так и у людей с бессимптомным течением ИБС. Если у больного заподозрена или диагностирована стенокардия, то на всех этапах обследования и лечения необходимо рассмотреть вопрос о
проведении ангиографического исследования коронарных артерий и применении инвазивного метода лечения.
При нестабильной стенокардии увеличение работы сердца нельзя считать решающим фактором, вызывающим ишемию миокарда. Важнейшую роль в возникновении нестабильной стенокардии играет уменьшение коронарного кровотока вследствие спазма венечных артерий (динамический стеноз). Этот термин отражает современные представления о взаимодействии патофизиологических
механизмов, вызывающих преходящие нарушения проходимости коронарных артерий. Определяющими факторами на фоне атеросклеротических изменений последних являются повышение их тонуса и обратимая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, сопровождающаяся высвобождением из тромбоцитов спазмогенных субстанций: тромбоксана А2, серотонина и др., которые приводят к обратимой тромботической окклюзии в месте ограниченного стеноза артерии. Взаимосвязь этих факторов осуществляется системой
мощных активных биологических агентов – простагландинов, в частности ТхА2, образующихся в сосудистой стенке и тромбоцитах и
способных изменять их функциональное состояние.
КЛАССИФИКАЦИЯ ИБС РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ЭКСПЕРТОВ ВОЗ (1979г.)
1. Первичная остановка кровообращения.
2. Стенокардия.
2.1. Стенокардия напряжения:
2.1.1. Впервые возникшая;
2.1.2. Стабильная;
2.1.3. Прогрессирующая;
2.2. Стенокардия покоя (синоним – спонтанная стенокардия):
2.2.1. Особая форма стенокардии.
3.
Инфаркт миокарда:
3.1. Острый инфаркт миокарда:
3.1.1. Определенный;
3.1.2. Возможный.
3.2. Перенесенный инфаркт миокарда.
4.
Сердечная недостаточность.
5.
Аритмии.
Цит. по монографии В.С. Гасилина, Б.А. Сидоренко “Стенокардия”.
Москва, “Медицина”, 1981 г.
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ.
1. Впервые возникшая стенокардия (не более 4 недель):
1.1.напряжения;
1.2.спонтанная.
2. Прогрессирующая стенокардия:
2.1.напряжения;
2.2.спонтанная.
3. Постинфарктная стенокардия (возникновение в течение 2-х недель после ИМ).
4. Повторные приступы острой коронарной недостаточности.
Цит. по методическим рекомендациям МЗ РФ “Диагностика и лечение нестабильной стенокардии” под редакцией
В.А.Алмазова.Ленинград, 1986 г.
КАНАДСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СТАБИЛЬНОЙ CТЕНОКАРДИИ.
I Функциональный класс.
Обычная физическая нагрузка не вызывает приступов стенокардии. Больной без затруднения ходит и поднимается по лестнице. Стенокардия может возникать только при нагрузках высокой интенсивности, выполняемых быстро и длительно. У таких
больных стенокардия является латентной.
П Функциональный класс.
Небольшое ограничение обычной активности. Приступы стенокардии возникают при ходьбе и подъеме по лестнице, быстрой
ходьбе в гору, ходьбе и подъеме по лестнице после еды, в морозную погоду, на холодном ветру, во время эмоционального
стресса или в первые часы после пробуждения. Приступы стенокардии вызывает ходьба по ровному месту в нормальном темпе и в нормальных условиях на расстояние больше двух кварталов и подъем больше, чем на один этаж обычной лестницы.
Такое состояние можно назвать “стенокардией легкой степени”.
Ш Функциональный класс.
1
Заметное ограничение обычной физической активности. Приступы стенокардии вызывает ходьба по ровному месту и в нормальном темпе на расстояние 1-2 кварталов, подъем по лестнице на один этаж. Это стенокардия "средней тяжести".
IV Функциональный класс.
Неспособность выполнять какую-либо физическую нагрузку без возникновения приступа стенокардии. У многих больных регулярно возникают приступы стенокардии покоя. Это "тяжелая стенокардия".
Примечание: наличие изолированных и как бы случайных эпизодов стенокардии покоя не служит достаточным основанием
для того, чтобы относить больного к IV классу. Единичные приступы стенокардии покоя могут иметь место и у больных
с Ш функциональным классом стенокардии. У больных, страдающих особой формой стенокардии (типа Принцметала),
возможно сочетание приступов стенокардии покоя даже с высокой толерантностью к физическим нагрузкам.
Цит. по монографии В.С.Гасилина, Б.А.Сидоренко "Стенокардия".Москва, "Медицина”", 1981 г.
Схема лечения стабильной стенокардии напряжения
1. Выявление и устранение провоцирующих факторов (желудочно-кишечного кровотечения, инфекции, тиреотоксикоз, гипоксемия, анемия и т.д). Воздействие на факторы риска ИБС (лечение АГ, снижение веса, прекращение курения, коррекция
нарушений липидного обмена). Наличие у больных факторов риска ИБС ухудшает её течение. Так, курение увеличивает риск
возникновения инфаркта миокарда, внезапной смерти на 40-50%. Больным с повышенным содержанием холестерина в плазме крови следует разъяснить необходимость соблюдения антиатеросклеротической диеты и применить препарат из группы
статинов. Снижение содержания холестерина в плазме крови до 4 ммоль/л с помощью строгой диеты и статинов (симвастатин, ловастатин, правастатин) сопровождается высокозначимым снижением общей смертности и смертности от ИБС. По последним данным, повышенным считают уровень общего холестерина в плазме крови выше 5 ммоль/л (190 мг/дл) и холестерина ЛПНП выше 3 ммоль/л (115 мг/дл).
Изменение образа жизни (избегать переутомления, изменить активность в утренние часы, избегать перепадов температуры, не потреблять больших количеств пищи, избегать эмоциональных нагрузок, принимать нитраты и -адреноблокаторы
короткого действия перед нагрузкой). Оценка риска осложнений (отменяют антиангинальные припараты, затем проводят нагрузочную пробу. При высоком риске осложнений показана коронаро-ангиография (КАГ)).
2. Аспирин: 160-325 мг/сут и тиклопидин (тиклид) достоверно снижают летальность и риск ИМ в среднем на 50%, хотя при этом
очень умеренно увеличивается риск возникновения геморрагического инсульта. Эффективность дипиридамола не доказана, так же как
и других веществ, которые широко используются в нашей стране.
3.Нитраты: при приступах и в ситуациях, когда возможно их возникновение, дают нитроглицерин под язык. Если приступы возникают более 3-4 раз в неделю, показаны нитраты пролонгированного действия (внутрь или в виде мази). Со временем возникает привыкание к нитратам, возможно связанное со снижением уровня сульфгидрильных групп, необходимых для превращения нитратов в активную форму – оксид азота. Во избежание привыкания делают перерывы в лечении на 10-12 ч (ночью организм должен быть свободен от нитратов).
4.Антагонисты кальция (АК) и -адреноблокаторы: У больных с мягкой или умеренной стабильной стенокардией без признаков дисфункции ЛЖ часто достаточно применения нитроглицерина при приступах стенокардии и регулярного приёма адреноблокатора. При необходимости можно добавить длительно действующий АК из группы дигидропиридинов и затем длительно действующий нитрат. У больных без признаков дисфункции ЛЖ, которым по тем или иным причинам не могут быть
назначены -адреноблокаторы, следует применить дилтиазем или верапамил и, если этого окажется недостаточно для предупреждения приступов стенокардии, длительно действующий нитрат. В случаях, когда указанная выше стандартная терапия
плохо переносится больным или оказывается неэффективной, а применение инвазивных методов лечения по каким-либо причинам невозможно, могут быть использованы препараты из группы активаторов калиевых каналов (например, никорандил).
Больным с признаками нарушения функции ЛЖ обычно назначают нитрат длительного действия и при необходимости длительно действующий АК из группы дигидропиридинов. назначают, ориентируясь на сопутствующие заболевания. В целом, адреноблокаторы показаны при наличии аритмий, тахикардии или АГ, АК – при нормальной ЧСС или подозрении на вазоспастический механизм возникновения стенокардии. Монотерапия нифедипином может вызвать рефлекторую тахикардию, которая снижает эффект препарата, сочетание же с -адреноблокаторами усиливает антиангинальный эффект нифедипина. Лекарственные средства назначают поэтапно, в зависимости от реакции на предшествующие дозы и препарат. Дозу АК или адреноблокатора повышают до достижения эффекта или проявления побочного действия. Сочетание -адреноблокатора (без
ВСА) и верапамила нежелательно вследствие риска выраженной брадикардии, АВ-блокады, артериальной гипотонии и СН. В
некоторых случаях эффективно сочетание разных АК (например, нифедипина с верапамилом или дилтиаземом). Коррекция
терапии может потребоваться при изменении состояния (например, прогрессирование поражения периф. артерий, требует
заменить -адреноблокаторы на АК).
Cхема лечения нестабильной стенокардии напряжения
Цель лечения при нестабильной стенокардии - устранить болевой синдром и ишемию миокарда в острой её фазе и предупредить развитие инфаркта миокарда.
1. Госпитализация в палату с мониторным наблюдением. Постельный режим, устранение провоцирующих факторов, подтверждение диагноза нестабильной стенокардии. Исключают ИМ и начинают лечение.
2. Аспирин начинают с приема 160-325 мг/сутки быстрорастворимого препарата, затем 80-160 мг/сутки для постоянного приема.
3. Гепарин в/в 5000-10000 ЕД внутривенно струйно с последующей непрерывной инфузией 10-15 ед/кг/ч, поддерживая
частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в 1,5-2,5 раза выше исходного (в норме 38-55 сек). Внутривенное введение (инфузию) гепарина следует продолжать не менее 72 ч. Препараты выбора - низкомолекулярные гепарины, в частности эноксапарин, который вводят в течение не менее 3 сут.
4. Одновременно проводят антиишемическую симптоматическую терапию, основой которой должны быть адреноблокаторы (при отсутствии абсолютных противопоказаний) и нитраты. Нитраты назначают для устранения болей, связанных с ишемией миокарда. Если приём нитроглицерина под язык оказывается неэффективным, следует начать инфузию
нитроглицерина или изосорбида динитрата. Скорость инфузии повышают до уровня, при котором не возобновляется ишемия.
Привыкание может развиться уже через 24-36 ч от начала введения. -Адреноблокаторы назначают с теми же целями в/в или
внутрь. -адреноблокаторы снижают частоту летальных и нелетальных ИМ. Если применение -адреноблокаторов по какимлибо причинам нецелесообразно, то у больных без признаков нарушения функции левого желудочка могут быть использованы
дилтиазем или верапамил. АК снижают количество болевых эпизодов, хотя не влияют на летальность и риск ИМ. Нифедипин
нельзя назначать в виде монотерапии.
5. После стабилизации состояния у больных с содержанием холестерина в плазме крови более 5 ммоль/л (190 мг/дл) и
холестерина ЛПНП более 3 ммоль/л (115 мг/дл) следует назначить препарат из группы статинов (правастатин или симвастатин).
2
6. Тромболитики не показаны (т.к. повышают риск ИМ и кровотечения). Если на фоне медикаментозного лечения состояние стабилизируется (нет приступов в течении 48-72 часов) можно отменить гепарин, разрешить выходить в коридор. В
отсутствие эффекта от медикаментозного лечения показана экстренная коронароангиография с последующей балонной коронароангиопластикой или аортокоронарное шунтирование.
Лечение стенокардии при наличии сопутствующей патологии.
У больных стенокардией с высоким риском плохого прогноза (наличие депрессии сегмента ST на небольшой нагрузке, сниженная фракция выброса или увеличенный объем сердца, желудочковые аритмии) препаратом выбора является один из ББ,
а при противопоказаниях к ним или появлении побочных реакций назначают АК. Например, АК предпочтительно назначать
больным, имеющим ишемическую болезнь мозга, хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, выраженные формы дислипопротеидемии, особенно гипертриглицеридемию и низкое содержание липопротеидов высокой плотности; перемежающуюся хромоту, болезнь Рейно, аортальную и
митральную недостаточность, психические расстройства (депрессии), почечную недостаточность. Наличие диастолической
формы СН служит показанием для назначения верапамила или ББ, а систолической формы – нитратов, АК нифедипиновой
группы (пролонгированного действия). У больных аортальным или митральным стенозом наиболее благоприятное влияние
оказывают ББ. Синусовая брадикардия (менее 50 сокращений в 1 минуту), слабость синусового узла, нарушения АВпроводимости служат основанием для назначения препаратов из нифедипиновой группы, а также нитратов. Наджелудочковые
и желудочковые нарушения ритма сердца являются показанием для назначения верапамила или ББ.
Схема лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ).
Приведённые материалы нельзя считать пособием для лечения ОИМ и его осложнений, поскольку отражают только основные общепринятые принципы лекарственной терапии у больных ОИМ: купирование болевого синдрома, достижение реперфузии миокарда, профилактика и лечение сердечной недостаточности, фатальных нарушений ритма, водного, электролитного и кислотно-щелочного состояний. Лекарственная терапия ОИМ неразрывно связана с обязательным клиническим,
инструментальным и лабораторным мониторированием состояния жизненных функций, а также с адекватным применением
немедикаметнозных методов лечения.
Обезболивание
Обезболивание осуществляют путём болюсного или инфузионного введения ненаркотических и/или наркотических анальгетиков, возможно, с потенцированием седативными средствами (анальгин, баралгин, трамал, максиган, промедол, морфин,
фентанил, дроперидол, валорон, валиум, окcибутират натрия). Эффективный обезболивающий эффект дают нитраты и адреноблокаторы. Глицерол тринитрат или изосорбид динитрат можно вводить сублингвально в виде спрея в дозе 5-10 мг или
в/в инфузионно в водном или спиртовом растворе под контролем АД, сердечного выброса и pО 2 со скоростью 1-10 мг/ч. С
целью обезболивания и ограничения зоны формирующегося инфаркта при отсутствии противопоказаний [альвеолярный отёк
лёгких, кардиогенный шок, синдром малого выброса, артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 110 мм рт.ст.), AВблокады II–III степени, брадикардия (ЧСС менее 50 в минуту), бронхолёгочная обструкция] показано внутривенное болюсное
введение -адреноблокатора (например, пропранолола в дозе 1-5 мг в течение 5 мин) или дозированная инфузия в течение
нескольких часов под ЭКГ-контролем.
Антитромботическая терапия (антиагреганты, антикоагулянты, тромболитики)
Сразу после установления диагноза внутрь назначают ацетилсалициловую кислоту 1 раз в сутки в дозе 150–300 мг или
ацетилсалицилат лизина в дозе 500 мг. Вслед за этим вводят 5000 ЕД гепарина. При отсутствии абсолютных противопоказаний в первые 6 ч от начала инфаркта миокарда передней стенки и в первые 3 ч от начала заднего инфаркта миокарда проводят тромболитическую терапию. Пролонгированное течение инфаркта миокарда позволяет эффективно применять тромболитики и в более поздние сроки инфаркта (до 24 ч при рецидивировании ангинозных приступов, сопровождающихся возвратной
элевацией сегментов ST на ЭКГ). Общепризнано, что при ИМ с подъемом ST>1мм (в двух и более смежных отведениях) или
блокадой левой ножки пучка Гиса восстановление перфузии дает эффект, если это сделано в первые 12 ч от появления симптомов.
Рецидивирующее течение инфаркта миокарда вследствие ретромбоза коронарной артерии после эффективного первичного тромболизиса, начиная со 2-х суток заболевания, позволяет повторно проводить системную тромболитическую терапию,
за исключением повторного применения препаратов стрептокиназы. При данном варианте течения заболевания предпочтительнее проводить немедленную коронарографию с попыткой коронарной ангиопластики и установки интракоронарного стента.
Стрептокиназу вводят в/в инфузионно через периферический микрокатетер в течение 1 ч под мониторным наблюдением
в дозе 1 500 000 ЕД (20 000 ЕД/кг). Введение препарата немедленно прекращают в случае появления неврологической симптоматики, каких-либо признаков наружного или внутреннего кровотечения, аллергических или анафилактоидных проявлений.
При резком снижении АД в/в болюсно вводят преднизолон в дозе 100-300 мг. Повторное введение стрептокиназы допускается
через 6 мес, если не было аллергических реакций при первичном введении.
Альтеплазу - тканевый активатор плазминогена - вводят в/в в дозе 1-1,5 мг/кг, вначале 10 мг болюсом (10% от суммарной дозы 100 мг) в течение 1–2 мин, затем 50 мг препарата в течение 1-го часа и оставшиеся 40 мг в течение 2-го часа. Меры
предосторожности во время введения такие же, как при использовании стрептокиназы. В отличие от стрептокиназы повторное
введение тканевых активаторов плазминогена допускается после окончания периода гипофибриногенемии. Спустя час после
окончания тромболитической терапии начинают плановую антикоагулянтную терапию гепарином в/в круглосуточно с помощью
инжекторной системы через периферический микрокатетер в начальной дозе 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ с титрованием
дозы (АЧТВ должно превышать нормальные показатели в 1,5–2 раза). Терапия гепарином продолжается в течение 5 сут под
контролем показателей гемостаза. В случае появления или усиления по выраженности синдрома гиперкоагуляции гепаринотерапия продолжается до нормализации уровня фибриногена, коагуляционныхых тестов, спонтанной фибринолитической активности крови в комбинации с инфузией 300-600 мл свежезамороженной плазмы в/в ежедневно. Наличие синдрома гиперкоагуляции считают показанием для комбинации ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 80–120 мг с тиклопидином по
250 мг 1-2 раза в сутки на протяжении острого периода заболевания. В случае выполнения чрескожной транслюминальной
ангиопластики необходимо назначать в течение 1-2 мес тиклопидин.
Медикаментозное лечение острой сердечной недостаточности, ангинозных приступов, нарушений ритма и проводимости.
Нитраты используют в/в для лечения острой левожелудочковой недостаточности и ангинозных приступов с последующим переходом на таблетированные препараты в дозах, соответствующих фармакодинамике конкретного препарата. Быстрое
развитие толерантности к нитратам в ряде случаев требует временного перехода на молсидомин в/в круглосуточно или
внутрь по 2–4 мг 4–6 раза в сутки с последующим возвращением к нитратам.
3
Диуретики используют для лечения интерстициального или альвеолярного отёка лёгких. Фуросемид в/в болюсно 20–
200 мг, в максимальной суточной дозе до 2000 мг по показаниям или внутрь однократно по 40–80 мг в фазе разрешения отёка
лёгких. В тяжёлых случаях отёка лёгких фуросемид комбинируют со спиролактонами (альдактон) в/в по 200–400 мг в течение
1-2 ч. При этом возможный метаболический ацидоз компенсируют 4% раствором бикарбоната натрия по 200–400 мл в/в.
Ингибиторы АПФ. Наличие клинических проявлений острой сердечной недостаточности или инструментально доказанного ремоделирования камер сердца со снижением фракции выброса требует раннего назначения ингибиторов АПФ при отсутствии угрожающей артериальной гипотензии.
Первым крупным исследованием по использованию ИАПФ у пациентов, перенесших ОИМ, был протокол SAVE с каптоприлом. В этом исследовании впервые было показано, что каптоприл (по 50 мг 3 раза в сутки) при лечении пациентов, имевших после ОИМ дисфункцию левого желудочка (фракция выброса – ФВ  40%), достоверно снижает общую (на 19%), сердечно-сосудистую смертность (на 21%), число госпитализаций из-за обострения ХСН (на 22%) и частоту повторных ОИМ (на
25%). Несмотря на столь явный эффект каптоприла, открытым оставался вопрос, а можно и нужно ли назначать ИАПФ больным, которые не имеют нарушения функции левого желудочка после ОИМ? А ведь именно такие пациенты составляют большинство. Ответ на этот вопрос был частично получен в самом крупном исследовании ISIS-4, включившем около 58 000 больных. Всем больным, поступавшим в клинику с подозрением на ОИМ, независимо от его локализации и величины, начиная с 1го дня на 5 недель назначали каптоприл (по 50 мг 2 раза в сутки). В итоге лечение каптоприлом больных даже с подозрением
на ОИМ позволило достоверно снизить риск смерти на 7% и предотвратить 6 смертей при лечении 1000 больных. Именно после завершения этого исследования каптоприл первым из ИАПФ был зарегистрирован для лечения ОИМ. Затем последовали
успешные исследования с рамиприлом (AIRE), лизиноприлом (GISSI-3), зофеноприлом (SMILE) и трандолаприлом
(TRACE). Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших
ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего
риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на
36,2%.
-Адреноблокаторы показаны при инфаркте миокарда не только для купирования болевого синдрома, но и для ограничения зоны формирующегося некроза, для предотвращения ангинозных приступов, лечения и профилактики нарушений ритма
сердца, улучшения прогноза и исхода заболевания. Атенолол применяют внутрь в суточной дозе от 12,5–150 мг (средняя доза
75 мг) в 1-2 приёма под контролем ЧСС, АД и интервалов P-Q и Q-T ЭКГ. Препараты выбора - метопролол в той же дозе, пропранолол 20-100 мг/сут в 3-4 приёма (см. раздел “Антигипертензивные средства”).
Антиаритмическая терапия. При пароксизмальной мерцательной аритмии наряду с -адреноблокаторами используют
внутривенное введение 50 мг амиодарона с последующей инфузией ещё 400 мг и дальнейшим переходом на трёхкратный
приём внутрь до 800 мг/сут (см. раздел “Лечение нарушений ритма сердца”). При некупируемых наджелудочковых и желудочковых тахикардиях с нарастающей острой сердечной недостаточностью необходима электроимпульсная терапия. При гемодинамически значимых брадикардиях проводят временную одно- или двухкамерную эндокардиальную электрическую стимуляцию сердца. Вазопрессоры и кардиотоники. В случаях падения АД используют дробное введение преднизолона (см.
“Преднизолон” в разделе “Глюкокортикоиды”, глава 6) в/в болюсно повторно по 25–100 мг. Неэффективность этих мероприятий требует начала инфузии допамина или добутамина (см. раздел “Симпатомиметики с положительным инотропным действием”, глава 12) в начальной дозе 2–5 мкг/кг/мин через дозирующую инжекторную систему. Введение вазопрессоров и кардиотоников возможно только при адекватном ОЦК (после инфузионной терапии). При некупирующемся кардиогенном шоке и отёке лёгких показано использование внутриаортальной баллонной контрапульсации, которая повышает эффективность тромболизиса, и экстренной ангиопластики.
Коррекция водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния
Поддержание водно-электролитного баланса при инфаркте миокарда является необходимой составляющей успеха терапии. Как правило, инфаркт миокарда сопровождается относительной гипокалиемией, которая компенсируется внутривенным
введением 10% раствора калия хлорида, доза которого определяется исходя из показателей содержания калия в сыворотке
крови (10–40 мл 10% раствора калия хлорида в 200–400 мл 5% раствора глюкозы с добавлением 4–6 ЕД инсулина). Гипокалиемия усугубляет и провоцирует электрическую нестабильность миокарда с развитием эктопических или пароксизмальных
аритмий. Благоприятное влияние в их лечении и профилактике оказывает также внутривенное введение 25% раствора сернокислой магнезии по 10–20 мл/сут в 0,9% растворе натрия хлорида.
Оксигенотерапия осуществляется путём ингаляции увлажнённого кислорода через назальный катетер или с помощью аппарата искусственной или вспомогательной вентиляции лёгких под контролем показателей кислотнощелочного состояния.
Острый период
Эффективность доказана
Потенциально опасны
1. Тромболитики;
1. Нифедипин
2. Аспирин (160-324 мг, разжевать при поступлении, 2.Лидокаин–профилактически
затем 1 р/с);
3. Гепарин в/в при переднем ИМ (12500 ед), п/к в низких
дозах (5000 ед) в остальных случаях;
4. Нитраты в/в;
5. ББ в/в
Длительная терапия
Эффективность доказана
Потенциально опасны
1. Аспирин;
1. АК при застое в легких;
2. ИАПФ;
2. Антиаритмические средства I класса – профилактически
3.Дилтиазем при ИМ без патологических зубцов Q если
нет СН
Примечание
ИАПФ – рамиприл 2,5-5 мг внутрь 2 р/с, начинать с ма- ББ: атенолол 5-10 мг в/в, затем по 100 мг внутрь 1 р/сут, пропраналых доз
лол 60 мг 3-4 р/с. Прочие ББ без ВСА показаны всем больным ИМ
без артер. гипотонии, брадикардии, тяжелой СН и бронхоспазма.

АК: дилтиазем 90 мг 4 р/с, верапамил 120 мг 3 р/с (в течение 1 года). Нельзя при СН или выраженных нарушениях сократимости ЛЖ. Не назначать те АК, которые не замедляют сердечного ритма (нифедипин, никардипин).

Морфин 2-5 мг в/в каждые 5-30 мин при боли. Избегать при ХОЗЛ.
Нитроглицерин 10-20 мкг/мин в/в с увеличением на 5-10 мкг/мин каждые 5 мин до снижения АД на 15% (при АГ на 30%). Не
назначать при артериальной гипотонии и инфаркте ПЖ.
4
Показаниями для коронароангиографии (КАГ) с последующей баллонной коронаро-ангиопластикой (БКА) или аортокоронарным шунтированием (АКШ) считаются следующие: отсутствие эффекта или недостаточная эффективность лекарственной терапии;
наличие выраженной депрессии сегмента ST на небольшой нагрузке (безболевой или болевой у больных, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию); успешная реанимация в связи с желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков;
рецидив стенокардии и ишемии миокарда после проведенного ранее хирургического вмешательства. В зависимости от результатов
КАГ осуществляется выбор хирургического вмешательства. Показанием для БКА является наличие стеноза небольшой протяженности одной или нескольких коронарных артерий в местах, доступных для введения катетера с баллоном. Улучшение перфузии достигается у 80-95% больных, но при этом имеется риск развития инфаркта миокарда (1-10%). Необходимость проведения экстренного АКШ
возникает у 1-5% больных, вероятность летального исхода составляет 1-2%. У 15-40% больных, подвергшихся этому вмешательству,
возникает рецидив стеноза и возобновляются приступы стенокардии. Прямая атерэктомия показана в случае наличия некальцифицированной, эксцентрически расположенной бляшки малой протяженности в проксимальных сегментах артерии. Она также выполняется
как ургентное вмешательство в случае отслоения интимы после БКА. Показанием для лазерной ангиопластики является кальцифицированная бляшка большой протяженности. Установка стента осуществляется в случае острой окклюзии коронарной артерии после
БКА, атерэктомии, лазерной ангиопластики; после шунтирования при наличии поражения венозного шунта небольшой протяженности;
после шунтирования или ангиопластики при возникновении повторного стеноза коронарной артерии.
Основными показаниями для АКШ следует считать: поражение основного ствола левой коронарной артерии; трехсосудистое поражение и снижение фракции выброса; острую окклюзию артерии после ангиопластики, атерэктомии; тяжелое течение стенокардии у больных с фракцией выброса менее 25% при двухсосудистом поражении, затрагивающем переднюю
нисходящую ветвь левой коронарной артерии. Операционная летальность составляет у больных без существенных нарушений сократимости 1-2%, а при выраженном ее нарушении достигает 6%. У 20% больных в течение 1 месяца после операции
возникает острый тромбоз венозного шунта. Выраженная гиперплазия интимы со стенозом просвета развивается в течение 5
лет у 30%, а на протяжении 10 лет – у 50% больных. И только маммарно-коронарный шунт остается проходимым на протяжении 10 лет у 90% прооперированных.
Сегодня наиболее дорогостоящим является хирургическое вмешательство, на втором месте находится чрескожная баллонная ангиопластика. При этом надо учитывать, что после хирургического вмешательства больные должны принимать лекарства (антиагреганты, антигипертензивные, гиполипидемические и т.д.). Медикаментозное лечение характеризуется наименьшими затратами. АКШ в некоторых подгруппах больных ИБС улучшает прогноз жизни, однако только в одном из семи
исследований были получены данные, свидетельствующие об увеличении выживаемости. Кроме того, после АКШ не происходит уменьшения частоты возникновения инфаркта миокарда. Доказательства пользы АКШ у больных с безболевой ишемией
миокарда вообще не были получены. Таким образом, медикаментозная терапия сочетается с меньшей “болезненностью” (физическими и психическими нарушениями) по сравнению с АКШ; летальность в этих группах больных не столь значительно
превышает показатель, регистрируемый в группах хирургического лечения; “агрессивная” (правильно подобранная и эффективная) терапия лекарственными препаратами, как показано в последние годы, резко улучшает прогноз жизни этих больных.
Однако несмотря на приведенные доказательства, следует признать, что в тех случаях, когда медикаменты не обеспечивают
контроля стенокардии, необходимо прибегать к хирургическому лечению.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
К антиангинальным средствам относятся нитросодержащие препараты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, производные пурина, изохинолина, хромена и некоторые другие лекарственные средства. Однако в настоящее время только три
группы препаратов завоевали признание специалистов: нитросодержащие препараты, бета-адреноблокаторы и антагонисты
кальция.
Нитраты.
Нитроглицерин (НГ)
1. НГ-депо для приема внутрь
гилустенол
нит-рет
нитро мак ретард
нитроминт
нитронг
сустак мите (форте)
сустонит
2. Оральный аэрозоль НГ
майкор нитроспрей
нитроминт
3. Мазь НГ
нитро
нитронг мазь
4.Трансдермальная терапевтическая система НГ
депонит
нитродиск
нитродерм ТТС5 (ТТС10)
Нитрокор
5. НГ для инфузии
нитро,
нитро-мак
традил
нитростат
нитрожект
перлинганит
нитронал
Изосорбит динитрат (ИД)
1. ИД для приема внутрь
изо мак
изодинит
изокет
кардикет
кардонит
нитросорбид
5
кардиогард
2. Оральный аэрозоль (ИД)
изомак спрей
изокет аэрозоль
3. Мазь ИД
изокет мазь
4. Аэрозоль ИД для накожного применения
- изомак-спрей ТД
5. ИД для инфузии
динит
изокет
изодинит
Изосорбит-5мононитрат
изомонат
мономак
мононит
моносан
оликард
пентакард
эфокс
Молсидомин
- корватон
Пентаэритритила тетранитрат
дилкоран
эринит
Нитраты играют важную роль при лечении стенокардии. Хотя они и являются мощными коронарными вазодилататорами,
их основное действие обусловлено уменьшением венозного возврата к сердцу, что уменьшает работу левого желудочка. Из
группы нитратов во всем мире используются нитроглицерин, изосорбид динитрат и его метаболит – изосорбид-5-мононитрат.
Препараты типа эринита практически не применяются из-за необходимости использования больших доз (80 мг и более на
прием). Наименьшей биодоступностью характеризуются лекарственные формы депо-нитроглицерина (сустак, нитронг, нитрогранулонг и т.п.), принимаемые перорально, особенно после еды. Наибольшей популярностью как с целью купирования, так и
для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии пользуются сегодня оральные (трансбуккальные) формы нитратов,
которые проникают в кровоток через слизистую рта (таблетки, пластинки, аэрозоль). Приём нитроглицерина под язык - один из
наиболее эффективных методов быстрого облегчения или устранения симптомов стенокардии, но его эффект продолжается
только 20-30 мин. Кроме этого, существуют аэрозольные формы, используемые в случаях, когда сублингвальный приём препарата затруднён по тем или иным причинам, и препараты для чрескожного употребления, которые особенно эффективны
для предупреждения приступов стенокардии покоя, особенно ночью.
Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы изосорбида динитрата (нитросорбида) и его метаболита. Изосорбид динитрат более стабилен, чем нитроглицерин. Его лучше применять в
тех случаях, когда приступы стенокардии возникают относительно редко, а также для их профилактики. Он эффективен как
при сублингвальном применении, так и при приёме внутрь для профилактики приступов стенокардии. Хотя в последнем случае эффект развивается медленнее, он сохраняется на протяжении нескольких часов (у ретардных форм до 12 ч). Активность
изосорбида динитрата обусловлена действием его метаболитов, из которых наиболее важен изосорбид мононитрат. Изосорбид мононитрат существует в виде лекарственного препарата и используется для предупреждения приступов стенокардии.
Однако имеет ли он преимущества по сравнению с изосорбидом динитратом, пока не ясно. В тех случаях, когда приём нитроглицерина и изосорбида динитрата под язык не оказывает необходимого действия (например, при инфаркте миокарда, тяжёлой ишемии), нитраты могут быть введены в/в. Этот способ введения также используют при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Такие нежелательные эффекты, как покраснение лица, чувство жара, головная боль и ортостатическая
артериальная гипотензия, могут несколько ограничить применение нитратов, особенно при тяжёлой стенокардии или при повышенной чувствительности к ним.
Нитронг и сустак не имеют никаких преимуществ перед обычной лекарственной формой нитросорбида и во многих странах
вообще малоизвестны и не используются.
Таблица 11. Использование различных нитропрепаратов в кардиологической практике
Лекарственная форма
Доза
Начало дейстМаксимум дейДлительность
Форма выпуска
вия
ствия
действия
1.Нитроглицерин для приема
0.3-0.8мг на прием,
2-5 мин после
4-10 мин после
10-30 мин
Табл. 0.15, 0.3,
п/язык
можно каждые 5мин
растворения
растворения
0.4, 0.6мг
2.Изосорбида динитрат для
2.5-10мг каждые 2-3
5-20 мин после
15-60 мин
45-120 мин
Табл. 2.5, 5.0,
приема п/язык
часа
растворения
10.0мг
3.Эритритил тетранитрат
5-10мг каждые
5 мин после
15 мин после
60-120 мин
Табл. 5.0 и
(эринит) для приема п/язык
2-3 часа
растворения
растворения
10.0мг
4.Аэрозоль нитроглицерина
0.4-0.8мг на прием,
Так же или быТак же или быТак же , как
200 доз по 0,4мг
п/язык
можно каждые 5мин
стрее, чем Ngl
стрее, чем Ngl
Ngl
во флаконе
5.Аэрозоль нитросорбида ди1.25-3.75мг на при15-120 секунд
5-10 мин
до 120 мин
300 доз по 1.25
нитрата п/язык
ем (одна ингаляция)
в упаковке
6.Нитроглицерин
1-3мг каждые 4-8
2-5 мин
4-10 мин
0.5-6 час
Табл. по 1мг
д/рассасывания за щекой
часов
7.Нитроглицерин д/приема
6.5-19.5мг каждые 8- 20-45 мин
45-120 мин
4-6 час (до 8
Табл. 2.5, 6.5,
внутрь
12 часов
час)
9мг. Капс.
2.5,6.5,9,10мг
8.Изосорбида динитрат
10-60мг каж. 3-6 час
15-45 мин
45-120 мин
2-6 час (табТаблетки 5, 10,
д/приема внутрь
(обыч.табл.) 20-80мг
летки), 8-12
20, 30, 40мг.
каж. 8-12 час (капс. с
час (капсулы)
Капсулы 40мг.
постеп. высв.)
6
9.Изосорбид-5-мононитрат
д/приема внутрь
11.Нитроглицериновая мазь
д/накожного применения
20-40мг каждые 8
час (обычн.табл.)
50-100мг 1 раз в
день (капс. с пост.
высвобожд.)
40-80 мг каждые 3-6
час (обычн. табл.)
каждые 8-12 час
(капс. с пост. высв.)
½-2 дюйма (1.255см) редко больше
12.Нитроглицериновый пластырь д/накожного применения
10-60 мг накладываются каждые 24
часа
30-60 мин
60-180 мин
до 24 час
13.Нитроглицерин
д/внутривенного введения
25-1000 мг/мин в
зависимости от необходимости
Менее 1 мин от
начала инфузии
В течение 1 мин
от начала инфузии
14.Изосорбида динитрат
д/внутривенного введения
1.25-5 мг/час
Менее 1 мин от
начала инфузии
В течение минут
от начала инфузии
30 мин после
после прекращения
инфузии
1-2 часа после прекращения инфузии
10.Пентаэритринолтетранитра
т (эринит) д/према внутрь
15-60 мин
1-6 час
3-24 час в
зависимости
от лекарствен-ной формы
3-6 час (таблетки), 8-12
час (капсулы)
60 мин
60-120 мин
15-60 мин
30-120 мин
3-8 час
Таблетки 20,
40мг
Капсулы 50мг
Таблетки
10,20,30,40,80мг
Капсулы
30,60,80мг.
2% мазь в тубах
20,30,60г.
Пластины/пласт
12.5-120мг Ngl,
обеспеч. 2.515мг
в 1 час
Р-р для инъекций
Р-р для инъекций
D.E.Rezakovic, J.S.Alpert. Nitrate Therapy and Nitrate Tolerance. Basel, 1993.
Основными показаниями для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида являются: хроническая застойная форма сердечной недостаточности; часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1
раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов.
Толерантность к нитратам. У многих больных, пользующихся нитратами длительного действия или их препаратами для
накожного применения, быстро развивается толерантность (с уменьшением терапевтического эффекта). Уменьшение концентрации нитратов в крови до низкого уровня на 4–8 ч в течение суток позволяет поддерживать эффективность. При длительном
приеме нитратов для уменьшения риска снижения эффективности в связи с развитием толерантности (тахифилаксии) целесообразно
обеспечивать прерывистый прием нитратов, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты в крови отсутствовали. В случае снижения
эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме, рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному
только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Если развитие толерантности подозревается во
время применения накожных пластырей, их нужно снимать на несколько последовательных часов в течение каждых суток. В
случае применения таблеток изосорбида динитрата замедленного освобождения (или обычных препаратов изосорбида мононитрата) следует принимать вторую из двух дневных доз через 8 ч, а не через 12 ч после первой. Препараты изосорбида мононитрата следует принимать не чаще чем 2 раза, а их пролонгированные формы - не чаще чем 1 раз в день. Сегодня нет убедительных доказательств возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств, включая каптоприл.
Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда,
тяжелой сердечной недостаточностью. Выбор эффективной дозы одного из нитратов осуществляется индивидуально, начиная со
среднетерапевтической. При отсутствии положительного влияния на переносимость дозированной физической нагрузки или при сохранении приступов в покое дозу постепенно повышают. Различия в индивидуальных эффективных дозах велики, особенно при приеме препарата внутрь, что связано с неодинаковой у разных больных биодоступностью (всасывание, метаболизм, выведение).
Таблица 12. Рекомендуемые для предотвращения толерантности к нитратам дозы и ритмы назначения препаратов.
Прием внутрь
Рекомендуется
Не рекомендуется
ISDN. Изосорбида динитрат
20-60 мг 2-3 раза в день
4 раза в день – каждые 6 часов
ISDN-SR. Капсулы с медленным высвобожде60-120 мг 1 раз в день или в 8
Каждые 12 часов
нием препарата (slow-release)
часов утра и 2 часа дня
5-ISMN. 5-изосорбид-мононитрат
20 мг 2 раза в день неравномерно
Каждые 12 часов или 3 раза в день
с интервалом в 7 часов (например,
в 8 часов утра и 3 часа дня)
5-ISМN-SR. 5-изосорбид-мононитрат с медДважды в день или каждые 12 часов
50-60 мг 1 раз в день
ленным высвобождением препарата
Нитроглицерин – формы с медленным высво9-13 мг 2-3 раза в день
4 раза в день
бождением препарата
Мазь нитроглицерина
1.25-5 см 3 раза в день, удаляя на
4 раза в день каждые 6 часов
8-10 часов ежедневно
Нитроглицериновый пластырь
10-25 мг(0.4-1мг/час) на12-14 час,
Непрерывное использ. Аппликация
снимать на 10-12 часов ежедневно
менее, чем на 8 час ежедневно
Нитроглицерин для аппликации на десну
1-3 мг 2-3 раза в день
Примечание: при сердечной недостаточности используются большие дозы нитратов. D.E.Rezacovic, J.S.Alpert. Nitrate
Therapy and Nitrate Tolerance. Basel, 1993
Молсидомин (корватон), хотя и отличается по химической структуре от нитратов, но по механизму действия очень близок. Предполагается, что молсидомин, как и нитраты, оказывает вазодилятирующее действие в конечном итоге посредством
образования окиси азота (NO), которая образуется в стенке сосудов и в норме и называется эндотелиальным релаксирующим
фактором. Клиническая эффективность и спектр побочных действий молсидомина и нитросорбида не различаются. Сопоставимыми дозами являются соответственно 2-4 и 10 мг. При приеме натощак эффект проявляется через 15 – 20 мин и сохраняется от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Высказывается предположение, что в отличие от нитратов при терапии молсидомином имеет-
7
ся меньшая вероятность развития толерантности. Последнее связано с тем, что действие препарата не опосредуется сульфгидрильными группами. Препарат выпускается не только в обычной лекарственной форме, но и в ретардированной, что позволяет принимать его от 1 до 3 раз в сутки вместо 4-6.
Бета–блокаторы (ББ). См. также раздел “-Адреноблокаторы” (Тема 3). Лекарства, блокирующие -адренорецепторы (адреноблокаторы), воздействуют на -адренорецепторы в сердце, периферических сосудах, бронхах, поджелудочной железе
и печени. В настоящее время выпускается много лекарств этой группы, и в общем все они одинаково эффективны. Однако
существуют и некоторые различия между ними. -Адреноблокаторы сегодня разделяют на 4 подгруппы:
1.Кардиоселективные (атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол);
2.Неселективные (пропранолол, надолол, соталол);
3.С внутренним симпатомиметическим действием (пиндолол, окспренолол, бопиндолол);
4.Со свойствами блокаторов альфа- и бета-адренорецепторов (лабетолол, карведилол).
Эти различия могут определить выбор конкретного средства у конкретного больного, в частности эсмолол и соталол используют только для лечения аритмий. Собственная (или внутренняя) симпатомиметическая (или частичная агонистическая)
активность представляет собой способность -адреноблокаторов не только блокировать, но и стимулировать адренорецепторы. Окспренолол, пиндолол, ацебутолол и целипролол обладают собственной симпатомиметической активностью, поэтому они в меньшей степени, чем другие -адреноблокаторы, замедляют ритм сердца (реже вызывают брадикардию), при их применении реже возникает и не так выражен спазм периферических артерий, повышение тонуса матки. Однако,
увеличение выживаемости при длительной терапии больных ИБС было продемонстрировано лишь при использовании препаратов из
первых двух подгрупп. Результаты длительного лечения больных ИБС препаратами из 3-й подгруппы противоречивы и поэтому их не
рекомендуют применять, особенно у больных с высоким риском внезапной смерти. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что некоторые -адреноблокаторы уменьшают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол способны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны при назначении на стадии выздоровления.
Все -адреноблокаторы замедляют ЧСС и могут подавлять сократимость миокарда. Их нельзя назначать больным с АВблокадой II-III степени. -Адреноблокаторы способны вызывать сердечную недостаточность или ухудшать её течение. Тем не
менее карведилол (который обладает и свойствами вазодилататора) может быть с осторожностью использован для лечения
умеренной сердечной недостаточности под наблюдением специалиста. В последнее время установлено, что с этой целью
может быть применён и метопролол.Препараты последней подгруппы (в частности, карведилол) изучались только у больных с систолической формой застойной СН. Проведенные исследования показали, что длительная терапия карведилолом (дилатренд) в сочетании с дигоксином и ИАПФ значительно (на 65%) снижает риск летального исхода.
Соталол может удлинять интервал Q-T и изредка вызывать желудочковые аритмии (особенно тщательно нужно следить
за тем, чтобы у больных, получающих соталол, не развилась гипокалиемия). -Адреноблокаторы могут вызывать обострение
бронхиальной астмы. Это их действие потенциально очень опасно, поэтому следует избегать применения адреноблокаторов у больных с анамнезом бронхиальной астмой в анамнезе или хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Только в тех случаях, когда альтернативное лечение отсутствует, можно с крайней осторожностью и
под контролем специалиста использовать один из кардиоселективных -адреноблокаторов. Некоторые препараты (атенолол,
бетаксолол, бисопролол, метопролол и, отчасти, ацебутолол) в меньшей степени влияют на  2 -рецепторы (т.е. рецепторы
бронхов), чем на  1 -рецепторы, и соответственно являются относительно кардиоселективными. Однако и они не кардиоспецифичны, и также способны спровоцировать бронхоспазм.
Применение -адреноблокаторов может сопровождаться чувством слабости, повышенной утомляемостью, похолоданием
конечностей (это свойство менее выражено у лекарств с собственной симпатомиметической активностью), нарушениями сна с
кошмарными сновидениями (менее выражено у водорастворимых -адреноблокаторов). -Адреноблокаторы могут также приводить к некоторому снижению толерантности к глюкозе у больных диабетом и изменять метаболические и вегетативные реакции на гипогликемию. Сахарный диабет - не противопоказание к применению -адреноблокаторов, но в этом случае предпочтительны кардиоселективные препараты. Нельзя применять -адреноблокаторы у больных с частыми эпизодами гипогликемии. Снижая работу сердца, -адреноблокаторы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и
интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая таким образом симптоматическое улучшение. Какие-либо указания на
преимущества одних препаратов перед другими отсутствуют. Однако некоторые -адреноблокаторы (метопролол, атенолол,
пропранолол) лучше изучены, кроме того, выбор препарата зависит от индивидуальной реакции самого больного.
-Адреноблокаторы с относительно короткой продолжительностью действия (пропранолол и метопролол) следует назначать 2–3 раза в сутки. Однако многие из этих -адреноблокаторов существуют и в виде пролонгированных форм, которые
можно принимать 1 раз в сутки (их обычно используют при лечении артериальной гипертензии). Для лечения стенокардии
часто необходим двукратный приём даже пролонгированных форм препаратов. Некоторые -адреноблокаторы (атенолол,
бетаксолол, карведилол, целипролол, надолол) сами по себе действуют длительно и могут назначаться 1 раз в сутки.
Если оценивать показатель эффективность – переносимость, то предпочтение следует отдать атенололу. Биодоступность ББ неодинакова у разных больных и поэтому эффективные индивидуальные дозы существенно различаются: например,
для пропранолола в 2 – 3 раза (от 40 до 120 мг). Разовые эффективные дозы пропранолола и атенолола у одних и тех же
больных практически совпадают. В комбинации с антиангинальными препаратами из других групп эффективность ББ существенно возрастает. Предпочтение отдается комбинации с АК нифедипиновой группы и нитратами.
Есть указания на то, что внезапное прекращение приёма препаратов этой группы может сопровождаться обострением
стенокардии, поэтому вначале предпочтительно постепенное уменьшение дозы -адреноблокатора. Отмена терапии ББ более безопасна, если она сопровождается значительным уменьшением уровня физической и эмоциональной активности больного.
Антагонисты кальция (АК) также обеспечивают достаточный контроль ишемии миокарда. Проведенные плацебо-контролированные исследования показали, что АК нежелательно использовать у больных с острым коронарным синдромом (острая
стадия инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия). Достаточно убедительны доказательства отрицательного влияния
верапамила и дилтиазема на выживаемость больных ИБС, имеющих систолическую форму СН. Контроль ишемии миокарда у
этих больных обеспечивается нитратами и АК дигидропиридинового ряда длительного действия. У больных стенокардией
напряжения стабильного течения в отсутствие сердечной недостаточности используются АК всех трех групп. Однако предпочтение отдается верапамилу и дилтиазему, так как в проведенных исследованиях у больных после перенесенного инфаркта
миокарда отмечено их положительное влияние на отдаленные исходы. При использовании нифедипина у таких больных получены противоречивые результаты, это в основном связано с тем, что некоторые авторы включали в анализ также больных с
острым инфарктом миокарда. Отрицательное влияние АК на течение инфаркта миокарда в 1-е сутки общеизвестно. Назначение препаратов длительного действия имеет преимущество и этот принцип применим ко всем группам антиангинальных
8
средств. Из всех групп антиангинальных препаратов АК наиболее эффективны у больных вазоспастической стенокардией.
Эффективные разовые дозы верапамила составляют 80-120 мг, дилтиазема - 90-120 мг, нифедипина – 20 мг.
Таблица 13. Сравнительная оценка кардиопротективного эффекта ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция.
Ингибиторы АПФ
Бета-блокаторы
Антагонисты кальция
Снижение АД
++
++
++
Регрессия ГЛЖ
++
+ или ++
+ или ++
Профилактика застойной СН после ИМ
++
нет данных
0 (+, верапамил)
Острый ИМ с застойной СН
++
Противопоказано
Противопаказано
ИБС, желудочковая тахикардия (профилактика)
+
++
+
ИБС, желудочковая тахикардия (лечение)
0
++
0
Профилактика внезапной смерти
+/0
++
0 (+, верапамил)
Нестабильная стенокардия (профилактика)
+
нет данных
Нет данных
Примечание: ++ доказано действие, + возможно действие, 0 не используется
Lionel H. Opie. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. New York, 1992.
Таблица 14.
Противопоказания к применению нитратов, антагонистов кальция и бета-блокаторов.
Нитраты Верапамил
Дилтиазем
Нифедипин
Тяжелый аортальный стеноз
1
2
2
3
-блокаторы
2
3
2
3
1
3
3
2
Бронхоспазм
0
0
0
0
Нарушения АВ проведения
0
3
2
0
Застойная СН
0
3
3
2
Спазм коронарных артерий
0
0
0
0
Гиперчувствительность, идиосинкразия 3
3
3
3
Гипотензия (АД систол. < 90мм Hg)
3
3
3
3
Заболевания периферических артерий, 0
0
0
0
Синдром Рейно
Беременность
2
2
2
2
2
Синусовая брадикардия, СССУ
0
2
2
0
2
Нестаб. стенокардия (без предшест0
1
0
3
0
вующей терапии бета-блокаторами)
Примечание: 3 - противопоказаны; 2 - относительные противопоказания; 1 - возможные противопоказания; 0 - нет противопоказаний. E. Braunwald. Heart Disease, 1992.
Комбинированная терапия 2 или 3 препаратами показана больным у которых монотерапия малоэффективна. Чтобы избежать побочных реакций при использовании АК, особенно верапамила или дилтиазема в сочетании с ББ, подбор доз следует
начинать с уменьшенной вдвое среднетерапевтической. Далее при необходимости дозу каждого препарата постепенно увеличивают. Препараты, принадлежащие к одной группе, не комбинируют, поскольку механизм их действия одинаков. АК являются исключением в связи с тем, что их клеточный механизм действия различен. Комбинируя эти препараты, необходимо
также изначально использовать уменьшенные дозы, верапамил 40 мг и нифедипин 10 мг на прием. Эти дозы при монотерапии
у больных стенокардией неэффективны, но при сочетанном применении у части больных существенно повышают толерантность к физическим нагрузкам. Выбор препаратов определяют следующие факторы: степень риска летального исхода, возникновения инфаркта миокарда; наличие других заболеваний; основной механизм возникновения стенокардии; наличие противопоказаний для назначения препарата; побочные действия; польза и стоимость лечения.
Наиболее характерными побочными эффектами ББ являются общая слабость, депрессия, чувство похолодания рук и
стоп, снижение либидо. Все АК могут вызывать отеки на лодыжках, но наиболее часто они наблюдаются при лечении препаратами из нифедипиновой группы. При использовании верапамила отмечается появление или усиление запоров. Нитраты в
начале терапии, как правило, вызывают побочные реакции. У большинства больных этого можно избежать посредством приема исходно малых, неэффективных доз с последующим постепенным их повышением.
Нитроглицерин (nitroglycerin)
Показания. Лечение и предупреждение приступов стенокардии. Противопоказания. Гиперчувствительность к нитратам,
гипотензивные состояния и гиповолемия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, аортальный стеноз, тампонада
сердца, констриктивный перикардит, митральный стеноз, выраженная анемия, кровоизлияние в мозг, глаукома. Побочные
эффекты. Пульсирующая головная боль, покраснение лица, головокружение, ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия (возможна и парадоксальная брадикардия). При внутривенном введении - тяжёлая артериальная гипотензия, тошнота, отрыжка, обильное потоотделение, беспокойство, мышечные подергивания, сердцебиение, боли в животе, синкопальное
состояние, при очень длительном введении возможна метгемоглобинемия. Меры предосторожности. Тяжёлая печёночная и
почечная недостаточность, гипотиреоидизм, недостаточное и неполноценное питание. Необходимо снять трансдермальные
системы перед кардиоверсией, так как они содержат металл. Развитие толерантности.
Дозы и применение. Внутрь: быстродействующие формы – под язык 0,3–1 мг, капсулу держат под языком до полного
рассасывания, можно раздавить капсулу зубами; повторяют по потребности; ретардные формы (таблетки и капсулы) принимают, не разжёвывая, запивая водой, лучше после еды, 1-2 таблетки/капсулы 2 раза в сутки (обычно утром и в полдень); в
отдельных случаях до 4 раз в сутки, но не более 12 таблеток/капсул в день. Аэрозоль для сублингвального применения: в положении сидя 1–2 дозы (0,4–0,8 мг) под язык, нажимая на дозирующий клапан, не более 3 доз в течение 15 мин, для профилактики 1 доза за 5–10 мин до физической нагрузки. В/в инфузионно при нестабильной стенокардии: 10–200 мкг/мин (титруется с учётом изменений систолического АД, значение которого должно быть не ниже 100 мм рт.ст.). Накожно: пластыри, плёнки,
трансдермальные терапевтические системы обычно наклеивают 1 раз в сутки.
9
Критерии оценки эффективности и безопасности применения нитратов
1. Лабораторные: определение активности трансаминаз в крови (для оценки функции печени); определение биохимических маркеров ишемии миокарда (креатин-фосфокиназы, изоэнзима МВ, креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансфаразы
и др.).
2. Параклинические: а) суточное мониторирование ЭКГ и регистрация ЭКГ во время физических нагрузок; б) коронарография; в) сцинтиграфия; г) вентрикулография; д) эхокардиография; e) тонометрия (измерение внутриглазного давления).
3. Клинические: а) мониторирование артериального давления и частоты сердечных сокращений; б) учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.
Парентеральные антикоагулянты
Прямые антикоагулянты.
Гепарин (нефракционированный гепарин) оказывает быстрое действие на систему свёртывания крови, но это действие
непродолжительно. Действие фракций гепарина с низкой молекулярной массой более длительно, их можно вводить п/к 1–2
раза в сутки. Кроме того, при их использовании не обязателен тщательный лабораторный контроль.Эти свойства делают их
применение более удобным. Низкомолекулярные гепарины (например, надропарин, дальтепарин) так же эффективны и безопасны (эноксапарин даже более эффективен), как и нефракционированныйгепарин.
Гепарин (heparin)
Противопоказания. Гемофилия и другие нарушения свёртывающей системы крови, тромбоцитопения, пептическая язва
желудка и двенадцатиперстной кишки, недавно перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения, тяжёлая артериальная гипертензия, тяжёлые заболевания печени (в том числе с портальной гипертензией и расширением вен пищевода),
почечная недостаточность, недавние тяжёлые травмы или хирургические вмешательства, гиперчувствительностьк гепарину.
Побочные эффекты. Кровотечения, некрозы кожи, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, при длительном применении – остеопороз и изредка алопеция. Меры предосторожности. Следует соблюдать осторожность при поражении печени и почек (при значительных нарушениях их функции следует избегать применения гепарина), беременности, повышенной
чувствительности к низкомолекулярным гепаринам. Клинически значимая тромбоцитопения может возникнуть после 6-10 дней
лечения гепарином, чтобы избежать этого и своевременно прекратить введение или уменьшить дозу гепарина, необходимо
регулярно определять количество тромбоцитов. Для дальнейшего продолжения антикоагулянтной терапии можно использовать рекомбинантный гирудин (лепирудин).
Дозы и применение. Внутривенное введение при нестабильной стенокардии осуществляется по той же схеме, что и при
тромбозе глубоких вен и ТЭЛА: начальная (нагрузочная) доза 5000 ЕД, затем постоянная инфузия 1000–2000 ЕД/ч или подкожные инъекции по 15 000 ЕД каждые 12 ч. Обязателен лабораторный контроль (определение АЧТВ, см. табл. 2-8).
Эноксапарин (enoxaparin)
Показания. Предупреждение инфаркта миокарда и смертельного исхода при нестабильной стенокардии.Используется
как альтернатива нефракционированному гепарину. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См.
раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”.
Дозы и применение. Обычно при нестабильной стенокардии применяют 2 схемы введения препарата: в/в 30 мг и затем
1 мг/кг п/к 2 раза в сутки; только п/к 1 мг/кг 2 раза в сутки. Лечение следует продолжать не менее 3 сут (3–8сут).
Надропарин кальция (nadroparincalcium)
Показание. Предупреждение инфаркта миокарда и смертельного исхода при нестабильной стенокардии. Используется
как альтернатива нефракционированному гепарину.
Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального
введения”.
Дозы и применение. П/к при терапии: 225 ЕД/кг (100 МЕ/кг) 2 раза в день в течение 10 сут. Профилактика тромбоэмболической терапии: общая хирургия - 7500 ЕД/кг (3075 МЕ/кг) за 2-4 ч до операции (длительность 7 дней), ортопедическая хирургия - 100 ЕД/кг (41 МЕ/кг) за 12 ч до операции, через 12 ч после и затем ежедневно в течение 3 дней, далее 150 ЕД/кг (61
МЕ/кг) не менее 10 дней.
Фраксипарин (SANOFI–WINTHROP, Франция) Растворы для инъекций (шприцы одноразовые), 2850 МЕ/0,3 мл, 5700
МЕ/0,6 мл, 9500 МЕ/1 мл.
Оценка эффективности и безопасности применения антикоагулянтов
1. Лабораторные критерии: обнаружение дефицита конкретного фактора или группы факторов свертывающей системы крови требует тонкой лабораторной диагностики коагулопатического синдрома, что может представлять объективные
трудности, поэтому чаще используют суммарные коагуляционные тесты:
- определение времени свертывания крови (в норме по Ли-Уайту 5-10 мин);
- тромбопластинового времени или протромбинового индекса (в норме 50-70 %);
- тромбинового теста;
- микрокоагуляционного теста (в норме 10-20 с);
- кальциевого времени (в норме 90-130 с);
- показателей тромбоэластограммы;
- определение толерантности по отношению к гепарину (в норме около 135 с);
- исследование мочи на наличие эритроцитов и кала - на скрытую кровь (проба Грегерсена).
2. Клинические параметры: обнаружение спонтанных кровоизлияний в мягкие ткани, внутренние органы, полости; кишечные, маточные и легочные кровотечения из мест травм.
Антиагреганты
См. раздел “Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)”. Уменьшая агрегацию тромбоцитов, эти лекарства не только
тормозят образование тромбов в сосудистом русле, но и вызывают дезагрегацию уже агрегированных тромбоцитов, на которые антикоагулянты практически не действуют. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-325 мг/сут показало её
высокую эффективность при вторичной профилактике тромбозов коронарных, церебральных артерий, практически при всех
атеросклеротических заболеваниях сосудов. В последнее время появились очень активные антитромбоцитарные средства
(тиклопидин, клопидогрел), но особых преимуществ этих препаратов перед ацетилсалициловой кислотой в профилактике инсульта, инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти пока не выявлено. В любом случае, антитромбоцитарные средства (в частности, ацетилсалициловая кислота) являются обязательным компонентом лечения нестабильной стенокардии.
Ацетилсалициловая кислота (acidum acetylsalicylicum)
Показания. Предупреждение инфаркта миокарда, как непосредственно угрожающего (при нестабильной стенокардии),
так и более отдалённого (при стабильной стенокардии). Противопоказания. Возраст до 12 лет, активная пептическая язва,
гемофилия и другие геморрагические диатезы. Побочные эффекты. Бронхоспазм, желудочно-кишечные кровотечения и кро-
10
вотечения другой локализации. Меры предосторожности. С осторожностью применять у страдающих бронхиальной астмой,
при неконтролируемой артериальной гипертензии, у беременных.
Дозы и применение. При нестабильной стенокардии начальная доза 300–500 мг, затем ежедневно по 75–325 мг. При
стабильной стенокардии ежедневно по 75–325 мг.
Гиполипидемические средства
Существует ряд довольно распространённых патологических состояний (в том числе и наследственных), которые сопровождаются очень высокой концентрацией или холестерина, или триглицеридов, или холестерина и триглицеридов одновременно. Есть указания на то, что терапия, ведущая к снижению уровня холестерина ЛПНП и повышению холестерина ЛПВП,
замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже может способствовать его регрессии. Есть также указания и
на то, что снижение холестерина ЛПНП на 25-35% эффективно в первичной и вторичной профилактике клинических проявлений (осложнений) ИБС.
Гиполипидемические средства показаны больным с ИБС или с тяжёлой (выраженной) гиперлипидемией, которую не удаётся устранить диетой с малым содержанием жиров животного происхождения. Их применение также возможно у людей с высокой вероятностью развития ИБС, обусловленной наличием множественных факторов риска (включая курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, наличие преждевременной коронарной болезни сердца в семье). Любое применение гиполипидемических средств необходимо сочетать со строгим соблюдением диеты, поддержанием оптимальной массы тела,
нормализацией АД и прекращением курения. Лекарства первого выбора для лечения гиперхолестеринемии - статины, гипертриглицеридемии - фибраты. Для лечения смешанной гиперлипидемии могут быть использованы как статины, так и фибраты.
Возможно применение и комбинации лекарств этих групп. Тяжёлая гиперлипидемия часто требует сочетания средств, например ионообменных смол с фибратом, статином или никотиновой кислотой. Комбинирование статина с никотиновой кислотой
или фибратом связано с повышенным риском побочных явлений (включая рабдомиолиз) и должно использоваться с осторожностью.
Влияние на скелетные мышцы. Рабдомиолиз при лечении фибратами и статинами возникает редко (примерно 1 случай в
год на 100 000 человек, принимающих лекарства), но частота его возникновения может быть выше у людей с нарушенными
функциями почек и, вероятно, с гипотиреоидизмом. Одновременное применение циклоспорина может увеличивать концентрацию статинов в плазме и соответственно риск токсичности для мышц. Таким же образом увеличивает опасность серьёзных
токсических реакций со стороны мышц комбинирование статина и фибрата.
Ионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот)
Ионообменные смолы, используемые при лечении гиперхолестеринемии, - это колестирамин (холестид) и колестипол
(квестран, ковестрол). Эти средства связывают жёлчные кислоты (поэтому лекарства этой группы называют секвестрантами
жёлчных кислот), тем самым препятствуя их обратному всасыванию (реабсорбции). Последнее способствует увеличению превращения в печени холестерина в жёлчные кислоты. Соответственное повышение активности рецепторов клеток печени к
ЛПНП приводит к увеличению захвата и расщепления холестерина ЛПНП. Таким образом, ионообменные смолы эффективно
снижают содержание холестерина ЛПНП в плазме крови, но могут усилить гипертриглицеридемию.
Противопоказания. Гиперчувствительность, непроходимость жёлчных путей, фенилкетонурия, беременность. Побочные эффекты. Обычны запоры, но может развиться и диарея, тошнота, рвота и общий “желудочно-кишечный дискомфорт”.
Описана тенденция к повышенной кровоточивости, обусловленной гипопротромбинемией вследствие дефицита витамина К.
Меры предосторожности. Ионообменные смолы затрудняют абсорбцию жирорастворимых витаминов пищи А, D и К, поэтому при их длительном применении могут потребоваться витаминные добавки (препараты этих витаминов). Лекарственные
взаимодействия. В связи с действием ионообменных смол на всасывание поступающих в кишечник веществ рекомендуют
принимать другие лекарства за 1 ч до или через 4 ч после приёма холестирамина или колестипола.
Фибраты
Клофибрат, безафибрат, ципрофибрат (липанор), фенофибрат (грофибрат, липанил 200 М) и гемфиброзил (иполипид)
являются агентами с широким спектром воздействия на обмен липидов, и, хотя их основным действием считается снижение
уровня триглицеридов, они также снижают уровень холестерина ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП. Все представители этой группы могут вызывать синдром, сходный с миозитом, особенно у больных с нарушенными функциями почек.
Клофибрат, кроме того, предрасполагает к образованию камней жёлчного пузыря, увеличивая экскрецию холестерина с жёлчью, и поэтому в настоящее время может применяться при гипертриглицеридемии только у людей, перенёсших холецистэктомию.
Гемфиброзил (gemfibrozil)
Показания. Гиперлипидемии типов IIb, III, IV и V, не корригируемые применением диеты. По некоторым данным, гемфиброзил эффективен в профилактике осложнений ИБС у больных с неповышенным уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП. Поэтому его применение оправдано в данной группе больных ИБС. Противопоказания. Алкоголизм,
тяжёлое поражение почек или печени, гипоальбуминемия, первичный билиарный цирроз, заболевания жёлчного пузыря, нефротический синдром, беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Желудочно-кишечные расстройства (тошнота,
анорексия, боли в животе), сыпи, дерматит, импотенция, головная боль, головокружение, нарушения зрения, холестатическая
желтуха, отёк гортани, аритмии, панкреатит, миастения, миопатия, рабдомиолиз, миалгии, сопровождающиеся повышением
активности креатинкиназы. Меры предосторожности. Нарушение функций почек (выраженное поражение почек противопоказание для применения препарата), так как при прогрессирующем увеличении концентрации креатинина резко возрастает
опасность рабдомиолиза.
Статины
Аторвастатин (липримар)
Розувастатин (крестор)
Церивастатин (липобай)
Флувастатин (лескол)
Правастатин (липостат)
Симвастатин (зокор, симгал)
Ловастатин (ловакор, мевакор)
Статины ингибируют редуктазу 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА (ГМГ-КоА редуктазу) - фермент, участвующий в синтезе
холестерина, особенно в печени. Они более эффективны, чем ионообменные смолы, в отношении снижения уровня холестерина ЛПНП, но несколько уступают фибратам по способности снижать уровень триглицеридов и повышать – холестерина
ЛПВП. Влияние на уровень триглицеридов зависит от дозы статина и становится клинически значимым при использовании
высоких доз этих препаратов. В настоящее время доказано, что применение некоторых статинов существенно уменьшает частоту “коронарных катастроф” (инфарктов миокарда и случаев смерти от ИБС), всех сердечно-сосудистых заболеваний и
смертности от всех причин у больных ИБС (страдающих стенокардией или перенёсших инфаркт миокарда) в возрасте до 70
11
лет с уровнем холестерина плазмы 5 ммоль/л или выше. У больных, перенёсших инфаркт миокарда, лечение может быть оправданным начиная с уровня холестерина 4,8 ммоль/л. Статины могут также играть определённую роль в профилактике ИБС
у некоторых больных с гиперхолестеринемией и повышенным риском возникновения её клинических проявлений. Меры предосторожности. Статины нужно с осторожностью применять у людей, перенёсших заболевание печени или злоупотребляющих алкоголем (при наличии острого заболевания печени от их применения следует воздержаться). До и во время лечения
необходимо определять активность печёночных ферментов и проводить функциональные тесты печени. Следует прекратить
применение статина, если концентрация трансаминаз сыворотки при повторном определении (то есть достаточно стойко) в 3
раза превысит верхний предел нормы. Пациентам следует давать разъяснения о необходимости сообщать врачу о любых
болях в мышцах. Противопоказания. Активное заболевание печени, беременность (во время применения статинов и 1 мес
после него должны применяться методы контрацепции) и кормление грудью. Побочные явления. Обратимый миозит - редкое, но существенное осложнение терапии статинами. Статины могут также вызывать головную боль, изменения функциональных проб печени и желудочно-кишечную диспепсию, включая боль в животе, тошноту и рвоту. Влияние на мышцы. Поражение мышц, вплоть до рабдомиолиза с почечной недостаточностью, - маловероятная, но всё же реальная опасность при
применении статинов. Если концентрация креатинкиназы повышается более чем 10 раз по отношению к верхнему пределу
нормальных величин, то следует заподозрить миопатию и прекратить применение статина. Как уже было отмечено, вероятность развития миопатии увеличивается при комбинировании статинов с фибратами, гиполипидемическими дозами никотиновой кислоты и с иммуносуппрессантами. При использовании таких комбинаций, во всяком случае на начальном этапе, необходим постоянный контроль уровней креатинкиназы и трансаминаз в крови. Следует учитывать, что приведённые здесь осложнения терапии статинами крайне редки.
Длительные исследования роли некоторых статинов (правастатина, симвастатина, ловастатина) в первичной и вторичной
профилактике ИБС убедительно продемонстрировали их безопасность.
Никотиновая кислота (nicotinic acid)
В дозах 1,5–3 г/сут снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов. В наибольшей степени (по
сравнению с другими средствами этой группы) повышает уровень холестерина ЛПВП. После внедрения в практику статинов
используют преимущественно как гипотриглицеридемическое средство. Применение никотиновой кислоты ограничивается
побочными эффектами, прежде всего практически неизбежными симптомами вазодилатации, обусловленной выделением
сосудорасширяющих простагландинов. Существуют препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (эндурацин), при использовании которых эти симптомы менее выражены. Однако считается, что эти препараты обладают большей
гепатотоксичностью, и возможность их применения ограничена теми редкими случаями, когда существуют строгие показания к
назначению никотиновой кислоты, но пациент не может переносить простую форму этого средства. Показания. Гиперлипидемии типов IIb, III, и IV, не корригируемые применением диеты, особенно при пониженном уровне холестерина ЛПВП; может
применяться и при гиперлипидемии IIа типа как альтернатива статинам. Кроме этого, гиповитаминоз, гепатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спазм периферических артерий, диабетическая ангиопатия, неврит лицевого
нерва. Меры предосторожности. Следует избегать применения или применять с особой осторожностью при сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, пептической язве. Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжёлые формы артериальной гипертензии, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Приступообразное покраснение лица и чувство
жара (приливы), головокружение, сердцебиение, снижение АД (выраженность этих симптомов, обусловленных действием
простагландинов, может быть уменьшена использованием низких начальных доз с последующим медленным ступенчатым
наращиванием дозы, приёмом препарата строго после еды и применением ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приёма
никотиновой кислоты). Другие побочные явления - тошнота, рвота, изредка нарушения функции печени и сыпь.
Дозы и применение. Внутрь: начальная доза 100–200 мг 3 раза в сутки строго после приёма пищи с последующим постепенным наращиванием дозы в течение 1–2 нед до 1 г 3 раза в сутки; при удовлетворительной переносимости и наличии
показаний доза может быть увеличена до 2 г 3 раза в сутки. Таблетки-ретард - 500 мг 1 раз в сутки в течение 1-й недели, 500
мг 2 раза в сутки во 2-ю неделю лечения и 500 мг 3 раза в сутки с 3-й недели. Оптимальная доза препарата 1,5-2 г/сут.
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ И ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. Антикоагулянты
2. Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)
3. Фибринолитические препараты
4. Применение противотромботических препаратов
5. Гемостатические средства
6. Нарушение артериального и венозного кровообращения в нижних конечностях
К антитромботическим средствам относят лекарственные препараты, предотвращающие тромбоз сосудов (антикоагулянты, антиагреганты) и вызывающие разрушение тромба (фибринолитические средства). Основные причины тромбоза: системное или местное нарушение кровотока, повреждение сосудистой стенки, повышение свёртываемости крови. В венах на фоне
низкого давления образование тромба начинается с осаждения нитей фибрина. На этот процесс прежде всего оказывают воздействие антикоагулянты - препараты, уменьшающие активность плазменных факторов свёртывания крови (гепарин, фенилин
и др.). В артериях на фоне высокого давления образование тромба начинается с повреждения эндотелия сосуда, адгезии
(прилипания) и агрегации (склеивания) тромбоцитов. На эти механизмы прежде всего воздействуют антитромбоцитарные
средства (антиагреганты) - ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и др. В случае образования тромба его разрушение
осуществляется с помощью фибринолитических препаратов, активирующих плазминовую систему крови.
Антикоагулянты для парентерального введения
Гепарин стандартный (нефракционированный)
Гепарин синтезируется тучными клетками в виде неоднородной смеси мукополисахаридных цепей различной длины: от
2000–5000 Д (низкомолекулярные цепи) до 10 000-50 000 Д (высокомолекулярные цепи). Антикоагулянтное действие нефракционированного (стандартного) гепарина связано со способностью его высокомолекулярных цепей ингибировать тромбин и
другие (IX, X, XI, XII) факторы свёртывания крови. Гепарин действует на тромбин только в комплексе с другим естественным
антикоагулянтом - антитромбином III. Он оказывает противосвёртывающее, противотромботическое и прогеморрагическое
действие. По последней причине гепаринотерапия, за исключением подкожного применения малых доз препарата, должна
проводиться в стационарах под адекватным лабораторным контролем. Гепаринотерапия проводится под контролем времени
свёртывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до увеличения этих показателей в
1,2-1,5 раза при профилактике венозного тромбоза и в 2–3 раза при лечении артериального тромбоза. Показания. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, острая окклюзия периферических артерий, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС), протезирование клапанов сердца, экстракорпоральное кровообращение.
Противопоказания. Гемофилия, тромбоцитопения и другие геморрагические диатезы, язвы желудка и кишечника, геморрагический инсульт, тяжёлая артериальная гипертензия, черепно-мозговая травма, хирургические операции на ЦНС, артериаль-
12
ная и люмбальная пункции, бактериальный эндокардит, тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, аллергические реакции. Побочные эффекты. Геморрагические осложнения (геморрагии в местах инъекций, гематурия, геморрагический инсульт, кровотечения), некроз кожи в месте инъекции, тромбоцитопения, остеопороз при длительном применении, аллергические реакции. Меры предосторожности. Требуется осторожное применение гепарина при почечной и печёночной недостаточности и у лиц пожилого возраста, а также при комбинированном применении гепарина с фибринолитическими средствами,
антиагрегантами и НПВС. Применение гепарина на фоне беременности и кормления грудью возможно только по строгим показаниям и под тщательным медицинским контролем. На фоне активной гепаринотерапии желательно избегать назначения
внутримышечных инъекций. В связи с тем что клинически значимая тромбоцитопения при гепаринотерапии развивается после
6–10 дней лечения, рекомендуют через 5 дней лечения определять количество тромбоцитов в крови. При развитии тромбоцитопении необходимо исключить ДВС, прекратить применение гепарина и перейти на низкомолекулярные гепарины или непрямые антикоагулянты. В случае снижения концентрации антитромбина III в результате врождённой недостаточности или его
чрезмерного расхода при массивном тромбозе перед введением гепарина следует восстановить концентрацию антитромбина
III с помощью переливания свежецитратной плазмы или введения препарата антитромбина III. При переводе больного с гепаринотерапии на непрямые антикоагулянты последние назначают за 1 день до отмены гепарина. Лекарственные взаимодействия. Действие гепарина уменьшается при одновременном применении с адренокортикотропным гормоном, тироксином,
тетрациклином; эффект гепарина усиливается непрямыми антикоагулянтами, антиагрегантами, фибринолитическими препаратами и НПВС. Передозировка. При передозировке гепарина и/или развитии геморрагических осложнений нужно немедленно прекратить введение гепарина и ввести протамина сульфат в/в капельно из расчёта 1 мг препарата на 100 ЕД введённого
гепарина.
Дозы и применение. Для лечения артериального, венозного и внутрисердечного тромбоза: в/в первично болюсно 5000–
10 000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 1000-2000 ЕД/ч или п/к в переднюю область брюшной стенки по 12 500 ЕД 2
раза в сутки. У больных с низкой массой тела и детей инфузию гепарина производят со скоростью 15-25 ЕД/кг/ч или 250 ЕД/кг
каждые 12 ч. Для профилактики венозных тромбозов и ТЭЛА вводят п/к по 5000 ЕД 3–4 раза в сутки.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины
Надропарин кальция (фраксипарин)
Эноксапарин (клексан)
Делтапарин натрия (фрагмин).
Низкомолекулярный гепарин состоит из низкомолекулярных фрагментов (в среднем 4000-5000 Д) гепарина. В отличие от
стандартного гепарина низкомолекулярный гепарин ингибирует активированный Х (Ха) фактор свёртывания крови и в значительно меньшей степени тромбин. Благодаря низкой антитромбиновой активности низкомолекулярный гепарин не вызывает
развитие выраженной гипокоагуляции крови, что снижает риск геморрагических осложнений. Уменьшение активности Х фактора свёртывания крови, активация фибринолиза и положительное влияние низкомолекулярного гепарина на реологические
свойства крови приводят к выраженному противотромботическому действию препарата in vivo. В связи с отсутствием значительного противосвёртывающего эффекта при применении низкомолекулярного гепарина существенно не изменяются время
свёртывания крови и АЧТВ, лабораторный контроль за лечением проводится лишь у больных с повышенным риском геморрагических осложнений или при введении больших доз препарата. Стандартный профилактический режим применения низкомолекулярного гепарина не требует контроля. По причине высокой биодоступности низкомолекулярный гепарин вводят преимущественно п/к 1-2 раза в сутки (в этом случае T ½ препарата составляет 3–4 ч при подкожном введении). Показания. Профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, профилактика и лечение ТЭЛА у больного терапевтического профиля, в хирургии,
ортопедии, акушерстве и гинекологии, у онкологических больных, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q,
проведение гемодиализа. Примечание: для нейтрализации низкомолекулярного гепарина требуется введение большего
количества протамина сульфата (0,6 мл протамина нейтрализует около 0,1 мл низкомолекулярного гепарина).
Дозы и применение. Из низкомолекулярных гепаринов наибольшее распространение в клинической практике получили
препараты надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан) и дельтапарин (фрагмин). Препараты вводят п/к в переднюю
область брюшной стенки с помощью готовых к употреблению шприцев, содержащих различные дозы низкомолекулярного гепарина (описание см. МЕ) анти-Ха фактора.
Доза низкомолекулярного гепарина зависит от выбора препарата и цели его введения. Для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА в зависимости от массы тела больного (50–100 кг) и степени риска тромбоза вводят 0,2–0,4 мл (30–60 МЕ/кг)
низкомолекулярного гепарина 1 раз в сутки на протяжении 7–10 дней и более. В случае оперативного лечения выбранную дозу вводят больному за 2-4 ч перед операцией и в последующем ежедневно 1 раз в сутки. Профилактическое лечение не требует лабораторного контроля. Для активного лечения развившегося тромбоза глубоких вен или ТЭЛА профилактическая доза
и кратность введения увеличиваются в 2 раза (0,4–1 мл и более, 2 раза в сутки). Контроль за лечением осуществляется с помощью определения АЧТВ или активности Х фактора свёртывания крови.
Антикоагулянты для приёма внутрь
Фениндион (фенилин)
Аценокумарол (синкумар)
Этилбискумацетат (неодикумарин, пелентан).
Пероральные непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и
других (VII, IX, X) факторов свёртывания крови. Для развития полного антикоагулянтного эффекта необходимо 48-72 ч. По
этой причине при необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта дополнительно применяют гепарин, а в
случае прекращения ранее проводившейся гепаринотерапии непрямые антикоагулянты назначают за 1 сут до отмены гепарина. Показания. Длительная профилактика и лечение тромбоза глубоких вен, ТЭЛА, профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии и протезировании клапанов сердца. Противопоказания. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального
введения”, кроме этого, хирургическое вмешательство, беременность (непрямые антикоагулянты обладают тератогенными
свойствами и проникают через плаценту). Побочные действия. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”,
кроме этого, кожная сыпь, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, алопеция, снижение гематокрита. Меры предосторожности.
См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”, кроме этого, при церебральном и периферическом артериальном тромбозе средством выбора лечения и профилактики являются антиагреганты. Лекарственные взаимодействия. Действие непрямых антикоагулянтов усиливают другие противотромботические средства, азатиоприн, аллопуринол, амиодарон,
анаболики, наркотические анальгетики, андрогены, антибиотики, трициклические антидепрессанты, глюкокортикоиды, диазоксид, дизопирамид, налидиксовая кислота, фибраты, метронидазол, парацетамол, резерпин, сульфаниламиды, цимитидин,
хинидин, гормоны щитовидной железы, токоферол, тетурам. Действие непрямых антикоагулянтов ослабляют анаприлин, антациды, барбитураты, диуретики, карбамазепин, рифампицин, витамины К и С, пероральные контрацептивы, холестирамин.
Передозировка. Проявляется геморрагическим синдромом. В целях профилактики кровотечений применяют витамин К в дозе
13
1-2 мг. При развитии кровотечения витамин К вводят медленно (1 мг/мин) в/в в общей дозе 10–15 мг. При массивном кровотечении переливают свежезамороженную плазму крови.
Дозы и применение. В качестве непрямых антикоагулянтов наиболее широко применяют фенилин, синкумар и пелентан.
Эти препараты принимают внутрь, во время или после еды с небольшим количеством жидкости. Дозирование непрямых антикоагулянтов производится индивидуально. Внутрь начальные (первые 1–3 дня) дозы: фенилин 30 мг 3–4 раза в сутки; синкумар 300 мг 2 раза в сутки; пелентан 4–6 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем выбор поддерживающей дозы определяется динамикой показателя протромбинового времени, которое должно быть увеличено в 2–4 раза от исходного международного нормализованного отношения (МНО): МНО 2-2,5 - профилактика флеботромбоза; МНО 2-3 - профилактика тромбозов и эмболий в
ортопедии, после инфаркта миокарда, при митральном стенозе, мерцательной аритмии, после митральной комиссуротомии;
МНО 3-4,5 - для лечения рецидивирующего флеботромбоза, ТЭЛА, артериальных тромбозов, инфаркта миокарда и при протезировании клапанов сердца. Контроль протромбинового времени осуществляют при подборе дозы ежедневно (первые 3–5
дней), затем 1 раз в неделю на протяжении 1–2 мес лечения, впоследствии не реже 1 раза в 2 мес.
Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)
Ацетилсалициловая кислота (аспирин кардио, тромбо АСС)
Дипиридамол (курантил, персантин)
Тиклопидин (тиклид)
Клопидогрел (плавикс)
За счёт снижения агрегации тромбоцитов антиагреганты более эффективно, чем антикоагулянты, предотвращают образование тромбов в артериальных сосудах, особенно при атеросклерозе и эндартериите (тромбангиите). Антиагреганты менее эффективны при венозных тромбозах. Наиболее широкое применение в качестве антиагрегантов на практике получили ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и тиклопидин. Эти препараты имеют различные антитромбоцитарные механизмы действия, поэтому они могут применяться как раздельно, так и в комбинации друг с другом.
Ацетилсалициловая кислота
Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связано с быстрым (в течение 15-20 мин) и необратимым ингибированием в тромбоцитах фермента циклооксигеназы и уменьшением образования простагландина тромбоксана А2 - мощного
вазоконстриктора и индуктора внутрисосудистой агрегации кровяных пластинок. Антитромбоцитарные препараты ацетилсалициловой кислоты должны удовлетворять двум основным требованиям: содержать небольшую дозу препарата (100–300 мг) и
иметь лекарственную форму с минимальным ульцерогенным действием, обеспечивающую возможность длительного профилактического применения препарата. Показания. Первичная профилактика инфаркта миокарда при наличии факторов риска,
стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, профилактика повторного инфаркта миокарда, профилактика
тромбозов и эмболий после операции на сердце и сосудах, аортокоронарное шунтирование и транслюминальная ангиопластика, профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, профилактика мигрени. Противопоказания. Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и её производным, геморрагический диатез, эрозивноязвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, III триместр беременности, нарушение функций печени и/или почек, возраст до
12 лет. Побочные действия. Ульцерогенное действие в ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагические проявления, бронхоспазм, аллергические реакции. Меры предосторожности. Нецелесообразно совместное применение с НПВС и
глюкокортикоидами. Лекарственные взаимодействия. Антиагрегантное действие усиливается при совместном применении с
гепарином, непрямыми антикоагулянтами, другими антиагрегантами и НПВС, однако при этом увеличивается риск побочных
эффектов; глюкокортикоиды усиливают ульцерогенное действие; ацетилсалициловая кислота уменьшает эффект спиронолактона и урикозурических средств (вальпроата и фенитоина).
Дипиридамол (dipyridamol)
Дипиридамол уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызывает дилатацию артериальных, в том числе и коронарных, сосудов. Эффекты дипиридамола связаны с образованием цАМФ в тромбоцитах и цГМФ в эндотелии сосудов. В свою
очередь повышение цАМФ и цГМФ происходит в результате увеличения содержания в крови аденозина (ингибируется его
захват эритроцитом) и простагландина I 2 , а также активации аденилатциклазы и ингибирования фофсфодиэстеразы в тромбоцитах. Показания. Профилактика артериальных тромбозов, вторичная профилактика ИБС, профилактика тромбоэмболии
после операции, при нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу, дисциркуляторной энцефалопатии, профилактика плацентарной недостаточности при осложнённой беременности. Противопоказания. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, субаортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия,
сложные нарушения ритма сердца, повышенная чувствительность к препарату. Побочные действия. При использовании терапевтических доз побочные эффекты обычно слабо выражены и носят переходящий характер. Возможно возникновение головной боли, артериальной гипотензии, тахикардии, головокружения, тошноты, миалгии, аллергических реакций в виде сыпи
или крапивницы, в редких случаях ухудшение течения ИБС и кровоточивость во время или после хирургического вмешательства. Меры предосторожности. Если назначен дипиридамол, следует избегать приёма производных ксантина, в том числе
содержащихся в кофе и чае; не рекомендуют назначать дипиридамол детям в возрасте до 12 лет; в связи с увеличением риска побочных эффектов требуется осторожное применение дипиридамола с антиаритмическими средствами, антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой и антигипертензивными препаратами. При беременности дипиридамол применяют по строгим показаниям под тщательным врачебным контролем. Лекарственные взаимодействия. Усиливает действие антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, вазодилататоров, антигипертензивных средств, повышает риск токсического действия
антиаритмических препаратов; следует избегать совместного назначения дипиридамола с антацидами.
Дозы и применение. Внутрь 225–400 мг/сут и более за 3–4 приёма перед едой, рекомендуют не ломать и не раскусывать
таблетки, запивать небольшим количеством жидкости. Суточные дозы дипиридамола могут быть уменьшены до 75–150 мг у
пожилых и при комбинированном применении препарата с ацетилсалициловой кислотой. Внутривенное применение возможно
только в диагностических целях (проба с дипиридамолом).
Тиклопидин (ticlopidin)
Тиклопидин снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов за счёт ингибирования АДФ-рецепторов тромбоцитов и уменьшения связывания кровяных пластинок с фибриногеном. Препарат эффективно предотвращает образование артериальных
тромбов при распространённом атеросклерозе, эндартериите и диабетической ангиопатии. Максимальный противотромбический эффект развивается на 3-5-1 день лечения и сохраняется в течение 8-10 дней после отмены препарата. Показания.
Профилактика артериальных тромбозов при облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей (облитерирующий
атеросклероз, облитерирующий тромбангиит, диабетическая ангиопатия), ишемические нарушения мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия, перенесённый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, транслюминальная ангиопластика, диабетическая ретинопатия. Противопоказания. Геморрагические диатезы, язвенные поражения ЖКТ, геморрагический инсульт, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжёлое поражение печени, повышенная чувствительность к тиклопидину, беременность и кормление грудью. Побочные действия. Повышенная кровоточивость, диарея,
14
боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм, повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, аллергические реакции. Меры предосторожности. С осторожностью назначать
при травмах, планируемой хирургической операции, детям, не рекомендуют совместное применение с потенциально гематотоксическими препаратами. В связи с риском развития лейкопении необходимо исследование количества лейкоцитов и тромбоцитов крови каждые 15 дней на протяжении первых 3 мес лечения, перед удалением зуба
необходимо информировать врача о проводимой терапии, при плановой хирургической операции необходимо отменить препарат за 1 нед до её проведения. Лекарственные взаимодействия. Комбинированное применение с ацетилсалициловой
кислотой, НПВС, гепарином и непрямыми антикоагулянтами усиливает противотромботическое действие, но и увеличивает
риск побочных эффектов; уменьшает уровень дигоксина и теофиллина в крови, антациды уменьшают всасывание тиклопидина.
Дозы и применение. Внутрь 250 мг 2 раза в сутки во время еды, у пожилых больных и больных с повышенным риском
геморрагических осложнений 250 мг 1 раз в сутки.
Клопидогрел (clopidogrel)
Клопидогрел снижает агрегацию тромбоцитов путём селективной блокады АДФ-рецепторов кровяных пластинок и АДФзависимых механизмов агрегации активным метаболитом препарата, образующимся в печени. Максимальный антиагрегантный эффект развивается через 4 дня после начала приёма клопидогреля и сохраняется на протяжении 4 дней после его отмены. По сравнению с тиклопидином клопидогрел даёт более выраженный терапевтический эффект при лечении атеротромботических заболеваний, а также создаёт меньший риск возникновения нейтропении, диареи, диспепсии, геморрагических и
других осложнений.
Фибринолитические препараты
Стрептокиназа (стрептаза, целиаза)
Урокиназа (пуроцин, уркидан, урокиназа)
Альтеплаза (актилизе)
Фибринолитические препараты (активаторы плазминогена) переводят циркулирующий в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис свернувшегося фибрина и разрушение тромба (тромболиз). Кроме
этого, плазмин вызывает разрушение фибриногена (фибриногенолиз) и других белковых факторов свёртывания крови, с чем
связывается риск развития геморрагических осложнений. Препарат обладает высокой антигенной активностью.
Стрептокиназа (streptokinase)
Высокоочищенный белковый препарат активатора плазминогена, вырабатываемого -гемолитическим стрептококком
группы С. В крови стрептокиназа образует с плазминогеном активаторный комплекс, который переводит плазминоген в плазмин. Показания. Инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, тромбоз периферических артерий, острая артериальная
тромбоэмболия, тромбоз глазных сосудов. Противопоказания. Имеющееся или недавно перенесённое кровотечение, травма, хирургическое вмешательство, геморрагический инсульт, пониженная свёртываемость крови, геморрагические диатезы,
опухоли головного мозга, язвенные поражения ЖКТ, расслаивающая аневризма аорты, кома, тяжёлая артериальная гипертензия, деструктивные заболевания лёгких, острый панкреатит, тяжёлые заболевания печени, диабетическая микроангиопатия, гиперчувствительность к препарату, мерцательная аритмия на фоне митрального порока сердца, бактериальный эндокардит. Побочные действия. Лихорадка, озноб и другие аллергические реакции, кровотечения, геморрагический инсульт,
тошнота, рвота, боли в спине, реперфузионная аритмия, артериальная гипотензия, отёк лёгких. Меры предосторожности.
Особой осторожности требует применение стрептокиназы при инвазивных исследованиях, после артериальной пункции, при
наличии аневризмы аорты и пристеночных тромбов, в сочетании с антикоагулянтной терапией, при беременности (в первые
18 нед только по жизненным показаниям). Информация о применении стрептокиназы в период грудного вскармливания отсутствует. Лекарственные взаимодействия. При сочетанном применении с антиагрегантами и антикоагулянтами увеличивается
риск кровотечения и других геморрагических осложнений.
Урокиназа (urokinase)
Препарат активатора плазминогена, синтезирующегося в почках, оказывает прямое активаторное действие и обладает
низкой антигенной активностью. Урокиназу применяют в качестве тромболитического средства, в том числе в офтальмологической практике, при тромбозе артериовенозного шунта и у больных с высоким риском развития аллергических реакций.
Алтеплаза (alteplase)
Препарат человеческого тканевого активатора плазминогена, при системном введении избирательно активирует плазминоген, адсорбированный на фибрине, и вызывает фибриноспецифический тромболиз без выраженного снижения уровня фибриногена.
Оценка эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолизина
1.
Лабораторные критерии являются определяющими при использовании данной группы лекарственных средств:
а) определение активности тестов фибринолизина: общая фибринолитическая активность при 10-кратном разведении
цельной крови: спонтанный лизис сгустков (%), эуглобулиновый тест; каолининдуцирующий (фактор Х-зависимый) лизис;
тромбоэластограмма;
б) определение фибриногена в плазме крови (критический уровень 100 мг%);
г) выявление фибриномономерных комплексов: тест склеивания стафилококков, паракоагуляционные тесты (этаноловый,
протаминсульфатный, ортофенантролиновый), обнаружение продуктов деградации фибрина и фибриногена;
д) анализ мочи на эритроциты и кала на скрытую кровь.
2. Параклинические критерии: ультразвуковое и ангиографическое обнаружение тромба.
3. Клинические параметры: обнаружение спонтанных кровоизлияний в мягкие ткани, внутренние органы, полости; кишечные, маточные и легочные кровотечения, длительные кровотечения из мест травм.
15
Фармакотерапия ревматических болезней (РБ)
Патогенез РА
В основе патогенеза РА лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению
которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Гипотетический этиологический фактор
повреждает синовиальную оболочку сустава, развивается ответная местная иммунная реакция, и плазматическими клетками синовии продуцируется измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают
вырабатывать к нему антитела – ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных РА. Доказано существование также и других типов РФ - IgG и IgА. При определении в крови больных РА классического РФ IgМ говорят о серопозитивном варианте РА.Признается, хотя и не
всеми авторами, более легкое течение серонегативного РА. РФ может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре,
не превышающем 1:64), при СКВ, ХАГ, синдроме Шегрена, гемобластозах, опухолях. В ряде случаев у больных
РА выявляются и другие аутоантитела (к ДНК, ядрам клеток, коллагену, форменным элементам крови и др.).
Взаимодействие агрегированного IgG с РФ приводит к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением
нейтрофилов, выделением лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления, что вызывает развитие воспалительных, деструктивных и пролиферативных изменений синовии и хряща. Развитие иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроциркуляции. Повреждение иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации воспалительного процесса. Поражения соединительной ткани и других органов и систем (системные прявления РА) связаны
с развитием иммунокомплексного васкулита.
В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору
некроза опухоли- (ФНО-). По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО- ассоциируется
с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов.
Этиотропная терапия пока применяется редко. Исключение составляют больные ревматизмом, обусловленным стрептококковой инфекцией, к комплексной патогенетической терапии которых добавляют препараты пенициллинового ряда, а в дальнейшем назначают многолетнюю круглогодичную бициллинопрофилактику, а также
больные с урогенитальной инфекцией (хламидиоз) при болезни Рейтера, которым необходимо лечение препаратами тетрациклинового ряда (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989).
Лечение РБ должно быть комплексным, максимально ранним (с момента распознавания болезней), этапным и преемственным. Лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) называют нередко
терапией первого ряда. Эта терапия остается таковой у большинства больных болезнью Бехтерева и у определенной группы больных серонегативным РА, что означает необходимость многолетнего их применения.
Функцию терапии первого ряда выполняют глюкокортикостероидные препараты (ГКС), оказывающие выраженное
противовоспалительное действие. Показания для раннего назначения ГКС, преимущественно преднизолона, - активные
формы СКВ и ДМ, РА с системными проявлениями, васкулиты, органоспецифические аутоиммунные синдромы. Для лечения РБ рекомендуется индивидуально подбирать дозу препарата, затем медленно снижать ее, доводя до поддерживающей. В последние годы широко применяют мегадозы 6-метилпреднизолона (пульс-терапия) для подавления кризов в
качестве терапии при развитии резистентности к традиционному лечению ГКС, безуспешности последнего. Более того,
наметилась тенденция к применению пульс-терапии на ранних стадиях системных РБ для быстрого подавления генерализованного воспаления с характерных “каскадом” иммуннологических и метаболических взаимосвязанных нарушений при остром течении СКВ у подростков, системном ЮРА, синдроме ФЕЛТИ, тяжелом синдроме Шегрена, системных васкулитах, РА и др. Пульс-терапия не отменяет системной терапии ГКС, которую следует продолжать.
Наконец, при РА и других периферических артритах ГКС вводят внутрисуставно на ранних этапах развития
болезни в сочетании с назначением НПВС внутрь. Современная терапия ГКС направлена на снижение побочных
фармакологических эффектов. Этой цели соответствует более активная подавляющая доза, включающая массивную пульс-терапию, с более быстрым ”уходом” до поддерживающей дозы, однократный утренний прием всей
подавляющей дозы ГКС, альтернирующей путь приема и др.
При неэффективности противовоспалительной терапии назначают препататы второго ряда. При РА - это базисные
средства, а при диффузных болезнях соединительной ткани (ДБСТ) - иммуннодепрессанты. К препаратам второго ряда
относятся 4-аминохинолиновые производные. Вследствие малой токсичности, возможности комбинации с другими лекарственными средствами широкое применение нашли делагил и плаквенил. Аминохинолиновые препараты эффективны при условии рано начатого и длительного лечения, но если к 9-му месяцу эта терапия оказалась
неэффективной, то необходимо назначить другие препараты второго ряда. К препаратам второго ряда, применяемым при РА, относят соли золота и Д-пеницилламин. Назначение базисных препаратов требует достоверности диагноза РА. При назначении солей золота необходимо индивидуально подобрать дозу, а также определить
сроки введения препарата после достижения ремиссии по данным клинико-лабораторных показателей. При этом
иногда оказываются достаточными ежемесячные “поддерживающие” индивидуально подобранные дозы препарата. Несмотря на то, что нет четкой закономерности между уровнем ауремии и частотой побочных реакций, при
значительных колебаниях концентрации золота в крови токсические реакции развивались чаще. Д-пеницилламин,
как и соли золота, показан при тех же вариантах течения РА и на ранних стадиях болезни, а при системной склеродермии - при быстро прогрессирующем процессе. Небольшие и средние дозы при РА так же эффективны, как и
большие, но переносимость малых доз лучше.
За последние годы долгосрочные результаты лечения РА медленно действующими противоревматическими средствами были пересмотрены. На фоне широкого внедрения в практику базисной терапии, расширения списка базисных препаратов, которые, по определению, должны модифицировать болезнь, продолжительность жизни больных РА к 1980 г. по сравнению с 1970 г. сократилась на 10-15 лет и стала сопоставимой с выживаемостью
1
больных лимфогранулематозом или тяжелым атеросклерозом с поражением трех коронарных артерий или передней левой артерии. Имеющиеся данные не подтверждают способность средств, модифицирующих болезнь,
влиять на долгосрочный прогноз РА, в том числе продолжительность жизни. Побочные эффекты такой терапии
часто оцениваются как более тяжелые, чем “побочные эффекты” заболевания, не подвергающегося лечению.
Существует и другая, оптимистическая точка зрения: поскольку спонтанные ремиссии наблюдаются редко, то
риск “перелечить” небольшое количество пациентов перекрывается пользой активного раннего лечения большинства больных, что касается не только классических базисных препаратов, но и ГКС. До сих пор остается не
ясным, связана ли повышенная смертность больных РА с осложнениями агрессивного лечения, поздним началом
и малой длительностью базисной терапии или более тяжелым течением самого заболевания. Неудовлетворенность результатами базисной терапии привела к повышению интереса к ГКС. Появились данные о модифицирующем влиянии ГКС на течение РА и их антидеструктивном влиянии на суставной хрящ и кость. Особый интерес
вызывает эффективность ГКС в малых дозах.
Цитостатическую терапию можно назвать терапией второго ряда при ДБСТ и васкулитах. Иными словами,
цитостатики назначают в тех случаях, когда предшествующая противовоспалительная терапия в сочетании со
слабыми иммунодепрессантами оказалась неэффективной. Такие строгие подходы к применению цитостатиков
объясняются присущими им нежелательными фармакологическими эффектами, в первую очередь тератогенным
и онкогенным.
Правила цитостатической терапии (Насонова В.А.,Астапенко М.Г., 1989):
1. Достоверность диагноза, поскольку цитостатические препараты- это всегда вторая (при СКВ, васкулитах,
ДМ) или третья (при РА) линия действия (применение цитостатиков у больных с неясным диагнозом недопустимо);
2. Строгая оценка клинических проявлений болезни, при которых показана такая терапия (гломерулонефрит и поражение ЦНС при СКВ, ревматоидный васкулит, системные васкулиты и др.);
3. Тяжелое прогрессирующее течение болезни и недостаточная эффективность предшествующей терапии,
например, генерализация процесса, быстрое развитие костно-суставных деструкций при РА;
4. Плохая переносимость (повышенная чувствительность) ГКС или развитие стероидной зависимости от
высокой ежедневной поддерживающей дозы (15-20 мг преднизолона и более), длительное применение которой
может вызвать побочные фармакологические эффекты, вплоть до симптоматики вторичного иммунодефицитапричины частых инфекций у таких больных;
5. Активное выявление противопоказаний к назначению цитостатиков (инфекции, в том числе скрыто протекающие,
опухоли, беременность);
6. Личность врача, его ответственность, высокая общая и специальная квалификация, возможность систематического наблюдения за больными в течение всего периода иммунодепрессивной терапии;
7. Настрой больного на активное сотрудничество, вера во врача и в успех лечения, знание нежелательных
последствий.
Соблюдение перечисленных правил способствовало тому, что современная цитостатическая терапия стала
сравнительно безопасной. Именно это обстоятельство послужило основанием для более раннего ее назначения
(до развития прямых показаний). Теоретической предпосылкой для раннего назначения цитостатиков является
характер воспаления и необходимость более активной коррекции нарушенного иммунного статуса. Препаратом
выбора в этих случаях стал метотрексат, обладающий слабым канцерогенным эффектом при достаточно активном иммунодепрессивном и противовоспалительном. Например, прибегают к раннему включению в комплексное
лечение метотрексата при РА, псориатической артропатии.
В настоящее время оформилось иммуномодулирующее лечение. Левамизол — истинно иммуномодулирующий препарат, оказывающий разностороннее влияние на иммунную систему, включая макрофагальную. Однако, высокий риск развития тяжелых (агранулоцитоз), порой смертельных осложнений, невозможность прогнозировать последние, в значительной мере снизили к нему интерес.
К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие
побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их
длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот
показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими
тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная
резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности
новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-.
Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (МАТ) к ФНО-: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА 2 . Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабельной (F v ) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО- (А 2 ), соединенных с фрагментом
молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой
афинностью к тримерному ФНО- К d -100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембранассоциированного ФНО-. Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на
50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась
от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований,
подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности МАТ при РА. На фоне применения Ремикей2
да удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно
перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с метотрексатом, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами. Анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо
в течение 3 лет наблюдения. Внедрение в клиническую практику МАТ к ФНО- явилось одним из наиболее крупных
достижений в лечении РА последнего десятилетия.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
В настоящее время наиболее распространена клиническая классификация антиревматических лекарств
(большие классы противоревматических препаратов), предложенная Е.С, Huskisson (1988).
I. Неспецифические или симптоматические:
1) простые анальгетики (парацетамол, ацетилсалициловая кислота в малых дозах, кодеин и др.);
2) НПВС;
3) Чистые противовоспалительные препараты (ГКС, АКТГ);
4) Вспомогательные препараты (антидепрессанты, транквилизаторы и др.).
II. Препараты, используемые для специфической терапии отдельных болезней:
1) РА (соли золота, Д-пеницилламином; хлорохин, левамизол, иммунодепрессанты);
2) Подагры (колхицин, аллопуринол, урикозурические средства);
3) болезни Педжета (кальцитонин, кальцитрин и др.).
При ревматоидном артрите применяют НПВС, глюкокортикоиды, препараты, модифицирующие болезнь (соли
золота, производные аминохинолина, сульфасалазин, пеницилламин, цитостатические иммунодепрессанты).
НПВС
1.Ацетилсалициловая кислота и ее производные:
- аспирин
- ронал
- колфарит
- аспизол (для инъекций)
- дифлунизал (долобид)
Комбинированные препараты аспирина :
- с аскорбиновой кислотой (аспирин-С, аспирин УПСА)
- с лимонной кислотой и натрия бикарбонатом (алка-зельтцер)
- с парацетамолом и кофеином (ацифеин, цитрамон, томапирин)
- с фенацетином, кофеином, кодеином и фенобарбиталом (Седалгин)
2.Производные пиразолона:
- фенилбутазон (бутадион)
- азопропазон (реймокс, проликсан)
- клофезон (перклюзон)
2.Производные индолуксусной кислоты:
- индометацин (метиндол)
- сулиндак (клинорил)
- этодолак (лодин)
- толметин (толектин)
3.Производные фенилуксусной кислоты (или арилуксусной кислоты):
- диклофенак Na (ортофен, вольтарен, диклонат, диклоран)
- диклофенак К (вольтарен-рапид)
- фентиазак (норведан, донорест)
- лоназалак кальция (ирритен)
4.Производные пропионовой кислоты:
- ибупрофен (бруфен, нурофен,мотрин)
- напроксен (напросин, дапрокс энтеро)
- напроксен Na (апранакс)
- кетопрофен (профенид, остофен, кетонал)
- флурбипрофен (флугалин, ансейд, фробен)
- фенопрофен (ледерлен, налфон)
- тиапрофеновая кислота (Сургам)
5.Производные антраниловой кислоты:
- мефенамовая кислота (понстал, понстил)
- меклофенамовая кислота (мекломет)
- толфенамовая кислота (клотам)
- нифлумовая кислота (клониксин, доналгин, нифлурил)
6.Производные оксикамов:
- пироксикам (роксикам, фелден, хотемин, эразон)
- теноксикам (артрокам, теноктил, тилкотил)
7.Производные других химических соединений (селективные ингибиторы циклооксигеназы 2):
- набуметон (релифекс, релафен)
- проквуазон (биаризон)
3
- мелоксикам (мовалис)
- нимесулид (месулид, найз)
8.Комбинированные НПВС:
- ибупрофен + спазмолитик (новиган)
- фенилбутазон+аминофеназон (реопирин)
- фенилбутазон+дексометазон (амбене)
- диклофенак+мизопростол (артротек).
Анальгетики-антипиретики:
1.Производные анилина
- ацетаминофен=парацетамол (эффералган, панадол, тайленол, калпол, пацимол (для инъекций))
Комбинированные препараты парацетамола:
- с ибупрофеном (ибуклин, брустан)
- с кодеином (панадеин)
- с кофеином (дарвал, панадол экстра)
- с витамином С (мексавит, эффералган с витамином С)
- с антигистаминным средством (дегест, фервекс)
- с пропифеназоном (!) и кофеином (саридон)
- с метамизолом (!) и кофеином (ремидон)
- с пропифеназоном (!), кофеином и кодеином (каффетин)
- с кодеином и кофеином (солпадеин)
- с адреномиметиком, кофеином и аскорбиновой кислотой (колдрекс паудерс)
- с адреномиметиком, кофеином и терпингидратом (колдрекс)
- с кофеином и натрия бикарбонатом (Эндрюс Ансвер)
- в составе сложных препаратов (гексапневмин)
2.Производные пиразолона.
- Метамизол натрий (анальгин, нобол, носан, торалгин, спасдользин (свечи)).
Комбинированные препараты метамизола:
- с аминофеназоном (пиранол)
- с парацетамолом и кофеином (ремидон)
- с аминофеназоном и кофеином (анапирин)
- с кофеином и тиамином (бенальгин)
- с миотропным спазмалитиком и М-холинолитиком (баралгин, вералгин, максиган, миналган, носпаз, спазвин,
спазган, спазмалгин, спазмалгон)
- с транквилизатором (темпалгин)
3.Кеторолак (зоровон, кетанов, кеторол, торадол, торолак)
Противоревматические средства медленного действия
I.Основные (базисные) препараты:
1.Производные 4-аминохинолина:
- хлорохин (делагил, резохин, хингамин)
- гидроксихлорохин (плаквенил)
2.Препараты золота:
- кризанол (олеокризин)
- ауранофин (ауропан, актил, риадура)
- ауротиоглюкоза
- миокризин
3.Пеницилламин (купренил, троловол, дистамин)
II.Резервные препараты:
1.Цитостатики:
- хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран)
- циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан)
- азатиоприн (имуран)
- метотрексат (аметоптерин)
- циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал)
2.Диафенилсульфон (дапсон)
3.Глюкокортикоиды
4.Сульфасалазин
III.Иммуномодуляторы:
- левамизол (декарис)
- тенидап
- тактивин
Фармакодинамика у всех НПВС одинаковая. Основу механизма их действия составляет ингибирование цихлооксигеназ, ферментов, участвующих в образовании из арахидоновой кислоты противовоспалительных простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления гистамина, серотонина, брадикинина. Доказано
существование двух изоформ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладающих соответственно физиологическим цитопротективным действием и индуцируемым провоспалительным. Изофермент ЦОГ-1 постоянно присутствует во многих тканях, синтезирующих простагландины, регулирует нормальную активность тех или иных клеток, обеспечивая тем
самым цитопротекцию слизистой ЖКТ (ПГ I 2 ), сосудистый гемостаз (Тромбоксан А 2 ) и функционирование почек
4
(ПГ Е 2 ). Тогда как изофермент ЦОГ-2 экспрессируется только в очаге воспаления, определяя избыточное образование простагландинов провоспалительной активности. Эти данные позволили создать концепцию: эффективность и безопасность НПВС связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2. Следовательно, НПВС, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, например), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем
препараты, более подавляющие ЦОГ-2 или обладающие действием эквипотентным в отношении обоих ЦОГ
(диклофенак натрия), либо время-зависимым эффектом в отношении ЦОГ-1 (ибупрофен).
Одним из первых клинических метаанализов относительно риска развития ЖКТ-осложнений при приеме
НПВС проведен D.Henry и соавт. (1993), исследовавшими более 10 тыс. серьезных реакций, которые стали прничиной госпитализации больных. Наименьшая степень риска развития ЖКТ-токсичности отмечалась при приеме
ибупрофена, наиболее выраженная – при лечении индометацином, пироксикамом и кетопрофеном. Небезынтересно, что при этом анализе также обращалось внимание на дозозависимый эффект ЖКТ-токсичности, но и этом
случае клинически эффективная доза ибупрофена была связана с наименьшим риском.
Фармакологические эффекты:
1. Противовоспалительный (возникает через несколько дней). Выраженность противовоспалительного
эффекта убывает в ряду: пиразолоны (кроме анальгина и амидопирина) > силицилаты (в больших дозах > 50
мг/кг) > производные индолуксусной кислоты > производные фенилуксусной кислоты > производные фенилпропионовой кислоты.
2. Анальгетический (возникает через часы). Препараты влияют на боль, опосредованную воспалением.
Поэтому максимальной анальгической активностью обладают пиразолоны и т.д. в той же последовательности.
3. Жаропонижающий (возникает через часы). Максимальная активность у пиразолонов и индолуксусной
кислоты. При умеренном подъеме t, показаны производные анилина (парацетамол), салициловой кислоты или
фенилуксусной кислоты.
4. Антиагрегантный (связан с угнетением циклооксигеназы в тромбоцитах, которое ведет к нарушению образования тромбоксана А 2 ). Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты, необратимо ацетилирующей
ЦОГ-1 тромбоцитов и являющейся антагонистом витамина К. Существуют специальные формы аспирина: аспирин-кардио и тромбо-асс с кишечнорастворимой оболочкой.
5. Десенсибилизирующий (возникает через месяцы постоянного приема). Не имеет практического значения.
6. Ослабление сокращений гладкой мускулатуры матки. Этот эффект используют для сохранения беременности или как антидисменорейный (в основном индометацин).
7. Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока. Имеет значение в неонатологии и
у недоношеных (индометацин).
Фармакокинетика. У всех препаратов высокая биоусвояемость, особенно в кислой среде желудка. Все
НПВС имеют очень высокое сродство к белкам плазмы (80-99% связывания) и поэтому являются классическими
“вытеснителями” других лекарственных средств. Препараты хорошо проникают в разные ткани и жидкости организма. В синовиальную жидкость лучше других попадают производные индолуксусной кислоты и оксикамы. Все
НПВС на 90-97% биотрансформируются в печени. Экскреция большинства препаратов осуществляется на 90%
почками, главным образом за счет канальцевой секреции, поэтому при длительном использовании этих препаратов (кроме сулиндака) возможен тубулоинтерстициальный нефрит.
Выбор препарата. При однократном введении НПВС оказывают анальгетическое действие, сопоставимое
с таковым парацетамола, но применение последнего, особенно у пациентов пожилого возраста, предпочтительнее. При систематическом приёме НПВС оказывают стойкое анальгетическое (развивается в течение 1 нед) и
противовоспалительное (в течение 2–3 нед) действие. При отсутствии эффекта у препарата в указанные сроки
следует назначить другое НПВС. Препараты из группы НПВС близки по противовоспалительной активности, но
индивидуальная чувствительность к ним может варьировать. В основном НПВС различаются частотой развития и
выраженностью побочных эффектов, с учётом которых и производят выбор препарата (в частности при наличии
факторов риска ульцерогенного действия на слизистую оболочку ЖКТ предпочтительнее избирательные ингибиторы циклооксигеназы 2).
Патогенетическая классификация НПВС.
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ, большинство известных НПВС.
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2, мелоксикам, нимесулид.
4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, целекоксиб, рофекоксиб.
Анализируя приведенную классификацию,необходимо подчеркнуть особо высокую селективность ацетилсалициловой кислоты в отношении ЦОГ-1, проявляющуюся стойким подавлением активности последней даже при приеме 50 мг препарата, на чем и основано его профилактическое дезагрегантное действие. Что касается второй
группы, к которой относится большинство ныне применяемых НПВС, то следует отметить следующее. Во-первых,
с этими лекарствами связаны многие годы клинического применения и объективных оценок эффективности и переносимости, позволяющих избирательно их назначать.
Несмотря на высокую ЖКТ-токсичность, индометацин по прежнему сохраняет свое значение при лечении анкилозирующего спондилоартрита и дегенеративных заболеваний позвоночника при условии тщательного исключения факторов риска развития этого осложнения (язвенный анамнез у больного или членов семьи, полипрогмазия,
курение, злоупотребление алкоголем, кофе и т.д.). Индометацин равноэффективен напроксену и даже эффективнее его, но чаще вызывает побочные эффекты, в том числе головную боль, головокружение, диспепсические
нарушения. Напроксен - один из препаратов выбора при ревматических заболеваниях в связи с высокой противовоспалительной активностью, хорошей переносимостью (но побочных эффектов больше, чем у ибупрофена), а
также необходимостью принимать лишь 2 раза в день. Напроксен обладает высокой анальгетической активностью в средних дозах и может быть препаратом выбора у девушек и молодых женщин с синдромом дисменорреи,
для которой характерны высокая активность ЦОГ-2 в репродуктивных органах и системное проявление гиперпродукции простагландинов. Кетопрофен по противовоспалительной активности сходен с ибупрофеном, но облада5
ет большим количеством побочных эффектов. Кетопрофен обладает очень высокой анальгетической активностью, сравниваемой с опиоидной, а потому, как и прежде, находит оправданное применение в хирургической
практике при подготовке к операции, в послеоперационном периоде, а также в случаях острейших болей в опорно-двигательном аппарате. Тиапрофеновая кислота по активности сопоставима с напроксеном, больше побочных эффектов, чем у ибупрофена (может вызвать тяжёлый цистит). Этодолак по эффективности схожен с напроксеном, по побочным эффектам - с ибупрофеном. Мефенамовая кислота оказывает аналгезирующее и слабое противовоспалительное действие, отличается побочными эффектами (диарея, редко гемолитическая анемия). Мелоксикам применяют кратковременно при остеоартрозе и длительно при ревматоидном артрите. Набуметон сопоставим по эффективности с напроксеном. Фенилбутазон обладает выраженной противовоспалительной активностью, но вместе с тем может вызвать тяжёлые побочные эффекты, поэтому рекомендован для
применения в клинических условиях в основном при анкилозирующем спондилите. Пироксикам сопоставим по
эффективности с напроксеном, оказывает длительное действие, поэтому его назначают 1 раз в день. Чаще ибупрофена вызывает побочные эффекты, особенно у пациентов пожилого возраста. Сулиндак переносится больными так же, как напроксен. Теноксикам сопоставим по эффективности и переносимости с напроксеном. Оказывает длительное действие, поэтому его назначают 1 раз в день. Что касается ибупрофена и диклофенака натрия, то следует подчеркнуть, что по последним данным (1996, 1998 гг.) они являются эталоном безопасности.
Ибупрофен оказывает меньше побочных эффектов, чем другие НПВС, но и противовоспалительное действие
слабее. При ревматоидном артрите необходимо применение 1,6–2,4 г ежедневно; малоэффективен при выраженном воспалении. Диклофенак по эффективности и побочным эффектам сопоставим с напроксеном. Именно
диклофенак натрия признан “золотым стандартом” эффективности, с которым сравниваются и новые лекарственные средства, такие как мелоксикам и целекоксиб.
В исследовании MELISSA сравнивалась эффективность и переносимость однократных приемов мелоксикама в
дозе 7,5 мг в день и диклофенака-ретард 100 мг. Всего в исследовании участвовало 9323 больных остеоартрозом. Показано, что снижение интенсивности болей в суставах, объективные признаки их поражения и улучшения
состояния больных были одинаковыми в группах больных, принимавших мелоксикам и диклофенак. Однако переносимость мелоксикама была лучше – диспепсические явления отмечались у 13% больных, а в группе диклофенака – у 19%, реже были тяжелые осложнения (у 5 и 7 больных соответственно). Лечение было прекращено у
5,4 и 7,9% соответственно в группах мелоксикама и диклофенака. При этом у принимавших мелоксикам лечение
чаще прекращали из-за неэффективности (80 против 49 при приеме диклофенака), а при приеме диклофенака –
из-за ЖКТ-токсичности.
Получены достаточно обнадеживающие результаты эффективности и переносимости целекоксиба. Так, длительное (6-12 мес) двойное слепое плацебо-контролируемое и сравнительно с другими НПВС исследование более чем у 11 тыс. больных с остеоартрозом и РА показало, что целекоксиб в дозе 400 мг был сходен по эффективности с напрксеном (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенаком (75 мг 2 раза в сутки). Что касается побочных эффектов ЖКТ, то они встречались с такой же частотой, как в группах плацебо. Чрезвычайно важно подчеркнуть,
что лечение целекоксибом не приводило к обострению аспириновой БА и скрытой сердечной недостаточности.
Однако при наличии факторов риска сосудистых нарушений целесообразно назначать больным дополнительно
небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Рациональный подход к назначению жаропонижающих средств у детей. Проведенные исследования
показали, что жаропонижающие препараты не сокращают общей длительности лихорадочного периода у детей с
разными формами ОРЗ и не влияют на течение других инфекций. Большинство современных авторов не рекомендуют вводить жаропонижающие при t тела ниже 39-39,50С преморбидно здоровым детям. По данным НИИ
педиатрии антипиретики получали 96% всех детей с ОРЗ и 92% детей, имевших только субфебрильную температуру.
Парацетамол – наименее токсичный из всех жаропонижающих средств, хотя и он не лишен побочных эффектов. У детей он считается менее гепатотоксичным, чем у взрослых. В литературе имеются лишь единичные
описания токсичности разовых доз парацетамола у детей (уртикарии, субнормальная t тела, желудочное кровотечение). Большинство описаний касаются передозировок препарата при “курсовом” его применении. При респираторных инфекциях ВОЗ рекомендует разовую дозу парацетамола 10-15 мг/кг. В отношении суточных доз в основном рекомендуются дозы от 30 мг/кг в сутки до 65 мг/кг в сутки. Гепатотоксичность проявляется при концентрации парацетамола в крови выше 150 мкг/мл (при минимальной жаропонижающей концентрации 10-20 мкг/мл),
при этом речь идет о дозах, намного превышающих суточную дозу в 60 мг/кг, описываются дозы до 420 мг/кг в
сутки, причем более половины детей получали препараты во взрослых лекарственных формах. Прием активаторов цитохрома Р-450 (фенобарбитал, рифампицин и др.), а у взрослых алкоголя, повышает токсичность парацетамола. Причем токсич. эффекты развиваются очень быстро (через 1-2 дня). Парацетамол, принимаемый беременными, не влияет на развитие ребенка, тогда как для аспирина отмечено неблагоприятное влияние на уровень
внимания и уровень IQ детей в возрасте 4 лет.
При самостоятельном лечении парацетамолом родителями в 62-67% занижается доза сиропа по сранению
с указанной в инструкции (10-15 мг/кг), в том числе и по причине использования домашних чайных ложек, средний
объем которых оказался около 3 мл. У значительной части детей эти дозы оказываются неэффективными, что
заставляет многих родителей либо вводить неконтролируемые повторные дозы, либо использовать аспирин или
метамизол (анальгин). Следует искоренить рекомендации о регулярном “курсовом” приеме антипиретиков 3-4
раза в день вне зависимости от изменения t тела, поскольку при таком подходе возникает опасность передозировки. Повторное введение дозы препарата оправдано лишь после того, как t тела ребенка вновь повышается,
т.е. подходит к уровню, при котором рекомендуется прием жаропонижающего препарата. При таком подходе редко требуется использование более двух доз в день, так что суточная доза не превышает 20-30 мг/кг.
Важно знать, что при применении парацетамола в свечах жаропонижающий эффект наступает не столь быстро, как при приеме внутрь (при приеме внутрь действие парацетамола заметно уже через 30 мин, длительность
действия до 4 часов, при приеме в свечах достаточную концентрацию препарата в крови (13 мкг/мл) удается соз6
дать лишь при начальной дозе 30-45 мг/кг). Таким образом разовые дозы парацетамола в свечах рекомендуется
на 20-30% больше – например, 15-20 мг/кг. Длительность лечения парацетамолом не должна превышать 1-2 дня,
поскольку сохранение лихорадки в эти сроки делает весьма вероятным диагноз бактериальной инфекции и, возможно, требует назначения а/б средств.
Метамизол и метамизол-содержащие препараты. В течение многих лет метамизол (анальгин) оставался
очень популярным лекарственным средством, однако, эта популярность имела и оборотную сторону – широкое и
практически бесконтрольное его применение как безрецептурного анальгетика с широким перечнем показаний
привело в начале 70-х гг. к нескольким смертельным исходам, связанным с побочными реакциями. При использовании метамизола, как и других пиразолонов (феназона, пропифеназона), наблюдались случаи агранулоцитоза и
шока. В то же время, исследования показали, пиразолоны, в противоположность парацетамолу и ацетилсалициловой кислоте, крайне редко вызывают нежелательные реакции со стороны ЖКТ и почек и более безопасны в
случае передозировки. Результаты крупного международного исследования, проведенного в 1986 году, подтвердили причинно-следственную связь между приемом метамизола и агранулоцитозом. Это привело к тому, что в
100 странах мира были официально запрещены препараты метамизола (анальгин и его аналоги), а также амидопирин, антипирин, фенацетин. Риск серьезных побочных эффектов при использовании комбинированных препаратов, содержащих метамизол, выше, чем при приеме “чистого” метамизола, поэтому в большинстве стран подобные средства были изъяты из обращения. Сейчас метамизол-содержащие средства используются лишь в
России и нескольких развивающихся странах.
Побочные эффекты:
1. Амидопирин (аминофеназон) и анальгин возможно могут приводить к канцерогенному эффекту. Им
свойственна большая частота развития фатальной апластической анемии с молниеносным смертельным исходом, не связанным с аллергическими реакциями, необратимая анальгиновая нефропатия.
2. Ацетилсалициловая кислота у детей с гриппом, ОРВИ и ветряной оспой способна вызывать синдром
Рея (токсическая энцефалопатия, острая жировая дистрофия печени, мозга, почек), что послужило основанием
запрета ее применения у детей до 15 лет с начала 80-х годов во многих странах мира. К сожалению, в России до
сего времени не реализовано предложение (внедренное в большинстве стран мира) о маркировке содержащих
ацетилсалициловую кислоту препаратов соответствующей предостерегающей надписью. А содержащих ацетилсалициловую кислоту лекарственных препаратов без указаний на их опасность для детей, в России зарегистрировано более 40, так что не удивительно, что синдром Рея - все еще нередкий наш гость.
3. Гастропатия. Особенностью является латентное течение язвенных поражений, вызванных НПВС и частые осложнения кровотечением. Наибольшую опасность представляют: аспирин, индометацин, бутадион. Наименьшую – ибупрофен.
Относительный
риск
язвы
для
препаратов
в
стандартной
дозировке:
диклофенак
–
4,2, ибупрофен – 2,0-2,3, индометацин – 3,8-11,3, напроксен – 4,3-9,1, пироксикам – 6,4-13,7, сулиндак – 3,7-4,2.
Артротек значительно реже дает гастропатию, чем диклофенак за счет содержания мизопростола. Перспективны
нимесулид (месулид), намубетон (релафен) и мелоксикам (мовалис) т.к. являются селективными блокатороми
ЦОГ2 (отвечает в основном за воспалительные реакции). Рекомендовано лечение начинать с препарата с малой
степенью риска (причём в виде монотерапии) в минимальной терапевтической дозе.
4. “Аспириновая” астма или синдром Видаля (удушье, полипоз носа, ринит, крапивница) – результат преимущественного образования лейкотриенов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. Наименьшую опасность
представляет парацетамол.
5. Отеки. Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования циклооксигеназ в почечных канальцах) возникает уже через 1-5 дней после начала приема препаратов. Особенно опасны бутадион и индометацин.
6. Метгемоглобинемия и гемолиз эритроцитов возникают при использовании парацетамола у детей до 1
года или у людей с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
7. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Особенно опасна группа пиразолона.
8. Геморрагический синдром. Чаще возникает при использовании аспирина.
9. Психические расстройства и неврологические нарушения наблюдаются примерно в 1% случаев и наиболее часто описаны при примененении индометацина и аспирина.
10. Ретинопатии и кератопатии (индометацин) и токсическая амблиопия (ибупрофен), которая особенно
возможна у лиц пожилого возраста и при длительном лечении.
11. Аллергические реакции, включая тяжелые кожные реакции – синдром Стивенса-Джонсона, Лайела,
мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит (индометацин). Производные пропионовой кислоты, фенаматы и диклофенак обычно не дают тяжелых кожных побочных эффектов.
12. Гепатотоксичность: наиболее часто при применении фенилбутазона, особенно в больших дозах, индометацина и аспирина (в первую очередь у детей). Наименьшей гепатотоксичностью обладает пироксикам.
13. Нефротоксичность: ибупрофен, напроксен, фенопрофен могут вызвать острый канальцевый некроз, а фенилбутазон наряду с этим стимулирует урикозурический эффект с последующей кристализацией мочевой кислоты в канальцах. Фенопрофен, индометацин, напроксен, толметин, фенклофенак могут вызвать поражение почек по типу нефротического синдрома, требующего использование гемодиализа.
Взаимодействие НПВС с препаратами других групп. НПВС нельзя комбинировать с петлевыми диуретиками
(фуросемидом, урегитом и т.п.), т.к. уменьшается эффективность последних. НПВС уменьшают почечный клиренс аминогликозидов, что может вести к их кумуляции и к отравлению этимим препаратами. При комбинации НПВС с ГКС происходит
усиление противовоспалительного эффекта.
Глюкокортикостероиды (ГКС).
ГКС широко применяют в клинической практике как с заместительной целью при надпочечниковой недостаточности, так и как противовоспалительные, десенсибилизирующие, антиаллергические и противошоковые агенты. По
влиянию на метаболизм основные ГКС подразделяют на глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
7
ГКС нашли наиболее широкое применение из-за их противовоспалительного эффекта. При этом их минералокортикоидный эффект должен быть незначительным. ГКС применяют местно в виде крема, мазей, ингаляций, глазных капель, внутрисуставных инъекций, клизм, а также внутрь и парентерально.
Клиническое применение.
 Дексаметазон и бетаметазон обладают небольшой минералокортикоидной активностью, поэтому широко
применяются при необходимости подавления АКТГ (дексаметазоновые пробы). Угнетающий эффект этих
стероидов на ось гипоталамус-гипофиз–надпочечники наиболее выражен при их назначении на ночь. Дексаметазон и бетаметазон также показаны в тех случаях, когда реабсорбция воды нежелательна, как, например,
при лечении отёка мозга.
 Очень большие дозы ГКС назначают в/в при септическом и других видах шока. Кортизон и гидрокортизон дают выраженный минералокортикоидный эффект. Гидрокортизон более предпочтителен, так как кортизон становится активным только после превращения в гидрокортизон в печени. В экстренных случаях гидрокортизон
назначают в/в. Преднизолон обладает преимущественно глюкокортикоидной активностью и наиболее часто
используется перорально для длительного лечения ряда заболеваний. Преднизон также имеет преимущественно глюкокортикоидную активность, но становится активным только после превращения в преднизолон в
печени. Дексаметазон и бетаметазон обладают высокой глюкокортикоидной и незначительной минералокортикоидной активностью.
 При острых аллергических реакциях (отёке Квинке или анафилактическом шоке) ГКС следует принимать вместе с адреналином в качестве неотложной помощи. В таких случаях может быть рекомендован гидрокортизон
(гидрокортизона гемисукцинат) в виде внутривенной инъекции в дозе от 100 до 300 мг.
 В лечении бронхиальной астмы предпочтительно пользоваться ГКС в виде ингаляций, а при астматическом
статусе — парентерально.
 ГКС нашли применение при таких состояниях, как острая ревматическая лихорадка, хронический активный
гепатит, саркоидоз; они могут привести к ремиссии при гемолитической анемии, в некоторых случаях нефротического синдрома и тромбоцитопенической пурпуры.
 При РА ГКС применяют в низких (5–7,5 мг) или средних (10–20 мг) суточных дозах (в расчете на преднизолон). Назначение низких доз рекомендовано при переходе к лечению противоревматическими препаратами
длительного действия или для поддерживающей терапии при снижении высоких или средних доз ГКС. При
генерализованном РА, синдроме Стилла взрослых, синдроме Фелти суточную дозу гормонов можно повысить
до 30–40 мг. При снижении дозы, особенно быстром, возможно обострение РА, поэтому суточную дозу препарата следует уменьшать очень постепенно (на 1/4 таблетки в 5–7 дней), что в свою очередь опасно развитием
гормональной зависимости. При умеренной активности процесса глюкокортикоиды принимают не более 1,5–2
мес с последующим медленным снижением дозы.
 ГКС улучшают прогноз при СКВ, височном артериите и др. Обычно при лечении этих состояний следует назначать большие дозы (40–60 мг преднизолона в сутки) с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы.
 Существует ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГКС нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся
остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии,
инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.
Таблица 32.
Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях.
Заболевания
Показания
Препарат
РА
Неэффективность НПВС или Преднизолон 10 мг/сут
противопоказания для назначения НПВС (+базисная терапия)
Ревматоидный васкулит
Пред. 1 мг/кг/сут +ЦФ 1-2 мг/кг/сут
СКВ
Артрит, низкая активность болезни.
Поражение почек и ЦНС
ПМ/ДМ
Синдром Шегрена
Узелковый полиартериит
и синдром Черга-Стросса
Гранулематоз Вегенера
ССД
Васкулит
Умеренная активность
Высокая активность
Миозит, плеврит, васкулит, перикардит, артрит
Пред. 15 мг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут+ЦФ
Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут +
мг/кг/сут
Пред. 15-60 мг/сут
ЦФ
1-2
Синдром эозинофилии-миалгии
Рецидивирующий полихондрит
Побочные эффекты базисной терапии
Соли
золота,
пеницилламин,
сульфасалазин и др.
Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 0,5-1,0 мг/кг/сут
Пред. 15-60 мг/сут
Формы гормональной терапии
8
1. Заместительная терапия. Должна имитировать как базальную секрецию и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе (2/3 дозы в 7-8 ч утра и 1/3 в 14 ч). Используемые дозы близки к суточной секреции кортизола
(при стрессе увеличивают дозу в 2-5 раз). Применяются как естественные, так и синтезированные препараты (последние часто более эффективны).
2. Блокирующая терапия (подавляющая терапия). Наиболее активно ось гипоталамус-гипофиз - кора надпочечников (ГГКН) подавляется естественными глюкокортикоидами и препаратами с длительным периодом полураспада (фторированные гормоны - дексаметазон, бетаметазон); 2/3 дозы на ночь, и 1/3 днем в 3-4 приема).
Применяются как физиологические, так и более высокие дозы (с учетом эквивалентности при энтеральном и парентеральном введении).
3.Фармакодинамическая терапия. Применяются нефизиологически высокие дозы. Наиболее часто приводит к
появлению нежелательных эффектов.
Таблица 33. Суточные дозы при различных видах глюкокортикоидной терапии в пересчете на преднизолон (на основе H.Schambach et al.,1986)
Вид терапии
Дозы
Дозы в мг в сутки
Длительность
Интенсивная (используются только очень высокие
500-4000 в/в разовая до 20-30 1-2, максимум 3 дня
синтетические препараты)
мг/кг
от средних
25-150мг внутрь
1-3-5 дней
до высоких
Лимитированная (2/3сут.дозы в 7-8 Высокие
80-200мг внутрь (вначале)
Недели
ч, 1/3 в 14-15 ч
Средние
25-60 мг внутрь (вначале)
Недели-месяцы
Длительная
Низкие
2,5-10 мг внутрь (вначале Годы
больше)
Схемы прерывистого назначения ГКС при лимитированной и длительной терапии:
1. Альтернирующая схема (утром 2 суточные дозы, а на следующий день препарат не назначают).
2. Интермитирующая схема (3-4 дня препарат назначают, затем 3-4 дня перерыв).
1. Пульс-терапия (1 раз в неделю вводят не менее 1 грамма, а в последующие дни - очень маленькие
дозы).
В лечении ГКС условно выделяют 5 основных фаз:
1. Индукция: ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1мг/кг/сут с 8-часовым интервалом.
2. Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
3. Снижение: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию.
4. Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата.
5. Профилактика осложнений ГКС-терапии (начинается с фазы индукции).
Обычно доза ГКС варьирует от 40 до 100 мг (0,5 – 1,5 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон). В начале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы. Подбор начальной дозы ГКС, длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а
ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания. В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение оси ГГКН сохраняется у больных, получавших ГКС даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 нед и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При
развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств эти больные
должны получать заместительную терапию ГКС. При назначении ГКС необходимо учитывать их эквивалентные
дозы. 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона ацетата, 20 мг гидрокортизона, 5 мг преднизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 750 мкг дексаметазона. Дозы глюкокортикоидных гормонов могут колебаться в широком диапазоне в зависимости как от заболевания, так и от индивидуальных особенностей. Большие
дозы ГКС оправданы в случаях, когда эта терапия спасает или удлиняет жизнь больного (острый лейкоз, пузырчатка, миастения и т.д.), поскольку осложнения от лечения ГКС менее серьёзны, чем осложнения заболевания.
Если же длительная глюкокортикоидная терапия назначается в иных случаях (ревматоидный полиартрит, бронхиальная астма), то для максимального уменьшения риска осложнений от терапии необходимо подобрать минимально эффективную (поддерживающую) дозу.
Пульс-терапия. В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного
трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз (“мегадоз”) ГКС. Этот метод получил
название “пульс-терапия”. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно
подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (около 1000 мг в пересчете на метилпредн изолон (МП)) 1 раз в день на протяжении трех суток. Наиболее часто при проведении пульстерапии используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон.
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении в
течение 1 часа достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 часов. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного МП, явно недостаточные для депоэффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами МП было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых высцеральных тканях и головном
мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что МП обладает
способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства МП, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как
средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 нед.
9
Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими,
как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульстерапия ГКС обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном (ЦФ), так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
Появились сообщения о эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной
тромбоцитопенической пурпурой.
Таблица 34. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях.
Заболевания
Комментарии
СКВ без нефрита
Эффективный метод купирования внепочечных проявлений (лихорадка, артрит,
серозит, миозит, гематологические нарушения, поражение ЦНС)
В сочетании с цитотоксиками (ЦФ)
Волчаночный нефрит
Системные васкулиты
В большинстве случаев (за исключением гиганто-клеточного артериита) в сочетании с цитостатиками
ПМ/ДМ
Эффективен при ювенильном ДМ снижает частоту кальциноза. При ПМ/ДМ у
взрослых применяется в случае развития опасных для жизни осложнений.
РА
Ревматоидный васкулит (+цитостатики): “bridge” – терапия?
Альтернирующая терапия. Альтернирующая терапия ГКС – метод лечения, заключающийся в назначении
ГКС короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые
48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГКС при сохранении терапевтической эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГКС должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГКС (более нескольких недель). Показано,
что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических
дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических заболеваниях такая
тактика лечения, как правило, не эффективна.
Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие ГКС длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГКС, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее
назначение ГКС задает определенный ритм колебаний уровня ГКС в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо – гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем
приеме ГКC связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГКC. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме
ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то же время
только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГКC – терапии. Использование ГКС короткого действия и 48-часовой интервал между
приемом парепаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы
ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГКС. Установлено, что альтернирующий режим ГКС терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психологические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чуствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию
надпочечников. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении
ГКС. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование этих
препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в
виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или
подавление оси ГГКН. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за
ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГКС.
Таблица 35. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГКС.
Дни
Преднизолон, мг
1-7-й
60
8-й
40
9-й
70
10-й
30
11-й
80
12-й
20
13-й
90
14-й
10
15-й
95
16-й
5
17-й
95
18-й
5
19-й
Примечание. Вся доза преднизолона принимается в утренние часы: с 18-го дня начинается медленное
снижение большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.
Тактика снижения дозы и отмены ГКС.
10
Кратковременный прием небольших доз ГКС (менее 20мг/сут) в течение 3 нед позволяет быстро прекратить
лечение без развития синдрома отмены. Однако у больных, длительно принимающих ГКС, отмена препарата является длительным и трудным процессом.
Таблица 36. Схема постепенного снижения дозы и отмены ГКС с начальной дозы 40 мг
(по E.S. Shiom, 1992).
День
Доза, мг
День
Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день
1
40
7
40
2
35
8
20
3
40
9
40
4
30
10
15
5
40
11
40
6
25
12
10
Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГКС в альтернативный день
13
40
25
40
14
7,5
26
2,5
15
40
27
40
16
7,5
28
2,5
17
40
29
40
18
7,5
30
2,5
19
40
31
40
20
5
32
0
21
40
33
40
22
5
34
0
23
40
35
40
24
5
36
0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день
до дозы 10 мг через день
37
35
43
20
38
0
44
0
39
30
45
15
40
0
46
0
41
25
47
10
42
0
48
0
Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через
день
49
7,5
58
0
50
0
59
5
51
7,5
60
0
52
0
61
2,5
53
7,5
62
0
54
0
63
2,5
55
5
64
0
56
0
65
2,5
57
5
66
0
Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев
Е. Отменить ГКС
Ревматоидный артрит (РА). ГКС назначают при выраженных клинических и абораторных проявлениях, быстропрогрессирующей деструкции суставов, наличии признаков васкулита и других системных проявлений. В целом есть основаниях полагать, что ГКС-терапия позволяет адекватно контролировать ревматоидное воспаление
по сравнению с плацебо и другими методами лечения. В то же время по данным J.Fries et al. (1996), изучавших
исходы заболевания у 2888 больных РА по базе данных ARAMIS, прием ГКС ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом, чем прием базисных препаратов. Однако не ясно, связано ли это с эффектом самих ГКС или с
тем, что лечение ГКС назначалось более тяжелым больным РА.
В ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30-40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем аспирин в дозе 6 г. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГКС приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГКС при РА.
В начале 1980 года Е.Harris et al. (1983) предложил использовать низкие дозы ГКС при РА в качестве так называемой “bridge” (мост) – терапии до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические
препараты, особенно у тех больных, у которых симптомы не контролируются НПВС. Ими было проведено единственное двойное слепое контролируемое исследование (18 и 16 больных) низких доз преднизолона (5 мг/сут), которое продемонстрировало уменьшение числа болезненных суставов к 12 мес, но не к 24 мес терапии. Влияния
на число припухших суставов и другие параметры отмечено не было. После отмены ГКС у всех больных развилось обострение. Сходные данные об обострении РА при минимальном уменьшении дозы ГКС (в среднем на 3,5
мг/сут) отметил W/ Buchanan et al. (1983), что косвенно подтвержает противовоспалительную активность даже
11
низких доз ГКС. В целом есть веские основания полагать, что доза преднизолона в пределах 7-15 мг/сут обладает
оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВС и приемлемым профилем
токсичности.
В течение многих лет изучается вопрос о том, влияют ли низкие дозы ГКС на прогрессирование деструкции
суставов при РА, то есть – обладают ли они базисной противоревматической активностью, которая была продемонстрирована на фоне лечения высокими дозами ГКС еще в начале шестидесятых годов?
Эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м2, что примерно соответствует дозе преднизолона не более 3,75 мг/сут у женщин и 5 мг/сут у мужчин. Следовательно, оптимальными низкими дозами преднизолона для
лечения РА считают до 5 мг/сут у женщин и до 7,5 мг/сут у мужчин. В пожилом возрасте доза должна быть ниже.
Большой интерес представляют данные J.Kirvan et al. (1995), которые провели рандомизированное, двойное
слепое контролируемое исследование фиксированных доз преднизолона (7,5 мг в сут) в сочетании с базисной
терапией при РА. Все больные были разделены на 2 группы: 61 больной получал преднизолон, 67 – плацебо. Установлено, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый в течение 2-летнего периода, снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА. Примечательно, что прогрессирование эрозий
не коррелировало с клиническими признаками воспалительной активности. По данным K.Saag et al. (1994), низкие
дозы ГКС весьма эффективно контролируют активность воспаления при РА, но длительное лечение ассоциируется с высокой частотой побочных эффектов, включая переломы, инфекции и желудочные кровотечения.
C.Bologna et al. (1996) сравнили результаты лечения 28 больных, получавших метотрексат в сочетании с ГКС, и
251 больного, леченных только метотрексатом, и отметили лучшие результаты у больных, леченных ГКС, в первую очередь в отношении более высокой частоты развития ремиссий.
Недавно группа экспертов Американской коллегии ревматологов (1996) сформулировала показания для использования низких доз ГКС (< 15 мг преднизолона в сутки) при РА, которые суммированы в таблице 37.
Таблица 37. Показания для использования низких доз ГКС при РА.
Цель
1. Снизить активность, пока не начнут действовать базисные противоревматические препараты
2. Снизить активность на короткий промежуток времени (обострение или осложнение базисной терапии)
3. Неэффективность НПВС и базисной терапии
4. Противопоказания или побочные эффекты на фоне лечения НПВС
5. Достижение ремиссии при некоторых вариантах РА
6. Подавление прогрессирования деструкции суставов?
Ограничения
1. Возможность прогрессирования болезни, несмотря на клиническое улучшение
2. Развитие побочных эффектов
Токсические реакции, тре- АГ, гипергликемия, остеопороз и др.
бующие мони-торинга
Базовое обследование
АД, костная денситометрия
Наблюдение в динамике
АД каждый визит, наличие полиурии и полидипсии, отеков, одышки, нарушения
зрения, ожирения, сахар мочи и денсито-метрия (раз в год)
Следует ли проводить монотерапию ГКС у конкретного больного, как долго продолжать ее, усиливается ли антидеструктивное действие ГКС при сочетании их с другими базисными препаратами, улучшается ли отдаленный
прогноз больных при длительном лечении малыми дозами ГКС, как избежать побочных эффектов ГКС – эти вопросы в настоящее время остаются открытыми.
Серия исследований посвящена оценке пульс-терапии при РА. По данным большинства авторов, пульс-терапия
позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но достаточно кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. M.Leibling et al.
(1981) провели двойное слепое контролируемое исследование эффективности пульс-терапии 1000 мг МП (1 раз в
месяц в течение 6 мес) у 10 больных РА. Отмечен хороший клинический эффект, проявляющийся в снижении
числа болезненных суставов, силы сжатия кисти и др., который у некоторых больных сохранялся в течение 7 мес
после последней инъекции. Однако влияния пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения
суставов не установлено. Имеются данные о том, что пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3 дней) позволяет
поддерживать клиническое улучшение в течение периода (по крайней мере 24 нед) до начала действия пеницилламина, сульфасалазина и солей золота, но не азатиоприна.
M.Radia и D.E.Furst (1987) не отметили существенных различий в отношении краткосрочного эффекта при введении больным высоких доз МП (1000 мг внутривенно) или средних доз препарата (320 мг внутривенно или внутримышечно. В других исследованиях не выявлено существенных различий в отношении клинической эффективности при сравнении внутривенного введения МП (по 1000 мг в течение 3 дней) и аналогичной дозы преднизолона
перорально.
Дополнительные перспективы открывает появление дефлазакорта – ГКС, обладающего кость-сберегающим
эффектом. Использование низких доз ГКС, особенно на ранней стадии РА, переоценку их действия считают одним из четырех основных достижений в лечении ревматических болезней в 90-е годы, наряду с появлением селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ряда базисных препаратов, в том числе циклоспорина А, и цитокиновой иммунотерапии.
Системная красная волчанка.
Основные показания к назначению ГКС при СКВ суммированы в табл. 38.
Таблица 38. ГКС в лечении больных СКВ
Проявления,
обычно Проявления, не всегда контролируюконтролирующиеся ГКС
щиеся ГКС
12
Васкулит
Тромбоз (включая инсульт)
Дерматит
Гломерулонефрит (ХПН, мембранозный
Серозит
гломерулонефрит)
Пневмонит
Психические нарушения
Гломерулонефрит
Миокардит
Гемолитическая анемия
Резистентная тробоцитопения
Органические мозговые симптомы
Феномен Рейно
Миелопатия
Периферическая нейропатия
“Волчаночный криз”
СКВ является примером заболеваний, для лечения которых используется длительный пероральный прием высоких или средних доз ГКС. Клинический эффект в одних случаях развивается довольно быстро (в течение 1-5
дней), в других случаях (например, у больных с нефритом) для этого требуется 3-10 нед. Очевидно, что длительное лечение высокими дозами ГКС (более 0,5 мг/кг/сут) как правило, приводит к развитию тяжелых побочных эффектов. Поэтому при достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГКС.
Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5-10%, если это не сопровождается обострением
заболевания. Однако у некоторых больных могут развиваться признаки синдрома отмены. При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГКС (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических препаратов. Как уже отмечалось, начинать лечение ГКС ревматических заболеваний в
альтернирующем режиме не рекомендуется, но переход на альтернирующий прием ГКС весьма желателен при
полном подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В
процессе лечения ГКС очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай,
мочевая инфекция грамотрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы, цитомегаловирус и др.), некоторые проявления которых (например легочные инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия) могут имитировать клинику “обострения” СКВ.
По данным неконтролируемых исследований, на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75%
больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. Ответ на пульс-терапию наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему
высоких доз ГКС. Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГКС. Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что
повторные процедуры пульс-терапии (1-3 дня в мес) являются возможной альтернативой назначения цитостатических препаратов.
Побочные эффекты ГКС. Передозировка или длительное применение ГКС могут вызвать выраженное проявление минерало- и глюкокортикоидных эффектов, рассматриваемых как побочные.
 Проявления избыточной минералокортикоидной активности ГКС рассмотрены ниже в разделе “Флудрокортизон”. Эти эффекты значительны при назначении кортизона и гидрокортизона. Минералокортикоидный эффект
умеренно проявляется у преднизолона, преднизона, триамцинолона и незначителен у дексаметазона и бетаметазона.
 Высокие дозы ГКС вызывают развитие ятрогенного синдрома Иценко–Кушинга с классическими клиническими
признаками в виде лунообразного лица, висцерального типа ожирения, дистрофических стрий (которые подвергаются обратному развитию при прекращении приёма препарата), нарушений менструального цикла (аменорея), нервно-психических расстройств (эйфория или депрессия, бессонница, ухудшение течения возможных сопутствующих психических заболеваний). Однако для предупреждения синдрома отмены, проявляющегося острой надпочечниковой недостаточностью, осуществлять отмену препарата следует путём постепенного снижения дозы.
 Побочные эффекты ГКС также обусловлены их влиянием на обмен углеводов, кальция и фосфора (стероидный диабет и остеопороз). Последний особенно опасен у пожилых людей в связи с возможным переломом
шейки бедра или позвонков. Чтобы предотвратить остеопороз, необходимо добавить к лечению препараты
кальция (1500 мг ионизированного кальция в сутки). Если уровень витамина D в крови низкий, или предполагается, что он низкий, то следует назначить этот витамин.
 Кроме того, высокие дозы могут стать причиной асептического некроза головки бедренной кости.
 Глюкокортикоидная терапия может привести к проксимальной миопатии и изъязвлению слизистой оболочки
желудка и пищевода (возможны перфорация и развитие острого панкреатита). Если больной получает НПВС,
то следует обсудить целесообразность медикаментозной профилактики язвы желудка, особенно у больных
старше 60 лет или с язвой желудка в анамнезе.
 Подавление специфического иммунитета приводит к развитию вторичного иммунодефицита (образование
трофических язв, гнойничковых поражений кожи, присоединение различных инфекций).
 Стимулирующее влияние ГКС на гранулоцитарный и эритроидный ростки гемопоэза приводит к эритроцитозу
и нейтрофилёзу с относительной лимфопенией и эозинопенией.
 В детском возрасте применение ГКС приводит к задержке роста. Их использование при беременности может
угнетать развитие надпочечников у плода.
 Атрофия коры надпочечников, обусловленная длительной глюкокортикоидной терапией, может продолжаться
долго даже после прекращения этой терапии, поэтому при острых заболеваниях, хирургических вмешательствах необходимо временное назначение этих гормонов. Во избежание резкого падения АД в период анестезии или в раннем послеоперационном периоде анестезиолог должен знать, принимает ли пациент ГКС.
 В дозе менее 20 мг/сут преднизолон обычно не вызывает повышения риска инфекций, хотя РА сам по себе
сопровождается пониженной устойчивостью к инфекционным осложнениям. Кушингоидный внешний вид у не13
которых больных может быть следствием приема ГКС даже в минимальных дозах. Побочные эффекты ГКС, в
том числе остеопороз, чаще встречаются у пожилых женщин, реже – у молодых мужчин, что связывают с защитной ролью андрогенов. Больные РА с мышечными и системными проявлениями, напоминающими ревматическую полимиалгию, лучше отвечают на лечение низкими дозами ГКС, чем больные РА с более агрессивным эрозивным процессом и выраженным синовитом или признаками некротизирующего васкулита. Большего
эффекта ГКС следует ожидать у больных с недостаточным уровнем эндогенных ГКС или дефектами в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ.
Глюкокортикостероиды (ГКС)
1.Естественные ГКС:
-Гидрокортизон (кортеф, кортизол)
-Гидрокортизона ацетат (гидризон, кортибел)
-Гидрокортизона гемисукцинат (солю-кортеф, корлан)
-Кортизон (кортизона ацетат)
2.Синтетические аналоги ГКС:
-Бетаметазон (целестон)
-Дезоксикортон (дезоксикортикостерона ацетат)
-Дексаметазон (дексазон, фортекортин)
-Метилпрендизолон (медрол, метипред, урбазон)
-Метилпреднизолона натрия сукцинат (метипред, солу-медрол)
-Преднизолон (декортин Н)
-Преднизон
-Преднизолонгемисукцинат (солю-декортин Н)
-Триамцинолон (берликорт, кеналог, полькортолон, кенакорт)
Монокомпонентные препараты-депо формы:
-Метилпреднизолона ацетат (депо-медрол, метипред)
-Преднизолона ацетат (преднизолон)
-Бетаметазон (дипроспан, флостерон, целестон-хронодозе)
-Триамцинолона ацетонид (кеналог-40)
1 мг преднизолона соответствует: 0,15 мг дексаметазона, 0,15 мг бетаметазона, 0,8 мг триамцинолона, 1,2 мг
метилпреднизолона, 4 мг гидрокортизона, 5 мг кортизона.
Пульс-терапия
Пульс-терапия ГКС (кратковременное применение препаратов в очень высоких дозах) приводит к быстрому терапевтическому эффекту, исключает развитие глюкокортикоидной зависимости и побочных эффектов, возникающих
при их системном применении. Для проведения пульс-терапии применяют только метилпреднизолон (1 г в/в 3 дня
подряд). Показания. Выраженные клинические и лабораторные проявления РА, особые варианты течения РА
(васкулит, серозит, гепатоспленомегалия, лихорадочный синдром, нефрит, полинейропатия), неэффективность
классической схемы лечения.
Местное применение
Внутрисуставное введение ГКС при РА применяют с целью снижения активности процесса в пораженных суставах. Однако при частом введении ГКС в сустав могут развиться гормональная зависимость и побочные эффекты,
как при системном их назначении. Меры предосторожности. При внутрисуставном введении препаратов необходимо строго соблюдать правила асептики во избежание септического артрита. При наличии инфекции введение противопоказано. При введении в полость сустава микрокристаллической суспензии гормона возможно усиление болевых ощущений, поэтому лучше применять растворы. Чтобы не произошло разрыва сухожилия, ГКС
нужно вводить лишь в сухожильное влагалище, но не в сухожилие, абсолютно противопоказано введение в ахиллово сухожилие. Подкожное и периартикулярное введение ГКС может привести к развитию атрофии тканей и даже к их некрозу. Частые внутрисуставные инъекции ГКС способствуют изменению конфигурации сустава по типу
артропатии Шарко. Не следует в один день вводить препарат более чем в 3 сустава. Перед введением гормона
желательно произвести эвакуацию синовиальной жидкости, особенно из крупных суставов.
Базисные длительно действующие препараты
1.Производные 4-аминохинолина:
-хлорохин (делагил, резохин, хингамин)
-гидроксихлорохин (плаквенил)
2.Препараты золота:
-Кризанол (олеокризин)
-Ауранофин (ауропан, актил, риадура)
-Ауротиоглюкоза
-Миокризин
3.Пеницилламин (купренил, троловол, дистамин)
4.Диафенилсульфон (дапсон)
Эту группу препаратов относят к противоревматическим средствам второго ряда. В отличие от НПВС полный
эффект препаратов этой группы развивается лишь через 4–6 мес лечения, при отсутствии объективного улучшения состояния пациента через 6 мес приёма препарата его следует отменить. Препараты этой группы ослабляют
выраженность не только симптомов воспаления суставов, но и внесуставных проявлений, например васкулита.
Они замедляют прогрессирование процессов деструкции костной ткани. Противоревматические препараты длительного действия при ревматоидном артрите назначают при недостаточной эффективности НПВС, обычно через
14
6 мес лечения в зависимости от прогрессирования заболевания, но при тяжёлом течении их приём начинают на
более ранних сроках. В настоящее время считают, что препараты этой группы следует назначать одновременно с
НПВС, особенно при быстропрогрессирующем течении ревматоидного артрита, наличии системных проявлений.
Пеницилламин и иммунодепрессанты также назначают при ревматоидном артрите с внесуставными проявлениями или пациентам, получающим высокие дозы глюкокортикоидов, с целью снижения последних.
Противомалярийные средства
Противомалярийные препараты применяют при различных формах ревматоидного артрита. Хлорохин и гидроксихлорохин по эффективности близки к препаратам золота или пеницилламину, но лучше переносятся пациентами. Хлорохин и гидроксихлорохин не назначают при псориатическом артрите. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с печёночной или почечной недостаточностью, беременным и кормящим грудью, а также при склонности к эпилептиформным припадкам, при порфирии. При применении препаратов возможно обострение псориаза и myasthenia gravis. При длительном лечении необходимо периодическое обследование офтальмологом.
Хлорохин (chloroquine)
Показания. Ревматоидный артрит, СКВ. Противопоказания. Печёночная недостаточность, псориатический артрит, заболевания органов кроветворения и ЦНС. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, гастралгия, головокружение, головная боль, шум в ушах, понижение остроты зрения, психозы, судороги, ретинопатия, коллапс (при быстром введении в/в), умеренная лейкопения, поседение, кожная сыпь, зуд, сыпь, дерматит. Лекарственные взаимодействия. Фенилбутазон, препараты золота, пеницилламин, цитостатики, левамизол увеличивают вероятность развития аплазии костного мозга и поражений кожи. Меры предосторожности. Внутрь осторожно назначают в сочетании или на фоне циметидина, хинина, метронидазола, антацидов, ампициллина, ингибиторов МАО,
дигоксина, алкоголя. Можно назначать лишь через 3 дня после пероральной прививки от брюшного тифа.
Гидроксихлорохин (hydroxychloroquine)
Показания. Артрит (ревматоидный, ювенильный, хронический), СКВ. Противопоказания. Гиперчувствительность, макулопатия, беременность. Побочное эффекты. Диспепсические расстройства, нарушение зрения, повреждениясетчатой оболочки глаза, отложения в роговице, алопеция, депигментация кожи и волос, нервномышечная блокада, угнетение кроветворения, шум в ушах, тугоухость, головокружение, головная боль, нервозность, психоз.
Препараты золота
Ауранофин ( auranofin)
Показания. Активный прогрессирующий ревматоидный артрит при неэффективности НПВС. Противопоказания.
Нарушение функций почек, печени, нарушения кроветворения, эксфолиативный дерматит, заболевания лёгких,
беременность, кормление грудью, порфирия. Побочные эффекты. Серьёзные: нарушения кроветворения, в том
числе агранулоцитоз, гепатотоксичность, нефротический синдром. Другие: язвы слизистой оболочки ротовой полости, дерматит или пигментация кожи на открытых участках тела, протеинурия, периферический неврит, лёгочный фиброз, алопеция, холестатическая желтуха, диарея. Меры предосторожности. При нарушениях кроветворения или протеинурии приём препаратов прекращают. Необходимо проводить общий анализ мочи и анализ крови ежемесячно. Следует предупредить пациента о необходимости немедленного обращения к врачу при ангине,
язвенных поражениях слизистой оболочки ротовой полости, лихорадке, кожных высыпаниях, диарее.
Пеницилламин
Пеницилламин оказывает противовоспалительное и косвенное иммунодепрессивное действие. По эффективности и побочным эффектам близок препаратам золота, но в отличие от них пеницилламин можно применять и при
висцеритах. При отсутствии эффекта через 1 год приёма препарата его следует отменить. Состояние пациента
начинает улучшаться не ранее 6–12 нед после начала лечения. Если ремиссия длится 6 мес, можно снижать дозу
на 125–250 мг каждые 12 нед. При лечении пеницилламином необходимо проведение анализа периферической
крови, в том числе определенного количества тромбоцитов, анализа мочи каждые 1–2 нед в первые 2 мес, затем
каждые 4 нед, а также в течение недели после повышения дозы. При уменьшении количества тромбоцитов препарат временно отменяют, а затем лечение начинают с низких доз с последующим их повышением. При выявлении протеинурии лечение можно продолжить, если функциональные показатели почек не изменены, отёки отсутствуют, выделение белка с мочой не более 2 г/сут. Через 6 нед после начала лечения возможна преходящая самостоятельно потеря вкуса. Пеницилламин часто вызывает кожные высыпания. Сыпь, появившаяся в первые месяцы приёма препарата, обычно быстро исчезает после его отмены (затем можно вновь начать лечение низкими
дозами с постепенным их повышением); поздние сыпи более стойкие и часто являются причиной прекращения
приёма препарата.
Пеницилламин (penicillamine)
Показания. См. выше и “Дозы и применение” Противопоказания. Гиперчувствительность, поражение почек, беременность, СКВ, нарушения гемопоэза. Побочные эффекты. Тошнота, отсутствие аппетита, лихорадка, дерматит, потеря вкуса, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, протеинурия, гематурия
(немедленная отмена!), гемолитическая анемия, нефротический синдром, волчаночноподобный синдром, лихорадка, артралгия, полимиозит, дерматомиозит, стоматит, алопеция, бронхиолит, пневмонит, синдром Гудпасчера,
синдром Стивенса–Джонсона. См также выше. Меры предосторожности. Лечение проводят под постоянным
контролем анализов крови, мочи (общий анализ, щёлочная фосфатаза, трансаминазы). Следует предупредить
пациента о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении язв на слизистой оболочке ротовой
полости, ангины, лихорадки, кожных высыпаний или других патологических состояний.
Сульфасалазин
Сульфасалазин применяют при активном ревматоидном артрите, в том числе при наличии системных поражений.
Побочные эффекты. Кожные высыпания, диспепсические расстройства, лейкопения, нейтропения, тромбоцито15
пения (исчезают после прекращения приёма препарата). Необходим контроль состава периферической крови (а
также проведение печёночных тестов) в начале лечения и ежемесячно в первые 3 мес.
Иммунодепрессанты
-Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран)
-Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан)
-Азатиоприн (имуран)
-Метотрексат (аметоптерин)
-Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал)
Иммунодепрессанты применяют при тяжёлом течении ревматоидного артрита, неэффективности препаратов золота, пеницилламина или противомалярийных препаратов. Терапевтический эффект развивается через 2–3 нед
после начала лечения. Длительность терапии от 6 мес до нескольких лет с коррекцией дозы. Иммунодепрессанты применяют также при тяжёлых формах СКВ и других заболеваний соединительной ткани (дерматомиозит,
синдром Шёгрена). Чаще используют метотрексат, циклофосфан.
Азатиоприн ( azathioprine)
Показания. Тяжёлый ревматоидный артрит, СКВ. Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к 6меркаптопурину), беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Диспепсические расстройства, нейтропения, тромбоцитопения, обострение хронической инфекции, активация вирусной инфекции (герпетической),
кожная сыпь, артралгии, миалгии. Меры предосторожности. В первые 8 нед терапии необходим еженедельный
общий анализ крови. С осторожностью применяют при почечной и печёночной недостаточности. При сочетанном
назначении с аллопуринолом дозу следует уменьшить в 4 раза.
Метотрексат (methotrexate)
Ингибитор дигидрофолатредуктазы – ключевого фермента синтеза пуринов и пиримидинов. Нарушает образование пуринов и синтез ДНК и РНК.
Показания. Тяжёлый активный ревматоидный артрит, резистентный к принятому лечению. Противопоказания.
Беременность, почечная и печеночная недостаточность, лейкопения, тромбоцитопения. Побочные эффекты.
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия (дозозависимые осложнения), анорексия, рвота, диарея (слабовыраженная), стоматит, эзофагит и другие мукозиты (дозозависимые осложнения), холестатическая желтуха (редко), сыпи, гиперпигментация, лихорадка, панкреатит (редко), гематурия (при высоких дозах), аменорея, азооспермия.
Меры предосторожности. Необходимо регулярное проведение общего анализа крови, определение содержания
в крови креатинина. Высокие дозы метотрексата применяют только в условиях стационара в сочетании с фолиевой кислотой и средствами, способствующими защелачиванию мочи. Обязательно до назначения метотрексата
следует оценить состояние функций почек. При развитии мукозитов и миелосупрессии лечение метотрексатом
прекращают до разрешения этих состояний. При ревматоидном артрите препарат может оказать токсическое
действие на лёгочную ткань (пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении одышки или кашля).
Циклоспорин (cyclosporin)
Показания. Циклоспорин назначают при тяжёлом активном ревматоидном артрите при неприемлемости или неэффективности стандартного лечения. Противопоказания. При нарушении функций почек, неконтролируемой
артериальной гипертензии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях. Побочные эффекты. Нарушение функций печени, почек, гипертрихоз,тремор, парестезии, чувство усталости, потеря аппетита,
тошнота, рвота, диарея, гиперкалиемия, увеличение массы тела, отечность, головные боли, дисменорея, повышенная чувствительность к инфекциям, развитие злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний. Меры предосторожности. Перед началом лечения необходимо минимум дважды провести дерматологическое и
общее обследование, определение почечной функции и кровяного давления. При развитии АГ в ходе лечения и
невозможности ее контролировать уменьшением дозы или антигипертензивными средствами прекратить лечение, исключить избыточную инсоляцию, ПУВА-терапию и селективную фототерапию. При атопическом дерматите
начинать лечение только после разрешения острой фазы герпетической инфекции, прекратить прием препарата
при ее активизации. Противопоказан при стафилококковых инфекциях, не поддающихся лечению. При ревматоидном артрите противопоказан также. Дважды перед лечением, каждые 2 нед в первые 3 мес, затем каждые 4
нед (или чаще при повышении дозы или назначении одновременно НПВС) следует определять содержание креатинина в сыворотке крови; при повышении его более чем на 30% по сравнению с исходным дозу снижают на 50%,
а если и это не приводит к нормализации показателя в течение 1 мес, препарат отменяют. Прекращают прием
препарата также при развитии неконтролируемой артериальной гипертензии. При одновременном назначении
НПВС следует контролировать функциональную активность печени.
Циклофосфамид (cyclophosphamide)
Транспортная форма дихлорэтиламинового производного фосфорной кислоты. Само вещество 9пролекарство)
нецитотоксично. В процессе метаболизма в печени и опухолях образуются цитотоксические метаболиты, оказывающие алкилирующее действие, нарушающее синтез и функции ДНК. Противопоказания. Циститы, повышенная чувствительность к циклофосфамиду, выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кахексия, тяжелые
соматические заболевания. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, лейкопения (дозозависимая, вплоть до агранулоцитоза), тромбоцитопения (редко), циститы, вызванные метаболитом циклофосфамида – акролеином, обратимая алопеция, повышение активности трансаминаз в крови, кардиотоксичность, редко аменорея и аспермия,
ухудшение зрения, оссалгия, лихорадка. Меры предосторожности. При назначении повышенных доз циклофосфамида для профилактики геморрагического цистита целесообразно применять месну. Лечение нужно прекратить, если содержание лейкоцитов менее 2,5109/л и тромбоцитов менее 100109/л.
Дозы и применение. При ревматоидном артрите с тяжёлыми системными проявлениями циклофосфамид можно
назначать в дозе 1–1,5 мг/кг/сут ежедневно внутрь под контролем состава периферической крови (в том числе
16
количества тромбоцитов), либо в/м 2–3 раза в неделю. При ревматоидном артрите с тяжёлыми системными проявлениями и других заболеваниях соединительной ткани (особенно активном васкулите) его также можно вводить
в/в в дозе 0,5–1 г сначала через каждые 2 нед, затем ежемесячно (под контролем клинического ответа и анализа
крови). В/в введение рекомендуется с метилпреднизолоном как пульстерапия.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ
Задачи лечения остеоартроза: предотвращение прогрессирования дегенеративного процесса в суставном хряще
и субхондральной кости, уменьшение боли и проявлений синовита, улучшение функций суставов. В настоящее
время принята классификация противоартрозных препаратов по их фармакологическому действию, включающая
в себя 3 класса лекарственных средств. К первому классу относятся симптоматические препараты немедленного действия, а именно анальгетические препараты и НПВС, способные уменьшать боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов. Ко второму – группа препаратов, модифицирующих структуру сустава, хотя до настоящего времени ни для одного препарата не подтверждено истинное хондропротективное действие у человека. Промежуточное положение занимают симптоматические препараты замедленного действия.
При остеоартрозе назначают хондропротекторы, НПВС, глюкокортикоиды (внутрисуставно при наличии вторичного синовита).
НПВС
Чаще применяют диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, мелоксикам, нимесулид (см. выше).
J.Bradley и соавт.провели 4-недельное слепое сравнительное изучение эффективности применения 4 г парацетамола, 1200 мг ибупрофена и 2400 мг ибупрофена ежедневно и показали их равнозначность. Дополнительный
анальгетический эффект отмечен при комбинации парацетамола (4 г в 1 день) с напроксеном по сравнению с монотерапией напроксеном. Исследования in vitro показали, что НПВС могут оказывать протективное действие на
хрящ. J.Dingle и M.Parker, учитывая влияние НПВС на синтез компонентов матрикса хряща при ОА, разделили их
на 3 группы:
 Ингибирующие – индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид;
 Нейтральные – пироксикам, набуметон;
 Стимулирующие – тенидап, ацеклофенак.
Общие принципы назначения НПВС при ОА заключаются в следующем:
 Использование минимальной эффективной дозы препаратов;
 Применение НПВС с наименьшим риском развития побочных реакций;
 Учет факторов риска возникновения побочных реакций: женский пол, возраст старше 65 лет, “язвенный”
анамнез.
Большое количество побочных реакций, особенно у пожилых, делают привлекательным использование местных
средств для лечения ОА. Используются мази, гели, кремы на основе НПВС. Создана форма НПВС в виде пластыря, так диклофенак в пластыре (180 мг) был эффективнее, чем плацебо в 2-недельном исследовании у 155
больных с гонартрозом. При этом была определена низкая концентрация препарата в плазме и синовиальной
жидкости.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды вводят в полость сустава (кроме тазобедренных) при наличии синовита (см. выше). В настоящее время считается, что число внутрисуставных введений в один сустав не должно превышать 4 на протяжении
1 года.
Хондропротекторы
Румалон (экстракта хряща и костного мозга телят)
Хондроитин сульфат натрия (мукосат, структум, хондролон, хонсурид)
Медленно действующие симптоматические препараты занимают как бы промежуточное положение, с одной стороны, они обладают выраженным действием на боль и функциональное состояние суставов, как и НПВС, с другой – некоторыми хондропротективными свойствами. Эффективность при ОА для ряда препаратов уже доказана
– это хондроитин сульфат (ХНС), гликозамин сульфат (ГС), диацереин для перорального лечения и гиалуроновая кислота, вводимая внутрисуставно. Отличительной особенностью этих препаратов является время натсупления эффекта, обычно спустя 2-8 нед от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2-3 мес после прекращения лечения.
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ХНС в отношении влияния на болевой синдром и функциональное состояние суставов. В 3-месячном двойном слепом рандомизированном исследовании
ХНС (1200 мг) в сравнении с диклофенаком (4 нед, затем плацебо 2 мес) показано небольшое превышение эффективности последнего, возможно из-за медленного начала действия ХНС, но эффективность ХНС была выше
плацебо и эффект после прекращения лечения держался в течение 6 мес. В двойном слепом рандомизированном исследовании больных с ОА коленных суставов применение 1500 мг гликозамин сульфата оказалось эффективнее, чем 1200 мг ибупрофена в течение 4 нед лечения, в подобном исследовании гликозамин сульфат
превосходил по эффективности плацебо.
Диацереин в слепом исследовании сравнивался с плацебо, теноксикамом и комбинацией диацерина с теноксикамом. Оба препарата были эффективнее плацебо, действие наступало быстрее у теноксикама, у диацерина –
через 6 нед от начала лечения. Легкую диарею отметили 37% больных, принимавших диацерин. В другом исследовании сравнивали эффективность диацерина и напроксена (375 мг 2 раза в день) у больных с ОА коленных и
тазобедренных суставов в течение 2 мес. Эффективность диацерина была сравнима с напроксеном, но сохранялась через 30 дней после прекращения лечения в отличие от напроксена.
Неомыляющиеся соединения авокадо/сои в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в течение 6 мес лечения и последующих 2 мес наблюдения больных с ОА коленных и тазобедренных суставов проде17
монстрировали превышение их эффективности над плацебо по действию на боль и снижению потребности в
НПВС.
Гиалуроновая кислота привлекает особое внимание как физиологическое терапевтическое средство. Ее изготавливают из петушиных гребешков и других источников. Однако данные по ее применению противоречивы, возможно, из-за использования гиалуроновой кислоты разных молекулярных весов и полученных из различных источников. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота оказалась эффективнее плацебо, причем боль уменьшалась на срок до 6 мес, лечение хорошо переносилось, за исключением легких преходящих местных реакций. Результаты большого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования не показали
значимых различий в двух группах, однако после стандартизации по возрасту и тяжести болезни гиалуроновая
кислота оказалась эффективнее плацебо у лиц старше 60 лет и с более тяжелым гонартрозом. Высокомолекулярная гиалуроновая кислота, по данным М.Adams и соавт., при сравнении 3 еженедельных инъекций с НПВС
или с комбинацией НПВС и гиалуроновой кислоты была эффективнее НПВС. Ретроспективное изучение 336
больных с ОА коленных суставов показало хороший ответ у 76% и сохранение эффекта терапии в среднем до 8
мес. Местные побочные реакции наблюдались у 8% больных, от небольших до развития острого синовита с выпотом, требовавшего внутрисуставного введения ГКС или короткого курса НПВС.
Результаты сравнительного исследования высоко- и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты у 70 больных с
ОА коленных суставов (по 3 еженедельных инъекции) выявили более высокую эффективность первого препарата, при равном небольшом числе побочных местных реакций. В настоящее время гиалуроновая кислота определяется как модифицирующее симптомы лечение и рекомендуется для больных, которые не отвечают на другие
виды лечения или не переносят НПВС.
18
Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности (ХСН)
В большинстве экономически развитых стран мира наиболее частой причиной ХСН является ИБС в сочетании
с АГ или без нее. На втором месте среди причин развития ХСН стоит АГ и на третьем – приобретенные пороки
сердца, чаще ревматического генеза. Среди больных с ХСН преобладают больные со II – III функциональным
классом - ФК (по NYHA), I-й ФК ХСН редко диагностируется, а больные с IV ФК обычно поступают в стационар в
терминальном состоянии.
Точной статистики о числе пациентов с ХСН в России нет, но, основываясь на имеющихся в мире данных,
можно предположить, что их не менее 3–3,5 млн человек (это только пациенты со сниженной сократительной
функцией левого желудочка и явными симптомами декомпенсации). По статистике, примерно столько же пациентов имеют симптомы ХСН при нормальной систолической функции сердца и в 2 раза больше число больных с
бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Так что речь идёт о 12-14 млн больных в России. Причём количество больных с ХСН продолжает расти.
Годичная смертность больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остаётся высокой и
прямо зависит от ее тяжести. Летальность среди больных с тяжелой СН может достигать 50% в год. Даже в группе больных с легкими проявлениями СН летальность составляет около 10% на протяжении одного года наблюдения.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО Г.Ф. ЛАНГУ, Н.Д.
СТРАЖЕСКО, В.Х. ВАСИЛЕНКО.
Iст. – начальная, скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся появлением одышки, сердцебиения и утомляемости только при физической нагрузке. В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена.
IIА ст. – признаки недостаточности кровообращения в покое выражены умеренно, толерантность к физической нагрузке снижена. Нарушения гемодинамики в большом или малом круге кровообращения, выраженность их
умеренная.
IIБ ст. – выраженные признаки сердечной недостаточности в покое. Тяжелые гемодинамические нарушения
и в большом и в малом круге кровообращения.
III ст. – конечная, дистрофическая стадия хронической недостаточности кровообращения с выраженными
нарушениями гемодинамики, нарушением обмена веществ и необратимыми изменениями в структуре органов и
тканей.
Цит. По монографии Н.М. Мухарлямова, В.Ю. Мареева “Лечение хронической сердечной недостаточности”.
Москва, “Медицина”, 1985 г.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТАЯ NYHA
(NYW-YORK HEART ASSOCIATION).*
I класс Нет ограничений физической активности. При повседневной активности нет одышки, сердцебиения,
усталости.
II класс
Умеренное ограничение физической активности. Утомляемость, сердцебиение, одышка при повседневной активности, но отсутствуют в покое.
III класс
Значительное снижение физической активности. Симтоматика появляется при активности меньшей, чем повседневная, но отсутствует в покое.
IV класс
Одышка, слабость, сердцебиение в покое. Минимальная нагрузка усиливает симптомы.
Приводится с сокращениями.
Сердечная недостаточность (СН) – состояние, при котором сердце не способно обеспечить кровоснабжение
органов и тканей, соответствующее их метаболическим потребностям, или обеспечивает его за счет повышенной
работы. Симптомы сердечной недостаточности обусловлены снижением минутного объема сердца и застоем
крови в малом и большом кругах кровообращения. Причинами СН могут быть перегрузка желудочков давлением
(аортальный стеноз, АГ) или объемом (аортальная недостаточность, артерио-венозные шунты), поражения миокарда (миокардит, дилатационная кардиомиопатия), перикардит, повышение потребности тканей в притоке крови
(гипертиреоз, анемия). Основными компенсаторными механизмами, обеспечивающими поддержание минутного
объема сердца на достаточном уровне, являются активация симпатико-адреналовой системы, приводящая к тахикардии, гипертрофия миокарда и увеличение силы сокращений за счет перерастяжения миофибрилл в диастолу (закон Франка-Старлинга). В течение определенного времени компенсаторные механизмы обеспечивают насосную функцию сердца при снижении сократительной способности миокарда, однако возможности их ограничены. При срыве компенсаторных механизмов нарастают гемодинамические нарушения и появляются клинические
признаки СН. Снижение минутного объема сердца приводит к спазму артериол и венул, за счет которого обеспечивается перераспределение кровотока в пользу жизненно важных органов. При ХСН внутри сердца активируются тканевые нейрогормоны, что приводит к систолической и диастолической дисфункции сердца, и при этом снижается сердечный выброс. Затем развивается порочный круг: констрикция периферических артериол, в том числе
почечных (уменьшение кровотока в почках способствует через стимуляцию ренин –ангиотензин-альдостероновой
системы задержке натрия и воды в организме, возникновению отеков), перегрузка малого круга кровообращения,
переполнение венул, задержка крови в малом круге и задержка Na и воды. Прогрессирующая СН приводит к развитию дистрофических изменений в органах и тканях – сердечной кахексии.
Активация циркулирующих плазменных нейрогормонов играет важнейшую роль, а именно симпатикоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС), системы вазопрессин – антидиуретический гормон и противостоящей контролирующей системы – предсердный натрийуретический фактор. Современный взгляд на патогенез ХСН состоит в том, что нейрогормоны являются ведущим звеном.
Снижение минутного объема сердца наблюдается при большинстве заболеваний сердца, сопровождающихся
СН: врожденные и приобретенные пороки сердца, ревмокардит, АГ, ИБС, кардиомиопатии и т.д. Однако при некоторых заболеваниях СН может развиваться на фоне нормального или даже повышенного минутного объема
1
сердца. К таким заболеваниям относятся тиреотоксикоз, артерио-венозные фистулы, бери-бери, болезнь Педжета, анемии. Выделение СН с низким и высоким (нормальным) минутным объемом сердца имеет большое практическое значение для выбора метода лечения. В развитии СН также важную роль играет не только снижение сократимости миокарда желудочков, но и нарушение их расслабления в диастолу. Нарушения диастолических
свойств желудочков характерны для гипертонического сердца, амилоидоза сердца, гипертрофической кардиомиопатии.
Основные цели при лечении хронической сердечной недостаточности:
 Устранение основных симптомов заболевания (одышка, сердцебиение, повышенная утомляемость, задержка жидкости в организме).
 Защита органов-мишеней от поражения (сердце, почки, головной мозг, сосуды, скелетная мускулатура).
 Улучшение качества жизни.
 Улучшение прогноза (продление жизни).
Общая тактика и принципы лечения хронической сердечной недостаточности
Лечение ХСН включает общие мероприятия, немедикаментозное лечение, фармакотерапию и хирургические
методы.
Немедикаментозные мероприятия:
1. Диета и контроль за массой тела. Диета больных при ХСН должна быть калорийной, легко усвояемой и,
самое главное, содержать малое количество соли. Это крайне важно и намного эффективнее, чем ограничение
приёма жидкости. Больной должен принимать не менее 750 мл жидкости при любой стадии хронической сердечной недостаточности. Ограничение потребления жидкости (до 1-1,5 л в сутки) показано больным с “синдромом
разведения”, у которых регистрируется гипонатриемия. Ограничение соли ужесточается с нарастанием тяжести
СН: на III стадии по классификации Стражеско-Василенко (IV ФК по Нью-Йоркской классификации) количество
потребляемой соли должно быть меньше 2г в сутки.
2. Физическая реабилитация пациентов. Исходное ограничение физических нагрузок, но после достижения компенсации переход к физическим тренировкам с интенсивностью, которая комфортна для данного пациента (например, ходьба 3-5 раз в неделю в течение 20-30 мин или езда на велосипеде в течение 20 мин 5 раз в неделю при 70-80% от пиковой ЧСС). Недавние исследования показали, что физические тренировки у больных с
застойной ХСН (!) и очень низкой фракцией выброса - ФВ (в среднем 16%) значительно уменьшают выраженность
симптомов СН, снижают избыточную активность симпатической нервной системы, повышают физическую работоспособность и максимальное потребление кислорода. Например, физические тренировки длительностью 4ч в неделю на протяжении 4-6 мес снижают функциональный класс СН.
Медикаментозная терапия.
Современная фармакотерапия ХСН включает в себя 2 направления:
1. Инотропная стимуляция сердца.
Из кардиотоников при длительном лечении ХСН применяют сердечные гликозиды (СГ). Все другие препараты
при длительной терапии себя не оправдали;
2. Разгрузка сердца:
• Объёмная (диуретики).
• Гемодинамическая (вазодилататоры и/или дигидропиридины длительного действия).
• Нейрогуморальная (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, антагонисты альдостерона).
• Миокардиальная (блокаторы -адренорецепторов (ББ)).
Хирургическое лечение (применение искусственного левого желудочка, пересадка сердца) показано при неэффективности медикаментозной терапии.
Медикаментозное лечение ХСН проводится дифференцированно, в зависимости от преобладания того или иного
типа СН (систолическая миокардиальная недостаточность - систолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая миокардиальная недостаточность - диастолическая дисфункция левого желудочка, ХСН при пороках сердца, при
заболеваниях перикарда, эндокарда, при врожденных и “метаболических” заболеваниях сердца, при вторичной и первичной легочной гипертензии). Наиболее частой причиной ХСН является систолическая дисфункция левого желудочка,
обусловленная его дилатацией в результате перенесенного инфаркта миокарда, длительной АГ, реже дилатационной
кардиомиопатии, алкогольного поражения сердца.
Диастолическая дисфункция левого желудочка чаще обусловлена АГ, гипертрофической кардиомиопатией, амилоидозом, констриктивным перикардитом, при котором миокард ригиден и не может нормально расслабляться. Характерны признаки застоя в легких при нормальной или почти нормальной ФВ (более 40-45%). Диагноз
подтверждают с помощью допплер-эхокардиографии. Назначают адекватную антигипертензивную терапию. При
диастолической форме ХСН крайне важно сохранение синусового ритма. Кроме того, частота ритма желудочков
должна быть небольшой (оптимально 60-70 в 1 мин), так как этим обеспечивается удлинение диастолы, увеличение ударного объема левого желудочка. Диастолическая функция улучшается под воздействием верапамила,
дилтиазема, кардиоселективных и неселективных ББ. При подозрении на ишемию миокарда возможно применение нитратов. ИАПФ непосредственно способны улучшить расслабление желудочков и вызвать обратное развитие гипертрофии миокарда. Диуретики следует применять осторожно, чтобы не снизить преднагрузку и тем самым
не уменьшить сердечный выброс. Дигидропиридиновая группа АК может вызвать усиление инотропного действия
на миокард и ухудшить диастолическую функцию. Их целесообразно использовать только у больных с дилатацией желудочков и сниженной ФВ. Возможно, их следует иметь в виду в комбинации с препаратами, улучшающими
диастолическую функцию желудочков. СГ, вероятно, противопоказаны, так как могут еще более снизить диастолическое расслабление желудочков. У больных с гипертрофической формой кардиомиопатии, рефрактерных к
лекарственной терапии, показана имплантация электрокардиостимулятора, обеспечивающего с соответствующей
задержкой стимуляцию предсердий и желудочков, либо хирургическое лечение. Рестриктивная форма кардио2
миопатии в таких случаях служит показанием для трансплантации сердца. Изолированная диастолическая дисфункция встречается редко и чаще возникает в сочетании с систолической дисфункцией разной степени выраженности, что несомненно затрудняет лечение и требует индивидуального подхода к больным.
Особенности фармакотерапии ХСН при пороках сердца:
1. Аортальный стеноз – показаны диуретики (гипотиазид, фуросемид), спиронолактон. Применение СГ небезопасно при выраженном стенозе устья аорты. При наличии приступов стенокардии возможно назначение малых доз ББ. Не рекомендуется прием ИАПФ, нитратов, АК из группы дигидропиридинов и других вазодилататоров;
2.Митральный стеноз – показаны диуретики, спиронолактон (особенно полезны комбинации гипотиазида или
фуросемида с спиронолактоном или триамтереном). Применяются нитраты, СГ (при мерцательной аритмии).
Возможно назначение малых доз ББ, верапамила. Нецелесообразен прием ИАПФ, АК из группы дигидропиридинов и других вазодилататоров;
3. Аортальная недостаточность – показано назначение ИАПФ (эналаприл до 40 мг/сут), гидралазина или
нифедипина (до 40 мг/сут). При отечном синдроме добавляют диуретики;
4. Митральная недостаточность – показаны ИАПФ. При мерцательной тахиаритмии добавляют СГ, можно в
комбинации с ББ. При отечном синдроме добавляют диуретики.
При ХСН на фоне первичной легочной гипертензии (при отсутствии явной причины повышения давления в
легочной артерии) рекомендуется назначение непрямых антикоагулянтов или гепаринотерапия в сочетании с
приемом дигидропиридиновых АК (нифедипин, исрадипин). При ХСН на фоне вторичной легочной гипертензии
(ХНЗЛ, кифосколиоз, поражение легочных артерий и др.) терапия проводится с учетом этиологии. Применение АК
в комплексе с длительной (12-24 ч в сутки) оксигенотерапией оказалось перспективным при лечении вторичной
легочной гипертонии у больных с мерцательной тахиаритмией. Диуретики также следует применять с большой
осторожностью из-за опасности развития желудочковых аритмий вследствие электролитного дисбаланса.
Лекарственные препараты, которые не следует назначать или надо применять с осторожностью у
больных с ХСН: нестероидные противовоспалительные средства; антиаритмические препараты I класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид, гилуритмал, мексилетин, этацизин, этмозин, аллапинин, пропафенон и др.); АК
первого поколения; трициклические антидепрессанты (амитриптилин); кортикостероиды; препараты лития.
Характеристика лекарственных средств, применяемых для лечения ХСН.
Все лекарственные средства для лечения ХСН можно разделить на три категории. Основные, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы во всём мире.
• Ингибиторы АПФ показаны всем больным с ХСН, независимо от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.
• Диуретики показаны всем больным при ХСН, связанной с задержкой натрия и воды в организме.
• СГ назначают в малых дозах и с осторожностью при синусовом ритме, хотя при мерцательной аритмии они
остаются средством выбора.
• -Адреноблокаторы применяют дополнительно после назначения ингибиторов АПФ.
Дополнительные, эффективность и безопасность которых показана в крупных исследованиях, но требует уточнения.
• Альдактон применяют вместе с ингибиторами АПФ у больных с выраженной ХСН.
• Антагонисты рецепторов к ангиотензину II используют у больных, плохо переносящих ингибиторы АПФ.
• Блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин) назначают дополнительно к ингибиторам АПФ, при
клапанной регургитации и неишемической этиологии ХСН.
Вспомогательные, эффект которых и влияние на прогноз больных с ХСН неизвестны (не доказаны), но их
применение диктуется определенными клиническими ситуациями.
• Периферические вазодилататоры (нитраты) назначают при сопутствующей стенокардии.
• Антиаритмические средства применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях.
• Ацетилсалициловая кислота показана после перенесённого инфаркта миокарда.
• Глюкокортикоиды используют при стойкой артериальной гипотензии.
• Негликозидные инотропные стимуляторы применяют при обострении ХСН, протекающей со стойкой артериальной гипотензией.
• Непрямые антикоагулянты назначают при мерцательной аритмии и после операций на клапанах сердца.
• Статины показаны при гипер- и дислипопротеидемиях.
ИАПФ (См. также раздел “Антигипертензивные cредства”).
Показаны всем больным с ХСН, независимо от причины заболевания и ФК. На Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме было опубликовано, что в США только 40% больных, нуждающихся в лечении ИАПФ, их
получают, а в Великобритании – 30%. Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, качество жизни, прогноз у больных с ХСН) и безопасность пяти ингибиторов АПФ, применяемых в России:
каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла, трандолаприла. Ингибиторы АПФ обязательно показаны всем
больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Эффективность ингибиторов АПФ
проявляется от самых начальных (включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка и ХСН при сохранённой насосной функции сердца) до самых поздних стадий ХСН, но чем раньше начинается лечение, тем больше
шансов на продление жизни больных. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS, проводившемся в конце 80-х годов было показано, что применение эналаприла у больных с
тяжелой ХСН (III-IV ФК) достоверно и значительно снижает (на 31%) риск смерти пациентов, улучшая к тому же
клиническое состояние выживших. Эти результаты были получены в течение 12 мес терапии, после чего всем пациентам рекомендовали открытое лечение ИАПФ эналаприлом. Через 10 лет были опубликованы данные наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании. Было выявлено, что различия между кривыми смертности
сохранялись до 5 лет в пользу тех пациентов, которые на 1-м году принимали эналаприл, хотя последующие 4
года лечение было одинаковым. Через 10 лет из исходно крайне тяжелой группы больных живыми остались толь3
ко 5 – и все из группы лечения эналаприлом. Было подсчитано, что эналаприл в 1,5 раза увеличивает срок
жизни пациентов с тяжелой ХСН. В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект ИАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН. Внимания заслуживает сравнительное
исследование фозиноприла и эналаприла. В нем было показано, что фозиноприл при применении в дозе до 20 мг
в большей степени снижает ФК при ХСН, чем эналаприл в той же дозе. Кроме того, достоверно возрастало время
до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + ОИМ) и снижалась потребность в мочегонных препаратах.
Родоначальником этого семейства стал каптоприл (капотен), более длительно действующие ингибиторы АПФ:
эналаприл (ренитек), беназеприл (лотензин), трандалоприл (гоптен), рамиприл (тритаце), периндоприл (престариум) и квинаприл (аккупро). Благоприятный эффект ИАПФ нельзя объяснить снижением АД и уменьшением посленагрузки на левый желудочек. Даже у больных с нормальным АД ИАПФ замедляют прогрессирование ХСН, задерживают появление осложнений, повышают переносимость физической нагрузки, а при добавлении к лечению
ИАПФ, относительный риск смерти снижается на 20-40%. Это важно, так как известно, что смертность у больных с
тяжелыми проявлениями ХСН за 3-х летний период превышает 50%. Таким образом, чем раньше назначены
ИАПФ при заболеваниях, приводящих к ХСН, тем лучше результат. Однако не всегда можно прогнозировать
влияние ИАПФ на состояние почечного кровообращения. Хорошо известные эффекты их применения: благоприятный (нефропротективный) на начальных стадиях диабетической ангиопатии и ранних стадиях АГ и крайне неблагоприятный при реноваскулярной гипертонии, субкомпенсированном снижении клубочковой фильтрации и
скрытой почечной недостаточности (резкое снижение фильтрационной фракции, нарастающая креатининемия и
опасная гиперкалиемия).
Имеют значение различия ИАПФ по содержанию лигандов цинка, наличию сульфгидрильной (каптоприл), карбоксильной (эналаприл), фосфинильной (фозиноприл) и гидроксаминовой (инолоприл) групп. Например, наличием в составе каптоприла SH-группы объясняют такие нежелательные эффекты, как протеинурия, холестаз, нейтропения (при относительной передозировке). Эта же химическая особенность придает препарату антиоксидантные свойства, усиливает эффект нитратов. Необходимо учитывать длительность ингибирующей активности препарата: у каптоприла 4-6 ч, эналаприла, периндоприла, рамиприла, квинаприла – до 24 ч, трандолаприла до 36-48
ч. Среди множества ИАПФ длительного действия, зарегистрированных в США, всего два препарата считаются
эффективными при назначении 1 раз в сутки. Это лизиноприл (даприл, лизир, привинил, синоприл) и трандолаприл (гоптен).
Основной путь элиминации большинства ИАПФ и их активных метаболитов почечная экскреция. При поражении
почек рекомендуется уменьшать дозы ИАПФ. Для длительной терапии более безопасны ИАПФ с двумя путями элиминации, к которым относятся моэксиприл (моэкс), рамиприл (тритаце), трандолаприл (гоптен) и фозиноприл. Активные
диацидные метаболиты этих ИАПФ выводятся не только через почки, но и с желчью, что делает эти препараты безопасными при дисфункции почек, которая часто встречается у людей пожилого возраста, больных с давней АГ или СН.
Каптоприл. Начальная доза 6,25 мг 2–3 раза в сутки с постепенным повышением до оптимальной (25 мг 2–3
раза в сутки). Во избежание артериальной гипотензии увеличение дозы следует проводить медленно (увеличение
в 2 раза лишь при систолическом АД выше 90 мм рт.ст. и не чаще чем раз в неделю). Кратность приёма увеличивается до 3 при тяжёлой хронической сердечной недостаточности. Максимальная доза 150 мг/сут.
Эналаприл. Начальная доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимальной 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и при назначении каптоприла. Максимальная доза 40 мг/сут.
Фозиноприл. Безопасен в сравнении с другими ингибиторами АПФ, при дополнительных явлениях почечной
недостаточности, реже вызывает кашель. Начальная доза 2,5 мг, оптимальная 10 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 40 мг/сут.
Рамиприл. Начальная доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до оптимальной 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 20 мг/сут.
Трандолаприл. Начальная доза 1 мг с последующим повышением до оптимальной 4 мг 1 раз в сутки.
Основные системные побочные эффекты препаратов этой группы: кашель - отмена в 3% случаев, азотемия (кроме фозиноприла) - отмена в 1,5%, гиперкалиемия - отмена в 1,5%, артериальная гипотензия - в 4-5% (при
правильном дозировании). Необходимо помнить, что ни артериальная гипотензия, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более
частого контроля, особенно в первые дни лечения. Единственное абсолютное противопоказание для ингибиторов
АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью - аллергическая реакция на препараты этой группы
(5–7% больных).
Диуретики.
Основные принципы при лечении хронической сердечной недостаточности мочегонными средствами.
• Применение мочегонных вместе с ингибиторами АПФ.
• Назначение наименее активного (у данного больного) диуретика.
• Назначение диуретиков должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться
необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно +800, +1000 мл, для поддерживающей - +200 мл с контролем массы тела).
Диуретики показаны всем больным, у которых появляются симптомы застойной СН. Диуретики назначают при II ФК
ХСН. Мочегонные препараты (см. также раздел “Антигипертензивные средства”), несмотря на положительное
клиническое действие и способность к объёмной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными
свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию хронической сердечной недостаточности (прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновую систему), и вызывают электролитные нарушения.
Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения хронической
сердечной недостаточности, но они являются необходимым компонентом в лечении.
Их не назначают больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка без застоя крови, так как побоч4
ные действия будут превышать возможную пользу от такой терапии. Как правило, начинают с тиазидных, например, гипотиазид 12,5 мг 1 р/день, при необходимости увеличивая дозу. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который
должен увеличиться в 1,5-2 раза. Исключение состовляют больные со сниженной скоростью клубочковой фильтрации
(30-40 мл/мин и ниже) из-за возможного дальнейшего снижения ее под влиянием этих препаратов. Тиазидные диуретики
малоэффективны у больных с содержанием креатинина в сыворотке крови более 2 мг% (177мкмоль/л). Для уменьшения
риска возникновения гипокалиемии тиазидные и нетиазидные диуретики комбинируют с калийсберегающими средствами
или ИАПФ. При наличии выраженного отечного синдрома, а также больным с нарушенной азотвыделительной функцией
почек применяют “петлевые” диуретики. Например, фуросемид по 40 мг внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. В случае малой эффективности фуросемида у больных с сохраненной функцией почек увеличение диуреза может быть достигнуто с
помощью добавления диуретика из тиазидовой группы. Парентеральное введение фуросемида целесообразно лишь при
лечении больных с отеком легких или с тяжелой рефрактерной формой ХСН. Накопление жидкости в брюшной и плевральной полости, свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, поэтому в таких случаях фуросемид
целесообразно сочетать со спиронолактоном (кстати, одной из причин гиперальдостеронизма при СН является активная
диуретическая терапия). Спиронолактон даже в умеренных дозах (75-100 мг/сутки) при тяжелой ХСН позволяет преодолеть рефрактерность к петлевым диуретикам.
Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией, гипонатриемией и гипомагниемией, поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в
меньшей дозе. Для предупреждения гипокалиемии доза хлорида калия в сутки должна составлять 1,5 г. Для устранения
возникшей гипокалиемии назначают 3-7,5 г препарата в сутки (или 40-100 мэкв). Использование других препаратов с
очень малым содержанием калия (аспаркам, панангин) не позволяет предупредить и тем более устранить гипокалиемию.
Следует учитывать, что наличие гипокалиемии оказывет проаритмическое действие и приводит к развитию рефрактерности к диуретикам. Рефрактерность к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования СН. Иногда даже значительное увеличение дозы петлевых диуретиков не позволяет добиться существенного мочегонного эффекта. В таких
случаях к лечению добавляют спиронолактон, или ИАПФ, или ксипамид (аквафор) – уникальность которого объясняется
перитубулярным механизмом действия. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным синдромом
и почечной недостаточностью любой степени тяжести. Лечение калийсберегающими диуретиками может осложняться
гиперкалиемией и асистолией. Особенно велик риск развития гиперкалиемии при наличии хронической почечной недостаточности.
Гидрохлортиазид (см. также раздел “Антигипертензивные средства”) - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных эффектов и электролитных нарушений. В дозах выше
75 мг число побочных эффектов возрастает. Максимум эффекта отмечают через 1 ч после приёма, длительность
действия 12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приёма пищи, поэтому рекомендуемое время приёма - утром натощак. Оптимальна комбинация с ингибиторами АПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных эффектов.
Фуросемид (лазикс) - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков с началом эффекта через 15–30
мин после приёма, максимумом через 1–2 ч и длительностью выраженного диуретического эффекта 6 ч. Применяют однократно (утром натощак). В случаях выраженной хронической сердечной недостаточности дозы варьируют от 20 мг до 500 мг и выше при стойких отёках.
Урегит (этакриновая кислота) - также петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, что и фуросемид. Обладает сходными фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные
системы в восходящей части петли Генле. Поэтому при упорных отёках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг, при необходимости до 200
мг.
Буметанид (буфенокс) - сильный диуретик, нарущающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте
восходящей части петли Генле. Обычно используют в дозах 0,5–2 мг (максимальная доза 10 мг/сут). Назначают,
как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Можно заменить на фуросемид или урегит и применять в комбинации с ними у больных с упорным
отёчным синдромом при хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса.
Ацетазоламид (диакарб) - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области
проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяют в
качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления pH и
чувствительности к петлевым мочегонным. Доза препарата 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении.
Сердечные гликозиды (СГ).
В 90-е годы теория, связывающая основные надежды с “подстёгиванием” сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения на практике. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде
коротких курсов по 10-14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются СГ. В настоящее время практически синонимом СГ стал один препарат - дигоксин.
Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса. При мерцательной аритмии
(МА) за счёт замедления АВ-проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством
первой линии в лечении ХСН у больных с МА.
При синусовом ритме дигоксин даёт слабый отрицательный инотропный эффект и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием
5
аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ингибиторам АПФ, мочегонным и, нередко, -адреноблокаторам.
Основной принцип лечения ХСН дигоксином сегодня - применение малых доз препарата (до 0,25 мг/сут, концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Со всей очевидностью доказано, что превышение этих доз (и концентраций)
увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении
малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая “плато” к
8-му дню лечения. Это требует тщательного контроля за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности,
провести суточное мониторирование ЭКГ. Грозным побочным эффектом терапии дигоксином является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений
сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжёлых случаях возникают нарушения зрения. Глубокое
корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Следует
помнить, что при ХСН СГ уменьшают выраженность клинической симптоматики, снижают заболеваемость (число
госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с
ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.
В США было проведено специальное исследование (DIG) у 8000 больных с синусовым ритмом и ХСН, из которых двойным слепым методом половина получала “пустышку”, половина – дигоксин. Это исследование показало, что гликозиды не изменяют прогноза больных с синусовым ритмом и ХСН. Не отмечается отчетливого положительного влияния препаратов на сократимость миокарда и у больных с выраженной брадикардией. Эти данные
подтверждены в последних плацебоконтролируемых исследованиях, включая многоцентровое исследование с
милриноном, а также канадское исследование, в котором сравнивали эффективность дигоксина и эналаприла. В
последнем исследовании не отмечено различий во влиянии сравнивавшихся препаратов на толерантность к физической нагрузке и по вторичным конечным результатам терапии. В другом многоцентровом исследовании было
убедительно продемонстрировано, что дигоксин достоверно (в большей степени, чем каптоприл) увеличивает ФВ.
Терапия только диуретиком, который в этом исследовании назначали в одной из групп больных, сопровождалась
в последующем необходимостью повышения дозы, более часто больным требовалась госпитализация, они чаще
обращались за неотложной помощью, чем больные, получавшие дигоксин или каптоприл. Из этого исследования
также следует, что длительная монотерапия диуретиком больных, даже с мягкой и умеренными формами ХСН,
невозможна и, очевидно, нецелесообразна. В других многоцентровых исследованиях было показано, что прекращение приема СГ у больных, получавших их в сочетании с диуретиками или диуретиками и ИАПФ, ведет к развитию декомпенсации сердечной деятельности.
В настоящее время в Великобритании (также и в России) СГ применяют в 14% случаев ХСН. В России, в отличие от
американских исследователей, некоторыми учеными (Мареев В.Ю., Даниелян М.О. и соавт., 1998) в последнее время
высказывается сомнение в необходимости постоянного приема СГ при ХСН (имеется ввиду длительная терапия),
учитывая высокую частоту гликозидной интоксикации, риск которой увеличивает гипокалиемия на фоне диуретической терапии. СГ противопоказаны при выраженной брадикардии, AV-блокаде различной степени, нестабильной стенокардии, при остром ИМ. Их нецелесообразно применять при СН не связанной со снижением инотропной
функции сердца. Например, митральный стеноз (без МА), амилоидоз сердца и другие рестриктивные поражения
миокарда, гипертрофия ЛЖ без выраженной дилятации, тиреотоксикоз, анемия, легочное сердце. Показания к
применению СГ в настоящее время сужаются и их рекомендуется назначать только в малых дозах (0,25 мг дигоксина в сутки) и под контролем ЭКГ.
Таким образом, дигиталис позволяет улучшить симптоматику и снизить частоту обострений декомпенсации,
но не улучшает прогноза больных с ХСН. Особенно осторожным должно быть назначение дигоксина у больных с
постинфарктным кардиосклерозом при сохраненном синусовом ритме.
Возлагавшиеся надежды на другую группу инотропных средств - ингибиторы фосфодиэстеразы - не оправдались. Присоединение милринона к лечению дигоксином, диуретиком, ИАПФ сопровождалось увеличением летальности в 2,5 раза. Поэтому исследование было досрочно прекращено, препарат теперь не рекомендуется для
длительной терапии больным с ХСН и используется лишь в течение короткого времени для преодоления возникшей рефрактерности к проводившейся терапии.
У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой
(гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в ее структуре. Полярные (гидрофильные) гликозиды (строфантин, коргликон и др.) содержат по 4-5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, лантозид С =
изоланид = целанид, бета-ацетилдигоксин = новодигал, метилдигоксин = бемекор и др.) – по 2-3 группы, а неполярные – липофильные (дигитоксин, мепросцилларин = клифт и др.) – не более одной. Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвнргаются биотрансформации и выделяются в основном почками. Неполярные СГ хорошо всасываются в ЖКТ, в высокой степени
связываются с белками плазмы крови, подвергаются биотрансформации в печени; почками экскретируются только водорастворимые их метаболиты. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше – в липидах. По степени липофильности в порядке ее наростания СГ можно распределить следующим образом: изоланид  дигоксин  метилдигоксин  ацетилдигоксин  дигитоксин.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
СГ угнетают Na+,K+-АТФ-азу (натриевый насос) миокардиоцитов, что приводит к накоплению в цитоплазме ионов натрия, что в свою очередь угнетает выведение Са2+. В конечном итоге СГ вызывают увеличение внутрикле6
точной концентрации Са2+, связывающегося с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует
взаимодействие нитей актина и миозина. Положительный инотропный эффект СГ обусловлен угнетением
Na+,K+-АТФ-азы примерно на 35%. При уменьшении тормозящего влияния препаратов – эффект исчезает, а при
угнетении активности фермента более, чем на 60% - появляется токсический эффект.
Увеличивая силу сердечных сокращений у больных с СН, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием
более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу.
В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигитоксина и дигоксина.
При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное
хронотропное действие, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, положительное батмотропное.
Отрицательное дромотропное действие СГ – способность препаратов замедлять АВ- и СА- проводимость
за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва. У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление АВ-проводимости
является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых
доз, близких к токсическим.
Положительное батмотропное действие СГ – это способность препаратов в токсических дозах повышать
возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеротопных очагов автоматизма.
Фармакокинетика СГ.
Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом можно применять и внутривенно и перорально. Внутримышечное введение строфантина или
дигоксина с новокаином осуществляют не более 1-2 раз и только в особых случаях, когда препарат не могут ввести внутривенно. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из
мышц происходит медленно и нестабильно.
Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, а с другой –
могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином – рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать
с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами.
Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят 10-20 мл изотонического раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. СГ, даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин),
чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном
введении существует опасность возникновения спазма за счет прямого и опосредованного через освобождение
катехоламинов действия) системных сосудов, а, следовательно, увеличение пред- и постнагрузки на больное
сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, СГ при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используют крайне редко.
При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.
Метаболизм СГ.
Дигитоксин,прочно фиксируясь в печени, подвергается гидроксилированию (с превращением в дигоксин) и
ферментативному отщеплению сахарного компонента. Процесс этот совершается очень медленно. Выведение
дигитоксина из организма возможно лишь после его превращения в печени в дигоксин и другие кардиоактивные
или инертные метаболиты. Небольшая часть выведенного дигитоксина (10-15%) и его метаболитов выделяется
желчью в кишечник, откуда он почти полностью реабсорбируется в кровь. Основным путем выведения дигитоксина из организма являются почки: с мочой выводится 75-80% дигитоксина или его метаболитов (20% с желчью).
Следовательно, основной причиной длительной циркуляции в крови дигитоксина и его активных метаболитов
являются медленно протекающие процессы в печени, а также низкая билиарная экскреция в сочетании с его высокой всасываемостью из кишечника. Кроме того, способность дигитоксина образовывать прочные связи с сывороточными альбуминами (95%) препятствует его фильтрации через почечные клубочки и быстрому выведению с
мочой.
В противоположность дигитоксину СГ типа строфантина не подвергается биотрансформации и экскретируется
из организма в неизмененном виде как с мочой (60%), так и с желчью (40%). Препараты шерстистой наперстянки
(дигоксин, изоланид) занимают промежуточное положение. Меньшая сравнительно с дигитоксином (20-30%) способность связываться с сывороточными альбуминами (у строфантина она практически отсутствует) способствует
быстрому выведению этих гликозидов с мочой (90%): свободные гликозиды лучше фильтруются через боуменову
капсулу. Необходимо подчеркнуть, что все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.
При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат
выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50
мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3 – ½. Кроме того, существует эмпирическая
формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного
больного:
К эл = 14 + CI кр /5, где
К эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 – эмпирические коэффициенты; CI кр
- клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).
Кроме кумуляции, СГ отличаются друг от друга количественно неодинаковой способностью усиливать систолу
и урежать число сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект СГ обратно пропорционален их
брадикардическому действию, кумулирующим свойствам и всасываемости из ЖКТ.
7
Таблица 23. Характеристика выраженности ряда свойств отдельных СГ (расположение гликозидов по
мере убывания эффекта)
Инотропный эффект
Брадикардическое действие Кумуляция
Всасываемость
Строфантин
Дигитоксин
Дигитоксин
Дигитоксин
Гликозиды морского лука
Ацедоксин
Ацедоксин
Ацедоксин
Изоланид
Дигоксин
Дигоксин
Дигоксин
Дигоксин
Изоланид
Изоланид
Изоланид
Ацедоксин
Гликозиды морского лука
Гликозиды морского лука
Гликозиды морского лука
Дигитоксин
Строфантин
Строфантин
Строфантин
Взаимодействие.
К числу синергистов СГ относят: препараты калия, витамины В 1 , В 5 , В 6 , В 12 , В с , Е, а также стероидные анаболизанты, калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Вместе с СГ для потенцирования их эффектов одновременно
назначают 1 (максимум 2) препарата из приведенного выше перечня. Причем применять синергисты имеет смысл
только в том случае, если получен эффект от самих СГ.
СГ комбинируют с ИАПФ и диуретиками. Причем гликозиды чаще присоединяют к двум последним только в
том случае, если симптомы СН сохраняются несмотря на проведенную терапию.
Опасно (!) использовать СГ одновременно с:
диуретиками тиазидового ряда (так как они способствуют развитию гиперкальциемии, гипомагниемии и гипокалиемии, предрасполагающих к интоксикации СГ);
нестероидными противовоспалительными средствами, хинидинином, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (так как эти препараты вытесняют СГ из связи с белками плазмы крови, увеличивают их свободную фракцию, а, следовательно, и опасность интоксикации);
адреномиметиками и ксантинами (так как эти препараты повышают чувствительность миокарда к
СГ, увеличивают опасность интоксикации ими);
антацидами, холестирамином, аминогликозидами, тетрациклинами (так как эти препараты образуют
невсасывающиеся комплексы с СГ в кишечнике).
Лекарственные средства – фенобарбитал, дифенилгидантоин, бутадион, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов печени, участвующих в биотрансформации СГ, снижают их эффективность.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения СГ.
1.Лабораторные:
а) определение концентрации СГ в крови (для дигитоксина терапевтический уровень до 20-30 нг/мл, для дигоксина – до 1,5-2,5 нг/мл, а для строфантина до 3-5 нг/мл);
б) определение Na+/K+ - коэффициента в эритроцитах больных.Увеличение его на 30-40% после назначения
СГ, свидетельствует о достижении ими терапевтической концентрации у данного больного.
2.Параклинические:
а) увеличение интервала PQ (более 0,14-0,15 мс) и исчезновение ригидности ритма на ЭКГ;
б) оценка интенсивности коронарного кровотокапод эндокардом по изменению зубца Т на ЭКГ.
в) определение степени дилатации левого желудочка, фракции изгнания крови сердцем, конечного диастолического объема крови в желудочках и т.п. эхокардиографическим методом. Тяжесть клапанного порока сердца
можно оценить с помощью допплерэхокардиографии. Эхокардиография – это единственный неинвазивный метод, позволяющий разграничить систолическую и диастолическую СН;
г) обнаружение признаков застоя в малом кругу кровообращения и кардиомегалии с помощью рентгенологического исследования;
3.Клинические: исчезновение тахипное и ортопное (приступов удушья в ночное время); нормализация ЧСС;
ликвидация дефицита пульса; уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров и болезненности печени; увеличение диуреза, а также быстрое снижение массы тела; исчезновение набухания шейных вен.
Интоксикация СГ.
При применении СГ примерно у каждого 4-го больного, получающего данные препараты, возникают явления
передозировки. Основная причина столь большого процента интоксикации СГ – малая широта их терапевтического действия.
Интоксикации СГ способствуют пожилой возраст, поздние стадии ХСН, выраженная дилатация отделов
сердца, острый инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальциемия, гипотиреоз, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность, нарушения КЩС,
гипопротеинемия, электроимпульсная дефибрилляция.
Симптомы интоксикации не отличаются при использовании разных СГ. Их условно делят на несколько групп:
1.Кардиальные явления интоксикации (50-90%) – нарушение ритма (начальные признаки: брадикардия, на
ЭКГ удлинение интервала PQ, снижение ST, отрицательный Т; вслед за ними возникают узловые и предсердные
экстрасистолы, предсердная тахикардия, АВ-блок), возобновление сердечной и появление признаков коронарной
недостаточности.
2.Диспепсические явления интоксикации (75-90%) – анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
3.Неврологические явления (30-90%) – утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения
(микро- и макропсия, нарушение цветоощущений, появление пятен в поле зрения и т.п.), страх, бред, галлюцинации, судороги.
4.Крайне редко встречающиеся явления: тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм и пр.
8
Подход к лечению интоксикации СГ зависит от степени тяжести отравления ими.
I степень тяжести отравления: клинически – небольшая брадикардия; на ЭКГ – удлинение интервала PQ
до 0,18-0,2 мс, небольшое снижение S-T.
При легкой передозировке – препарат может быть кратковременно отменен или только снижена его доза ; лечебные мероприятия не требуются.
II степень тяжести: клинически – анорексия, тошнота, диарея, увеличивающаяся брадикардия, усталость,
головная боль, невралгия (преимущественно нижней части лица); на ЭКГ – АВ-блок I-II степени, резкое снижение
S-T, отрицательный Т, экстрасистолы.
При средней степени передозировки – гликозид необходимо отменить. Лекарства, применяемые в этом случае, можно объединить в несколько групп:
1)препараты, уменьшающий поступление СГ из ЖКТ – рвотные (сироп рвотного корня, поваренная соль);
танин, холестирамин, активированный уголь (последние образуют невсасывающиеся комплексы); слабительные
(вазелиновое масло, английская и карловарская соль).
Их назначают независимо от пути введения СГ, так как и при внутривенном введении они участвуют в энтерогепатической циркуляции;
2)препараты, связывающие СГ, циркулирующие в крови – унитиол, диджибайнд (антитела или их F ab – фрагменты к дигиталисным гликозидам);
3)препараты калия – калия хлорид, панангин, аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин и глюкоза).
III степень тяжести: клинически – симптомы сердечной и коронарной недостаточности, неукротимая рвота,
“глазные” симптомы, галлюцинации, афазия, судороги; на ЭКГ – предсердные и узловые экстрасистолы, предсердная тахикардия, полный АВ-блок.
При тяжелой передозировке – СГ необходимо отменить и вместо него назначить другое кардиотоническое
средство (например, дофамин, глюкагон).
Препараты, используемые для оказания помощи больному в этом случае, объединяют в несколько групп:
1)препараты, связывающие СГ циркулирующие в крови (см. выше);
2)противорвотные – метоклопрамид, домперидон;
3)препараты, устраняющие гиперкалиемию – инсулин с глюкозой, соли магния. При тяжелом отравлении
Сгпроисходит значимое угнетение Na,K-АТФ-азы в скелетных мышцах и других органах, где этот энзим имеет
меньшее сродство к СГ, чем в сердце и ЦНС. Поэтому возникает гипокалигистия и гиперкалиемия (больше 5,5
ммоль/л), которые нарушают сердечную деятельность;
4)препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция, угнетающего активность мембранной
Na,K-АТФ-азы – натрия цитрат, трилон Б;
5)препараты, устраняющие симптомы интоксикации, в первую очередь аритмии – дифенилгидантоин (дифенин), атропин, лидокаин, верапамил; и другие симптомы: гипоксию – оксигенотерапия; судороги, бред, галлюцинации – фенобарбитал и аминазин; гипотонию – мезатон; и т.п.
Понятие о средней полной дозе действия, коэффициенте элиминации и коэффициенте остаточного
действия СГ.
В клинике количественной мерой положительного инотропного действия определенной дозы кардиоактивного
препарата служит выраженность терапевтического эффекта.
Под средней полной дозой действия (полной терапевтической дозой) понимают такое весовое количество
СГ, при котором достигается максимальный терапевтический эффект у большинства декомпенсированных больных без появления токсических симптомов. Одним из доказательств отсутствия принципиального различия между
отдельными СГ является тот факт, что при внутривенном введении средняя полная доза действия для всех СГ
одинакова: для гликозидов наперстянки она составляет около 2 мг, для гликозидов со строфантиноподобным
действием 0,6-0,7 мг (табл. 24).
В связи с неодинаковой всасываемостью из ЖКТ отдельных СГ, назначаемых внутрь, имеются существенные
различия в величине их полной дозы действия. Последняя обратно пропорциональна всасываемости препарата:
чем лучше всасываемость препарата, тем меньше понадобиться его для получения полного терапевтического
эффекта, и наоборот, чем хуже всасываемость препарата, тем больше его полная доза действия. Так, для дигитоксина, полностью всасывающегося из ЖКТ, полная доза действия как при внутреннем приеме, так и внутривенном введении одинакова и в среднем равна 2 мг. Для изоланида, всасывание которого не превышает 30-40% (чаще значительно меньше), полная доза действия при даче внутрь в 2,5-3 раза больше, чем при в/в введении. Для
строфантина, коргликона и других строфантиноподобных препаратов, почти не всасывающихся из кишечника,
полная доза действия при даче внутрь должна быть бесконечно большой. Следовательно, при энтеральном введении строфантин практически неэффективен.
Терапевтические особенности отдельных гликозидов связаны также с различиями в быстроте наступления
лечебного эффекта, что в свою очередь зависит от неодинаковой способности препарата образовывать химические соединения с сывороточными альбуминами. В связанном состоянии СГ неактивны. Этим объясняется задержка в наступлении кардиотонического эффекта дигитоксина и ацедоксина, легко вступающих в связь с белками, по сравнению с коргликоном или строфантином, циркулирующими в крови в свободном состоянии.
Очень важной для клиники является способность СГ поддерживать терапевтический эффект еще некоторый
период после прекращения его введения. Из распространенных в нашей стране СГ наиболее короткой продолжительностью действия обладает коргликон (4-6 часов). Терапевтический эффект строфантина полностью исчезает
через 2-3 дня после внутривенного введения его полной дозы действия, дигоксина – до 7 дней. Наиболее продолжительным терапевтическим (соответственно и токсическим) эффектом обладает дигитоксин, действие которого продолжается еще 2-3 недели (до 21 дня) после отмены препарата. По продолжительности эффекта другие
СГ занимают промежуточное положение.
9
Строфантин
Целанид
Дигоксин
Ацетилдигитоксин
Дигитоксин
3-5
15-40
40-60
80
100
Средняя полная
доза действия, мг
в/в
0,6-0,7
2,0
2,0
2,0
2,0
Внутрь
5,0
3,0
2,5
2,0
Коэффициент элиминации
коэффициент
остаточного
действия
Гликозид
Всасываемость, %
Можно считать достоверно установленным, что для каждого СГ суточная потеря действия пропорциональна
разрушению и выведению (элиминации) препарата из организма. Элиминируется в сутки не строго фиксированное количество гликозида, а тем большее, чем больше препарата накоплено в организме. Однако в процентном
отношении количество элиминированного к количеству накопленного в организме препарата – строго постоянная
величина для каждого химически чистого СГ. Эту суточную потерю действия, выраженную в процентах к содержащемуся в организме СГ, называют коэффициентом элиминации.
Как видно из табл.24, самым меньшим коэффициентом элиминации обладает дигитоксин (7%), а самым
большим – строфантин (40%). Для дигоксина и изоланида коэффициент элиминации равен примерно 20%. Полная элиминация из организма коргликона, как указывалось, происходит меньше чем за сутки. Это значит, что на
следующий день после отмены дигитоксина следует считаться с 93%, а после строфантина – с 60% исходного
эффекта, принимаемого за 100%. Следовательно, чем меньше коэффициент элиминации, тем больше коэффициент остаточного действия, и наоборот.
Дозирование СГ в периоды насыщения и поддерживающей терапии.
В лечении ХСН кардиоактивными гликозидами различают два периода:
1)начальную дигитализацию (период насыщения) и 2) поддерживающую терапию.
Начальная дигитализация (период насыщения). Основной задачей периода начальной дигитализации является достижение оптимального терапевтического эффекта при минимальной опасности для больного. В зависимости от выраженности симптомов СН врачу предстоит решить вопрос о темпе начальной дигитализаци: быстром (в течение суток), среднем (3-4 дня) или медленном (5-7 дней). Чем быстрее возникла и чем тяжелее СН,
тем больше необходимость в быстром насыщении СГ. В то же время чем быстрее темп дигитализации, тем
больше вероятность токсических осложнений.
Такая задача необычайно трудна, поскольку заранее предугадать индивидуальную чувствительность миокарда к СГ практически невозможно. Известно, правда, что у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при
тромбоэмболических осложнениях, активном ревматическом процессе, в условиях гипоксии (легочное сердце),
нарушениях электролитного баланса различного генеза значительно чаще встречаются токсические осложнения
из-за резкого снижения толерантности к терапевтическим дозам СГ.
При среднем темпе дигитализации (3-4 суток) в первые сутки вводят около половины, а при медленной дигитализации(более 5 суток) – около четверти полной дозы действия гликозида (табл. 25).
Период поддерживающей терапии.
Задачей второго периода лечения СГ является поддержание достигнутого уровня терапевтического эффекта.
Среднюю поддерживающую дозу нетрудно рассчитать зная коэффициент элиминации и среднюю полную дозу
действия СГ.
Пример расчета средней поддерживающей дозы СГ. Для дигоксина полная доза действия при даче внутрь
в среднем составляет 3 мг, а коэффициент элиминации – 20 %. Средняя поддерживащая доза будет составлять
(3 мг х 20%)/100%= 0,6 мг. Получив оптимальный терапевтический эффект, для каждого больного рассчитывается
индивидуальная доза полного действия, а затем и поддерживающая.
Пример 1. У больного А. на 3-й день в/в лечения строфантином получен хороший терапевтический эффект,
при этом в 1-е сутки было введено 0,25 мг (1/2 ампулы), а в последующие – по 0,17 мг (1/3 ампулы). К началу 2-х
суток остаточное действие строфантина должно было составить 60% от введенной накануне дозы, то есть (0,25 х
60)/100=0,15 мг. После введения 0,17 мг на 2-й день эффективная доза составила 0,15+0,17=0,32 мг. К началу 3-х
суток остаточное действие строфантина соответствовало (0,32х60)/100=0,19 мг, а после очередного приема 0,17
мг эффективная доза его составила 0,19+0,17=0,36 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для
поддерживания достигнутого эффекта необходимо вводить дозу строфантина, составляющую 40% от 0,36 мг, т.е.
0,144 мг (немного больше 1/4 ампулы). Это и есть индивидуальная поддерживающая доза строфантина.
Пример 2. У больного Б. на 3-й день применения дигоксина наблюдался хороший терапевтический эффект.
При этом в 1-е сутки он получил 1,5 мг (6 таблеток), во 2-й день – 1 мг (4 таблетки), а в 3-й – 0,75 мг (3 таблетки). К
началу 2-х суток остаточное действие дигоксина должно было составить 80% от введенной накануне дозы, т.е.
(1,5 х 80)/100=1,2 мг. После приема 1 мг на 2-й день эффективная доза равнялась 1,2+1=2,2 мг. К началу 3-х суток
остаточное действие дигоксина равно (2,2 х 80)/100=1,76 мг, а после дачи 0,75 мг на 3-й день эффективная доза
составила 1,76+0,75 =2,51 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для поддержания достигнутого
эффекта необходимо в последующие дни применять дозу равную 20% от 2,51 мг, т.е. 0,5 мг (2 таблетки).
Таблица 24. Основные количественные параметры СГ
40
20
20
10
7
60
80
80
90
93
Средняя
поддерживающая
доза,
мг
в/в
0,25
0,4
0,4
0,2
0,15
Внутрь
1,0
0,6
0,5
0,15
Таблица 25. Схема дозировок основных СГ при различных темпах дигитализации
Темп дигитали-
Строфантин
Дигоксин
Целанид
Лантозид
(внутрь в
Дигитоксин
(внутрь, мг)
Порошок из
листьев на10
зации
Быстрый
(за 1 сутки)
в/в, мг
В/в
Внутрь
В/в
Внутрь
каплях)
перстянки,
внутрь, г
1,0 затем по
0,3 каждые 68ч
0,125 каждый час
до оптим.
эф-та
0,75 затем
по 0,5 каждые 2 ч до
оптим. эфта
1,25 затем
по 0,5 каждые 3-4 ч до
оптим. эф-та
0,8 затем
по 0,4
каждые 2
ч до оптим. Эфта
1,0 затем по
0,5 каждые 2
часа до
оптим.
эф-та
110, затем через
3-4 ч. по
45 капель
1,2 затем по
0,2 каждые
6-8 ч до оптим. эф-та
0,5+0,25
1,25
1,25
0,5 х 4
раза
-
35 х 3
раза
-
0,3+0,3+0,2
0,5+0,25
0,6
0,3 х 2 раза
3 сутки
0,25
0,5
1,0
0,4 х 2
раза
0,4 х 2
раза
0,4
0,8
2 сутки
0,25 х 2
раза
0,25+0,125
-
45 х 2
раза
0,5
0,3 х 2 раза
Медленный
1 сутки
0,25
0,5
0,75
0,4
0,3+0,2
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,5
0,5
0,5
0,5
0,25-0,5
0,75
0,75
0,75
0,75
0,5
0,4
0,4
0,4
0,4
0,2-0,4
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0,2 х 2 раза
0,2 х 2 раза
0,15 х 2 раза
0,15 х 2 раза
0,1 х 2 раза
7 сутки
0,25
0,25-0,5
0,5
0,2-0,4
20 х 3
раза
15 х 3
раза
-
0,5
2 сутки
3 сутки
4 сутки
5 сутки
6 сутки
0,25 х 4
раза
0,25 х 3
раза
-
0,2
0,1 х 2 раза
Средний
1 сутки
Таблица 26. Основные фармакокинетические параметры СГ.
ЛС
Т 1/2 , ч
Связывание с Абсорбция,
белками, %
%
Дигитоксин
Ацетилдигитоксин
Дигоксин
Целанид
Метилдигок-син
Строфантин
168-192
24-25
30-40
28-36
40-70
20-24
90-97
25
20-40
20-25
10-20
40
90-100
50-80
30-80
20-60
40-80
5
Действие
Начало
Максимум
эффекта эффекта
2-3 ч
8-12 ч
3-4 ч
6-9 ч
1,5-3 ч
4-6 ч
1,5-3 ч
4-6 ч
1-2,5 ч
3-6 ч
2,5 мин
1,5-3 ч
Кумуляция
+++
++
++
+
++
+
Дигоксин (digoxin)
Показания. Хроническая сердечная недостаточность (без гемодинамически значимой обструкции выходного
тракта сердца), мерцательная тахиаритмия, наджелудочковая пароксизмальная тахикардия, трепетание предсердий. Противопоказания. Относительные: острые восплительные и дистрофические изменения миокарда с нарушением ритма, резкая брадикардия, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия и гиперкальциемия,
выраженное нарушение АВ-проводимости. Абсолютные: синдром WPW, изолированный митральный стеноз на
фоне синусового ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, субаортальный стеноз, гиперчувствительность, гликозидная интоксикация. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, анорексия, брадикардия, замедление АВпроводимости (вплоть до АВ-блокад), экстрасистолия, головная боль, головокружение, сонливость, снижение остроты и нарушение цветового зрения, при длительном применении - тромбоцитопения, гинекомастия. Меры предосторожности. Выраженная брадикардия, АВ-блокады I–II степени, пароксизмальная желудочковая тахикардия,
гипертрофический субаортальный стеноз, изолированный митральный стеноз, активный миокардит, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, констриктивный перикардит, тампонада
сердца. У больных с почечной недостаточностью необходимо снижение дозы. Следует учитывать, что при застойной СН с выраженной дилатацией полостей сердца (конечный диастолический объем левого желудочка более 250 мл) СГ малоэффективны и высокотоксичны. Более точный пргноз эффективности СГ можно получить при
анализе соотношения кончного диастолического объема и массы миокарда левого желудочка. При значениях показателя, превышающих 1,99 мл/г, СГ в большинстве случаев не усиливают сократимость миокарда, оказывая
при этом аритмогенное действие. Лекарственные взаимодействия. Адреномиметики увеличивают вероятность
развития аритмий, антиаритмические и антихолинэстеразные препараты - брадикардий; глюкокортикоиды, препараты кальция, катехоламины, диуретики повышают риск развития гликозидной интоксикации; хинидин, верапамил,
нифедипин, спиронолактон увеличивают концентрацию в плазме крови; слабительные, антациды уменьшают всасывание из ЖКТ. Передозировка. Проявляется тошнотой, рвотой, нарушениями ритма (экстрасистолии, АВблокады), возможно нарушение зрения. Лечение - препараты калия, унитиол.
Дозы и применение. внутрь: в 1-й день 0,25 мг 4–5 раза в сутки, в последующие дни 0,25 мг 3 раза в сутки,
затем переходят на поддерживающие дозы 0,125–0,5 мг/сут. В/в для достижения быстрого эффекта: 0,25-0,5 мг.
Бета-адреноблокаторы.
11
В конце 90-х годов ББ стали основными средствами лечения ХСН. В течение многих лет главным препятствием на пути их применения в лечении ХСН оставалось наличие отрицательного инотропного действия. Однако
многочисленные исследования доказали, что при длительном применении ББ не только не снижают, но даже повышают фракцию выброса левого желудочка. Другие их положительные свойства - снижение ЧСС, противоаритмическое действие, защита кардиомиоцитов, уменьшение энергетических затрат сердечной мышцы, улучшение
диастолического наполнения левого желудочка - определили их высокую эффективность в лечении ХСН.
Доказано, что, по крайней мере, три ББ способны продлевать жизнь больным. Первым был некардиоселективный ББ карведилол (дилатренд), оказывающий дополнительное -блокирующее, вазодилатирующее и антиоксидантное действие. За ним последовали кардиоселективные препараты бисопролол (конкор) и метапролол
(беталок). Все ББ, обладающие ВСА, ухудшают прогноз больных с ХСН и потому неприменимы при ее лечении.
Среди остальных ББ нужно отметить неселективные и селективные (бета-1). Среди них выделяют препараты,
обладающие и не обладающие вазодилятирующими свойствами. К неселективным ББ с вызодилятирующими
свойствами относятся карведилол (дилатренд), буциндалол, целипролол и проксодолол.
Доказано благоприятное влияние бисопролола (конкор), карведилола (дилатренд) и метопролола (беталок)
как на качество жизни больных с ХСН, так и на нарушенную функцию левого желудочка. Однако, было обнаружено, что 1-селективные блокаторы метопролол и бисопролол, по видимому, замедляют прогрессирование ХСН, но
лишь у больных с дилятационной КМП (т.е. без указаний на инфаркт в анамнезе). В отличие от метопролола и
бисопролола эффект карведилола на смертность не зависел от этиологии ХСН. Он в одинаковой мере снижал
смертность у больных ИБС и с ХСН неишемической этиологии. Карведилол был несколько более эффективным у
больных с исходной тахикардией (ЧСС>82) с фракцией выброса ЛЖ < 23% и у женщин (по сравнению с мужчинами). У больных с тахикардией карведилол снижал смертность на 74 %, у больных с низкой фракцией выброса
(<23%) – на 75%, у женщин – на 77% (у мужчин лишь на 59%). По результатам 24 рандомизированных исследований, включивших 3141 больного с ХСН было установлено, что применение ББ позволяет достоверно снизить
смертность в среднем на 31%. Самым эффективным среди ББ является карведилол: он снижает смертность в
среднем на 49%, менее эффективным – бисопролол: снижение смертности на 25%.
Основные принципы лечения хронической сердечной недостаточности -адреноблокаторами
• Препараты применяют только дополнительно к ингибиторам АПФ.
• Начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола 3,125 мг, для бисопролола 1,25 мг,
для метопролола 12,5 мг).
• Медленное повышение доз (увеличение в 2 раза не чаще чем через 2 нед).
• Опасность артериальной гипотензии требует особого контроля в первые 2 нед лечения. В эти же сроки возможны задержка жидкости и прогрессирование симптомов ХСН, что может потребовать коррекции доз мочегонных препаратов.
• При длительном лечении достигаются оптимальные суточные дозы ББ (для карведилола 25 мг 2 раза в сутки, для бисопролола до 10 мг/сут, для метопролола до 150 мг/сут). В остальном необходимо опасаться обычных
побочных реакций, свойственных этой группе препаратов.
Дополнительные средства лечения ХСН.
Спиронолактон (верошпирон) – конкурентный антагонист альдостерона. Его действие приводит к блокаде
ионообмена калия на натрий, что сопровождается слабым усилением диуреза и натрийурезом с одновременной
задерж кой калия в организме. Блокада воздействия альдостерона на рецепторы сердечной мышцы и эндотелия
сосудов тормозит процессы фиброзирования и ремоделирования сердца и сопровождается гипотензивным и вазопротекторным действием. При тяжёлой декомпенсации и ухудшении течения ХСН альдактон можно применять
в высоких (150–300 мг/сут) дозах в комплексе с другими диуретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. При длительном поддерживающем лечении совместно с ингибиторами АПФ альдактон используют в малых дозах (25–50 мг/сут) как нейрогормональный модулятор, улучшающий прогноз и уменьшающий
смертность больных с ХСН.
В исследовании RALES (окончено в 1998 г) изучалось влияние невысокой дозы (25 мг/сут) спиронолактона на
смертность от всех причин больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК), принимавших ИАПФ и петлевой диуретик. Допускалось применение сердечных гликозидов, но не допускалось – других калийсберегающих диуретиков. Результаты
исследования RALES показали, что включение небольших доз (25 мг/сут) спиронолактона в комплексное лечение
тяжелой ХСН, основой которого было применение ИАПФ и диуретиков, у больных с креатинином сыворотки 
2,5мг/дл привело к выраженному (на 30%) снижению смертности и уменьшению потребности в госпитализации.
При этом не было отмечено клинически значимого повышения уровня калия в крови.
Во всех случаях альдактон назначают либо однократно утром, либо в 2 приёма, но в первой половине дня.
Основными побочными эффектами могут быть гиперкалиемия, требующая контроля, и гинекомастия (в 7–8% случаев).
Aнтагонисты рецепторов к ангиотензину II - новый класс препаратов, полностью (в отличие от ИАПФ) блокирующих эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и имеющих ряд преимуществ перед ИАПФ. Они
предотвращают вмешательство РАС в сосудистые реакции на последнем этапе этого мощного вазоконстрикторного
механизма, не влияют на брадикининовую систему и связанного с его накоплением сухого кашля (свойственного
ИАПФ), а также крапивницы и ангионевротического отека. Им не присущ феномен первой дозы и “ускользания” гипотензивного эффекта (если ХСН сочетается с АГ). Блокаторы АТ1-рецепторов контролируют и эндокринный и паракринный, в том числе (химазо-зависимый) пулы АПФ. Однако возможность артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек для препаратов этой группы исключить нельзя, хотя частота этих осложнений во
многом зависит от правильной дозировки и контроля за состоянием больных, особенно в первые дни лечения.
Существует комбинация лозартана с гидрохлортиазидом (гизаар). В случаях плохой переносимости ИАПФ антагонисты рецепторов ангиотензина II могут быть средствами первой линии в терапии ХСН.
Для доказательства возможных преимуществ блокаторов АТ1-рецепторов перед ИАПФ в лечении ХСН было про12
ведено крупномасштабное, многоцентровое сравнительное исследование ELITE II, завершившееся в 1999 г. В нем
предполагалось доказать, что лозартан эффективнее и безопаснее каптоприла в лечении ХСН и снижает риск смерти
больных на 25% существеннее, чем каптоприл. Результаты исследования ELITE II не подтвердили эффективность
блокатора АТ1-рецепторов лозартана. Было выявлено, что каптоприл, хотя и недостоверно, но снижает риск общей
смертности на 12%, а риск смерти и частоту госпитализации из-за обострения ХСН на 6%. Риск внезапной смерти и
успешных реанимаций имеет отчетливую тенденцию к снижению (на 20%), а частота собственно внезапной смерти в
группе каптоприла была достоверно ниже (на 23%). Последняя цифра прямо противоположна данным, положенным в
основу исследования ELITE II. Особенно заметно преимущество каптоприла перед лозартаном в подгруппах больных,
принимавших одновременно -адреноблокаторы (на 44%) или калийсберегающие диуретики (на 32%). По безопасности лозартан, как и предполагалось, превосходил каптоприл, и частота отмены блокатора АТ1-рецепторов лозартана
была достоверно ниже (8,6%), чем каптоприла (15,9%), при этом частота отмены из-за возникновения кашля составила
1,2%. Таким образом, ИАПФ для лечения ХСН остаются средствами первого ряда.
Амлодипин (норваск) можно применять в комплексной терапии ХСН неишемической этиологии. В этих случаях и только при применении совместно с ИАПФ этот дигидропиридин длительного действия (в дозах 5-10 мг/сут)
улучшает симптоматику и прогноз больных с ХСН. В иследовании с амлодипином (PRAISE), по предварительным
данным, не отмечено отрицательного влияния на клинические проявления ХСН и летальность во всей группе
больных. Но в подгруппе больных с неишемической дилатационной кардиомиопатией наблюдалось повышение
выживаемости. Основные побочные эффекты - артериальная гипотензия и задержка жидкости. Дополнительным
показанием к применению артериолярных вазодилататоров, в частности амлодипина, может быть наличие выраженной клапанной регургитации (митральной или аортальной).
Вспомогательные средства лечения хронической сердечной недостаточности.
Вазодилятаторы. Нитраты не влияют на прогноз больных с ХСН или даже ухудшают его (у больных с пороками сердца). Кроме того, дополнительное (к ИАПФ) назначение нитратов может усугублять снижение АД. Это не
позволяет достигать оптимальных доз ингибиторов АПФ. Показанием к применению нитратов является лишь выраженная стенокардия, при которой доказано положительное действие нитровазодилататоров.
Из группы вазодилятаторов для длительного лечения может быть рекомендована лишь комбинация апрессина с нитросорбидом. Доказательства эффективности такой комбинации, добавляемой к базисной терапии дигоксином и диуретиком, получены в завершившемся в 1995г. исследовании VHeFT-1. В этом же исследовании
сравнивали эффективность комбинации дигоксина и диуретика с празозином. Различий в летальности между
группами не было. Наиболее высокая выживаемость регистрировалась в подгруппах больных, у которых было
отмечено наиболее значительное повышение ФВ. У больных с одинаковой степенью повышения ФВ терапия эналаприлом все-таки приводила к более выраженному уменьшению летальности. Однако из-за наличия противопоказаний к назначению ИАПФ, а также возможности возникновения побочных реакций (кашель, нарастающая протеинурия), комбинация апрессина с нитросорбидом должна оставаться средством выбора для лечения больных с
ХСН.
Антиаритмические средства. Суточный мониторный контроль ЭКГ позволяет выявлять высокие градации желудочковых экстрасистол у большинства больных с ХСН, из них у 30-70% регистрируются короткие "пробежки" желудочковой тахикардии, которые обычно не ощущаются больным. Наличие желудочковой тахикардии приводит к высокой летальности. Поэтому предполагается, что устранение желудочковых аритмий у больных с ХСН может повысить
их выживаемость. В исследованиях по оценке эффективности антиаритмических препаратов у больных с нарушениями ритма сердца, в том числе с низкой ФВ, отмечено увеличение летальности при применении препаратов, принадлежащих к I группе антиаритмических препаратов.
Антиаритмические препараты используют лишь при сочетании ХСН с опасными для жизни желудочковыми
аритмиями. В качестве средств выбора можно отметить амиодарон (кордарон), применяемый в дозах до 200
мг/су, и соталол (соталекс), назначаемый в дозах от 20 мг 2 раза в сутки до максимальной 160 мг 2 раза в сутки.
Ацетилсалициловая кислота применяется в малых дозах (75–150 мг/сут) у пациентов с ХСН, в основном на
почве постинфарктного кардиосклероза. Следует отметить, что ацетилсалициловая кислота ослабляет положительное действие ИАПФ. В качестве профилактики тромбоэмболических осложнений применение ацетилсалициловой кислоты эффективно только у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда.
Глюкокортикоиды используют как вспомогательные средства у больных с артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), особенно при необходимости назначения ингибиторов АПФ и адреноблокаторов. Оптимальная доза преднизолона до 20 мг/сут. Продолжительность терапии до 2 мес и до достижения оптимальных доз ИАПФ и/или -адреноблокаторов. В дальнейшем дозы преднизолона медленно снижают по обычной методике. Следует помнить о повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений у больных с
ХСН, получающих терапию глюкокортикоидами.
Негликозидные кардиотоники можно использовать лишь в виде коротких курсов терапии (максимум до 10–
14 дней) у больных с критической декомпенсацией и артериальной гипотензией, когда использование основных
средств лечения ХСН неэффективно или невозможно. В качестве основного препарата применяют допамин, являющийся естественным предшественником катехоламинов. Доза препарата, который вводят в/в капельно, определяется по клинической картине, динамике АД и центрального венозного давления. Целесообразно пытаться
использовать минимально возможную скорость инфузии (до 5 мкг/кг·мин), при которой уже хорошо выражено стимулирующее влияние на 1-адренорецепторы (проявляется увеличением сердечного выброса, плавным повышением АД и снижением давления заполнения левого желудочка) и допаминовые рецепторы (сопровождается дилатацией почечных сосудов, увеличением диуреза и восстановлением реакции на мочегонные препараты). При
большей скорости инфузии усиливается -стимулирующее действие допамина, которое проявляется повышением
АД и тахикардией, что нежелательно для больных с ХСН.
13
Непрямые антикоагулянты и статины применяются по тем же показаниям и принципам, как и у пациентов,
не имеющих симптомов хронической сердечной недостаточности.
КАРДИОМИОПАТИИ И МИОКАРДИТЫ
Лечение гипертрофической кардиомиопатии
Основные задачи лечения: купирование симптомов заболевания, борьба с аритмиями и, в конечном счёте,
увеличение продолжительности жизни больных и профилактика внезапной сердечной смерти.
Основой медикаментозной терапии считают -адреноблокаторы (см. раздел “Антигипертензивные средства”). Эти препараты применяют для уменьшения потребности миокарда в кислороде, в качестве отрицательных
инотропных средств для уменьшения градиента давления между левым желудочком и аортой, а также как антиаритмические агенты. Чаще используют пропранолол в высоких дозах (320–480 мг/сут). Однако в связи с тем, что
у больных гипертрофической кардиомиопатией часто развивается артериальная гипотензия, применение таких
доз не всегда возможно. В таких случаях применяют пропранолол в дозе 80-120 мг/сут или атенолол в дозе 50100 мг/сут.
При гипертрофической кардиомиопатии также применяют блокаторы кальциевых каналов (см. раздел
“Блокаторы кальциевых каналов”), также оказывающие отрицательное инотропное и антиаритмическое действие,
в некоторых случаях они способны приостанавливать прогрессирование гипертрофии миокарда. Наиболее эффективны верапамил в дозе 240–480 мг/сут и дилтиазем в дозе 180-240 мг/сут (см. раздел “Антигипертензивные
средства”).
Наиболее эффективным антиаритмическим препаратом при гипертрофической кардиомиопатии является
амиодарон (раздел 2.2), однако в зависимости от вида аритмии могут применяться и другие антиаритмические
препараты. Целесообразность применения при гипертрофической кардиомиопатии таких препаратов, как ингибиторы АПФ, дизопирамид (антиаритмический препарат класса Iа), октреотид (синтетический аналог соматостатина), циклоспорин, находится в стадии изучения.
Лечение дилатационной кардиомиопатии
В связи с тем что дилатационная кардиомиопатия характеризуется наличием таких основных синдромов, как
застойная сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и тромбоэмболический синдром, комплексное лечение этого заболевания включает в себя применение ингибиторов АПФ, периферических вазодилататоров, мочегонных, антиаритмических препаратов, ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов.
Ингибиторы АПФ (см. раздел “Антигипертензивные средства”) применяют для лечения застойной сердечной
недостаточности. При артериальной гипотензии их назначают в низких дозах. При наличии противопоказаний к
применению ингибиторов АПФ используют гидралазин обычно в сочетании с нитратами, например изосорбидом
динитратом в дозе 160 мг/сут (см. раздел “Нитраты”). В последние годы доказана эффективность применения
карведилола, снижающего смертность у больных дилатационной кардиомиопатией.
Диуретики (см. раздел “Диуретики”) используют так же, как и при других заболеваниях, сопровождающихся
застойной сердечной недостаточностью. Иногда возникает необходимость во внутривенном введении таких кардиотоников, как добутамин, допамин и милринон.
Антиаритмические препараты (см. раздел “Антиаритмические средства”) назначают в зависимости от вида
аритмии, имеющейся у больного. Рекомендуют приём ацетилсалициловой кислоты (см. раздел “Антитромботические и гемостатические средства”) в качестве антиагрегационного препарата. При дилатационной кардиомиопатии с наличием тромбоза левого желудочка, при мерцательной аритмии и у больных с ранее документированными эмболиями рекомендуется применение варфарина (см. раздел “Антитромботические и гемостатические средства”).
Миокардиты
Миокардитом называют воспаление сердечной мышцы, вызванное инфекционными и неинфекционными
этиологическими факторами, с прямым воздействием на миокард или опосредованно через иммунные механизмы, протекающее остро, подостро или хронически.
По этиологическому субстрату различают следующие варианты миокардитов: вирусный, бактериальный, спирохетозный, риккетсиозный, паразитарный, грибковый и др. Существуют следующие патогенетические варианты
миокардита: инфекционный, инфекционно-токсический, инфекционно-аллергический, идиопатический, лекарственный, сывороточный, нутритивный, при системных заболеваниях соединительной ткани, аллергический. Течение миокардита может быть острым, абортивным, рецидивирующим, латентным и хроническим.
Принципы лечения больных с миокардитом заключаются в проведении этиотропной, противовоспалительной, иммунокорригирующей терапии с коррекцией метаболизма. При возникновении таких осложнений, как нарушение ритма сердца, развитие сердечной недостаточности, тромбоэмболии, проводится симптоматическая терапия.
Основные группы препаратов, используемые при лечении миокардитов: Средства, действующие на
этиологические факторы: противовирусные, антибактериальные, противопаразитарные препараты. НПВС. Глюкокортикоиды. Иммунодепрессанты.
НПВС, глюкокортикоиды и иммунодепрессанты аминохинолинового ряда применяют по показаниям (см. соответствующие главы).
Средства, действующие на этиологические факторы. Эффективность этих средств до конца не ясна. Специфической терапии миокардита, вызванного вирусами Коксаки А и В, ЕСНО и полиомиелита, не существует.
14
Психотропные средства в клинике внутренних болезней
Рациональное проведение психофармакотерапии приобретает важное значение, помимо всего прочего, и в
связи с очень широким применением психотропных средств. По некоторым данным, психофармакологические
препараты принимают от 1/5 до 1/3 населения различных стран. При этом диазепам назначают в США 97% терапевтов и врачей общей практики [Blackwell, 1975].
Для практического использования наиболее удобна классификация Delay (1967), согласно которой все психотропные препараты делятся на три группы: психолептики (нейролептики, гипнотические вещества, транквилизаторы), психоаналептики, или психостимуляторы (антигипнотические вещества – “пробуждающие амины”, антидепрессанты и прочие стимуляторы), психодислептики, или психотомиметические вещества (галлюциногены).
ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ (ПСИХОТРОПНЫЕ) ПРЕПАРАТЫ.
Психолептические средства оказывают преимущественно успокаивающее действие, снижают психомоторное
возбуждение.
НЕЙРОЛЕПТИКИ.
Все нейролептики оказывают успокаивающее, тормозящее и даже угнетающее действие на нервную систему. Их
основные фармакологические особенности - уменьшение реакций на внешние стимулы, снижение психомоторного возбуждения, аффективной напряжённости и агрессивности. Эти эффекты особенно проявляются у больных с
продуктивными психопатологическими расстройствами (например, бредом, галлюцинациями и др.), что и обусловливает терапевтическое действие препаратов при психозах различного происхождения.
Нейролептики разделяют на препараты с преимущественно седативным (левомепромазин, перициазин, клозапин, хлорпромазин и др.) или активирующим (сульпирид, тиоридазин и др.) действием. Специально выделяют
группу нейролептиков с мощным антипсихотическим, инцизивным, малодифференцированным действием, используемых главным образом для купирования психомоторного возбуждения и курсового лечения больных с психотической симптоматикой (галоперидол, зуклопентиксол, рисперидон, тиопроперазин, трифлуоперазин).
По принципу химического строения различают пять основных групп нейролептиков: производные фенотиазина, препараты раувольфии, препараты бутирофенона, тиоксантены и новые соединения различной структуры,
полученные в последние годы.
Для препаратов каждой группы и подгруппы характерны общие особенности клинического действия и побочных эффектов. Для большинства нейролептиков характерны побочные эффекты в виде нейролептического синдрома, проявляющегося паркинсоноподобной симптоматикой. Кроме того, при лечении алифатическими производными фенотиазина нередко возникают нарушения вегетативного характера (снижение АД, тахикардия, сухость слизистой оболочки полости рта и др.), особенно в начале терапии. Подобные же побочные реакции характерны для тиоксантенов. Алкалоиды раувольфии (резерпин) также вызывают гипотонию, но обычно с брадикардией. В то же время применение пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов почти не сопровождается вегетативными расстройствами. Сонливость также в наибольшей степени выражена при назначении алифатических производных фенотиазина и тиоксантенов, в меньшей степени – пиперазиновых производных и бутирофенонов. Если говорить о побочных эффектах соматического характера, то их частота убывает от алифатических производных фенотиазина к бутирофенонам и, наоборот, выраженность неврологических нарушений в этом
направлении возрастает. Неврологические расстройства проявляются синдромами паркинсонизма, слюнотечением, себореей, потливостью. Онако эти состояния легко обратимы и не оставляют никаких последствий.
Таким образом, если расположить нейролептические средства в ряд, начиная с алифатических производных
фенотиазина и кончая бутирофенонами (левомепромазин, аминазин, пропазин, тиоридазин, неулептил, хлорпротиксен, этаперазин, метеразин, френолон, трифлуоперазин, фторфеназин, тиопроперазин, галоперидол, трифлуперидол), то выраженность снотворного, действия, вегетативных и соматических побочных эффектов слева направо будет убывать, а неврологических (экстрапирамидных) – возрастать. Частота различных соматических осложнений, сосудистых нарушений, аллергических реакций также убывает слева направо – от аминазина к галоперидолу. Исключением является левомепромазин, который, обладая высокой вегетативной активностью, малотоксичен (так же как френолон, галоперидол и др.). Кроме того, неврологические нарушения наблюдаются у женщин
вдвое чаще, чем у мужчин, они также связаны с возрастом, наличием органических изменений нервной системы и
т.д. Клинической особенностью некоторых производных бутирофенона является наиболее эффективное терапевтическое воздействие на галлюцинации.
Самая обширная среди этих групп – производные фенотиазина – делится в свою очередь на подгруппы в зависимости от строения боковой цепи фенотиазинового кольца: алифатические производные фенотиазина (аминазин, пропазин, левомепромазин, дипразин, терален), пиперазиновые производные фенотиазина (трифлуоперазин, этаперазин, френолон, тиопроперазин, метеразин, фторфеназин и его ретардированный аналог – фторфеназин-деканоат), пиперидиновые производные фенотиазина (тиоридазин, неулептил).
Препараты раувольфии представлены резерпином. Однако в качестве нейролептического средства, он потерял свое значение.
В последнюю, пятую группу входят производные бензепинов (лепонекс), пиперазиновые соединения нефенотиазинового ряда, производные бензамида (эглонил), карболинов (карбидин), дифенилбутилпиперидина (флуспирилен, пимозид) и др.
Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных
форм нейролептиков (флуфеназина деканоат, флупентиксола деканоат, зуклопентиксола деканоат). Пролонгированные формы нейролептиков позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздейст1
вия.
Общие показания. Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизофрения, делирий,
органические и интоксикационные психозы). Состояния психомоторного возбуждения (психотического, маниакального, тревожного, психопатического). Шизофрения (для купирования и профилактики обострений, коррекции
негативных расстройств, сдерживания темпа прогредиентности). Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства. Нарушения поведения и сферы влечений при расстройствах личности и психопатоподобных состояниях, в том числе у детей. Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства. Неукротимая рвота.
Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол). Несмотря на перечисленные разнообразные
показания к применению нейролептиков, в 80–90% случаев их применяют в психиатрии при шизофрении или для
купирования маниакального возбуждения. Общие противопоказания. Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для препаратов с
холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические
реакции в анамнезе на нейролептики, тяжёлые нарушения функций почек и печени, заболевания ССС в стадии
декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).
Алимемазин (alimemazine)
Показания. Невротические расстройства, в том числе органические; расстройства личности, нарушения сна,
психотические и непсихотические нарушения алкогольного генеза, аллергические заболевания. При тяжёлых
психозах препарат малоэффективен. Противопоказания. Тяжёлые заболевания печени и почек, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, детям до 1года, беременность и грудное вскармливание. Побочные эффекты. Сонливость, сухость во рту, слабость, запор, парез аккомодации, задержка мочеиспускания. В
редких случаях наблюдают экстрапирамидные расстройства (гипокинезия, акатизия, тремор). Меры предосторожности. На время лечения необходимо исключить приём спиртных напитков. Пожилым пациентам рекомендованы меньшие дозы. Внутримышечные инъекции проводят только в положении пациента лёжа.
Дозы и применение. Средняя разовая доза 5–15 мг, суточная 40–50 мг (в 3–4 приёма).
Терален (RHONE–POULENC RORER, Франция) Таблетки, 5 мг. Капли для приёма внутрь, в 1 капле 1 мг.
Растворы для инъекций (ампулы), 5 мг/мл.
Галоперидол (haloperidol)
К бутирофенонам кроме галоперидола, относятся трифлуперидол (триседил), меторин (флуанизон) и дроперидол – нейролептик с быстрым, сильным, но непродолжительным действием.
Галоперидол (галофен, галдол, сернас и др.) не обладает выраженным адренолитическим эффектом, не
влияет на холинэргические системы, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов, анальгетиков и наркотиков. В психотропных свойствах галоперидола главное значение имеют его влияние на бред и галлюцинации, способность купировать психомоторное возбуждение. В отличие от аминазина, галоперидол обладает стимулирующим эффектом и не вызывает вялости и апатии. Препарат лишен гипнотических свойств и не потенцирует снотворное действие других средств (кроме барбитуратов?). Препарат используют при различных тиках, хорее и других гиперкинезах, а также при заикании, упорной икоте центрального (стволового) происхождения, рвоте беременных. Доказано, что он безопасен для беременных женщин, рожениц и плода и не осложняет течение родов.
Показания. Психомоторное возбуждение различного происхождения (мания, деменции, умственная отсталость, расстройства личности, шизофрения, алкоголизм); бред и галлюцинации различного происхождения; затяжные невротические состояния с преобладанием обсессивно-фобических расстройств, тревоги, повышенной
возбудимости (в небольших дозах); хорея Гентингтона (Хентингтона); неукротимая рвота; расстройства поведения у пожилых и детей; длительные и устойчивые к терапии рвота и икота. Противопоказания. Заболевания
ЦНС, сопровождающиеся пирамидными и экстрапирамидными расстройствами; депрессивные состояния; кома;
грудное вскармливание; возраст до 3 лет; повышенная чувствительность к галоперидолу и другим производным
бутирофенона, а также к кунжутному маслу (при применении деканоата). Побочные эффекты. Экстрапирамидные расстройства (тремор, акатизия, дистония). Галоперидол чаще, чем производные фенотиазина, вызывает
явления паркинсонизма, пароксизмальные и острые экстрапирамидные симптомы. Большие эпилептические припадки, усиление психотических расстройств, депрессия; при применении в высоких дозах артериальная гипотензия, тахикардия, изменения ЭКГ; преходящие и незначительные лейкопения, эритропения, лейкоцитоз; диспепсические расстройства, нарушения функций печени; гинекомастия, гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция, изменение либидо; сухость во рту, нарушения зрения, приапизм, задержка
мочи, ларинго- и бронхоспазм, ретинопатия. Меры предосторожности. Препарат с осторожностью назначают
при эпилепсии, декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваниях, тяжёлых болезнях почек, предрасположенности к глаукоме, тиреотоксикозе, лёгочной недостаточности. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков.
Галоперидол потенцирует действие антигипертензивных средств, опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, этанола. При одновременном применении гаолоперидола и непрямых антикоагулянтов наблюдают
уменьшение эффекта последних.
Дозы и применение. Внутрь: в начале лечения при отсутствии выраженного возбуждения 1,5–3 мг/сут в 2–3
приёма, через 30 мин после еды, с постепенным повышением до получения терапевтического эффекта (обычно
10–15 мг/сут, при хронических формах шизофрении до 20–60 мг/сут). Продолжительность лечения устанавливают
индивидуально (до нескольких месяцев). Снижение дозы проводят постепенно. Поддерживающие дозы 0,5–5
мг/сут. В/м: 2–5 мг 2–3 раза в сутки в течение нескольких дней (для купирования выраженного психомоторного
возбуждения, после чего препарат назначают внутрь).
Апо-Галоперидол (APOTEX, Канада) Таблетки, 0,5, 1, 2 и 5 мг.
Галопер (CTS CHEMICAL INDUSTRIES, Израиль) Таблетки, 0,5, 1,5, 5 и 10 мг.
2
Галоперидол (GEDEON RICHTER, Венгрия) Таблетки, 1,5 мг, 50 шт. Таблетки форте, 5 мг, 50 шт. Капли для
приёма внутрь, в 1 мл - 2 мг (в 10 каплях - 1 мг), 10 мл. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 5 мг/мл, 5 шт.
Сенорм (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Индия) Таблетки, 0,5, 1,5 и 5 мг. Растворы для инъекций
(ампулы), 1 мл, 5 мг/мл, 5 шт. Растворы для инъекций (флаконы), 50 мг/мл.
Транкодол-5 (INTERNATIONAL–PHARMACEUTICALS, Индия) Таблетки, 5 мг.
Галоперидол деканоат (haloperidol decanoate)
Препарат пролонгированного действия. Показания. Поддерживающая терапия хронических форм шизофрении (при эффективности галоперидола). Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности.
См. выше.
Дозы и применение. 50–200 мг 1 раз в 2–4 нед в/м.
Галоперидол деканоат (GEDEON RICHTER, Венгрия) Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 50 мг/мл, 1 и
5 шт.
Зуклопентиксол (zuclopenthixol)
Показания. Шизофрения и другие психотические расстройства с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, расстройствами мышления; состояния ажитации, повышенного беспокойства, враждебности, агрессивности;
маниакальная фаза биполярного аффективного расстройства; умственная отсталость с расстройствами поведения; деменция с параноидным синдромом, делирием, дезориентацией, нарушением поведения. Противопоказания. Острая интоксикация алкоголем, барбитуратами, опиатами; коматозные состояния; беременность, грудное
вскармливание. Побочные эффекты. Головокружение, сонливость, экстрапирамидные нарушения, нарушение
аккомодации, поздняя дискинезия (при длительном лечении), тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия, сухость во рту, запор. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при заболеваниях печени,
ССС, судорожном синдроме. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например,
управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков.
Дозы и применение. 10–50 мг/сут внутрь.
Клопиксол (H.LUNDBECK A/S, Дания) Таблетки, 2, 10 и 25 мг, 50 и 100 шт.
Зуклопентиксол ацетат (zuclopenthixol acetate)
Показания. Начальное лечение острых и хронических психозов в фазе обострения, в том числе маниакальных состояний. Однократная инъекция обеспечивает выраженное и быстрое ослабление психотической симптоматики. Продолжительность действия препарата 2–3 дня. После 1 или 2 инъекций пациента обычно переводят на
лечение пероральными лекарственными средствами или депо-формами. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Клопиксол-акуфаз (H.LUNDBECK A/S, Дания) Растворы для инъекций (ампулы), 1 и 2 мл, 50 мг/мл.
Зуклопентиксол деканоат (zuclopenthixol decanoate)
Препарат пролонгированного действия. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Клопиксол-депо (H.LUNDBECK A/S, Дания) Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 200 мг/мл.
Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 500 мг/мл.
Кветиапин (quetiapine)
Показания. Шизофрения (протекающая как с продуктивными, так и с негативными симптомами) и другие психотические состояния. Противопоказания. Заболевания кроветворной системы (в том числе в анамнезе), хронические и/или тяжёлые заболевания (например, сахарный диабет, нарушения функций печени и почек), гипертиреоидизм, беременность и грудное вскармливание. Побочные эффекты. Увеличение массы тела, сухость во
рту, сонливость, тревога, нарушения сна; редко экстрапирамидные симптомы. Меры предосторожности. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков. Лекарственные взаимодействия. Ослабляет эффекты леводопы и
агонистов допамина.
Дозы и применение. Средняя доза 300 мг/сут, максимальная 700 мг/сут.
Сероквель (ZEHECA LIMITED, Великобритания) Таблетки, 25, 100 и 200 мг.
Клозапин (clozapine)
Клозапин обладает быстро наступающим и сильным снотворным и седативным свойством, антипсихотическим
эффектом, купирует психомоторное возбуждение. Препарат потенцирует действие барбитуратов, наркотиков, обезболивающих средств, обладает центральным и периферическим антихолинергическим, периферическим альфаадренолитическим и миорелаксирующим эффектом.
Показания. Шизофрения и другие психотические состояния, психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, маниакальные состояния, тяжёлые расстройства сна. Противопоказания. Заболевания кроветворной
системы (в том числе в анамнезе), алкогольные и интоксикационные психозы, тяжёлые заболевания печени, почек и ССС, миастения, глаукома, гипертрофия предстательной железы, спазмофилия, атония кишечника, беременность и грудное вскармливание. Побочные эффекты. Мышечная слабость, спутанность сознания, сонливость, ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия, сухость во рту. Наиболее серьёзное осложнение гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза). Меры предосторожности. В первые 18 нед лечения следует
еженедельно, а далее реже контролировать общий анализ крови; при появлении признаков гранулоцитопении
немедленно прекращают приём препарата. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции
(например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков.
Дозы и применение. Дозы подбирают индивидуально, используя минимально эффективные. Начинают курсовое лечение с 25–50 мг/сут в 1–2 приёма. Средняя суточная доза 300 мг, максимальная 600 мг/сут.
Азалептин (Россия) Гранулы для приготовления раствора для приёма внутрь для детей, 0,5 и 1 г, 20 шт.
Таблетки, 25 и 100 мг, 10 и 50 шт.
3
Алемоксан (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 50 мг, 50, 100 и 500 шт.
Лепонекс (SANDOZ PHARMA, Швейцария) Таблетки, 25 и 100 мг, 10 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2
мл, 25 мг/мл.
Левомепромазин (levomepromazine)
Показания. Психозы с психомоторным возбуждением, галлюцинаторно-параноидным синдромом; состояния
страха, тревоги, напряжённости, агрессивности; тяжёлая бессонница; делирий; ажитированная депрессия (как
вспомогательное средство); неврозы; премедикация. В отличие от хлорпромазина не усиливает депрессию; даёт
лёгкий антидепрессивный эффект. Противопоказания. Декомпенсированная сердечно-сосудистая недостаточность; артериальная гипотензия; печёночная недостаточность; гипоплазия костного мозга; гранулоцитопения; кома на фоне интоксикации алкоголем, наркотическими и снотворными средствами; беременность и грудное
вскармливание. Побочные эффекты. Экстрапирамидные нарушения, повышенная утомляемость, сонливость;
сухость во рту, запоры, нарушение функций печени; ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия; агранулоцитоз; аллергические реакции. Меры предосторожности. При приёме левомепромазина не рекомендовано
выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков. После лечения ингибиторами МАО необходим перерыв 3–6 нед перед применением
левомепромазина. Рекомендуется менять места внутримышечных инъекций из-за возможности местной реакции
тканей на введение препарата. Лекарственные взаимодействия. Несовместим с ингибиторами МАО и антигипертензивными препаратами (выраженное снижение АД). Усиливает седативную и м-холинолитическую активность бензодиазепинов, снотворных, анальгетиков, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. Снижает эффективность леводопы.
Дозы и применение. Внутрь: при психозах 25–75 мг/сут с дальнейшим повышением до 75–200 мг/сут. При
неврозах и связанных с ними расстройствах сна начальная доза до 12,5 мг/сут. В/м: 75–100 мг/сут.
Тизерцин (EGIS, Венгрия) Таблетки, 25 мг, 50 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 25 мг/мл, 5 шт.
Оланзапин (olanzapine)
Показания. Острые психозы, в том числе обострения шизофрении, сопровождающиеся позитивными (бред,
галлюцинации, выраженные аффективные расстройства, психомоторное возбуждение) и/или негативными (притупление аффекта, эмоциональная и социальная отгороженность, расстройства мышления) симптомами. Противопоказания. Аденома предстательной железы, закрытоугольная глаукома, паралитическая кишечная непроходимость, болезнь Паркинсона, тяжёлые заболевания печени и почек, возраст до 18 лет, беременность и грудное
вскармливание. Побочные эффекты. Сонливость, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела, периферические отёки, бессимптомная эозинофилия, увеличение содержания пролактина (гинекомастия, лакторея), повышение активности печёночных трансаминаз, ортостатическая артериальная гипотензия. Меры предосторожности. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении оланзапина с другими средствами, угнетающими ЦНС. Во время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление алкоголя. Лекарственные взаимодействия. Ослабляет эффекты леводопы. Активированный уголь при приёме внутрь снижает биодоступность на 50–
60%.
Дозы и применение. 5–10 мг/сут, при необходимости постепенно повышать (не ранее чем через 4 дня от начала лечения) до 15–20 мг/сут.
Зипрекса (ELI LILLY, США) Таблетки, 5, 7,5 и 10 мг, 7 шт.
Перициазин (periciazine)
Показания. Расстройства личности с повышенной возбудимостью, взрывчатостью, конфликтностью, агрессивными тенденциями, паранойяльные состояния, дисфорические состояния при эпилепсии. Противопоказания.
Тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, декомпенсированная сердечно-сосудистая недостаточность,
токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, порфирия, аденома предстательной железы,
беременность и грудное вскармливание. Побочные эффекты. Экстрапирамидные расстройства, ортостатическая артериальная гипотензия, сухость во рту, запор, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, эректильная
дисфункция, аменорея, увеличение массы тела, галакторея, гинекомастия, гиперпролактинемия, гипертермия,
холестатическая желтуха, фотосенсибилизация кожи, агранулоцитоз (редко). Меры предосторожности. При появлении гипертермии немедленно прекращают лечение. С осторожностью назначают больным эпилепсией и паркинсонизмом. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например,
управление транспортными средствами), и употребление спиртных напитков. Усиливает эффекты наркотических
средств, анальгетиков, барбитуратов, алкоголя, гипотензивных средств, транквилизаторов.
Дозы и применение. Начальная доза 2–10 мг 3–4 раза в сутки, средняя суточная 30–40 мг, максимальная
50–60 мг.
Неулептил (RHONE–POULENC RORER, Франция) Капсулы, 10 мг, 50 и 500 шт. Раствор для приёма внутрь,
30 и 125 мл, 4% (в 1 капле 1 мг).
Рисперидон (risperidone)
Показания. Шизофрения и другие психозы с преобладанием продуктивных расстройств (например, бред,
галлюцинации), а также негативные расстройства у больных шизофренией. Противопоказания. Грудное вскармливание, гиперчувствительность. Побочные эффекты. Расстройства сна, повышенная возбудимость, сонливость, экстрапирамидные расстройства, диспепсические нарушения, увеличение массы тела, артериальная гипотензия, тахикардия (при высоких начальных дозах), галакторея, гинекомастия. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при сердечно-сосудистой недостаточности, инфаркте миокарда, нарушениях проводимости сердца, инсульте, болезни Паркинсона, эпилепсии, почечной и печёночной недостаточности. Допустимо применение препарата при беременности, когда предполагаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (на4
пример, управление транспортными средствами), и употребление спиртных напитков. Лекарственные взаимодействия. Ослабляет эффекты леводопы и агонистов допамина. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и адреноблокаторы могут повышать концентрацию препарата в плазме крови.
Дозы и применение. Начальная доза 1 мг 2 раза в сутки с ежедневным её повышением на 1 мг до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза 4–6 мг. Лечение пожилых и ольных с печёночной и почечной
недостаточностью начинают с дозы 0,5 мг 2 раза в сутки; максимальная суточная доза 4 мг.
Рисполепт (JANSSEN PHARMACEUTICA,Бельгия) Таблетки, 1, 2, 3 и 4 мг, 20 и 60 шт.
Сульпирид (sulpiride)
Сульпирид (эглонил, догматил) – производное группы замещенных бензамидов. Его нейролептическая активность уступает наиболее сильным нейролептикам из группы фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, лепонексу. Психотропные свойства эглонила включают антипсихотическое, тимолептическое, снотворное, антипаркинсоническое, транквилизирующее и стимулирующее свойства. Препарат эффективен при некоторых депрессивных
симптомах и усиливает эффект антидепрессантов, малотоксичен. Противорвотная активность эглонила в 140 раз
выше, чем у аминазина. Эглонил тормозит двигательную активность желудка и окрывает привратник. Препарат
не влияет на секреторную функцию желудка, не обладает антигистаминным и антисеротониновым свойством, не
потенцирует барбитураты и анальгетики.
Показания. Невротические нарушения, депрессивные расстройства, острые и хронические психозы, в том
числе шизофрения, язвенная болезнь ЖКТ, геморрагический ректоколит, алкогольные психозы. Противопоказания. Феохромоцитома, острое отравление алкоголем, снотворными и аналгезирующими средствами, эпилепсия,
гиперпролактинемия, выраженная артериальная гипертензия, беременность и грудное вскармливание, сочетание
с леводопой, гипотензивными средствами, алкоголем и другими препаратами, угнетающими ЦНС. Побочные
эффекты. Экстрапирамидные расстройства, возбуждение, нарушения сна, повышение АД, нарушения менструального цикла, галакторея, гинекомастия, эректильная дисфункция, фригидность, ортостатическая артериальная
гипотензия, потливость, сухость во рту. Меры предосторожности. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), и употребление
спиртных напитков. С осторожностью назначают больным с почечной недостаточностью, эпилепсией, паркинсонизмом, пожилым пациентам. Лекарственные взаимодействия. Ослабляет эффекты леводопы. Усиливает действие антигипертензивных средств. Несовместим с препаратами, угнетающими ЦНС.
Дозы и применение. Препарат применяют внутрь, в/м и в/в. Разовая доза 50–100 мг, средняя суточная 100–
600 мг.
Просульпин (PRO.MED.CS PRAHA AS, Чешская Республика) Таблетки, 200 мг.
Сульпирид (FARMACOM COMPANY ZO.O.,Польша) Таблетки, 200 мг, 12 шт. Капсулы, 50 и 100 мг, 28 шт.
Эглонил (LABORATOIRES DELAGRANGE, SYNTHELABO, Франция) Капсулы, 50 мг, 30 шт. Таблетки, 200 мг,
12 шт. Раствор для приёма внутрь (флаконы), 200 мл, 0,5% (25 мг в чайной ложке, 5 мг в 20 каплях). Растворы
для инъекций (ампулы), 2 мл, 50 мг/мл, 6 шт.
Тиоридазин (thioridazine)
Показания. Шизофрения, расстройства личности, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия, психомоторное возбуждение Противопоказания, абстинентный синдром при токсикоманиях и хроническом алкоголизме.. Кома, аллергические реакции и изменение картины крови при применении других лекарственных средств,
острые депрессивные состояния, тяжёлые заболевания ЦНС, ССС, печени, возраст до 4 лет. Побочные эффекты. Сонливость, сухость во рту, двигательное беспокойство, нарушения зрения, тошнота, рвота, диарея, желтуха,
отёк сосков молочной железы, нарушение менструального цикла, отёки, аллергические реакции; при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства. Меры предосторожности. Во время лечения
не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными
средствами), употребление спиртных напитков. С осторожностью назначают больным с почечной недостаточностью, эпилепсией, паркинсонизмом, пожилым пациентам. При длительном приёме препарата возможно развитие
токсической ретинопатии. Препарат не применяют одновременно с адреналином, анестетиками, гуанетидином,
резерпином. Лекарственные взаимодействия. Усиливает эффекты снотворных, наркотических средств, анальгетиков, алкоголя. Ослабляет эффекты леводопы, амфетамина. Амитриптилин и антигистаминные препараты
повышают антихолинергическую активность. При одновременном применении с антидиабетическими средствами
увеличивается вероятность поражения печени.
Дозы и применение. Разовая доза 5–15 мг, средняя суточная 50–100 мг.
Апо-тиоридазин (APOTEX, Канада) Таблетки, 10, 25, 50 и 100 мг, 100 и 500 шт.
Меллерил (SANDOZ PHARMA LTD, Швейцария) Таблетки, 10, 25, 50 и 100 мг, 30 шт.
Сонапакс (JELFA SA, Польша) Драже, 10, 25 и 100 мг, 20, 60 и 250 шт.
Тиодазин (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Таблетки, 10, 25 и 50 мг, 100 шт. Таблетки, 100
мг, 50 шт.
Тиорил-25 (TORRENT PHARMACEUTICALS LTD, Индия) Таблетки, 25 мг, 100 шт.
Тиорил-100 (TORRENT PHARMACEUTICALS LTD, Индия) Таблетки, 100 мг, 100 шт.
Тиопроперазин (thioproperazine)
Показания. Гебефреническая и кататоническая формы шизофрении с непрерывным типом течения, хронические галлюцинаторные синдромы. Противопоказания. Сочетание с алкоголем, леводопой и гуанетидином,
токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, паркинсонизм, органические заболевания ЦНС. Побочные эффекты. Часто возникающие выраженные экстрапирамидные
расстройства; поздняя дискинезия; паркинсонизм; акатизия; окулогирные кризы; нарушения менструального цикла; тошнота, рвота, диарея; нарушения сердечного ритма; слёзо- и слюнотечение; усиленная потливость; эректильная дисфункция; галакторея; гинекомастия; увеличение массы тела; холестатическая желтуха; фотосенсиби5
лизация кожи; агранулоцитоз (редко). Меры предосторожности. При появлении гипертермии необходимо немедленно прекратить лечение. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например,
управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков. Следует соблюдать осторожность
при назначении препарата больным эпилепсией, при сочетании с гипотензивными средствами, морфином, антигистаминными препаратами, барбитуратами, транквилизаторами, атропином. Препарат с осторожностью назначают при заболеваниях печени, почек и ССС в стадии декомпенсации.
Дозы и применение. Начальная доза 5 мг/сут с последующим повышением на 5 мг каждые 2–3 дня, средняя
суточная доза 20–60 мг.
Мажептил (RHONE–POULENC RORER, Франция) Таблетки, 10 мг, 20 шт. Растворы для инъекций (ампулы),
1 мл, 10 мг/мл, 50 шт.
Трифлуоперазин (trifluoperazine)
Показания. Шизофрения и другие психозы с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой; психомоторное возбуждение; симптоматическое лечение тошноты и рвоты. В малых дозах препарат эффективен при невротических
расстройствах. Противопоказания. Острые воспалительные заболевания печени; заболевания сердца с нарушением проводимости в стадии декомпенсации; заболевания крови; почечная и печёночная недостаточность;
беременность и грудное вскармливание. Побочные эффекты. Экстрапирамидные расстройства, акатизия, тремор; сухость во рту, расстройства сна, галакторея, аменорея, анорексия, нарушения зрения, холестатическая
желтуха, тормбоцитопения; аллергические реакции в виде кожной сыпи, ангионевротического отёка. Меры предосторожности. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков.
Дозы и применение. Внутрь: разовая доза 1–5 мг, средняя суточная 30–80 мг. В/м: начальная разовая доза
1–2 мг через каждые 4–6 ч, средняя суточная 60 мг.
Апо-Трифлуоперазин (APOTEX, Канада) Таблетки, 1, 2, 5, 10 и 20 мг, 50, 500 и 1000 шт.
Стелазин (SMITHKLINE BEECHAM PHARMACEUTICALS, Великобритания)Таблетки,1 и 5 мг, 50 и 1000 шт.
Тразин (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Таблетки, 5 и 10 мг, 100 шт.
Трифтазин (Россия) Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 0,2%. Таблетки, 1, 5 и 10 мг.
Трифтазин (ЭРЕКТОН НПЦ ООО, Россия) Таблетки, 1, 5 и 10 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл,
0,2%.
Флупентиксол (flupentixol)
Показания. Психотические состояния; психосоматические расстройства; тревога, обусловленная стрессовыми ситуациями. Противопоказания. Острая интоксикация алкоголем, барбитуратами, опиоидными анальгетиками; коматозные состояния; состояния возбуждения или гиперактивности; беременность и грудное вскармливание.
Побочные эффекты. Транзиторная бессонница (особенно после применения седативных нейролептиков), экстрапирамидные расстройства, нарушение аккомодации, изменения функциональных показателей печени. Меры
предосторожности. С осторожностью назначают при заболеваниях печени, сердца, эпилепсии. Во время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными
средствами), употребление алкоголя. Не рекомендуется применять при гиперактивности и состоянии возбуждении. В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их приём следует постепенно
прекратить. Лекарственные взаимодействия. Усиливает эффекты снотворных, наркотических средств, анальгетиков, алкоголя. Ослабляет эффекты леводопы, амфетамина. Флупентиксол не следует применять с гуанетидином и другими средствами подобного действия. Препарат уменьшает эффекты леводопы и адренергических
средств. При одновременном применении с метоклопрамидом и пиперазином повышается риск развития экстрапирамидных расстройств.
Дозы и применение. Депрессивные и тревожные расстройства: начальная доза 1 мг/сут (утром) или по 0,5
мг 2 раза в сутки. При отсутствии эффекта через 1 нед дозу увеличивают до 3 мг/сут, разделённую на несколько
приёмов. В случае отсутствия эффекта в дозе 3 мг/сут препарат отменяют. Психотические состояния: начальная
суточная доза 5–15 мг, в дальнейшем дозу увеличивают до 40 мг/сут в 2–3 приёма.
Флюанксол (H.LUNDBECK A/S, Дания) Драже, 0,5 и 1 мг, 100 шт. Таблетки, 5 мг, 100 шт. Раствор для приёма
внутрь (флаконы), 10 мл, 100 мг/мл.
Флупентиксол деканоат (flupentixol decanoate)
Пролонгированная форма флупентиксола. Показания. Профилактика рецидивов при хронических психозах
(особенно при шизофрении). Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Флупентиксол”.
Дозы и применение. Препарат применяют в/м. Средняя поддерживающая доза 20–200 мг 1 раз в 2–4 нед.
При обострении психоза возможно увеличение дозы до 400 мг в 1–2 нед; после упирования острого состояния
дозу снижают до средней поддерживающей.
Флюанксол (H.LUNDBECK A/S, Дания) Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 20 и 100 мг/мл, 1 и 10 шт.
Флуфеназин (fluophenazine)
Показания. Психомоторное возбуждение, опасное импульсивное поведение (связанное с насильственными
действиями), шизофрения и другие хронические психозы; маниакальные состояния; невротические состояния,
сопровождающиеся тревогой, напряжением. Противопоказания. Выраженный атеросклероз сосудов головного
мозга; феохромоцитома; почечная, печёночная и сердечная недостаточность; тяжёлые депрессивные расстройства; беременность, грудное вскармливание; детский возраст; паркинсонизм; аденома предстательной
железы; закрытоугольная глаукома. Побочные эффекты. Экстрапирамидные расстройства; нарушение мочеиспускания; запоры; артериальная гипотензия; нарушение интеллектульных функций; аномальная пигментация кожи; гормональные нарушения (галакторея, аменорея, гинекомастия); увеличение массы тела. Меры предосторожности. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например,
6
управление транспортными средствами), употребление алкоголя. С осторожностью назначают при эпилепсии и
пожилым больным.
Дозы и применение. Начальная доза 1–2 мг/сут внутрь с постепенным увеличением до 10–30 мг/сут.
Миренил (JELFA SA, Польша) Драже, 1 мг, 30 и 60 шт.
Модекейт (SQUIBB & SONS, Великобритания) Растворы для инъекций (флаконы), 10 мл, 25 мг/мл.
Модитен (BRISTOL–MYERS SQUIBB, Великобритания) Таблетки, 1, 2,5 и 5 мг.
Пролинат (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Растворы для инъекций (ампулы), 1 и 5 мл, 25
мг/мл, 5 шт.
Флуфеназин деканоат (fluophenazine decanoate)
Пролонгированная форма флуфеназина. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Флуфеназин”.
Дозы и применение. Препарат назначают в/м однократно с интервалом 2–4 нед. Начальная доза 12,5–25 мг,
при необходимости дозу повышают до 75–100 мг.
Лиородин-депо (RODLEBEN PHARMA GMBH, Германия) Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 25 мг/мл.
Модитен-депо (BRISTOL–MYERS SQUIBB, Великобритания) Растворы для инъекций (ампулы), 0,5 и 1 мл,
25 мг/мл, 5 шт. Растворы для инъекций (флаконы), 10 мл, 25 мг/мл.
Модитен-депо (KRKA, Словения) Растворы для инъекций (ампулы), 1 и 5 мл, 25 мг/мл, 5 шт.
Хлорпромазин (chlorpromazine)
Хлорпромазин (аминазин, гибернал, ларгактил, мегафен, плегомазин, торазин, фенактил и т.д., всего более
30 названий). Одним из главных свойств аминазина является его седативный эффект. При внутримышечном введении аминазина с анальгином, а также при сочетании аминазина с амидопирином и кодеином обезболивающий
эффект не уступает омнопону, а иногда и морфину. Важное значение имеет противорвотный и противоикотный
эффект аминазина, который настолько значителен, что проявляется в тех случаях, когда предшествующая терапия другими средствами безрезультатна. Характерной особенностью аминазина является способность снижать
температуру тела, адренолитическое действие (снижение АД и возникновение тахикардии), понижение кислотности и секреции желудочного сока, уменьшение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Аминазин (и другие нейролептики с альфа-адренолитическими свойствами – тиоридазин, левомепромазин) обладает конкурентным антагонизмом к центральным альфа-адреномиметикам (клофелин-гемитон, клонидин) и ослабляет эффект
последних. В то же время аминазин может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.
Показания. Психомоторное возбуждение, гипоманиакальные и маниакальные состояния, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, психозы с проявлениями агрессивности; возбуждение при деменции и умственной
отсталости; выраженная тревога, состояния страха, эмоционального напряжения; подготовка к анестезии, потенцирование анестезии; обезболивание родов, эклампсия; купирование тяжёлой рвоты; иногда применяют для купирования эпилептического статуса (при неэффективности других методов лечения). Противопоказания. Тяжёлые депрессивные расстройства (препарат провоцирует и усугубляет симптомы депрессии); заболевания печени,
почек (нефрит); нарушения функций кроветворных органов; микседема; прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга; декомпенсированные заболевания ССС; АГ III стадии с выраженным артериолосклерозом, нарушения сердечной проводимости; тромбоэмболическая болезнь; острый период черепномозговой травмы; беременность и грудное вскармливание; коматозные и прекоматозные состояния.
Побочные эффекты. При парентеральном применении возможны раздражение тканей, болезненные инфильтраты в месте введения. Вялость, апатия, выраженные сонливость и слабость; головокружение; артериальная гипотензия; фотосенсибилизация и пигментация кожи; диспепсические расстройства; желтуха; агранулоцитоз;
экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии. Меры предосторожности. На время лечения не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление алкоголя. С осторожностью назначают при жёлчно- и мочекаменной болезни, остром пиелите,
ревматизме, ревмокардите, больным паркинсонизмом, при заболеваниях ССС, больным эпилепсией, сахарным
диабетом. В случае появления гипертермии лечение препаратом следует немедленно прекратить (возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома). Не рекомендован одновременный приём препарата с леводопой, гуанетидином, солями лития, этанолом и этанолсодержащими препаратами.
Дозы и применение. Внутрь: начальная доза 25–75 мг/сут с постепенным увеличением до средней суточной
дозы 300–600 мг (после еды), разделённой на 4 приёма. В/м: к необходимому количеству препарата добавляют
2–5 мл 0,25–0,5% раствора новокаина или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор вводят не более 3 раз в сутки.
Суточная доза не более 600. При достижении эффекта переходят на приём препарата внутрь. В/в (назначают
редко): к необходимому количеству препарата добавляют 10–20 мл 5% (иногда 20–40%) раствора глюкозы или
0,9% раствора натрия хлорида. Раствор вводят однократно медленно (в течение 5 мин). Разовая доза 25–50 мг
(не более 100 мг). Максимальная суточная доза 250 мг. При достижении эффекта переходя на приём препарата
в/м или внутрь.
Аминазин (Россия) Таблетки, 10 мг. Драже, 25, 50 и 100 мг, 10, 30, 50 и 100 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 1, 2 и 5 мл, 25 мг/мл, 5 и 10 шт.
Хлорпромазин (SANAVITA, Германия) Таблетки, 50 мг, 20 и 1000 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл,
25 мг/мл, 10 и 100 шт.
Хлорпротиксен (chlorprothixene)
Хлорпротиксен (тарактан, труксал) является наиболее распространенным представителем тиоксантенов. По
седативному эффекту превосходит аминазин. Усиливает действие снотворных, наркотических и анальгезирующих средств, вызывает гипотермию, обладает противосудорожными и холинолитическими свойствами. По адренолитической активности заметно уступает аминазину. Психотропное действие хлорпротиксена включает седативный, антипсихотический и антидепрессивный эффект. Может вызывать нарушения аккомодации, тахикардию,
7
дизартрию, сухость слизистых. Неврологические нарушения экстрапирамидного характера возникают очень редко.
Показания. Психозы (в том числе шизофрения); депрессивные состояния в период климакса; состояния
страха и напряжения, дисциркуляторная энцефалопатия, черепно-мозговая травма, алкогольный делирий, нарушения сна при тревожных состояниях; психосоматические, невротические расстройства у детей; премедикация, в
послеоперационном периоде; ожоговая болезнь; зудящие дерматозы. Противопоказания. Абсолютные: гиперчувствительность, отравление лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), ортостатический коллапс, феохромоцитома. Относительные: эпилепсия, паркинсонизм, склонность к коллапсам, выраженные
нарушения функции почек, печени, сердца и дыхания, закрытоугольная глаукома, myasthenia gravis, беременность, кормление грудью, пожилой и детский возраст (до 6 лет). Побочные эффекты. Экстрапирамидные нарушения, повышенная утомляемость, головная боль, сухость во рту, ортостатическая артериальная гипертензия,
тахикардия, нарушения аккомодации, нарушение зрения, запор, расстройства мочеиспускания, желтуха, аменорея, галакторея, гинекомастия, изменение либидо, нарушения углеводного обмена, повышение аппетита, увеличение массы тела, агранулоцитоз, лейкопения, фотосенсибилизация, фотодерматит, синдром отмены (при внезапном прекращении лечения). Меры предосторожности. Прекращают лечение путём постепенного снижения
дозы. На время терапии следует избегать приёма алкоголя, воздействия экстремальных температур, инсоляции,
потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. Лекарственные взаимодействия. Усиливает эффект препаратов, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.
Дозы и применение. 50–200 мг/сут внутрь (большую часть дозы принимают на ночь).
Хлорпротиксен 50 Лечива (LECHIVA PRAHA SA, Чехия) Таблетки, 50 мг.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ).
Термин “транквилизатор” появился в психиатрии в начале прошлого века (1810г.), когда Rush назвал так
сконструированное им смирительное кресло. Первое употребление этого понятия по отношению к медикаментам
связано с предшественником мепротана (мепробамата) – мефеназином (1946г.). Транквилизаторы отличаются
тем, что их терапевтические дозы оказывают успокаивающее действие. Препараты этой группы снимают состояние беспокойства и страха, внутренней напряженности, тревожного ожидания грядущих неприятных событий,
аффективной неустойчивости, возбуждения, а также вегетативные расстройства, головную боль и т.п. При этом
транквилизаторы не влияют на сознание.
В отличие от нейролептиков они не оказывают антипсихотического действия и не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов. Помимо основного анксиолитического действия, у большинства транквилизаторов отмечают снотворный, миорелаксирующий и противосудорожный эффекты, соотношение и выраженность которых
значительно варьируют. Принято выделять 6 основных эффектов, в той или иной степени свойственных всем
транквилизаторам.
1. Транквилизирующий или анксиолитический (уменьшение тревоги, страха, эмоциональной напряжённости).
2. Седативный (психомоторная заторможённость, дневная сонливость, сопровождаемые снижением концентрации внимания, уменьшением скорости реакций, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих
ЦНС средств).
3. Миорелаксирующий (проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости).
4. Противосудорожный.
5. Снотворный (в зависимости от применяемой дозы характерен для всех бензодиазепинов, но особенно для
препаратов с коротким T1/2 ).
6. Вегетостабилизирующий (регулирование деятельности вегетативной нервной системы); эффект используют при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов.
В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты.
1. Психостимулирующий (медазепам, клоразепат, оксазепам, тофизопам) и тимоаналептический (алпразолам) эффекты.
2. Антифобический эффект, например у алпразолама, клоназепама.
Тенденция назначать эти препараты почти при любых связанных с эмоциональным напряжением расстройствах не всегда оправдана. Транквилизаторы назначают в минимально возможных дозах, терапию ими проводят
как можно менее длительный период времени. В первые дни лечения транквилизаторами, особенно хлордиазепоксидом, диазепамом, феназепамом и лоразепамом возникает сонливость, которая почти всегда проходит
самостоятельно, обычно даже без снижения дозы препарата. Медазепам и мебикар практически не вызывают
сонливости. Миорелаксирующее действие, присущее многим транквилизаторам, также проявляется чаще в первые дни лечения слабостью, снижением мышечного тонуса. Чаще это имеет место при использовании хлордиазепоксида, диазепама, феназепама. Медазепам, лоразепам, тофизепам и мебикар не вызывают релаксации. В
отдельных случаях при терапии транквилизаторами отмечаются небольшое головокружение, боль в животе, тошнота, запор, снижение половой активности, кожная сыпь. При лечении амизилом могут отмечаться атропиноподобные побочные реакции. Развитие зависимости к препаратам особенно вероятно у больных со злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе и у больных с расстройством личности. В зависимости от характера
действия транквилизаторы разделяют на препараты с выраженным седативным действием (диазепам, феназепам и т.д.) и дневные транквилизаторы (клобазам-фризиум, тофизопам-рудотель), не вызывающие значительной
сонливости и миорелаксации.
В настоящее время классификация транквилизаторов, как и других психотропных средств, базируется в основном на критерии химического строения. По этому принципу транквилизаторы подразделяются на шесть основных групп: производные пропандиола (мепротан, тибамат), производные амида триметоксибензойной кислоты
(триоксазин), ненасыщенные карбинолы (далгол, роридорм и др.), производные дифенилметана (гидроксизин,
8
амизил и др.), производные дибензобициклооктадиена (тацитин), производные бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, нитразепам, медазепам, лоразепам, феназепам, бромазепам, клобазам и др.). Последняя группа препаратов наиболее обширна и популярна в клинической практике.
Кроме того, иногда в классификацию транквилизаторов включают препараты из различных классов, обладающие успокаивающими свойствами, например фенобарбитал, амитал-натрий, хлоралгидрат, карбромал, бромизовал и ноксирон, относящиеся к снотворным, слабые нейролептики мягкого действия – пропазин, френолон,
тиоридазин, терален и др., слабые антидепрессанты с седативным эффектом – инсидон, доксепин (синекван),
протиаден, а также бета-адреноблокаторы (индерал, тразикор), бромиды, препараты валерианы, пустырника, валокордин и др. Примыкают к транквилизаторам комбинированные препараты, в состав которых входят транквилизирующие средства: либракс (хлордиазепоксид+клидиниум), гастробамат (мепробамат+гастрипон), скутамил-Ц
(изопротан-парацетамол) и др.
Бензодиазепины: (алпразолам, диазепам, клоназепам, клоразепат, лоразепам, медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам, тофизопам, триазолам, феназепам, флунитразепам, флуразепам, хлордиазепоксид) - наиболее эффективная и распространённая группа транквилизаторов. Показания. Неврозы всех видов, особенно в
сочетании с тревожным синдромом; нервное напряжение, тревога при психосоматических заболеваниях; эндогенные психозы (как вспомогательное средство); состояние беспокойства, сопровождающее заболевания внутренних органов; спазмы, ригидность мышц, контрактуры; эклампсия; столбняк и все виды судорожных состояний;
психические заболевания с двигательным беспокойством, возбуждением, резкой тревогой; расстройства сна различного происхождения; премедикация, вводный наркоз; начинающиеся преждевременные роды и угроза преждевременных родов вследствие мышечного спазма (только в конце III триместра беременности); облегчение родовой
деятельности (для парентерального введения); преждевременная отслойка плаценты (для парентерального
введения); невротические расстройства у детей; заболевания, сопровождающиеся повышенным мышечным тонусом, спастичностью или гиперкинезами; эпилептический статус (для парентерального введения). Противопоказания. Индивидуальная непереносимость или гиперчувствительность; тяжёлые нарушения функций печени и почек; миастения; порфирия; беременность; грудное вскармливание; глаукома; злоупотребление алкоголем; тяжёлая сердечная и дыхательная недостаточность; атаксия (нарушение координации движений). Побочные эффекты. Лихорадка; нарушения сна, сонливость; повышенная утомляемость и слабость; нарушения памяти; депрессия; мышечная слабость; тремор; атаксия; снижение аппетита; желтуха; нарушения функции печени; недержание
или задержка мочи; изменения массы тела; расстройства пищеварения (тошнота, рвота, диарея или запор). Реже
наблюдают двигательное возбуждение, раздражительность, галлюцинации, агрессивность в поведении (чаще при
злоупотреблении алкоголем, наркотиками, при приёме других лекарств, угнетающих ЦНС). Меры предосторожности. Длительное непрерывное применение (более 1 мес), особенно в больших дозах, нежелательно вследствие высокого риска развития зависимости. Транквилизаторы могут ослаблять внимание и уменьшать скорость
двигательных реакций; вследствие этого они влияют на способность управлять механизмами и транспортными
средствами; в редких случаях указанное действие препаратов, принятых перед сном, вызывает снижение активности на следующий день. На период лечения запрещён приём алкоголя. Прекращение терапии (особенно короткодействующими транквилизаторами, например триазоламом) следует проводить постепенно с целью предупреждения развития синдрома отмены (при эпилепсии резкая отмена препарата может спровоцировать судорожные
приступы). Синдром отмены после длительного приёма проявляется бессонницей, тревогой, потерей аппетита,
снижением массы тела, тремором, повышенной потливостью, расстройствами
восприятия. Признаки синдрома отмены могут быть идентичны исходным жалобам больного и привести к необоснованному увеличению доз и дальнейшему назначению препарата. При заболеваниях печени и почек принимают с осторожностью и в меньших дозах.
Алпразолам (alprazolam)
Оказывает выраженное транквилизирующее действие при незначительной седации, даёт антидепрессивный
эффект; высокоэффективен при агорафобии и паническом расстройстве. Препарат не применяют при депрессиях
с психомоторной заторможённостью, биполярных расстройствах настроения, психотических состояниях, не назначают детям и подросткам до 18 лет. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Разовая доза 0,25–0,5 мг, средняя суточная 1–2 мг.
Алзолам (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Таблетки, 0,25, 0,5 или 1 мг, 10 шт.
Алпразолам (Россия) Таблетки, 0,1 и 0,25 мг.
Алпрокс (ORION CORPORATION, Финляндия) Таблетки, 0,25, 0,5 и 1 мг, 30 и 100 шт.
Золдак (CADILA LABORATORIES LTD, Индия) Таблетки, 0,25 и 0,5 мг, 10 шт.
Кассадан 0,25 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 0,25 мг, 10, 20 и 5 шт.
Кассадан 0,5 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 0,5 мг, 10, 20 и 50 шт.
Ксанакс (N.V. UPJOHN SA, Бельгия) Таблетки, 0,25, 0,5, 1 и 2 мг.
Ксанакс ретард ( N. V. UPJOHN SA, Бельгия) Таблетки, 0,5, 1, 2 и 3 мг.
Ламоз (M.J.PHARMACEUTICALS LTD, Индия) Таблетки, 0,25, 0,5 и 1 мг.
Неурол (LECHIVA, Чехия) Таблетки, 0,25, 30 шт.
Хелекс (KRKA, Словения) Таблетки, 0,25, 0,5 и 1 мг, 30 шт.
Гидроксизин (hydroxyzine)
Небензодиазепиновый анксиолитический препарат, оказывающий седативное, миорелаксирующее, противорвотное, анальгезирующее, антигистаминное и противозудное действие. Показания. Тревожные состояния; повышенная возбудимость, раздражительность; зудящий дерматит; премедикация. Противопоказания. Гиперчувствительность; острая форма порфирии; глаукома; гиперплазия предстательной железы; беременность; грудное
9
вскармливание. Побочные эффекты. Слабость, сонливость (особенно в начале лечения); сухость во рту; тремор; головная боль; спутанность сознания (очень редко). Меры предосторожности. Гидроксизин может ослаблять внимание и уменьшать скорость двигательных реакций, вследствие этого он влияет на способность управлять механизмами и транспортными средствами. На период лечения запрещён приём алкоголя. При заболеваниях печени и почек лекарство принимают с осторожностью и в меньших дозах. Раствор для инъекций вводят только в/м (во избежание повреждения тканей при подкожном, внутривенном и внутриартериальном введении).
Дозы и применение. Внутрь, в/м (в область крупных мышц): 25–100 мг в несколько приёмов в течение дня
или на ночь (в общей практике), 100–300 мг в психиатрии. Внутримышечное введение особенно показано при экстренной терапии. Детям от 13 мес до 15 лет 1 мг/кг/сут в несколько приёмов.
Атаракс (UCB SA, Бельгия) Таблетки, 10 и 25 мг, 25 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 50 мг/мл, 6
шт.
Гидроксизин (POLFA, Польша) Драже, 10 и 25 мг, 30 шт.
Диазепам (diazepam)
Диазепам (седуксен, апаурин, реланиум, фаустан, валиум, сибазон и др.) по ряду фармакологических показателей оказывается в 3-5 раз активнее хлордиазепоксида. Диазепам оказывает успокаивающее действие при
страхе, тревоге, повышенной раздражительности, эмоциональной напряженности и навязчивостях, превышая в
большинстве случаев эффективность хлордиазепоксида. Существенно, что седативное действие диазепама, как
и хлордиазепоксида, как правило, не сопровождается притуплением интеллектуальной сферы, сонливостью и
адинамией, что характерно для терапии нейролептиками. Специфической особенностью препарата является его
антидепрессивное действие при невротических состояниях, терапевтическое влияние на различные вегетативные симптомы, особенно вегетативные пароксизмы генерализованного типа с симпато-адреналовыми кризами.
Диазепам обладает миорелаксирующими свойствами, непосредственно угнетающе действует на скелетные
мышцы и тормозит проведение возбуждения по периферическим двигательным нервам. Препарат угнетает сократительную деятельность матки путем возбуждения тормозных бета-адренорецепторов миометрия. Диазепам
угнетает спазмогенное действие ацетилхолина, гистамина и серотонина в 10 раз сильнее аналогичной способности мепротана. При этом по холинолитическому эффекту эффекту диазепам превосходит, а по антигистаминному
уступает хлордиазепоксиду. Снижает секрецию желудочного сока, обладает антигипоксическим и сосудорасширяющим дествием, угнетает дыхание при парентеральном введении (особенно у больных с хронической обструкцией воздухоносных путей). При приеме препарата внутрь подобных явлений не отмечено. Отмечено влияние
возраста на фармакокинетику диазепама: например, у 20-летних период полужизни препарата составляет около
20 ч, а у 80-летних – 90 ч. Диазепам проникает через плаценту, однако данных о его тератогенном влиянии на
плод не имеется. Диазепам, как и мепротан, является ферментным индуктором в отношении дифенина, кортикостероидов, андрогенов, эстрогенов, прогестерона, антикоагулянтов, оральных контрацептивов, ускоряя их метаболизм. Диазепам ослабляет антидепрессивный эффект ингибиторов МАО, а трициклические антидепрессанты в свою очередь
уменьшают седативное действие диазепама. Существенно также, что в сочетании с диазепамом значительно усиливается анальгетический эффект морфина и его угнетающее влияние на дыхание. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Внутрь: разовая доза 5–10 мг (максимальная 20 мг), средняя суточная 15–30 мг (максимальная 60 мг). В/м, в/в: средняя разовая доза 10 мг (максимальная 30 мг), средняя суточная 30 мг (максимальная 70 мг).
Апаурин (KRKA, Словения) Драже, 2 и 5 мг, 30 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5 мг/мл, 10 шт.
Апо-Диазепам (APOTEX, Канада) Таблетки, 2, 5 и 10 мг, 20 и 1000 шт.
Валиум рош (F.HOFFMANN LA ROCHE LTD, Швейцария) Таблетки, 5 и 10 мг, 25 шт. Растворы для инъекций
(ампулы), 2 мл, 5 мг/мл, 50 шт.
Диазепабене (MERCKLE GMBH, Германия) Таблетки, 2, 5 и 10 мг, 10, 20 и 50 шт. Растворы для инъекций
(ампулы), 2 мл, 5 мг/мл, 5 и 25 шт. Суппозитории ректальные, 5 и 10 мг, 5 шт.
Диазепам (WEIMER PHARMA GMBH, Германия) Таблетки, 2, 5 и 10 мг, 10, 20 и 50 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 5 мг/мл.
Реланиум (POLFA, Польша) Таблетки, 5 мг, 20 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5 мг/мл, 5, 10 и 50
шт.
Седуксен (GEDEON RICHTER, Венгрия) Таблетки, 5 мг, 20 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5
мг/мл, 5 шт.
Сибазон (ОРГАНИКА, Россия) Таблетки, 1, 2 и 5 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5 мг/мл, 10 шт.
Фаустан (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5
мг/мл. Суппозитории ректальные, 10 мг.
Фаустан-5 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 5 мг, 20 шт.
Клоразепат (clorazepate)
Оказывает сильное анксиолитическое действие, миорелаксирующий и седативный эффекты выражены слабо. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Средняя доза для взрослых 30 мг/сут (15–60 мг/сут). Начальная доза для пожилых и
ослабленных пациентов 3,75 мг на ночь.
Апо-Клоразепат (APOTEX, Канада) Капсулы, 7,5, 15 и 3,75 мг. Пациентам до 18 лет противопоказан.
Транксен (SANOFI–WINTHROP, Франция) Капсулы, 5 и 10 мг, 30 шт. Детям до 2,5 лет противопоказан.
Лоразепам (lorazepam)
Лоразепам (ативан, теместа, тавор) обладает высокой транквилизирующей, гипноседативной и противосудорожной активностью, а также выраженным влиянием на различные вегетативные нарушения. Препарат лишен
миорелаксирующих свойств, не вызывает тератогенного эффекта. Ему свойствен широкий диапазон терапевти10
ческих и токсических доз.
Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше. Противопоказан пациентам до 18 лет.
Дозы и применение. Начальная доза 2 мг в 2–3 приёма внутрь, при необходимости дозу повышают до 6
мг/сут (не более); пожилым и ослабленным больным не более 0,5 мг/сут. Длительность первоначального курса не
более 1 нед.
Апо-Лоразепам (APOTEX INC, Канада) Таблетки, 0,5 мг, 500 шт. Таблетки, 1 и 2 мг, 20 и 1000 шт.
Лорам (LEK D.D., Словения) Таблетки, 1, 2,5 мг.
Лорафен (POLFA, Польша) Драже, 1, 2,5 мг, 25 шт.
Мерлит (EBEWE ARZNEIMITTEL GMBH, Австрия) Таблетки, 1 и 2 мг.
Мебикар.
Не проявляет центральных и периферических холинолитических свойств, а также миорелаксирующего и противосудорожного действия. Периферическая адренолитическая активность у мебикара отсутствует. Токсичность
в 150 раз ниже, чем у диазепама. По анксиолитическому (противотревожному) действию не уступает диазепаму,
не снижая при этом умственную и физическую работоспособность. Не расслабляет мышц, не вызывает сонливости, не нарушает внимания. Все это позволяет использовать мебикар в качестве дневного транквилизатора без
ущерба для работоспособности больных.
Медазепам (medazepam)
Медазепам (рудотель, нобриум) по транквилизирующим свойствам приближается к хлордиазепоксиду. Обладает слабыми миорелаксирующими, противосудорожными и снотворными свойствами и в связи с этим использутся как дневной транквилизатор, не ухудшающий работоспособность. Препарат малотоксичен. Противопоказан
как и другие транквилизаторы при миастении. Хорошо переносится ослабленными больными, пожилыми, так как
миорелаксирующее действие выражено в значительно меньшей степени, чем у других бензодиазепинов. Детям
препарат назначают строго по показаниям (снижает способность к запоминанию). Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Разовая доза 10–20 мг, средняя суточная 20–30 мг. Пожилым и пациентам с нарушением функции почек назначают по 5–10 мг 1–2 раза в день или 10 мг на ночь. Детям дозы рассчитывают исходя из
массы тела ребёнка (обычно 2 мг/кг/сут).
Медазепам АВД (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 10 мг.
Мезапам (ОРГАНИКА, Россия) Гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь для детей, 150 мл.
Таблетки, 10 мг, 50 шт.
Нобритем (ICN GALENIKA, Югославия) Капсулы, 5 мг, 30 шт.
Рудотель (ORANIENBURGER PHARMAWERK GMBH, Германия) Таблетки, 10 мг, 50 шт.
Оксазепам (oxazepam)
Оксазепам (тазепам, нозепам, адумбран, серенал, серакс, сереста и др.) по успокаивающему действию, выраженности миорелаксации, а также антигипоксическим свойствам уступает диазепаму. Переносимость оксазепама в общем лучше, чем диазепама и хлордиазепоксида. Такие, свойственные этим препаратам побочные явления, как сонливость, мышечная слабость, утомляемость, атаксия, встречаются редко и лишь при высоких дозах
препарата. Применяют главным образом в амбулаторной практике. С осторожностью назначают при склонности к
снижению АД. При продолжительном лечении необходим контроль за работой печени и состоянием крови. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг, средняя суточная 20–40 мг. Пожилым и пациентам с нарушением функции почек по 10 мг 2–3 раза в день или 10–20 мг на ночь.
Апо-Оксазепам (APOTEX, Канада) Таблетки, 10, 15 и 30 мг, 50 и 1000 шт.
Нозепам (ОРГАНИКА, Россия) Таблетки, 10 мг, 50 шт.
Оксазепам (POLFA, Польша) Таблетки, 10 мг, 20 шт.
Тазепам (POLFA, Польша) Таблетки, 10 мг, 50 шт.
Тофизопам (tofizopam)
Препарат с выраженной вегетостабилизирующей и стресспротективной активностью; оказывает значительное противотревожное действие, но в отличие от типичных бензодиазепинов не вызывает сонливости, не расслабляет мышцы, не даёт противосудорожного эффекта, в связи с этим препарат относят к дневным транквилизаторам. Возможно применение тофизопама при сопутствующей миастении. Препарат особенно эффективен при
выраженных соматических симптомах тревоги. Оказывает активирующий эффект. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Разовая доза 50–100 мг, средняя суточная 150–300 мг (в 2–3 приёма).
Грандаксин (EGIS SA, Венгрия) Таблетки, 50 мг, 20 шт.
Феназепам (phenazepam)
Феназепам по фармакологическим характеристикам активности превосходит диазепам и нитразепам и в наибольшей степени сходен с лоразепамом. Обладает выраженным противосудорожным эффектом, превосходит
все транквилизаторы, включая нитразепам, по снотворным свойствам, оказывая положительное влияние на пре-,
интра- и постсомнические нарушения. В малых дозах (0,0005-0,001г) может оказывать активирующее действие:
появляются бодрость, приподнятое настроение. По миорелаксирующим свойствам феназепам сходен с диазепамом и превосходит хлордиазепоксид и нитразепам. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры
предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Разовая доза 0,5–1 мг, средняя суточная 2–3 мг, максимальная доза 10 мг/сут.
Феназепам (ДАЛЬХИМФАРМ, Россия) Таблетки, 0,5, 1 и 2,5 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 3
мг/мл.
11
Хлордиазепоксид (chlordiazepoxide)
Оказывает выраженное анксиолитическое действие, обладает слабыми болеутоляющими свойствами. Хлордиазепоксид (элениум, либриум, напотон, радепур, тимозин и др.) – в несколько раз сильнее мепротана и триоксазина по успокаивающему и противосудорожному действию. Миорелаксирующий эффект выражен у хлордиазепоксида в 5 раз сильнее, чем у мепробамата и в 15 раз сильнее чем у триоксазина. Под влиянием препарата расслабляется гладкая мускулатура матки. Препарат повышает аппетит и обладает довольно слабыми болеутоляющими свойствами, но потенцирует действие анальгетиков (и наркотических веществ). Снотворный эффект препарата отмечается обычно в первые 3-5 дней терапии, однако положительное влияние препарата на ночной сон
сохраняется. При этом не столько проявляется снотворное действие хлордиазепоксида, сколько устраняются
различные психогенные раздражители, нарушавшие сон, который на фоне терапии приближается к физиологическому. Хлордиазепоксид повышает восприимчивость больных к психотерапии. При назначении хлордиазепоксида
совместно со снотворными их действие удлиняется и усиливается. Показания, противопоказания, меры предосторожности. См. выше. Также противопоказан при синдроме ночного апноэ. Побочные эффекты. Кроме
сонливости в первые дни лечения, можно отметить легкую атаксию, мышечную слабость, очень редко – головокружение, тошноту, нарушение мочеиспускания. При уменьшении дозы препарата эти явления, как правило, исчезают.
Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг, средняя суточная 30–50 мг в 3–4 приёма.
Апо-Хлордиазепоксид (APOTEX, Канада) Таблетки, 5, 10 и 25 мг, 50, 100, 500 и 1000 шт.
Напотон (TERAPIA SA, ROMFERCHIM, Румыния) Драже, 5 и 10 мг, 30 шт.
Радепур 10 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Драже, 10 мг, 20 и 100 шт.
Хлозепид (АКРИХИН ХФК, Россия) Таблетки, 5 мг, 10, 20, 40, 50 и 150 шт.
Элениум (POLFA, Польша) Драже, 10 мг, 25 шт.
СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
Инсомния (И) является одной из главных составляющих триады нарушений цикла сон-бодрствование, включающих
также гиперсомнию и парасомнию. Инсомния встречается у 28-45% популяции, являясь для половины из них важной
клинической проблемой, требующей лечения. И определяется как состояние затрудненного начала сна и его поддержания, нередко в сочетании с дневными слабостью, разбитостью, сниженной работоспособностью и сонливостью. Часто
используемый даже врачами термин “бессонница” неадекватен, так как в многочисленных объективных исследованиях
не выявлено полное отсутствие сна у больных, которые предьявляли подобные жалобы. Следует подчеркнуть, что любые препараты, обладающие седативным и снотворным эффектом (даже если они не применяются специально в качестве снотворных), могут модифицировать клиническую картину инсомнии. Особенно ярко этот эффект проявляется при
назначении бензодиазепиновых снотворных препаратов с длительным периодом полужизни, которые могут сами вызывать постсомнические расстройства. Синдромы, возникающие во сне (синдром апное во сне, синдром беспокойных ног,
синдром периодических движений конечностей во сне), лидируют в качестве интрасомнических расстройств. Инсомния
при синдроме “апноэ во сне” сочетается с храпом, ожирением, императивной дневной сонливостью, артериальной (преимущественно утренней и диастолической), утренними головными болями. Частые ночные пробуждения у этих больных
(инсомния при синдроме апноэ во сне в основном характеризуется этим феноменом) являются своеобразным саногенетическим механизмом, так как направлены на включение произвольного контура регуляции дыхания. Наиболее серьезной проблемой является то, что назначение бензодиазепиновых снотворных в этом случае чревато серьезными осложнениями, так как они снижают мышечный тонус и угнетают активирующие системы ствола головного мозга.
Для унификации назначения снотворных препаратов предлагается несколько принципов их назначения:
1. Начинать лечение И предпочтительнее с растительных снотворных препаратов или мелатонина.
Эти препараты создают наименьшие проблемы для пациентов и легко могут быть отменены в дальнейшем. "Усыпляющий" потенциал мелотонина достаточен для его рекомендации в качестве снотворного препарата.
2. Преимущественное использование короткоживущих препаратов (типа имована, ивадала, дормикума,
хальциона, лендормина). Эти препараты не создают постсомнических проблем, не вызывают вялости и сонливости в течение периода бодрствования, не оказывают негативного влияния на моторные возможности человека,
что делает их более безопасными у людей, занятых операторской деятельностью, и водителей.
3. Длительность назначения снотворных препаратов не должна превышать 3 нед (оптимально – 10 – 14
дней). Это время, которое отводится врачу для уточнения причины И. За этот срок, как правило, не формируются
привыкание и зависимость, а также не возникает проблемы отмены препарата.
4. Пациентам старших возрастных групп следует назначать половинную (по отношению к больным
среднего возраста) суточную дозировку снотворных препаратов, а также учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарствами. Для пациентов молодого и среднего возраста нет (точнее, почти нет) проблемы полипрагмазии, тогда как для больных старших возрастных групп это одна из наиболее актуальных ситуаций. Пациенты старших возрастных групп несомненно имеют больший “инсомнический потенциал”, что обусловлено сочетанием И с физиологическими зависимыми от возраста изменениями цикла сон – бодрствование. У этих
больных в качестве причины И значительно возрастает роль соматических заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, АГ, хроническая пневмония и др. Многие препараты, назначаемые им для терапии
соматических страданий, обладают дополнительным снотворным эффектом (например, комбинированные гипотензивные препараты, содержащие резерпин, или стугерон, относящийся к нейролептикам), не учитывая который
можно получить осложнения при их сочетании с назначаемыми снотворными, особенно бензодиазепинового ряда. Кроме того, у лиц старших возрастных групп изменяется ферментная активность печени, что приводит к затруднениям инактивации препаратов. Важно также учитывать возрастные физиологические изменения многих
медиаторных церебральных систем, что создает проблему взаимодействия психотропных (а снотворные отно12
сятся к этой группе) препаратов и стареющего мозга. В первую очередь, это касается дофаминергических систем
и усиливает возможность возникновения экстрапирамидных (чаще гипокинетических, реже гиперкинетических)
осложнений. Нередко у больных старших возрастных групп без проведения полисомнографии бывает сложно
дифференцировать физиологические изменения цикла сон – бодрствование и инсомнию; с учетом сказанного,
при малейших колебаниях следует воздержаться от назначения снотворных препаратов. В этом аспекте определенные надежды возлагаются на мелатонин, который является гормоном эпифиза, обладает определенным снотворным эффектом, но лишен многих негативных качеств ранее описанных снотворных.
5. В случае хотя бы минимальных подозрений на наличие синдрома апное во сне как причины И и невозможности полисомнографической верификации лучше использовать в качестве снотворных циклопирролоновые и имидазопиридиновые производные, негативное влияние которых на функцию дыхания до настоящего времени не выявлено. Специальные исследования показали, что имован не влияет на функции дыхания во сне. При
выявлении синдрома апное во сне как причины И наиболее эффективным является лечение нарушений дыхания
во сне с помощью приборов, создающих постоянный ток воздуха (СРАР или ВiРАР).
6. Если при субьективной неудовлетворенности длительностью сна обьективно зарегистрировано 6 ч сна и более, назначение снотворных препаратов представляется неэффективным и следует применять психотерапию. Этот
пункт отражает нередко существующую диссоциацию между предьявляемыми жалобами на полное отсутствие сна (т.е.
бессонницу как таковую) и обьективно регистрируемый сон, длительность которого может достигать 8 ч, т.е. подчеркивает
важность полисомнографии для диагностики нарушений сна.
Больным, длительно получающим снотворные препараты, необходимо проводить “лекарственные каникулы”,
что позволяет уменьшить дозу этого препарата или сменить его. Этот пункт имеет особое значение для пациентов, длительно применяющих бензодиазепиновые препараты. Часто такая ситуация является результатом самолечения, иногда – врачебных назначений. На пути врача, который будет проводить “лекарственные каникулы” у
таких пациентов, встают трудности, связанные как с ухудшением проявлений И, так и с привыканием, зависимостью и синдромом отмены. Определенную помощь в этих случаях может оказать фототерапия, проводимая в
рамках “лекарственных каникул”. Несмотря на значительное разнообразие применяемых групп снотворных препаратов, их эффект во многом неспецифичен. Эти группы включают барбитураты, бензодиазепины, циклопирролоны, имидазопиридины, нейролептики (с седативным эффектом) и антидепрессанты (с седативным эффектом).
Неспецифичность их воздействия заключается в увеличении времени сна, снижении длительности засыпания,
уменьшении представленности поверхностных стадий ФМС, времени бодрствования и двигательной активности
во сне. Таким образом, при прочих равных условиях, проблема выбора снотворного препарата заключается в
наименьшем числе побочных воздействий и осложнений от данного конкретного препарата. К таковым относятся,
в первую очередь, циклопирролоновые (имован) и имидазопиридиновые (ивадал) производные и, во вторую
очередь, бензодиазепиновые производные с коротким и средним периодом полужизни (менее 5ч и от 5 до 15ч
соответственно) - дормикум, хальцион, лендормин. Кроме фармакологических методов, в лечении инсомнии
используют психотерапию, иглорефлексотерапию, фитотерапию, фототерапию (лечение ярким белым светом),
программу “Музыка мозга”.
Золпидема тартрат (zolpidem tartrate)
Золпидем относится к группе небензодиазепиновых снотворных средств, отличается избирательностью гипнотического эффекта с отсутствием нежелательных миорелаксирующих и седативных свойств; T1/2 наиболее короткий по сравнению с другими снотворными препаратами (2,5 ч), что объясняет отсутствие сонливости и снижения работоспособности на следующий день после его приёма. Показания. Расстройства сна, особенно связанные с эмоциональным стрессом, соматическими заболеваниями, а также с хронической болью. Противопоказания. Повышенная чувствительность к лекарству; возраст до 15 лет; беременность; грудное вскармливание. Побочные эффекты. Спутанность сознания (чаще у пожилых); тахикардия; нарушение координации движений;
кожная сыпь; отёчность лица; нарушения сна; сонливость в течение дня; головная боль; нарушения памяти; кошмарные или необычные сновидения. Меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”.
Дозы и применение. 5–10 мг однократно внутрь за 20–30 мин до сна, пациентам старше 65 лет по 5 мг, при
необходимости не более 10 мг.
Ивадал (SYNTHELABO GROUP, Франция) Таблетки, 10 мг, 7 и 20 шт.
Санвал (LEK D.D., Словения) Таблетки, 5 и 10 мг.
Зопиклон (zopiclone)
Зопиклон относится к группе небензодиазепиновых снотворных, характеризуется короткой продолжительностью действия (T1/2 3,5–6 ч), что объясняет отсутствие у препарата эффекта последействия на следующий день.
Препарат улучшает качество сна и сокращает его латентный период. Показания. Все виды инсомнии, в том числе преходящие ситуационные расстройства сна в результате стресса, перенапряжения, изменения привычного
ритма жизни, сменного режима работы, изменения часового пояса. Противопоказания. Повышенная чувствительность к лекарству; возраст до 15 лет; беременность; грудное вскармливание; выраженная дыхательная недостаточность. Побочные эффекты. Возникают редко. Возможны ощущение горького и металлического вкуса во
рту; тошнота, рвота; раздражительность; депрессия; спутанность сознания (чаще у пожилых); аллергические реакции (крапивница, сыпь); головные боли, головокружения, нарушения координации движения. Меры предосторожности аналогичны таковым при назначении бензодиазепинов, см. “Транквилизаторы (анксиолитики)”.
Дозы и применение. 7,5 мг внутрь на ночь, при неэффективности до 15 мг, пожилым и при выраженных нарушениях функций печени начинают с дозы 3,75 мг, в зависимости от эффективности и переносимости дозу в
дальнейшем можно повысить.
Имован (RHONE–POULENC RORER, Франция) Таблетки, 7,5 мг, 5 и 20 шт.
Мидазолам (midazolam)
13
Мидазолам относится к группе имидозабензодиазепинов, характеризуется коротким T1/2 (1,5–2 ч), оказывает
быстрое и выраженное снотворное и успокаивающее действие, ускоряет наступление сна, улучшает качество и
увеличивает его продолжительность, не влияя на фазы быстрого сна. Препарат отличается низкой токсичностью.
Показания. Все виды инсомнии (внутрь), премедикация перед хирургическими и диагностическими процедурами
(парентерально), наркоз. Противопоказания. Повышенная чувствительность к лекарству, миастения, недостаточность кровообращения, лёгочная недостаточность, беременность и грудное вскармливание, синдром ночного
апноэ, детский возраст (таблетки). Побочные эффекты. Парентеральное введение: слабость, сонливость; нарушения памяти; артериальная гипотензия; апноэ; аллергические реакции в виде кожной сыпи, ангионевротического отёка; изменение частоты пульса и дыхания; ларингоспазм; после продолжительного внутривенного применения резкая отмена препарата может сопровождаться синдромом отмены. Приём внутрь: при правильно подобранной дозе отсутствуют. Меры предосторожности. С осторожностью назначают пожилым пациентам. После
парентерального введения необходимо врачебное наблюдение за пациентом в течение 3 ч. На период лечения
запрещены вождение автотранспорта, управление механизмами и употребление спиртных напитков.
Дозы и применение. Внутрь: 15 мг на ночь, пожилым и ослабленным больным 7,5 мг. В/м: 1–15 мг за 20–30
мин до операции, детям 0,15–0,2 мг/кг. В/в: 2,5–5 мг за 5–10 мин до операции. Дормикум (EGIS
PHARMACEUTICALS LTD, Венгрия) Таблетки, 7,5 и 15 мг, 10 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 1 и 3 мл, 5
мг/мл, 10 и 5 шт.
Флормидал (ICN GALENIKA, Югославия) Таблетки, 15 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 3 мл, 5 мг/мл.
Нитразепам (nitrazepam)
Нитразепам (эуноктин, радедорм, магадон и др.) по транквилизирующим свойствам уступает другим транквилизаторам из группы бензодиазепина, однако обладает выраженным снотворным действием (влияя в основном
на глубину и длительность сна) и повышает восприимчивость к гипнозу; характерен длительный T1/2. Снотворное
действие наступает через 30–60 мин после приёма препарата и продолжается в среднем 8 ч. Укорачивает период
засыпания, уменьшает интра- и постсомнические нарушения при невротических расстройствах. Вызывает сон,
близкий к физиологическому. Быстро выделяется из организма. Имеются указания на то,что при хронических обструктивных заболеваниях легких нитразепам может вызывать резкое угнетение дыхательной функции, которое
проявляется не сразу, а развивается постепенно, после 10-20 дней терапии. Следует сделать как можно больший
перерыв между приёмом пищи и лекарства. Рекомендуется больным с ночными, ранними утренними пробуждениями и утренней тревогой. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности.
См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”. Характеризуется значительным периодом последействия.
Дозы и применение. Назначают по 5–10 мг на ночь за 30–40 мин до сна, пожилым и ослабленным больным
по 2,5–5 мг.
Берлидорм 10 (BERLIN–CHEMIE AG, Германия) Таблетки, 10 мг, 10 шт.
Берлидорм 5 (BERLIN–CHEMIE AG, Германия) Таблетки, 5 мг, 20 шт.
Нитразадон (ICN, Канада) Таблетки, 5 и 10 мг.
Нитразепам (ICN–ОКТЯБРЬ, Россия) Таблетки, 5 и 10 мг, 20 шт.
Нитрам (ICN GALENICA, Югославия) Таблетки, 5 мг, 20 шт.
Нитросан (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Таблетки, 5 и 10 мг, 100 шт.
Радедорм-5 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 5 мг, 20 шт. 189
Эуноктин (GEDEON RICHTER, Венгрия) Таблетки, 10 мг, 10 шт.
Темазепам (temazepam)
Рекомендуется больным при нарушениях засыпания, а также пациентам, которым необходимо сохранение
быстроты психических моторных реакций на следующий день. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”. Пациентам до 14 лет противопоказан.
Побочные действия слабо выражены. После применения препарата в дозе 20 мг на ночь эффект последействия
не наблюдают, хотя возможен при приёме более высокой дозы (30 мг).
Дозы и применение. 10–20 мг на ночь.
Сигнопам (POLFA, Польша) Таблетки, 10 мг, 20 шт.
Триазолам (triazolam)
Характеризуется коротким T1/2 (около 3 ч). Мало влияет на структуру сна, вызывая сон, близкий к естественному. Сонливость, слабость, вялость утром и днём после приёма препарата мало выражены. После приёма препарата сон наступает через 10–15 мин и продолжается до 7 ч. Препарат менее эффективен в случаях ранних
пробуждений и утренней и дневной тревоги. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”. Пациентам до 18 лет противопоказан.
Дозы и применение. Начальная доза 0,25 мг на ночь (иногда бывает достаточно 0,125 мг). Максимальная
доза 1 мг. Курс лечения от 4 дней до 3 мес. У пожилых и ослабленных больных лечение начинают с дозы 0,125 мг
(максимальная доза 0,25 мг).
Хальцион (UPJOHN, Бельгия) Таблетки, 0,25.
Флунитразепам (flunitrazepam)
Рекомендуется больным с преобладанием расстройств засыпания и необходимостью сохранения быстроты
психических и моторных реакций на следующий день. Препарат назначают непосредственно перед сном (снотворный эффект продолжается 6–8 ч), практически не вызывает эффекта последействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”.
Дозы и применение. Средняя доза 1–2 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным 0,5–1,5.
Рогипнол (LECHIVA SA, Чешская республика) Таблетки, 1 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 2
мг/мл, 5 шт.
Сомнубене (LUDWIG MERCKLE GMBH, Австрия) Таблетки, 2 мг.
14
Флунитразепам-Тева (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Израиль) Таблетки, 2 мг.
Флуразепам (flurazepam)
Характеризуется длительным T1/2 (24–48 ч). Препарат рекомендован больным с расстройствами сна в виде
ночных и ранних утренних пробуждений, при утренней и дневной тревоге. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”. Пациентам до 18 лет противопоказан.
Дозы и применение. 15–30 мг перед сном. Длительность лечения 7–10 дней.
Апо-Флуразепам (APOTEX, Канада) Капсулы, 15 и 30 мг, 100 и 1000 шт.
Нормотимические препараты (тимоизолептики, стабилизаторы настроения)
Эту группу психофармакологических препаратов объединяет наличие психоактивирующего (“психоэнергетического”) влияния на психическую деятельность. В неё входят различные по клиническому эффекту и механизмам действия препараты из разных химических групп.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ.
По данным ВОЗ, на сегодняшний день более половины больных депрессиями не попадает в поле зрения
психиатров и лечится интернистами. Уже по указанной причине проблема адекватной терапии депрессий в общей
практике выдвигается в разряд первостепенно значимых.
Существует ряд факторов, усложняющих клиническую дифференциацию аффективных расстройств и выбор
оптимальной методики лечения. С одной стороны, в подобных случаях пациенты не воспринимают свои симптомы как проявление психического расстройства. Этот феномен – нозогнозия – связан не только с субъективной
неприемлемостью социальных ограничений, налагаемых душевной болезнью, но и с клиническими характеристиками депрессий, наблюдаемых в общей практике. Их предпочтительной особенностью является преобладание
соматических жалоб (астения, расстройства сна, аппетита, либидо, менструального цикла и другие вегетативные
дисфункции, функциональные неврологические симптомокоплексы, разнообразные болевые ощущения).
Диагностические критерии аффективных расстройств.
 Должны иметь место по меньшей мере пять из приводимых ниже состояний
 Депрессивное настроение в течение более чем двух недель
 Потеря интереса к какой бы то ни было деятельности
 Плохой аппетит ил потеря веса
 Бессонница или повышенная сонливость
 Психомоторное возбуждение или заторможенность
 Потеря сексуального влечения
 Усталость и потеря энергии
 Сниженная способность к концентрации
 Постоянно возвращающиеся мысли о смерти/самоубийстве, желание умереть или суицидальная попытка
В 1997 году появились 5 важных новшеств в медицинском подходе к лечению антидепрессантами.
Во-первых, доказано, что эффект от назначения дозы антидепрессанта развивается не сразу – по крайней мере
в течение восьми недель. Практически это означает, что врач может долгое время ждать, прежде чем менять дозу или тип антидепрессанта.
Во-вторых, имеются основания полагать, что для лечения большинства больных депрессией достаточно начальной дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Однако в некоторых случаях для
СИОЗС ранних поколений начальной дозы может быть недостаточно и ее необходимо увеличивать.
В-третьих, сегодня принято считать, что чем старше пациент, тем большая концентрация антидепрессанта достигается у него в крови, поэтому пожилым людям требуются меньшие дозы препаратов.
В-четвертых, хотя врачи уверены в том, что у новейших антидепрессантов меньше побочных эффектов, многие
пациенты отказываются их принимать. Проведенный метаанализ показал, что 30% пациентов прекратили принимать трициклические антидепрессанты (ТЦА), тогда как СИОЗС принимают 27%. Количество отказов от препаратов только из-за побочных эффектов составило 20% для ТЦА и 15% для СИОЗС. Некоторые из ранних антидепрессантов, а именно ТЦА второго поколения, обладают такой же эффективностью и безопасностью, как и селективные депрессанты, и меньшими антихолинергическими побочными эффектами по сравнению с более ранними
антидепрессантами.
В-пятых, сегодня суммированы побочные эффекты селективных антидепрессантов, воздействующих на серотониновые рецепторы. Серотонинэргический синдром обусловлен прямым воздействием на незащищенные постсинаптические серотониновые рецепторы мозга и кишечника. Побочные эффекты включают тошноту, бессонницу,
нервозность и возбуждение, экстрапирамидные расстройства, головные боли и сексуальную дисфункцию. Серотонинэргический синдром аналогичен хорошо известному антихолинергическому синдрому, развивающемуся при
приеме ТЦА.
Общие показания. Депрессивные состояния различного происхождения (например, циклотимия, дистимия,
биполярные расстройства настроения, а также в рамках шизофрении, органических заболеваний головного мозга
и других психических расстройств) и характера (ажитированные, астенические, ипохондрические и другие депрессии), паническое и обсессивно-компульсивное расстройства, социальная фобия, нервная анорексия и булимия, нарколепсия, соматоформные расстройства.
Общие противопоказания. Психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности
сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения
кровообращения, беременность, индивидуальная непереносимость. Антидепрессанты отменяют постепенно,
медленно снижая дозу с последующим назначением 2–3 раз в неделю. При резкой отмене препаратов риск раз15
вития рецидива возрастает на 20–50%. Кроме того, возможно возникновение эффекта отмены с вегетативной
симптоматикой или инверсией аффекта.
Накопленный опыт свидетельствует о том, что при построении конкретной программы терапии в условиях
общемедицинской сети предпочтителен принцип “минимальной достаточности (С.П.Мосолов,1995), подразумевающий отказ от интенсивной терапии с резким повышением доз, парентеральным введением используемых медикаментов, что (хотя и временно) ухудшило бы показатели качества жизни пациентов. Желательно также минимизировать и число психотропных препаратов.
Подбор эффективной дозы используемых препаратов является одним из наиболее сложных вопросов терапии депрессий в общемедицинской практике. Для установления индивидуальной переносимости и предотвращения побочных проявлений рекомендуется плавно увеличивать (титровать) суточную дозу препарата, тщательно
контролируя все изменения как в психической, так и в соматической сфере. Для того, чтобы избежать явлений
поведенческой токсичности (вялость, сонливость, торможение когнитивных и двигательных функций), в процессе
терапии не только подбирают адекватные дозы, но и при необходимости меняют схему лечения. При достижении
устойчивого терапевтического эффекта дозу препарата снижают постепенно; резкое снижение дозы или отмена
препарата может спровоцировать синдром отмены, ухудшение как психического, так и соматического состояния.
При назначении медикаментов надо помнить, что в связи с инертностью нейрохимических механизмов действие большинства психотропных средств развивается постепенно. В связи с этим перед началом терапии во избежание обрыва курса лечения больных следует предупредить о постепенном наступлении желательного эффекта. Пациент должен быть информирован и относительно возможности побочных явлений.
Суицидальный риск. По рекомендации Комитета (Великобритания) по борьбе с депрессией пациентов необходимо расспросить о суицидальных идеях/мыслях/намерениях/ импульсах/ планах в благожелательной и щадящей форме, это облегчает взаимопонимание. Кампания по безопасному назначению лекарств при суицидальном риске была начата Лондонским отделением отравлений, последнее исследование которого датируется 1995
годом. Согласно данным этого исследования, в 1995 году примерно 300 человек погибло от антидепрессантов,
восновном за счет кардиотоксических эффектов амитриптилина и доксепина.
Неэффективное лечение. Группу трудно поддающихся лечению больных составляют пациенты с соматическими расстройствами. Как правило, они с недоверием относятся к диагнозу, плохо поддаются на уговоры принимать лекарства, а согласившись, обнаруживают повышенную чувствительность к побочным эффектам. В этой
группе можно с успехом назначать низкие дозы препаратов, даже считающиеся субтерапевтическими. Чем больше срок депрессии, протекавшей до начала лечения, тем больше времени требуется на ее излечение.
Устойчивая депрессия. Иногда возникает необходимость в дополнительном назначении лекарств, увеличении дозы принимаемого антидепрессанта либо его замене. К антидепрессанту можно добавить литий. Безопасность этого средства проверена на практике, но пациентов необходимо поставить в известность о его природе и
механизмах действия. Литий следует назначать однократно на ночь. Перед лечением обязательно проводят исследование железосвязывающей способности крови, определяют функцию почек и щитовидной железы. В течение первого месяца лечения определяют концентрацию препарата в крови и электролитный баланс каждые 7-14
дней, затем ежемесячно, раз в три месяца и, наконец, раз в полгода. Лучше, если уровень лития относительно
низок, около 0,4 ммоль/л. Продолжительность лечения составляет 8 недель.
Продолжительность лечения. Депрессия – это рецидивирующее заболевание, и главным прогностическим
фактором рецидива является прошлый эпизод депрессии. Можно с успехом руководствоваться следующими данными: при единственном эпизоде депрессии вероятность рецидива составляет 50%, при втором – 70%, а при
третьем – 90%. После единственного эпизода можно предотвратить развитие рецидива, но нет единого мнения о
том, как долго следует давть антидепрессанты. ВОЗ рекомендует назначать антидепрессант в полной дозе на
два, три или четыре месяца, а затем еще несколько месяцев пациент принимает половину дозы препарата. Этот
подход требует дополнительного изучения и наблюдения.
Пациентам, у которых наблюдается тревога, обсессивные и фобические проявления, необходимо долго принимать антидепрессанты, хотя в общей практике зачастую бывает трудно уговорить пациентов даже начать их
прием. Пациенты старшего возраста более подвержены тяжелым затяжным депрессиям, длящимся годами. В
этой группе наблюдается значительная доля смертей, связанных с депрессией, поэтому у таких больных часто
приходится проводить длительные курсы лечения антидепрессантами. Таким же образом следует лечить любого
пациента с затяжной тяжелой возвратной депрессией, независимо от возраста.
Реакция отмены антидепрессанта отличается от рецидива депрессивного расстройства. Она может развиться при применении любого антидепрессанта, но только по прошествии 6-8 недель терапии, что, возможно, указывает на вовлечение адаптивных процессов ЦНС.
Антидепрессанты (тимоаналептики) обладают преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение (депрессивный аффект). Они не вызывают повышения настроения у здоровых лиц. Антидепрессивное
действие препаратов сопровождается седативным (особенно важным при назначении больным с тревожнодепрессивными расстройствами) или психостимулирующим (имеющим особое значение при лечении астенодепрессивных, “заторможённых” депрессивных состояний) эффектами. В соответствии с этим их условно можно
разделить на антидепрессанты с активирующим, седативным и сбалансированным действием. Вызванное антидепрессантами повышение психической активности (чаще при астенической депрессии) способно спровоцировать суицидальные попытки.
По химическому строению среди антидепрессантов различают пять групп: ингибиторы моноаминооксидазы
(МАО), трициклические производные иминодибензила, фенотиазина, 3,4-диазафеноксазина, производные амитриптилина, препараты четырехциклической структуры и производные бензепина. Эти препараты относятся к антидепрессантам первого поколения. К тимолептикам второго поколения относятся селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН): мапротилин (лудиомил), миансерин (леривон) и др., селективные
16
ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетин (прозак), пароксетин (паксил), сертралин
(золофт), флувоксамин (феварин), обратимые игибиторы МАО (ОИМАО): моклобемид (аурорикс), брофаромин (гуморил), метралиндол (инказан), перлиндол (пиразидол). Препараты второго поколения, обладающие избирательной психотропной активностью (воздействие на неглубокие – легкой и средней тяжести депрессии) по эффективности сопоставимы с антидепрессантами первого поколения. При этом их отличает меньшая
выраженность побочных проявлений и, следовательно, хорошая переносимость.
Как для нейролептических и транквилизирующих препаратов, так и для каждой группы антидепрессантов в общем
характерны особые сочетания свойств. Например, основным в действии имипрамина, анафранила, траусабуна является
антидепрессивный эффект, в некоторой степени выражено стимулирующее начало и практически отсутствуют седативные свойства. У амитриптилина и протиадена тимоаналептическое (антидепрессивное) действие сочетается с седативным, а стимулирующий эффект отсутствует. Препараты с четырехциклическим строением (лудиомил, пиразидол) характеризуются не только мощным антидепрессивным, но и сбалансированным седативным и стимулирующим действием. У
ингибиторов МАО заметно выражены стимулирующие свойства, что иногда приводит к эйфории у больных. Следует,
однако, отметить, что полной зависимости фармакологических эффектов от основной (групповой) химической структуры
препаратов не существует. Так, имеющие трициклическую структуру фторацизин (близок к фенотиазиновым производным) и тримепримин сочетают в себе антидепрессивные и седативные свойства, напоминая при этом амитриптилин. В
то же время нортриптилин (из группы амитриптилина) является антидепрессантом – стимулятором.
В целом, стимулирующие свойства антидепрессантов убывают в ряду нуредал – индопан – трансамин – лудиомил – анафранил – траусабун – имипрамин, причем у трех последних они выражены примерно одинаково.
Седативные сойства наиболее выражены у фторацизина, тримепримина и уменьшаются у амитриптилина, лудиомила, траусабуна, пиразидола. Собственно антидепрессивный эффект в наибольшей степени проявляется
при лечении траусабуном, имипрамином, анафранилом, амитриптилином, лудиомилом, пиразидолом. При лечении антидепрессантами, как и нейролептиками, возможны побочные явления, связанные с влиянием этих препаратов на вегетативную нервную систему. К ним относятся ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожилых людей и больных АГ при назначении антидепрессантов в больших дозах. При терапии ТЦА эти явления
встречаются в начале терапии, а при использовании ингибиторов МАО на 2-й неделе лечения. Четырехциклические антидепрессанты, а также азафен, инсидон и некоторые другие не вызывают ортостатической гипотензии.
Помимо гипотензии, особенно при применении ТЦА, приходится наблюдать тахикардию, сухость слизистых оболочек полости рта, уменьшение потоотделения, запор, затрудненное мочеиспускание, нечеткость зрения. Для
ликвидации этих явлений бывает достаточно снизить дозу препарата или временно его отменить.
Очевидно, что антидепрессантами выбора при депрессиях с соматическими симптомами являются препараты, обладающие отчетливым соматорегулирующим действием и позволяющие добиться положительного эффекта у 70-80% пациентов (Табл. 42). Именно такой эффект зарегистрирован, в частности, у одного из представителей ТЦА – доксепина (синэкван), не только нормализующего настроение, но и способствующего редукции симптомов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кожных аллергических заболеваний (идиопатическая холодовая крапивница), неврогенных церебралгий, АГ. Этот параметр сближает ТЦА с современными
ОИМАО (моклобемид) и СИОЗС (флуоксетин), эффективными при церебралгиях различного генеза (головные
боли напряжения, сосудистого происхождения, смешанные синдромы).
Таблица 42. Соматорегулирующее действие антидепрессантов.
Клинический эффект
Препарат
Противоязвенный (ослабление ночных болей, полное Амитриптилин, доксепин, тримипрамин
заживление язвы)
Антиневралгический (ослабление цефалгий, хрониче- Амитриптилин, доксепин, тримипрамин, кломипрамин,
ских невралгий)
дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, флуоксетин
Антидиуретический (повышение способности мочево- Амитриптилин, имипрамин
го пузыря к растяжению)
Антибулимический (снижение потребности в пище и Имипрамин, флуоксетин, сертралин, флувоксамин, мокмассы тела)
лобемид
Антианоректический (повышение аппетита)
Амитриптилин
В ряду психопатологических проявлений, влияющих на выбор того или иного препарата, в расчет принимают
в первую очередь тяжесть депрессии и соотношение в клинической картине симптомокомплексов круга позитивной (расстройства гиперестетического полюса – тоска, тревога) либо негативной (явления отчуждения – апатия,
ангедония, психическая анестезия) аффективности. При тяжелых депрессиях в клинической картине, как правило,
достаточно выражены тоска и психическая анестезия, тревога и апатия и другие проявления патологически сниженного аффекта. Хотя лечение таких форм депрессий не относится к компетенции врачей общей практики и
обычно проводится в условиях психиатрического стационара, следует помнить, что в этих случаях применяется
купирующая терапия, направленная на обрыв расстройства. Препаратами выбора в этих случаях являются ТЦА в
больших дозах как парентерально, так и внутрь.
Терапия депрессий средней тяжести при определенных условиях может проводиться в учреждениях общемедицинской сети. Клиническая картина таких депрессий более дифференцирована на позитивную либо негативную аффективность, обнаруживающую избирательную чувствительность к антидепрессантам разных групп. В
этих случаях оправдано применение не только ТЦА, но и препаратов второго и последующих поколений – селективных антидепрессантов.
Наибольшие сложности в процессе лечения обычно возникают при доминировании в клинической картине негативной аффективности с преобладанием анергических расстройств, утратой жизненного тонуса, психической
активности, невозможностью концентрации внимания. Наиболее полный терапевтический эффект в этих случаях
17
дают СИОЗС (прозак, золофт, феварин).
При преобладании явлений позитивной аффективности (тоска с чувством душевной боли, сниженная самооценка, идеи малоценности, вины, тревожно-соматизированные расстройства) эффективны как ТЦА, так и избирательные антидепрессанты. В частности, установлено, что воздействие одного из ОИМАО моклобемида адресовано, главным образом, к тревожным и соматовегетативным проявлениям в структуре депрессии. Показано
также, что анксиолитическим эффектом обладают такие представители СИОЗС как флувоксамин и в меньшей
степени сертралин. Необходимо иметь в ввиду, что сочетанное использование СИОЗС с ОИМАО противопоказано в связи с риском развития злокачественного серотонинового синдрома.
При легких депрессиях, протекающих на субсиндромальном уровне (стертые, ларвированные, маскированные, скрытые, соматизированные депрессии), выбор препарата определяется не интенсивностью тимолептического действия (как при тяжелых депрессиях) и не избирательностью по отношению к отдельным структурам патологического аффекта (как при депрессиях средней тяжести), а воздействием на имитирующие соматическую
патологию “общие симптомы” (астению, тревогу, расстройства сна и пр.) при минимальной выраженности поведенческой токсичности и побочных проявлений. В качестве препаратов выбора при субсиндромальных психопатологически недифференцированных депрессиях можно рассматривать антидепрессанты различной структуры,
сочетающие мягкий тимолептический эффект с хорошей переносимостью - пиразидол, леривон, тримипрамин
(герфонал), дезипрамин (петилил). Такими же эффектами обладает тианептин (коаксил), купирующий тревогу и
одновременно обладающий рединамизирующими свойствами. Особое значение приобретает индивидуальная
чувствительность к тому или иному антидепрессанту.
Классификация психотропных средств еще не завершена, поскольку, с одной стороны, появляются все новые
препараты, антидепрессивные свойства которых еще предстоит уточнить, а с другой, - у ряда медикаментов, не
принадлежащих к классу антидепрессантов, выявляются характеристики, присущие антидепрессантам. Так, у
еще не получившего окончательного классификационного “ярлыка” препарата S-аденозил-метионина (гептрал)
обнаружено сочетание гепатотропных с тимолептическими. Такое синергичное сомато- и психотропное действие
обеспечивает гептралу эффективность при терапии депрессий, протекающих на фоне тяжелых форм соматической патологии, в частности болезней печени (явлениях холестаза при циррозах печени, хроническом активном
гепатите, муковисцидозах) особенно у лиц пожилого возраста.
Сходные синергичные свойства обнаружены и у нейролептиков, использующихся в качестве препаратов первой линии при неглубоких тревожных депрессиях, сочетающихся с соматическими нарушениями или маскированных соматизированными расстройствами, и получивших признание не только у психиатров, но и у интернистов. К
их числу принадлежит сульпирид (эглонил). Наряду с психотропной активностью препарат влияет на патологические процессы ЖКТ (оказывает регулируещее действие на преходящие дигестивные расстройства, купирует
боли при спастическом колите, уменьшает продолжительность приступов при геморрагическом ректоколите – болезни Крона, способствует рубцеванию при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болезни
оперированного желудка). Эглонил купирует также приступы ложной стенокардии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии, обнаруживает положительный эффект при лечении псориаза и экземы. Другой нейролептик
– терален наряду с анксиолитическими свойствами и редуцирующим влиянием на соматизированные проявления
тревоги и депрессии дает отчетливый гипотензивный и антигистаминный эффект.
Адеметионин (ademetionine)
Оказывает мягкое антидепрессивное действие со сбалансированным соотношением транквилизирующего и
активирующего компонентов. Показания. См. выше. Также депрессивные состояния у соматически ослабленных
больных, у пациентов с патологией печени, затяжные субдепрессивные состояния, а также внутрипечёночный
холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, алкогольный абстинентый синдром. Противопоказания. Гиперчувствительность, первые 6 мес беременности, детский возраст. Побочные эффекты. Не выявлены. Меры предосторожности. Раствор готовят непосредственно перед применением. Не рекомендовано применение препарата перед сном. Дозы и применение. Препарат применяют внутрь, в/м и в/в. В течение первых 2
нед 1–2 флакона препарата вводят в/в капельно (очень медленно) или в/м. В дальнейшем (в течение следующих
2 нед) 800–1600 мг/сут между приёмами пищи (преимущественно в первую половину дня).
Гептрал (KNOLL AG, BASF PHARMA, Германия) Таблетки, 400 мг, 10 и 20 шт. Растворы для инъекций (флаконы), 400 мг; 5 шт.
Амитриптилин (amitriptiline)
ТЦА с выраженными антидепрессивным и седативным свойствами. Амитриптилин (триптизол, дамилен, элавил,
теперин и др.) обладает центральным и периферическим холинолитическим действием, более выраженным, чем у имипрамина. В малых дозах проявляет адренергические свойства, в больших – адренолитические. В отличие от имипрамина в
спектре психотропной активности амитриптилина сочетаются тимоаналептический и седативный эффект. Седативное действие особенно заметно в первые дни терапии. Кардиодепрессивное действие амитриптилина превышает соответствующие свойства имипрамина. Однако в клинической практике при терапии амитриптилином чаще наблюдается тахикардия.
Обычно холинолитические побочные эффекты амитриптилина возникают при суточных дозах свыше 0,1 г.
Показания. См. выше. Также препарат не используют для лечения депрессии, сопровождающейся выраженной заторможённостью. Противопоказания. Лечение ингибиторами МАО и период в течение 2 нед после их отмены, недавно перенесённый инфаркт миокарда, глаукома, атония мочевого пузыря, гипертрофия предстательной железы, паралитическая непроходимость кишечника, пилоростеноз, хроническая сердечная недостаточность,
тяжёлая артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность и
грудное вскармливание, детский возраст до 7 лет. Побочные эффекты. Сонливость, слабость, дезориентация,
усиление психотических симптомов, экстрапирамидные расстройства (редко), сухость во рту, запоры, желтуха,
задержка мочи, расстройства аккомодации, тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия, нарушения
сердечной проводимости, экстрасистолия, снижение потенции, изменение либидо, гинекомастия, галакторея, ал18
лергические реакции. Меры предосторожности. Препарат не следует назначать совместно с ингибиторами
МАО. После применения последних амитриптилин назначают только через 1–2 нед. Пожилым препарат назначают в меньших дозах. С осторожностью применяют при ИБС, аритмиях, сердечной недостаточности (лечение проводят под контролем ЭКГ).
Дозы и применение. Внутрь: разовая доза 12,5–75 мг, средняя суточная 150–250 мг. В/м, в/в: применяют при
тяжёлых депрессиях по 20–40 мг 3–4 раза в сутки. Во внепсихиатрической практике амитриптилин используют в дозе
0,025-0,1г в сутки, учитывая повышенную чувствительность к нему соматических больных.
Амизол (LEK, Словения) Таблетки, 10 и 25 мг, 100 и 50 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 10 мг/мл,
10 и 50 шт.
Аминеурин (HEXAL PHARMA GMBH, Германия) Таблетки, 25 и 50 мг.
Амирол (REMEDICA,Кипр) Таблетки, 10 и 25 мг, 30 и 100 шт.
Амитриптилин (LABORATOIRES ETHYPHARMA, Франция) Капсулы ретард, 25 и 50 мг.
Амитриптилин (NYCOMED DAK AS, Дания) Таблетки, 10, 25, 50, 50 шт.
Дамилена малеинат (Россия) Капсулы, 50 мг.
Триптизол (MERCK SHARP & DOHME, Нидерланды) Таблетки, 10 и 25 мг. Растворы для инъекций (флаконы), 10 мг/мл.
Бефол (befol)
Бефол (Россия) Таблетки, 10 мг. Раствор для инъекций (ампулы), 2 мл, 0,25%.
Доксепин (doxepin)
Доксепин ингибирует обратный нейрональный захват биогенных аминов (норадреналина, серотонина), оказывает также анксиолитическое, седативное действие. Показания. См. выше. Также неврозы, нарушения сна
невротического генеза, лёгкие бредовые синдромы, возникающие при лечении хронического алкоголизма. Противопоказания. Гиперчувствительность, глаукома, аденома предстательной железы, инфаркт миокарда, тяжёлое
нарушение функций почек, печени и кроветворной системы, детский возраст (до 12 лет), беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, спутанность сознания, дезориентация, беспокойство, чрезмерная седация, тошнота, рвота, запор, сухость слизистых оболочек
ротовой полости и носа, тахикардия или брадикардия, мышечный тремор, повышенная потливость, кожная сыпь,
зуд. Лекарственные взаимодействия. Усиливает эффекты атропина, леводопы, повышает токсичность барбитуратов, морфина и петидина. При сочетании с нейролептиками дозу снижают на 50%, с препаратами лития может вызвать тяжёлый пернициозный невротический синдром. Этанол увеличивает седативную активность. Меры
предосторожности. Не применяют с ингибиторами МАО (следует отменить за 2–3 нед), сульфопридом, хлорпромазином, хинидином, с осторожностью сочетают с препаратами наперстянки и баклофеном. Во время лечения нельзя управлять автотранспортом или работать с движущимися механизмами. С осторожностью применяют
у лиц пожилого возраста, истощённых, с тяжёлыми заболеваниями ССС.
Дозы и применение. 10–25 мг/сут внутрь в 3 приёма, при умеренных и тяжёлых невротических состояниях
до 150 мг/сут (максимальная суточная доза 300 мг), детям старше 12 лет 0,5 мг/кг/сут.
Доксепин (POLFA, Польша) Капсулы, 10 и 25 мг, 30 шт.
Синекван (PFIZER CORPORATION, Бельгия) Капсулы, 10 и 25 мг, 30 шт.
Имипрамин (imipramine)
Имипрамин (имизин, мелипрамин, тофранил, антидеприн и др.) в экспериментальных условиях усиливает
эффекты симпатомиметических веществ, обладает слабыми центральными и периферическими холинолитическими и антигистаминными свойствами, потенцирует действие барбитуратов, бромидов, анестезирующих
средств. Повышает адренокортикоидную активность. В малых дозах оказывает адренергическое, в больших –
адренолитическое действие. Противосудорожными свойствами не обладает. Основной психотропный эффект
имипрамина и других трициклических антидепрессантов связывают с блокадой обратного захвата тканями в синапсах нейромедиаторов – серотонина и норадреналина. Главной особенностью психотропного действия имипрамина является сочетание тимоаналептического (собственно антидепрессивного) эффекта со стимулирующим,
при явном преобладании тимоаналептического. Препарат выравнивает патологически пониженное настроение,
уменьшая чувство тоски, безнадежности, подавленности. Вскоре после начала широкого применения имипрамина
отмечалось его влияние на сердечно-сосудистую ситему в виде нарушений ритма (суправентрикулярного и вентрикулярного характера), замедления атрио-вентрикулярной и интравентрикулярной проводимости вплоть до
блокады, колебаний АД, сердечной недостаточности. Мнения ученых о возможности применения имипрамина при
сердечно-сосудистой патологии и сопутствующей депрессивной симптоматике противоречивы.
Показания. См. выше. Предпочтителен при депрессивных состояниях с психомоторной заторможённостью.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печёночно-почечная недостаточность, ИБС, тахикардия, застойная
сердечная недостаточность, ранний постинфарктный период, эпилепсия, шизофрения, глаукома, аденома предстательной железы, атония мочевого пузыря, беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет. Побочные
эффекты. Головокружение, головная боль, ортостатическая артериальная гипотензия, потливость, слабость, тахикардия, сухость во рту, паралич аккомодации, бессонница, галакторея, запоры, задержка мочи, парестезии,
эпилептические припадки, беспокойство, галлюцинации, аритмии, тремор, гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Реже наблюдаются жажда, зуд, диспепсические явления. Лекарственные взаимодействия. Несовместим с алкоголем, ингибиторами МАО. Снижает эффективность фенитоина и -адреноблокаторов. Холинолитики, фенотиазины и бензодиазепины повышают седативную и центральную холинолитическую активность. Имипрамин как другие трициклические антидепрессанты,
повышает чувствительность тканей к симпатомиметическим аминам, может значительно усилить аритмогенный
эффект ряда анестетиков (галотан, хлороформ, циклопропан, метоксифлуран, трихлорэтилен), которые повыша19
ют чувствительность сердца к катехоламинам. Препарат уменьшает гипотензивное действие клофелина (гемитон), высвобождает антикоагулянты из связи с белками плазмы и тем самым усиливает и укорачивает их эффект.
Дозы и применение. Внутрь: начальная доза 25–50 мг/сут, средняя суточная 150–250 мг, доза при ночном
недержании мочи у детей 3–6 лет 5 мг, 7–12 лет 25 мг на ночь. В/м: 75 мг/сут в 3 приёма, по достижении эффекта
переходят на приём препарата внутрь. В клинике внутренних болезней при вторичной депрессивной симптоматике применяется в дозе 0,05-0,1 г в сутки.
Апо-Имипрамин (APOTEX INC, Канада) Таблетки, 10, 25, 50 и 75 мг.
Имизин (Россия) Растворы для инъекций, 1,25%. Таблетки, 25 мг.
Импрамин (SUN, Индия) Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 12,5 мг/мл.
Мелипрамин (EGIS PHARMACEUTICAL WORKS SA, Венгрия) Драже, 25 мг, 50 шт. Растворы для инъекций
(ампулы), 2 мл, 25 мг.
Прилойган 10 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Драже, 10 мг.
Прилойган 25 (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Драже, 25 мг. 193
Кломипрамин (clomipramine)
ТЦА сбалансированного действия, оказывает антидепрессивное и седативное действие. У кломипрамина
(монохлоримипрамин), по сравнению с имипрамином стимулирующий эффект выражен меньше, а антидепрессивная активность более высока. Другим отличием является более быстрое терапевтическое влияние кломипрамина на депрессию: при назначении кломипрамина этот эффект проявляется на 2-4 день, а при использовании
имипрамина на 10-14 дни лечения. Противопоказания к применению и побочные реакции кломипрамина принципиально те же, что и для имипрамина, однако нежелательные эффекты встречаются заметно реже.
Показания. См. выше. Дистимические состояния в рамках психопатических нарушений у детей и подростков,
навязчивые состояния и фобии, ночное недержание мочи. Противопоказания. Гиперчувствительность (в том
числе к другим антидепрессантам из группы дибензозепина), недавно перенесённый инфаркт миокарда, лечение
ингибиторами МАО, беременность, кормление грудью. В период лечения следует избегать употребления алкоголя. Побочные эффекты. Сухость во рту, обильное потоотделение, мелкий тремор, головокружение, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, ортостатическая гипотензия, заторможённость, аллергические кожные реакции. Редко нарушения функции печени, гиперпирексия, судороги, агранулоцитоз. Лекарственные взаимодействия. Несовместим с ингибиторами МАО.
Дозы и применение. Внутрь: 25 мг/сут в 2–3 приёма; в течение первой недели дозу постепенно увеличивают
до 50 мг 2–3 раза в сутки, а затем (после достижения клинического эффекта) переходят на поддерживающую дозу 25 мг 2–3 раза в сутки. В/м: 25–50 мг/сут, дозу постепенно увеличивают на 25 мг ежедневно до 100–150 мг/сут.
В/в: 50–75 мг капельно (растворив в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида) в течение 1,5–3 ч 1
раз в сутки. При хронических болях 10–150 мг/сут, у пожилых начальная доза 10 мг/сут с постепенным повышением до 30–50 мг/сут в течение 10 дней. Детям: начальная доза 10 мг/сут с постепенным
повышением в течение 10 дней до 20 мг/сут (возраст 5–7 лет), до 20–50 мг/сут (возраст 8–14 лет), до 50
мг/сут (возраст старше 14 лет).
Анафранил (CIBA–GEIGY, Швейцария) Таблетки, 10 и 25 мг. Таблетки ретард, 75 мг. Растворы для инъекций
(ампулы), 2 мл, 25 мг.
Гидифен (ARZNEIMITTELWERK, Германия) Драже, 25 мг. Раствор для инъекций (ампулы), 2 мл, 25 мг.
Кломинал (PLIVA SA, Хорватия) Драже, 25 мг. Раствор для инъекций (ампулы), 2 мл, 25 мг.
Клофранил (SUN, Индия) Таблетки, 25 мг.
Мапротилин (maprotiline)
Оказывает антидепрессивное, анксиолитическое, антиагрессивное, адреноблокирующее, холинолитическое,
антигистаминное действие. Избирательно тормозит обратный захват норадреналина и серотонина. Показания.
См. выше. Состояния дисфории или раздражительности, апатия (особенно в пожилом возрасте), психосоматические и соматические расстройства, вызванные депрессией или страхом. Противопоказания. Гиперчувствительность, эпилепсия (или подозрение на эпилепсию), острая стадия инфаркта миокарда, нарушения проводимости
миокарда, аритмии, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, острая алкогольная интоксикация, отравления снотворными препаратами, центральными анальгетиками, психотропными средствами, выраженные нарушения функции почек и/или печени, кормление грудью. Побочные эффекты. Ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии, повышение АД, головокружение, головная боль, мелкоразмашистый тремор, судороги, атаксия, миоклонус, дизартрия, парестезии, мышечная слабость, дискинезия, нарушения
координации движений и почерка, усталость, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, беспокойство,
возбуждение, повышение аппетита, агрессивность, нарушение памяти и концентрации внимания, усиление депрессии, делирий, галлюцинации, дезориентация, раздражительность, шум в ушах, изменение вкуса, заложенность носа, обострение психоза, деперсонализация, сухость во рту, запор, усиление потоотделения, чувство жара, нечёткость зрения, нарушения аккомодации, нарушения мочеотделения, стоматит, кариес, тошнота, рвота,
повышение содержания трансаминаз в плазме крови, диарея, гепатит, аллергический альвеолит, увеличение
массы тела, нарушения либидо и потенции, гинекомастия, галакторея, синдром неадекватной секреции АДГ, лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, кожная сыпь, крапивница, фоточувствительность, васкулит, зуд, пурпура, отёки (локальные или генерализованные), выпадение волос, алопеция, мультиформная эритема, синдром “отмены” (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность,
тревожность, усиление депрессии и др.). Меры предосторожности. Относительные противопоказания: нарушения мочеиспускания, стойкие запоры, повышенное внутриглазное давление, заболевания ССС. Назначение препарата у беременных возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; за 7 нед до родов препарат отменяют. Необходимы контроль психического и неврологического статуса, регулярное исследование состава периферической крови, показателей функции почек и пече20
ни. Больным с повышенным риском возникновения побочных эффектов со стороны ССС показан регулярный контроль АД, ЭКГ. После применения ингибиторов МАО мапротилин назначают через 2 нед; тот же интервал соблюдают и при замене мапротилина на ингибиторы МАО. Пациентам, принимающим мапротилин, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых
психических и двигательных реакций. Лекарственные взаимодействия. Уменьшает антигипертензивный эффект гуанетидина, бетанидина, резерпина, метилдопы, клонидина. Усиливает влияние на ССС симпатомиметических препаратов (норадреналина, адреналина, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина и др.), тироксина. Повышает активность этанола и этанолсодержащих препаратов, депримирующих средств (барбитураты, наркозные,
производные бензадиазепина), непрямых антикоагулянтов, сахароснижающих препаратов (производных сульфанилмочевины, инсулина), холинолитиков (атропин, бипериден), леводопы. Препараты, активирующие микросомальное окисление в печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин), пероральные контрацептивы ослабляют
антидепрессивное действие. Совместное применение с транквилизаторами повышает концентрацию в сыворотке
крови и провоцирует возникновение судорог. Метилфенидат, пропранолол, флуоксетин, флувоксамин, фенитоин
и, возможно, циметидин повышают концентрацию в плазме, усиливая основное и побочное действие.
Дозы и применение. Внутрь: 25–75 мг в 1–3 приёма. Максимальная доза при амбулаторном лечении 150
мг/сут, при стационарном 225 мг/сут. При уменьшении выраженности депрессивных симптомов разовая доза может быть постепенно снижена до 25–50 мг. В/в: суточная доза 25–100 мг капельно в течение 1,5–2 ч (разводят в
250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы). По достижении антидепрессивного эффекта
(через 1–2 нед) переходят на приём препарата внутрь.
Людиомил (CIBA–GEIGY, Швейцария) Растворы для инъекций (ампулы), 5 мл, 25 мг. Таблетки, 10, 25, 50 и
75 мг.
Мапролу (HEXAL PHARMA GMBH, Германия) Таблетки, 10, 25, 50 и 75 мг.
Мапротибене ( LUDWIG MERCKLE GMBH, Австрия) Таблетки, 25, 50 и 75 мг.
Мапротилин (CT–ARZNEIMITTEL, Германия) Таблетки, 25, 50 и 75 мг.
Миансерин (mianserin)
Оказывает антидепрессивное, анксиолитическое, снотворное и седативное действие. Показания. См. выше.
Противопоказания. Маниакальный синдром, тяжёлые нарушения функций печени, острый период инфаркта
миокарда, возраст до 18 лет. Побочные эффекты. Сонливость (в первые дни приёма); редко артериальная гипотензия, гипоманиакальные состояния, судороги; очень редко нарушения функций печени, отёки, гинекомастия,
изменения клеточного состава крови (обратимые лейкопения и агранулоцитоз). Меры предосторожности. В период лечения рекомендовано наблюдение за больными с печёночной, почечной и сердечной недостаточностью,
контроль содержания глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом. Не рекомендовано выполнение работы,
требующей быстрой реакции (например, управление транспортными средствами), употребление спиртных напитков. При появлении признаков инфекции, стоматита, ангины необходимо сделать общий анализ крови. Применение при беременности и кормлении грудью возможно при сопоставлении возможной пользы и потенциального
риска для плода или новорождённого. Лекарственные взаимодействия. Несовместим с алкоголем, ингибиторами МАО. Усиливает эффект гипотензивных средств и ослабляет действие противоэпилептических препаратов.
Дозы и применение. Начальная доза 30 мг/сут внутрь (предпочтительно на ночь), средняя суточная доза
30–90 мг, пожилым пациентам 30 мг/сут.
Леривон (N.V. ORGANON, Нидерланды) Таблетки, 30 мг.
Миансан ( ZORKA PHARMA, Югославия) Таблетки, 30 мг.
Моклобемид (moclobemide)
Обратимый селективный ингибитор МАО типа А; тормозит метаболизм норадреналина и серотонина, что
приводит к повышению их концентрации в ЦНС; наряду с антидепрессивным оказывает активирующее действие.
Показания. См. выше. Противопоказания. Гиперчувствительность, острое нарушение сознания, беременность,
грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином. Побочные эффекты. Тревога,
ажитация, расстройства сна, повышенная раздражительность, головокружение, головная боль, сухость во рту,
диспепсические расстройства, кожные аллергические реакции, признаки спутанности сознания (быстро исчезают
после отмены препарата). Меры предосторожности. С осторожностью назначают одновременно с симпатомиметиками, кломипрамином, циметидином, больным с тиреотоксикозом и феохромоцитомой. Больным, у которых
психомоторное возбуждение - основной симптом, препарат не назначают или назначают только в комбинации с
седативными средствами. При лечении больных шизофренией возможно усиление психотических симптомов.
Больным с повышенным АД, принимающим моклобемид, следует воздерживаться от употребления большого количества пищевых продуктов, богатых тирамином.
Дозы и применение. Начальная доза 300 мг/сут внутрь после еды. При тяжёлых депрессиях дозу увеличивают до 600 мг/сут, разделённую на 2–3 приёма. Увеличение дозы проводят не ранее чем через 1 нед после начала лечения. При достижении клинического эффекта дозу постепенно снижают.
Аурорикс (F.HOFFMANN LA ROCHE LTD, Швейцария) Таблетки, 150 и 300 мг, 30 и 100 шт.
Ниаламид (ниамид, нуредал, ниазин и др.) препарат из группы ингибиторов МАО. Подавляет депрессивное
действие резерпина. Уменьшает адгезивность тромбоцитов, увеличивает объемную скорость мозгового кровотока, что обусловлено способностью ниаламида понижать тонус сосудов мозга. Сочетает антидепрессивное действие со стимулирующим. Ниаламид очень быстро выделяется почками, однако ингибирование МАО необратимо и
требуется 1-2 недели для восстановления активности фермента. Поэтому препараты, несовместимые с ингибиторами МАО можно назначать лишь через 10-14 дней после их отмены. В психиатрии ниаламид используют в
средней дозе 0,2-0,5г в сутки. Побочный эффект препарата незначителен и проявляется головокружением, изредка диспепсическими явлениями. Противопоказанием к терапии ниаламидом являются тяжелые нарушения
функции почек и печени, расстройства мозгового кровообращения, выраженная стойкая гипотензия, гипотониче21
ский вариант вегетососудистой дистонии. Как и другие ингибиторы МАО, ниаламид несовместим с некоторыми
пищевыми продуктами: пивом, вином, дрожжевыми продуктами, некоторыми сортами сыра, бобовыми, ветчиной,
бананами, копченой сельдью. Нельзя назначать ингибиторы МАО с трициклическими антидепрессантами, а также
адреналином, эфедрином, мезатоном, фенамином, изадрином, нафтизином, лобелином, цититоном, бемегридом
из-за риска развития гипертонического криза, острого повышения внутриглазного давления, сердечной аритмии,
стенокардии. Сочетание ингибиторов МАО с наркотиками, анестетиками, барбитуратами, алкоголем может привести к гипотонии и коматозному состоянию. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемическое действие инсулина, гипотензивный и мочегонный эффекты тиазидов. При совместном назначении ниаламида с резерпином возможно резкое возбуждение. Не рекомендуется назначать ингибиторы МАО с бета-блокаторами.
Пароксетин (paroxetine)
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина, оказывает выраженное антидепрессивное и слабое
транквилизирующее действие; меньше, чем другие ингибиторы обратного захвата серотонина, даёт побочные
эффекты, связанные с активацией психической деятельности. Показания. См. выше. Отмечена высокая эффективность препарата при паническом и обсессивно-компульсивном расстройствах. Противопоказания, побочные
эффекты, меры предосторожности. См. “Сертралин”.
Дозы и применение. Средняя суточная доза 20 мг, максимальная 50 мг. Препарат принимают 1 раз в день
утром.
Паксил (SMITHKLINE BEECHAM PHARMACEUTICALS, Великобритания) Таблетки, 20 мг, 30 шт.
Пипофезин (pipofezine)
ТЦА мягкого действия с умеренной антидепрессивной активностью; хорошо переносится больными; у больных шизофренией не вызывает обострения симптоматики, не усиливает тревогу и страх, не нарушает сон, не обладает кардиотоксическими свойствами. Пипофезин не ингибирует МАО и не обладает холинолитической активностью. В связи с отсутствием холинолитического действия может назначаться больным глаукомой. Основной
особенностью психотропного эффекта азафена является сочетание антидепрессивного (с элементами активирующего) и седативного (транквилизирующего) действия. Антидепрессивное действие при этом более мягкое и
слабое, чем у других ТЦА, а седативное приближается по характеру к успокаивающему, противотревожному (анксиолитическому) эффекту транквилизаторов. Пипофезин хорошо переносится больными и лишь в редких случаях вызывает побочные эффекты (головокружение, тошнота, рвота), которые быстро проходят при уменьшении
дозы. Его не следует назначать с ингибиторами МАО и ранее 1-2 недель после их отмены. Показания. См. выше.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печёночная и почечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ИБС, состояние после острого нарушения мозгового кровообращения, тяжёлые инфекционные заболевания, сахарный диабет. Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, тошнота, рвота,
аллергические реакции. Меры предосторожности. Препарат не следует назначать совместно с ингибиторами
МАО. После применения последних пипофезин назначают через 1–2 нед. При беременности и грудном вскармливании назначают по строгим показаниям.
Дозы и применение. Разовая доза 25–50 мг, средняя суточная 100–200 мг. У соматических больных при легких депрессивных симптомах используется в дозах 0,075-0,1г в сутки.
Азафен (МОСХИМФАРМПРЕПАРАТЫ, Россия) Таблетки, 25 мг, 250 шт.
Сертралин (sertraline)
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина, отличается мощным антидепрессивным действием,
отсутствием седации. Показания. См выше. Противопоказания. Тяжёлые нарушения функций печени и почек,
судорожные состояния, беременность, грудное вскармливание, детский возраст. Побочные эффекты. Сонливость, головная боль, тошнота, отсутствие аппетита, сухость во рту, кожные аллергические реакции. Препарат
отличается слабой выраженностью побочных эффектов, атропиноподобного действия, кардиотоксичности и хорошей сочетаемостью с другими лекарственными средствами. Хорошая переносимость препарата позволяет
применять его у физически ослабленных лиц, пожилых, больных с сопутствующей соматической патологией без
риска развития нежелательных явлений. Меры предосторожности. Недопустимо применение сертралина (как и
других ингибиторов обратного захвата серотонина) с ингибиторами МАО (антидепрессанты–ингибиторы МАО:
фуразолидон, прокарбазин, селегилин), так как возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, психомоторное возбуждение, озноб, тремор, диарея). С момента прекращения
терапии ингибиторами МАО до начала терапии сертралином должно пройти не менее 2 нед; после прекращения
приёма сертралина до начала терапии ингибиторами МАО - не менее 5 нед. Препарат с осторожностью назначают при эпилепсии.
Дозы и применение. Средняя суточная доза 50–100 мг (1 раз в сутки независимо от приёма пищи и времени
суток).
Золофт (PFIZER, США) Таблетки, 50 и 100 мг, 28 шт.
Тианептин (tianeptine)
Тианептин оказывает выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие. Показания. См. раздел
“Антидепрессанты”. Особенно эффективен при лечении непсихотических тревожно-депрессивных расстройств.
Противопоказания. Возраст до 15 лет. Побочные эффекты. Сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запор,
метеоризм, боли в области живота, бессонница, сонливость, слабость, кошмарные сновидения, тремор, тахикардия, экстрасистолия, спазм гортани, мышечные боли. Меры предосторожности. Отмену препарата проводят
постепенно, снижая суточную дозу в течение 7–14 дней. При планировании операций под общей анестезией необходимо за 24–48 ч отменить препарат. Тианептин несовместим с ингибиторами МАО (одновременный приём
может привести к развитию коллапса, судорожного синдрома, внезапному увеличению АД, гипертермии и смерти). После применения ингибиторов МАО тианептин назначают только через 1–2 нед.
Дозы и применение. Рекомендуемая доза 12,5 мг 2–3 раза в сутки перед едой.
22
Коаксил (LABORATOIRES SERVIER, Франция) Таблетки, 12,5 мг, 30 шт.
Тразодон (trazodone)
Избирательный ингибитор обратного захвата серотонина, характеризуется умеренным антидепрессивным и
транквилизирующим действием. Показания. См. “Антидепрессанты”. Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание. Побочные эффекты. Повышенная утомляемость, сонливость,
головная боль, головокружение, бессонница, снижение АД, тошнота, рвота, приапизм. Меры предосторожности.
При эпилепсии, заболеваниях печени, почек, инфаркте миокарда препарат назначают с осторожностью и по строгим показаниям. Недопустимо применение тразодона (как и других ингибиторов обратного захвата серотонина) с
ингибиторами МАО (антидепрессанты–ингибиторы МАО: фуразолидон, прокарбазин, селегилин).
Дозы и применение. Разовая доза 25–50 мг, средняя суточная 100–300 мг.
Азона (ORION CORPORATION, Финляндия) Таблетки, 25, 50 и 100 мг.
Триттико (ANGELINI FRANCESCO SPA, Италия) Таблетки ретард, 75 и 150 мг.
Флувоксамин (fluvoxamine)
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Даёт антидепрессивный, анксиолитический и вегетостабилизирующий эффекты. Не оказывает холинолитического, антигистаминного и адренолитического действия.
Не вызывает кардиотоксических и гипотензивных побочных эффектов. Показания. См. выше. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Сертралин”.
Дозы и применение. Средняя доза 100–200 мг 1 раз в сутки, максимальная 400 мг.
Феварин (SOLVAY DUPHAR B.V., Нидерланды) Таблетки, 50 и 100 мг.
Флуоксетин (fluoxetine)
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина, отличается мощным антидепрессивным действием.
Показания. См. выше. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Сертралин”.
Дозы и применение. Начальная доза 20 мг утром. При отсутствии эффекта через несколько недель возможно увеличение дозы. Дозы более 20 мг/сут принимают в 2 приёма (утром и вечером). Максимальная доза 80
мг/сут.
Апо-Флуоксетин (APOTEX, Канада) Капсулы, 10 и 20 мг, 100, 250, 500 и 1000 шт.
Депрекс (LECHIVA JSC, Чешская республика) Капсулы, 20 мг, 10, 20 и 30 шт.
Портал (LEK D.D., Словения) Капсулы, 20 мг.
Продеп (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Капсулы, 20 мг, 60 шт.
Прозак (ELI LILLY, США) Капсулы, 20 мг.
Флоксэт (EGIS PHARMACEUTICALS LTD, Венгрия) Капсулы, 20 мг, 14 и 28 шт.
Флувал (KRKA, Словения) Капсулы, 20 мг, 14 и 28 шт.
Флуксонил (ORION CORPORATION, Финляндия) Капсулы, 10 и 20 мг.
Флунат (RANBAXY LABORATORIES LTD, Индия) Капсулы, 20 мг, 20 шт.
Флуоксетин Ланнахер (LANNACHER HEILMITTEL GMBH, Австрия) Капсулы, 20 мг, 20 шт.
Флуоксетин-Акри (АКРИХИН ХФК, Россия) Капсулы, 20 мг, 10, 20, 30 и 50 шт.
Циталопрам (citalopram)
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина; антидепрессивное действие препарата сочетается с
хорошей переносимостью, отсутствием кардиотоксичности. Показания. См выше.
Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Сертралин”.
Дозы и применение. Ципрамил принимают 1 раз в сутки независимо от приёма пищи, в любое время суток.
Начальная доза 20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может
быть увеличена до 60 мг.
Ципрамил (H.LUNDBECK A/S, Дания) Таблетки, 20 мг, 14, 28 и 56 шт. Таблетки, 40 мг, 28 шт.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
К психостимулирующим препаратам относят психотропные средства, в действии которых основным является
активирующий, тонизирующий эффект. Наиболее часто психостимуляторы (психотоники) используют при различных астенических, апатических, ипохондрических состояниях с легкой степенью депрессии – при снижении настроения, побуждений (так называемая субдепрессия). К психотоникам относятся фенамин, сиднокарб, сиднофен
и в какой-то мере аналептики, некоторые препараты растительного происхождения (лимонник, женьшень, элеутерококк и др.). Нейролептики и транквилизаторы нередко объединяют под названием психолептики, т.е. вещества,
угнетающие, тормозящие психические функции. Антидепрессанты и психостимуляторы называют психоаналептиками, т.е. средствами, стимулирующими психическую активность. В психиатрической практике в России из числа
препаратов этой группы наиболее часто применяется мезокарб.
Мезокарб (mesocarb)
Показания. Все варианты астенических состояний, протекающие с заторможённостью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособности, нарколепсия, апатоабулический синдром при шизофрении, энурез,
абстинентный синдром при хроническом алкоголизме, задержка развития детей с адинамией и аспонтанностью.
Противопоказания. Состояние психомоторного возбуждения, тревога и тревожные расстройства, выраженный
атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, злоупотребление лекарствами и лекарственная зависимость
в анамнезе, глаукома, артериальная гипертензия, гипертиреоидизм, психозы, эпилепсия и другие судорожные
расстройства, нарушение функций печени и почек, синдром Туретта и другие гиперкинетические расстройства (в
том числе тики), перекрёстная повышенная чувствительность к амфетаминам и другим адрено- и симпатомиметическим средствам. Побочные эффекты. Развитие зависимости, раздражительность, ажитация, бессонница,
нарушения аккомодации, запоры, потеря аппетита, тошнота, боль в желудке, рвота, сухость или неприятный
привкус во рту, повышенное потоотделение, аллергические реакции (кожная сыпь или крапивница), ангинозные
боли, тики, двигательные гиперкинезы, гипертермия. Меры предосторожности. При применении мезокарба воз23
можно формирование физической и психической зависимости, в связи с этим продолжительность непрерывного
лечения не должна превышать 3–4 нед. В последующем, после некоторого перерыва терапия мезокарбом может
быть возобновлена. Назначение мезокарба больным с психотическими расстройствами целесообразно проводить
только в стационарных условиях, так как препарат способен усиливать невротические расстройства, обострять
психотические состояния.
Дозы и применение. Начальная доза 5 мг, средняя суточная 10–25 мг, максимальная 150 мг/сут. Препарат
применяют однократно или 2 раза в день (утром и днём). Назначать сиднокарб в вечерние часы не рекомендуется.
Сиднокарб (ФАРМАКОН ОАО, Россия) Таблетки, 5, 10 и 25 мг.
АКТОПРОТЕКТОРЫ
К актопротекторам относят вещества, обладающие высокой антигипоксической активностью и оказывающие
положительное влияние на энергетический обмен головного мозга. Препараты этой группы высокоэффективны
при лечении астенических нарушений. В России наиболее часто применяют биметил.
Бемитил (bemithyl)
Повышает устойчивость организма к гипоксии и увеличивает работоспособность при физических нагрузках,
оказывает психостимулирующее и антиастеническое действие; повышает уровень побуждений, физической и
психической активности, нормализует функции внимания. Показания. Астенические состояния различной этиологии, органические астенодепрессивные состояния. Противопоказания. Гиперчувствительность, психомоторное
возбуждение. Побочные эффекты. Раздражительность, тревога, нарушения сна. Меры предосторожности.
Учитывая возможность возникновения нарушений сна, последнюю дозу рекомендуют применять не позднее 16 ч.
В период беременности применяют только при крайней необходимости.
Дозы и применение. 0,5 мг/сут в 2–3 приёма, дозу увеличивают до 0,5–0,75 мг/сут (но не более 2 г/сут). Назначают либо одним непрерывным курсом продолжительностью 15–30 дней, либо короткими прерывистыми курсами по 3–5 дней с интервалами 2–3 дня. Повторные курсы терапии можно проводить через 1 мес.
Бемитил (Россия) Субстанция.
НООТРОПЫ (ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРЫ).
Ноотропы активируют интегративные механизмы мозга, стимулируя интеллектуальную деятельность, улучшая память, повышая устойчивость клеток мозга к повреждающим воздействиям. Ноотропы способны активизировать нейрометаболические процессы в головном мозге и оказывать антигипоксическое действие. Наиболее
важные проявления действия ноотропов - активация интеллектуальных и мнестических функций, повышение способности к обучению и улучшение памяти. Ноотропы стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы
и кровоснабжение мозга.
Гопантеновая кислота (hopantenic acid)
Показания. Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточность, интеллектуальномнестические нарушения при органических поражениях головного мозга; эпилепсия (оказывает противосудорожное действие), паркинсонизм, задержка развития у детей, невралгия тройничного нерва, невротические расстройства органического происхождения. Противопоказания. Индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты. Аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, сыпь).
Дозы и применение. Разовая доза 0,25–0,5 г, средняя суточная 1,5–3 г.
Пантогам (ВРЕМЯ ЗАО, Россия) Таблетки, 250 и 500 мг, 50 шт.
Меклофеноксат (meclofenoxate)
Показания. Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточность, астенические состояния
различного происхождения, интеллектуально-мнестические нарушения при органических поражениях головного
мозга. Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение. Побочные эффекты. Нарушения сна, боли в животе, изжога, повышение аппетита, усиление беспокойства, аллергические кожные
реакции. Препарат обостряет психотические симптомы (бред, галлюцинации), способствует возникновению страха и тревоги. Меры предосторожности. Учитывая возможность возникновения нарушений сна, последнюю дозу
рекомендуется принимать не позднее 16 ч. В период беременности применяется только в случаях крайней необходимости и строго по показаниям.
Дозы и применение. 250 мг 2–3 раза в день.
Ацефен (Россия) Таблетки, 100 мг.
Церутил (ISIS PHARMA GMBH, Германия) Драже, 250 мг. Таблетки, 250 мг.
Ницерголин (nicergolinum)
Синтетический аналог алкалоидов спорыньи со свойствами антагониста -рецепторов. Показания. Органические психические расстройства, в том числе деменции, мигрень, церебральный атеросклероз, тромбозы и эмболии сосудов головного мозга, транзиторные нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, облитерирующий эндартериит; синдром Рейно, гипертонический криз (препарат вводят парентерально как вспомогательное средство), артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии). Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, выраженная артериальная гипотензия, беременность, грудное вскармливание.
Побочные эффекты. Диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), артериальная гипотензия, расстройства сна, головная боль, головокружение, неприятные ощущения в области сердца, симптомы
эрготизма, боли в конечностях, зуд и гиперемия лица и верхней части туловища. Меры предосторожности. При
парентеральном введении препарата возможно развитие ортостатической артериальной гипотензии, особенно в
начале терапии.
24
Дозы и применение. Назначают внутрь, в/м и в/в. Средняя суточная доза 30 мг. Курс лечения не менее 2
мес.
Ницерголин (Россия) Порошок для приготовления раствора для инъекций (ампулы), 4 мг, в комплекте с растворителем (ампулы) - 0,9% раствором натрия хлорида, 5 мл. Таблетки, 10 мг.
Ницерголин (HEXAL AG, Германия) Таблетки, 10 мг, 25, 50 и 100 шт.
Сермион (FARMITALIA CARLO ERBA, Италия) Таблетки, 5, 10 и 30 мг. Таблетки растворимые, 30 мг. Порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы), 4 мг.
Эрготоп (F. JOH.KWIZDA GMBH, Австрия) Таблетки, 10, 20 и 30 мг.
Никотиноилгамма-аминомасляная кислота (nicotinoylgamma-aminobutyric acid)
Показания. Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточность, интеллектуальномнестические нарушения при органических поражениях головного мозга, алкоголизм, мигрень, первичная открытоугольная глаукома (для стабилизации зрительной функции). Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, заболевания почек. Побочные эффекты. Кожные аллергические реакции (сыпь, зуд), тошнота, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, тревога.
Дозы и применение. Разовая доза 20–50 мг, средняя суточная 40–300 мг.
Пикамилон (Россия) Таблетки, 10, 20 и 50 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 5% и 10%.
Пирацетам (piracetam)
Основной препарат группы ноотропов, оказывает положительное влияние на церебральный метаболизм и
кровоток, улучшает мнестические функции и процессы обучения. Показания. Заболевания ЦНС, сопровождающиеся снижением интеллекта и нарушениями памяти; головокружение, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность; лечение инсульта; деменция вследствие нарушения мозгового кровообращения, при
болезни Альцхаймера; коматозные состояния сосудистого, травматического или токсического генеза; депрессивные состояния; психорганический синдром (астенический вариант); купирование абстинентных, пре- и делириозных состояний при алкоголизме, наркомании; невротические состояния с преобладанием астении; нарушения
обучаемости у детей, не связанные с социально-педагогической запущенностью (в составе комбинированной терапии); серповидно-клеточная анемия (в составе комбинированной терапии); кортикальная миоклония. Противопоказания. Тяжёлая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина <20 мл/мин), беременность, грудное
вскармливание, гиперчувствительность к препарату. Побочные эффекты. Повышенная раздражительность,
возбудимость, нарушения сна, диспепсические расстройства, учащение приступов стенокардии, головокружение,
головная боль, дрожь, повышение сексуальной активности; в некоторых случаях - слабость, сонливость. Меры
предосторожности. Нежелательно назначение препарата перед сном. Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.
Дозы и применение. Разовая доза 400–1200 мг; средняя суточная 2400–3200 мг, разделённая на 3–4 приёма.
Ноотропил (UCB SA, Бельгия) Таблетки, 1200 мг, 20 шт. Раствор для приёма внутрь (флаконы), 125 мл,
20%. Раствор для приёма внутрь (флаконы), 33%. Таблетки, 800 мг, 30 шт. Растворы для инъекций (ампулы), 5 и
15 мл, 20%, 4 и 12 шт. Капсулы, 400 мг, 60 шт.
Ноотропил (JELFA SA, Польша) Растворы для инъекций (ампулы), 1 г, 5 мл.
Ойкамид (PLIVA SA, Хорватия) Растворы для инъекций (ампулы), 1 г, 5 мл. Капсулы, 400 мг.
Пирабене (LUDWIG MERCKLE GMBH, Австрия) Растворы для инъекций (ампулы), 5 мл, 20%.
Сироп для приёма внутрь, 33,3 г, 100 мл. Капсулы, 400 мг. Таблетки, 800 и 1200 мг.
Пирамем (PHARMACHIM HOLDING EAD, SOPHARMA EAD, Болгария) Таблетки, 400 мг, 40 шт. Сироп для
приёма внутрь (флаконы), 125 мл, 20%. Капсулы, 400 мг.
Пирацетам (БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДПРЕПАРАТОВ, Беларусь) Таблетки, 200 мг. Капсулы, 400 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 5 мл, 20%, 10 шт.
Стамин (FARAN LABORATORIES SA, Греция) Растворы для инъекций (ампулы), 1 г, 5 мл. Сироп для приёма
внутрь, 1 мг/5 мл. Таблетки, 400 и 800 мг.
Церебрил (F.JOH.KWIZDA GMBH, Австрия) Сироп для приёма внутрь, 250 мл, 200 мг/мл. Таблетки, 800 и
1200 мг. Раствор для инфузий (флаконы), 250 мл, 12 г. Раствор для инфузий (флаконы), 48 мг/мл, 125, 250, 500 и
1000 мл.
Пиритинол (pyritinol)
Показания. Состояния после перенесённого нарушения мозгового кровообращения, энцефалита, интоксикаций, черепно-мозговая травма, церебральный атеросклероз, нарушения памяти, мышления, снижение способности к концентрации внимания, деменция, задержка психического развития у детей, астенические состояния, невротические расстройства. Противопоказания. Гиперчувствительность, эпилепсия, непереносимость фруктозы
(для препарата в форме сиропа), выраженные нарушения функций печени и почек, выраженные изменения лабораторных показателей крови, диффузные заболевания соединительной ткани, миастения, пузырчатка, повышенная чувствительность к пенициллину. Побочные эффекты. Расстройства сна, повышенная возбудимость, диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея), кожные аллергические реакции, головная боль, нарушение
вкусовой чувствительности, транзиторное увеличение концентрации трансаминаз в крови. Меры предосторожности. У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск возникновения реакций повышенной чувствительности, иммунопатологических реакций, а также нарушения вкусовой чувствительности и функций печени.
Дозы и применение. Средняя суточная доза 200–600 мг.
Пиридитол (Россия) Таблетки, 50, 100 и 200 мг.
Энербол (POLFA, Польша) Драже, 100 мг, 20 шт.
Энцефабол (E.MERCK, Германия) Таблетки, 100 мг, 50 и 100 шт. Суспензия для приёма внутрь (флаконы),
200 мл, 100 мг/5 мл.
25
Гинкго Билоба (ginkgo biloba)
См. также раздел “Антитромботические и гемостатические средства”. Препарат растительного происхождения; оказывает активирующее действие, улучшает функции памяти. Показания. Дисциркуляторная энцефалопатия различного происхождения, сопровождающаяся расстройствами внимания, памяти, снижением интеллектуальных способностей, чувством страха, нарушениями сна, нарушения периферического кровообращения и микроциркуляции, в том числе артериопатии нижних конечностей, синдром Рейно, нейросенсорные нарушения (головокружение, звон в ушах, гипоакузия, старческая дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия), астенические состояния различного происхождения, синдром хронической усталости. Противопоказания. Не установлены. Побочные эффекты. Диспепсические расстройства, головная боль, аллергические реакции.
Дозы и применение. Суточная доза 120–240 мг. Продолжительность лечения 3 мес.
Билобил (KRKA, Словения) Капсулы, 40 мг, 20 и 60 шт.
Гинкио (LICHTWER PHARMA AG, Германия) Таблетки, 50 мг.
Гинкоба (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG, Германия) Таблетки, 40 мг, 30 шт.
Гинкогинк (BEAUFOUR–IPSEN INTERNATIONAL, Франция) Раствор для приёма внутрь (флаконы), 40 мг/мл,
30 и 90 мл.
Мемоплант (DR.WILLMAR SCHWABE GMBH & CO, Германия) Таблетки, 40 мг, 30 шт.
Ревайтл Гинко (RANBAXY LABORATORIES LTD, Индия) Таблетки, 40 мг.
Танакан (BEAUFOUR-IPSEN INTERNATIONAL, Франция) Таблетки, 40 мг, 30 шт. Раствор для приёма внутрь
(флаконы), 40 мг/мл, 30 мл.
Фенибут (phenibut)
Показания. Астенические и тревожные состояния, нарушения сна, заикание и тики, профилактика тревожных
состояний, возникающих перед хирургическими вмешательствами и болезненными диагностическими манипуляциями, купирование абстинентного синдрома, болезнь Меньера. Противопоказания. Гиперчувствительность.
Побочные эффекты. Сонливость, тошнота.
Дозы и применение. Средняя суточная доза 500–1000 мг. Курс лечения 4–6 нед.
Фенибут (Россия) Таблетки 0,25 г, 50 шт.
Нормотимические преапараты (тимоизолептики, стабилизаторы настроения).
Нормотимики (тимоизолептики) способны уменьшать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения), а при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной
симптоматики. Наиболее распространённые препараты нормотимического действия - соли лития. Показания.
Биполярные и депрессивные расстройства, маниакальные и гипоманиакальные состояния различного происхождения, профилактика аффективных нарушений у пациентов с хроническим алкоголизмом, сексуальные отклонения, мигрень, синдром Меньера – в случае неэффективности другой терапии. Противопоказания. Нарушения
выделительной функции почек; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, с нарушениями проводимости; беременность; лейкозы. Относительное противопоказание - дисфункция щитовидной железы Побочные эффекты. Слабость, сонливость, атаксия, диспепсические расстройства; аритмии. Меры предосторожности. Перед назначением солей лития необходимо исследовать функции щитовидной железы, содержание электролитов, мочевины, азота и креатинина в крови. Во время лечения необходим контроль за состоянием щитовидной железы и почек: литий может вызывать почечную недостаточность, гипотиреоидизм и (редко) гипертиреоидизм. Больным, принимающим препараты лития, не рекомендуют соблюдение диеты с пониженным содержанием
поваренной соли, так как недостаток натрия приводит к увеличению содержания лития в крови. В начале лечения
концентрацию лития в крови необходимо контролировать 1 раз в неделю, в последующем с большими перерывами (от 1 раз в 2 нед до 1 раз в месяц). Концентрацию лития в крови определяют через 8–12 ч после приёма последней дозы (обычно утром после вечернего приёма). Терапевтическая концентрация лития 0,6–1,2 мэкв/л при
его назначении в качестве поддерживающей терапии и 1–1,5 мэкв/л при лечении тяжёлого маниакального эпизода. Повышенная жажда и тремор пальцев рук - ранние признаки передозировки. В этом случае необходима отмена лития на 1–2 дня с дальнейшим возобновлением лечения меньшими дозами. Лекарственные взаимодействия. Некоторые НПВС (индометацин, фенилбутазон) могут повышать реабсорбцию лития в проксимальных канальцах. Совместное применение лития с антибиотиками (ампициллин и тетрациклин) может привести к повышению его содержания в крови. Повышение экскреции лития возможно при назначении осмотических диуретиков
(маннитол, мочевина), ацетазоламида (диакарба) и теофиллина, хотя при интоксикации литием эти препараты
малоэффективны.
Дозы и применение. Устанавливают на основании определения содержания лития в крови или по клинической картине, поскольку терапевтический эффект прямо пропорционален его концентрации в крови. Препараты
применяют внутрь или в/м.
Лития карбонат (lithium carbonate)
Контемнол (SLOVAKOFARMA SA, Словения) Таблетки, 500 мг, 100 шт.
Лития карбонат (Россия) Таблетки, 300 мг.
Микалит (Россия) Капсулы, 500 мг.
Лития оксибат (lithium oxybate)
Лития оксибутират (Россия) Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 20%.
ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НАРКОЛОГИИ.
Препараты для лечения никотиновой зависимости.
Никотин (nicotine)
Показания. Облегчение синдрома отмены, связанного с прекращением курения. Противопоказания. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, эпизодическое курение, тяжёлые аритмии, недавно перенесённые на26
рушения мозгового кровообращения, эрозивно-язвенные нарушения ЖКТ в стадии обострения, беременность,
грудное вскармливание, возраст до 18 лет и старше 65 лет (недостаточно данных о безопасности применения).
При применении трансдермальных терапевтических систем - гиперчувствительность кожи к никотину, обширные
поражения кожи. Побочные эффекты. Головокружение, головная боль, тошнота, боли в животе, аритмия. При
использовании жевательных резинок - боль в жевательных мышцах, стоматит, фарингит. При применении трансдермальных терапевтических систем - зуд, эритема, дерматит, пузыри на коже. Меры предосторожности. Во
время лечения трансдермальными терапевтическими системами необходимо полное прекращение курения. Для
избежания появления кожных реакций каждый раз выбирают новое место для аппликации трансдермальных терапевтических систем.
Дозы и применение. Жевательные резинки. Разовая доза 2–4 мг. Кратность назначения до 15 резинок в сутки. Применяют по 1 жевательной резинке каждые 1–2 ч в течение дневного времени. Курс лечения 3 мес, затем
дозу постепенно снижают до 2–4 мг/сут и отменяют. Максимальная продолжительность применения 1 год. Трансдермальные терапевтические системы. После удаления защитной фольги необходимо прикрепить пластырь на
чистый сухой участок неповреждённой кожи без волос (на коже не должно быть крема, мази или спирта). Наложенный на кожу пластырь следует удерживать в течение 10–20 с ладонью. Аппликацию трансдермальных терапевтических систем проводят 1 раз в сутки. Систему оставляют на коже в течение суток. Терапию рекомендуют
начинать с применения трансдермальной терапевтической системы, содержащей меньшее количество никотина.
Продолжительность курса лечения не более 3 мес. Пациенты, выкуривающие >20 сигарет в день. Сначала назначают ТТС30, затем ТТС20, затем ТТС10. Терапию каждым из этих препаратов проводят в течение 3–4 нед.
Пациенты, выкуривающие <20 сигарет в день. Сначала назначают ТТС20, длительность применения 3–4 нед. Затем в течение 4 нед проводят терапию препаратом ТТС10.
Никоретте (PHARMACIA, Швеция) Жевательные резинки, 2 и 4 мг. Раствор для ингаляций (картриджингаляторы), 10 мг.
Никотинелл ТТС 10 (CIBA–GEIGY, Швейцария) ТТС для аппликации на контактную поверхность площадью
10 см 2 .
Никотинелл ТТС 20 (CIBA–GEIGY, Швейцария) ТТС для аппликации на контактную поверхность площадью
20 см 2 .
Никотинелл ТТС 30 (CIBA–GEIGY, Швейцария) ТТС для аппликации на контактную поверхность площадью
30 см 2 .
Препараты для лечения алкогольной зависимости.
Дисульфирам (disulfiram)
Показания. Таблетки - профилактика рецидивов во время лечения хронического алкоголизма. Таблетки стерильные для имплантации - лечение хронического алкоголизма, курс дезинтоксикации при хроническом отравлении никелем. Противопоказания. Тяжёлые заболевания ССС, выраженная почечная недостаточность, сахарный
диабет, эпилепсия, психические расстройства, беременность, грудное вскармливание, одновременный приём
фенитоина, изониазида, метронидазола, одновременное употребление спиртных напитков или приём лекарственных средств, содержащих этанол. Побочные эффекты, обусловленные дисульфирамом. Таблетки для приёма внутрь. Металлический привкус во рту, неприятный запах у больных с функционирующей колостомой, гепатиты, полиневриты нижних конечностей, психические расстройства, снижение памяти, дезориентация во времени и
пространстве, астения, головная боль, кожные аллергические реакции. Таблетки стерильные для имплантации.
Нагноение места имплантации (в результате трения поясом, преждевременного удаления швов), феномен отторжения, когда таблетки были имплантированы слишком близко от разреза, аллергический дерматит. Побочные
эффекты, обусловленные ассоциацией дисульфирам–этанол. Коллапс, нарушения сердечного ритма, приступы
стенокардии, инфаркт миокарда, отёк мозга, кровоизлияние в мозг. Меры предосторожности. Не следует проводить имплантацию препарата женщинам, у которых вероятна беременность. Перед проведением имплантации
необходимо провести постепенный курс отучения пациента от алкоголя. Полиневрит, возникающий при применении дисульфирама, как правило, исчезает при назначении витаминов группы В или удалении имплантированной
таблетки. В случае одновременного назначения с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами
осуществляют более частый контроль содержания протромбина в крови и коррекцию доз антикоагулянтов, что
связано с повышенным риском развития кровотечений.
Дозы и применение. Таблетки. Начальная средняя доза 500 мг/сут. Дозу постепенно снижают до 250–125
мг/сут. Препарат применяют утром, натощак, перед завтраком. Таблетки стерильные для имплантации. После
тщательной дезинфекции и местного обезболивания делают маленький надрез (6 мм) в левой подвздошной области, достаточно низко, чтобы избежать трения с поясом.
Подкожную жировую клетчатку раздвигают и с помощью троакара вводят 2 таблетки препарата на глубину 4
см. Эту процедуру повторяют 4 раза, при этом таблетки вводят крестообразно вокруг места надреза. Общая доза
8 таблеток. На надрез накладывают шов и стерильную повязку.
Дисульфирам (POLFA, Польша) Таблетки стерильные для имплантации, 100 мг.
Радотер (Россия) Таблетки стерильные для имплантации, 100 мг.
Тетурам (Антабус) (ICN–ЛЕКСРЕДСТВА ОАО, Россия) Таблетки, 150 и 250 мг.
Эспераль (KELA LABORATORIA, Бельгия) Таблетки стерильные для имплантации, 100 мг,
10 шт.
Эспераль (SANOFI-WINTHROP, Франция) Таблетки, 500 мг.
Препараты для лечения опиоидной зависимости.
Налоксон (naloxone)
Синтетический антагонист опиоидов, не обладающий морфиноподобными свойствами. Показания. Острая
интоксикация наркотическими анальгетиками; алкогольная кома. Введение налоксона страдающим наркоманией
27
вызывает характерный приступ абстинентных проявлений, что используется в диагностических целях. Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Побочные эффекты. При быстром введении дрожь,
потливость, тахикардия, тошнота, рвота, реакция гиперчувствительности.
Дозы и применение. Для диагностики наркомании налоксон вводят в дозе 0,5 мг в/м или в/в. Известна терапевтическая схема использования налоксона в комплексе с клофелином. При этом в/м или в/в многократно в течение суток вводят налоксон (средняя разовая доза 0,2–0,4 мг, суточная 1,8 мг) в течение от 1 до 7 дней с одновременным назначением клофелина в дозе 0,6–0,9 мг/сут для купирования вызванных налоксоном симптомов
абстиненции. Эта терапия способствует более быстрому высвобождению метаболитов опия из соответствующих
рецепторов, что сокращает сроки купирования опийного абстинентного синдрома до 5–6 дней.
Налоксон (POLFA, Польша) Растворы для инъекций (ампулы), 0,4 мг/1 мл.
Наркан (DU PONT MERK PHARMACEUTICALS COMPANY, США) Растворы для инъекций (ампулы), 2 мл, 0,02
мг/мл. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 0,4 мг/мл.
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ.
1. Выявление причин.
2. Исключение провоцирующих факторов.
3. Установление типа припадков и определение типа эпилепсии (эпилептического синдрома).
4. Адекватная лекарственная терапия.
Таблица 43. Противоэпилептические препараты, назначаемые в зависимости от типа припадков.
ТИП ПРИПАДКА
Парциальные припадки (простой парциальный, сложный парциальный, вторично-генерализованный)
Генерализованные припадки: тоникоклонические, тонические, клонические
Абсансы
Атипичные абсансы, атонические
ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА
Карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, фенобарбитал
Вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, ламотриджин*, фенобарбитал
Этосуксимид, вальпроат
Вальпроаты, ламотриджин*, клоназепам, клобазам
Миоклонические
Вальпроаты, ламотриджин*, клоназепам
Особенно эффективен при резистентности к проводимой терапии.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вигабатрин, клобазам, ацетазоламид
Вигабатрин, клобазам, примидон, бензобарбитал
Клоназепам, ацетазоламид
Фенобарбитал, карбамазепин,
фенитоин, ацетазоламид
Пирацетам, фенобарбитал,
ацетазоламид
ПРИНЦИПЫ АДЕКВАТНОЙ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
1. Соответствие назначенного противоэпилептического препарата типу припадков. Каждое противоэпилептическое средство имеет выраженную в той или иной степени селективность действия в отношении того или иного типа припадков, поэтому чрезвычайно важно, чтобы лекарства и тип припадков соответствовали друг другу.
2. Применение монотерапии в тех случаях, когда это возможно. При монотерапии токсичность сводится к
минимуму, что позволяет легче дозировать препарат, облегчает ведение больного, упрощает интерпретацию содержания противоэпилептического препарата в крови, исключает взаимодействие лекарств друг с другом. При
неэффективности монотерапии (после последовательных попыток применения нескольких препаратов в режиме
монотерапии) возможна полифармакотерапия.
ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
1. Лечение начинают с небольшой дозы противоэпилептического средства из группы препаратов выбора.
Дозу увеличивают при сохранении припадков и отсутствии побочных эффектов.
2. При сохранении припадков, несмотря на максимально толерантную дозу препарата выбора, диагноз и
этиологию эпилепсии уточняют.
3. После этого можно использовать альтернативный препарат, дозу которого доводят до оптимальной, а
первый препарат отменяют. Оптимальные сроки отмены препарата различны: фенитоин и вальпроевая кислота
могут быть отменены в течение недели, а карбамазепин, барбитураты, бензодиазепины - в течение нескольких
недель.
4. Доза второго препарата, принимаемого изолированно, доводится до оптимального уровня так же, как и
доза первого препарата.
5. При продолжении припадков, несмотря на максимально переносимую дозу всех изолированно принимаемых препаратов выбора, используют комбинацию двух препаратов выбора для данного типа припадков.
6. При неэффективности двух препаратов выбора продолжают приём того препарата, который был более
эффективен при меньших побочных эффектах, и назначают альтернативный противоэпилептический препарат.
7. При неэффективности альтернативного препарата рекомендуют отменить начальный препарат.
8. Если и после этого припадки продолжаются, можно использовать другие противоэпилептические препараты.
9. Если с помощью лекарственной терапии не удаётся контролировать парциальные припадки, рекомендовано хирургическое лечение в специализированном центре.
Частота приема противоэпилептических средств определяется периодом их полураспада в плазме. Следует
стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приёма (не более 2 раз в сутки). Целесообразно применение пролонгированных (ретардных,хроно) форм. Время приёма препарата определяют как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата
(побочными эффектами и др.). Так, фенобарбитал, имеющий длительный период полураспада и оказывающий
выраженное седативное действие, принимают однократно в вечерние часы (однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его приём). Некоторые препара28
ты, особенно при назначении высоких доз, применяют 3 раза в сутки во избежание побочных эффектов. У детей
метаболизм препаратов происходит быстрее, поэтому при лечении детей целесообразны более частый приём
препаратов и применение более высоких доз (на 1кг массы тела).
ПРИЁМ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОМ ВСКАРМЛИВАНИИ.
Эпилепсия, за исключением редких случаев, не является противопоказанием для беременностии родов. Беременные женщины должны находиться под совместным наблюдением лечащего эпилептолога и акушерагинеколога. С одной стороны, прекращение приёма противоэпилептических препаратов может вызвать нарастание тяжести и частоты припадков, что крайне неблагоприятно для плода. С другой, женщины должны бытьинформированы о возможности тератогенногодействия противоэпилептических препаратов, например о более высоком, чем в популяции, риске развития дефектов нервной трубки при приёме карбамазепинов, фенитоина и особенно препаратов вальпроевой кислоты (вальпроатов). При беременности (с первых её дней на протяжении первых 3 мес) на фоне приёма противоэпилептических препаратов рекомендуются приём фолиевой кислоты в дозе 5
мг в день, а также дополнительное обследование (исследование -фетопротеина и УЗИ плода в конце IV или в
начале V месяца беременности). Грудное вскармливание возможно при приёме большинства противоэпилептических препаратов в терапевтических дозах. Необходимо наблюдение педиатра и эпилептолога.
Вальпроевая кислота (valproic acid)
Показания. Все формы эпилепсии. Противопоказания. Нарушения функции печени и/или поджелудочной
железы (в том числе случаи тяжёлого нарушения функции печени в семейном анамнезе); порфирия; геморрагический диатез. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, диарея; атаксия, тремор; кожные аллергические реакции;
анемия, тромбоцитопения, лейкопения; редко -алопеция, повышение аппетита, увеличение массы тела, удлинение времени кровотечения. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при нарушении функций печени и почек, сахарном диабете, склонности к кровоизлияниям, перед оперативными вмешательствами, беременности. Во время лечения вальпроатами необходим регулярный контроль общего анализа крови. Женщинам
детородного возраста на время приёма вальпроатов рекомендуют использовать надёжные методы контрацепции.
Дозы и применение. Дозы устанавливают индивидуально.
Внутрь (взрослым): 500 мг/сут в 2 приёма с постепенным увеличением на 250 мг в неделю до достижения
поддерживающей дозы 1000–3000 мг/сут в 3 приёма. Ретардные формы принимают 1–2 раза в сутки. Превышение дозы 3000 мг/сут возможно только при возможности контроля концентрации препарата в крови. Терапевтическая концентрация в плазме крови 50–150 мг/мл. В/в: 400–800 мг либо в/в капельно из расчёта 25 мг/кг в течение
24, 36 или 48 ч. Каждые 400 мг препарата разводят в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% растворе
глюкозы. Детям: средняя суточная доза 15–30 мг/кг.
Апилепсин (KRKA, Словения) Драже, 150 и 300 мг. Растворы для приёма внутрь (флаконы), 60 мл, 300
мг/мл.
Ацедипрол (Россия) Растворы для приёма внутрь (флаконы), 100 мл, 50 мг/мл. Таблетки, 300 мг.
Депакин (SANOFI–WINTHROP, Франция) Раствор в виде сиропа для приёма внутрь для детей (флаконы),
5,7%. Порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы), 400 мг, 4 мл; в комплекте с растворителем
(ампулы) - водой для инъекций.
Депакин 300 энтерик (SANOFI–WINTHROP, Франция) Таблетки, 300 мг.
Депакин хроно (SANOFI–WINTHROP, Франция) Таблетки ретард, 300 мг, 100 шт.
Депакин хроно 500 (SANOFI–WINTHROP, Франция) Таблетки, 500 мг, 30 шт.
Дипромал (POLFA, Польша) Таблетки, 200 мг, 40 шт.
Конвулекс (GEROT PHARMAZEUTIKA, Австрия) Капсулы, 150 и 300 мг. Раствор для приёма внутрь, 50 мг/мл.
Конвульсофин (ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH, Германия) Таблетки, 300 мг, 100 шт.
Орфирил (DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Германия) Таблетки, 150, 300 и 600 мг. Таблетки ретард, 300 мг.
Раствор для приёма внутрь (флаконы), 250 мл, 300 мг/5 мл.
Эвериден (SLOVAKOFARMA SA, Словакия) Таблетки, 300 мг.
Карбамазепин (carbamazepine)
Карбамазепин оказывает противоэпилептическое, аналгезирующее, антидепрессивное и нормотимическое
действие. Показания. Эпилепсия (все виды парциальных припадков, тоникоклонические, тонические, клонические припадки); абстинентный синдром у больных хроническим алкоголизмом; невралгии; психотические состояния (особенно биполярные и депрессивные расстройства настроения). Противопоказания. Грудное вскармливание, нарушения АВ-проводимости, нарушение костномозгового кроветворения, порфирия, одновре-менное применение ингибиторов МАО и солей лития, абсансы, миоклонические припадки. Побочные эффекты. Расстройства зрения, головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, нейтропения, гипонатриемия, гипокальциемия, нарушения ритма сердца, сыпь, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатотоксичность, синдром Стивенса–Джонсона, тромбоцитопения. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при заболеваниях крови; тяжёлых заболеваниях ССС, печени и почек; выраженных нарушениях водно-электролитного баланса. При
хронических психозах (например, шизофрения) возможно обострение симптоматики. Пациентам, принимающим
карбамазепин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного
внимания и быстроты психомоторных реакций (например, вождение автотранспорта, работа с движущимися механизмами). На время лечения не рекомендовано употребление алкоголя. На фоне лечения карбамазепином
возможны изменения концентрации в крови Т3, Т4, ТТГ. Применение препарата во время беременности возможно
только по жизненным показаниям. Назначение препарата детям младше 6 лет возможно только в тех случаях,
когда терапевтический эффект превосходит потенциальный риск возникновения побочных эффектов. Лекарственные взаимодействия. Одновременный приём карбамазепина и других противоэпилептических препаратов
может приводить к взаимному ослаблению противоэпилептического действия, а в редких случаях - к его усиле29
нию. Карбамазепин уменьшает действие одновременно назначаемых непрямых антикоагулянтов и гормональных
контрацептивов.
Дозы и применение. Взрослым: начальная доза 200 мг/сут в 2 приёма с постепенным увеличением на 200
мг/нед до достижения поддерживающей суточной дозы 600–1200 мг. Максимальная доза 1600 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови 4–12 мг/мл. Частота приёма 3 раза в сутки. Целесообразно применение ретардных форм 1–2 раза в сутки. Детям: средняя поддерживающая доза 10–30 мг/кг/сут.
Апо-Карбамазепин (APOTEX, Канада) Таблетки, 200 мг.
Ген-Карпаз (GENPHARM INC, Канада) Таблетки, 200 мг.
Загретол (PLIVA SA, Хорватия) Таблетки, 200 мг.
Зептол ( SUN, Индия) Таблетки, 200 мг.
Карбамазепин (NYCOMED DAK AS, Дания) Таблетки, 100 и 200 мг.
Карбапин (HEMOFARM D.D., Югославия) Таблетки, 200 мг.
Карбасан (SANOFI–WINTHROP, Франция) Таблетки, 200 мг, 50 шт. Таблетки ретард, 400 мг, 50 шт.
Карбатол (TORRENT EXPORTS LTD, Индия) Таблетки, 100, 200 и 400 мг.
Мазепин (ICN GALENIKA, Югославия) Таблетки, 200 мг. 212
Тегретол ( CIBA–GEIGY, Швейцария) Таблетки, 200 мг, 50 шт. Таблетки, 400 мг, 30 шт.
Тегретол ЦР (NOVARTIS PHARMA AG, Швейцария) Таблетки ретард, 200 и 400 мг.
Финлепсин (ARZNEIMITTELWERK, Германия) Таблетки, 200 мг, 50 шт.
Финлепсин ретард (ARZNEIMITTELWERK, Германия) Таблетки ретард, 200 мг. Таблетки, 400 мг.
Эпиал (ALKALOID, Македония) Таблетки, 200 мг.
Клоназепам (clonazepam)
Производное бензодиазепина, оказывает противоэпилептическое, анксиолитическое, миорелаксирующее и
снотворное действие. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См.
“Транквилизаторы (анксиолитики)”. Применяют преимущественно при эпилепсии. Эффективен при абсансах (альтернативный препарат); показан в качестве исходной или дополнительной терапии при атипичных абсансах, атонических, миоклонических припадках. При длительном применении у детей может вызвать нарушения умственного и физического развития, которые могут быть не замечены в течение многих лет. При одновременном применении клоназепама с вальпроатом натрия возможна провокация судорожных припадков.
Дозы и применение. Взрослым: начальная доза 0,5–1 мг на ночь в течение 4 дней, затем постепенно увеличивают дозу до поддерживающей 2–6 мг в течение 2–4 нед. Максимальная доза 20 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови 0,02–0,08 мг/мл. Частота приёма 3 раза в сутки. Детям: грудной возраст 0,5–1 мг/сут, от
1 года до 6 лет 1–3 мг/сут, 5–12 лет 3–6 мг/сут.
Антелепсин 0,25 (ARZNEIMITTELWERK, Германия) Таблетки, 0,25 мг, 50 шт.
Антелепсин 1 (ARZNEIMITTELWERK , Германия) Таблетки, 1 мг, 50 шт.
Клоназепам (POLFA, Польша) Таблетки, 0,5 и 2 мг.
Ривотрил (HOFFMANN LA ROCHE, Швейцария) Раствор для приёма внутрь, 2,5 мг/мл. Раствор для инъекций (ампулы), 1 мл, 1 мг/2 мл, 5 шт., в комплекте с растворителем (ампулы), 1 мл, 5 шт. Таблетки, 0,5 и 2 мг, 30,
50 и 100 шт.
Ламотриджин (lamotrigine)
Показания. Монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных припадков; особенно
эффективен при резистентности к проводимой терапии. Противопоказания. Печёночная недостаточность; гиперчувствительность. Безопасность применения ламотриджина при беременности и грудном вскармливании не
доказана. Детям до 2 лет не рекомендован. Побочные эффекты. Сонливость, диплопия, головная боль, атаксия,
тремор, тошнота, кожные высыпания (возникают в первые 4–6 нед от начала лечения), синдром Стивенса–
Джонсона. Меры предосторожности. Резкая отмена препарата может спровоцировать учащение припадков. При
появлении кожных высыпаний (при отсутствии других причин) рекомендуют отменить препарат.
Дозы и применение. Взрослым и детям старше 12 лет. Пациенты, не принимающие вальпроаты. Начальная
доза ламотриджина при монотерапии 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 нед. Затем дозу можно увеличивать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза 100–200 мг/сут в 2 приёма; некоторым пациентам необходима доза до 500 мг/сут. Пациенты, принимающие вальпроаты. Начальная доза 25 мг через день в течение 2
нед, в дальнейшем 25 мг ежедневно в течение следующих 2 нед. Затем дозу можно увеличивать максимально на
25–50 мг/сут через каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза
100–200 мг/сут в 1 или 2 приёма. Пациенты, принимающие противоэпилептические средства, индуцирующие печёночные ферменты, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением
вальпроатов). Начальная доза 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем 100 мг/сут в течение 2 нед. Затем дозу можно увеличивать максимально на 100 мг через каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза 200–400 мг/сут в 2 приёма; некоторым пациентам необходима доза до 700
мг/сут. Пациенты, принимающие противоэпилептические препараты, взаимодействие с ламотриджином которых
неизвестно. Рекомендуемая схема лечения аналогична таковой для пациентов, принимающих вальпроаты. Детям
от 2 до 12 лет. Пациенты, принимающие вальпроаты в сочетании с другими противоэпилептическими средствами
или без них. Начальная доза 0,2 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем 0,5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу можно увеличивать на 0,5–1 мг/кг через каждые 1–2 нед до достижения терапевтического
эффекта. Средняя поддерживающая доза 1–5 мг/кг/сут в 1 или 2 приёма. Пациенты, принимающие противоэпилептические средства, индуцирующие печёночные ферменты, в сочетании с другими противоэпилептическими
препаратами или без них (за исключением вальпроатов). Начальная доза 2 мг/кг/сут в 2 приёма в течение 2 нед, в
дальнейшем 5 мг/кг в 2 приёма в течение 2 нед. Затем дозу можно увеличивать максимально на 2–3 мг/кг через
30
каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза 5–15 мг/кг/сут в 2
приёма. Максимальная доза 400 мг/сут. Пациенты, принимающиепротивоэпилептические препараты, взаимодействие с ламотриджином которых неизвестно. Рекомендуемая схема лечения аналогична таковой для пациентов,
принимающих вальпроаты.
Ламиктал (GLAXO–WELLCOME OPERATIONS LTD, Великобритания) Таблетки растворимые/жевательные,
5, 25 и 100 мг. Таблетки, 25, 50 и 100 мг.
Фенитоин (phenytoin)
Показания. Эпилепсия (тонико-клонические, тонические, клонические, парциальные припадки). Противопоказания. Нарушение функций печени и почек; сердечная недостаточность; кахексия; порфирия; беременность,
грудное вскармливание. Побочные эффекты. Нистагм, атаксия, анорексия, тошнота, рвота, агрессивное поведение, депрессия, сонливость, головные боли, парадоксальные припадки, мегалобластная анемия, гипергликемия, гипокальциемия, остеомаляция, неонатальные геморрагии, гипертрофия дёсен, огрубение черт лица, гирсутизм, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, невропатии периферических нервов, сыпь, синдром Стивенса–Джонсона, контрактура Дюпюитрена. Лекарственные взаимодействия. Препараты группы изониазида,
ацетилсалициловая кислота и тетурам тормозят метаболизм фенитоина, усиливая его побочные эффекты.
Дозы и применение. Взрослым: препарат назначают внутрь во время или после еды. Начальная доза 150–
300 мг/сут в 3 приёма, в дальнейшем дозу медленно увеличивают на 100 мг/мес до поддерживающей дозы 300–
500 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови 10–40 мг/мл. Частота приёма 3 раза в сутки. Детям:
начальная доза 5 мг/кг/сут в 2 приёма, поддерживающая доза 4–8 мг/кг/сут, максимальная 300 мг.
Дифенин (ФАРМАКОН ОАО, Россия) Таблетки, 117 мг, 10 шт.
Фенобарбитал (phenobarbital)
Один из наиболее старых противоэпилептических препаратов (применяют с 1911 г.); получил распространение во всём мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его
применение значительно ограничено из-за побочных эффектов. Показания. Эпилепсия (парциальные, тоникоклонические, тонические, клонические припадки). Противопоказания. Беременность (при регулярном приёме
препарата возможны кровотечения у новорождённых; синдром отмены у ребёнка после рождения; увеличение
риска развития опухоли мозга у детей); грудное вскармливание; гиперчувствительность, заболевания печени и
почек, протекающие с недостаточностью их функций; миастения, алкоголизм и наркомания. Побочные эффекты. Боль в грудной клетке, повышение температуры тела, боль в мышцах и суставах, кожная сыпь, депрессия,
атаксия, головокружение, сонливость, вялость, тошнота или рвота, нарушения сна (в том числе кошмарные сновидения); психическая и физическая зависимость. Меры предосторожности. Вследствие большого риска нежелательной беременности женщинам рекомендуют пользоваться другими или дополнительными методами контрацепции на время приёма фенобарбитала. На период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и других занятий, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций.
На период лечения запрещён приём алкоголя. Недопустимо резкое прекращение лечения. При длительном применении вызывает лекарственную зависимость. Фенобарбитал усиливает действие алкоголя, нейролептиков,
снотворных и успокаивающих средств, наркотических анальгетиков, миорелаксантов. Ацетазоламид ослабляет
эффект препарата. Фенобарбитал снижает содержание в крови непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов,
гризеофульвина, доксициклина, эстрогенов. Фенитоин, производные вальпроевой кислоты повышают содержание
фенобарбитала в сыворотке крови. Фенобарбитал снижает эффективность пероральных контрацептивов.
Дозы и применение. Взрослым: разовая доза варьирует от 10 до 200 мг 1–3 раза в сутки. Терапевтическая
концентрация в плазме крови 10–40 мг/мл. Детям: 3–5 мг/кг/сут.
Фенобарбитал (Россия) Таблетки, 50 и 100 мг, 6 шт. Раствор для приёма внутрь для детей (флаконы), 100
мл, 0,2%. Таблетки, 50 и 100 мг. Таблетки для детей, 5 мг.
Примидон (primidone)
Показания. Эпилепсия с генерализованными судорожными припадками (клонико-тонические, тонические,
клонические). Противопоказания. Гиперчувствительность; заболевания печени, почек и системы кроветворения;
беременность, грудное вскармливание. Побочные эффекты. Аллергические реакции, сонливость, беспокойство,
головная боль, головокружение, тошнота, рвота, нистагм, атаксия, волчаночноподобный синдром, артралгии, психотические реакции, лейкопения, лимфоцитоз. Крайне редко мегалобластная анемия. Меры предосторожности.
С осторожностью назначают детям, пожилым и ослабленным пациентам. При длительном применении возможно
развитие лекарственной зависимости. На период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и других занятий, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций. Не
рекомендовано употребление алкоголя. В случае развития мегалобластной анемии следует прекратить приём
препарата и начать лечение фолиевой кислотой и/или витамином B12 .
Дозы и применение. Взрослым: начинают лечение с 100–125 мг вечером. Затем каждые 3 дня дозу увеличивают на 250 мг/сут до поддерживающей дозы 750–1000 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови
5–12 мг/мл. Максимальная доза 1500 мг/сут. Детям до 9 лет: средняя поддерживающая доза 12,5–25 мг/кг/сут.
Максимальная доза 1000 мг/сут.
Гексамидин (Россия) Таблетки, 250 мг, 50 шт. Таблетки, 125 мг.
Бензобарбитал (benzobarbital)
Показания. Эпилепсия с генерализованными судорожными припадками (клонико-тонические, тонические,
клонические). Противопоказания. Выраженные нарушения функций почек и/или печени; хроническая сердечная
недостаточность в стадии декомпенсации. Побочные эффекты. Сонливость, слабость, головная боль, снижение
аппетита, атаксия, нистагм, нарушения речи. Меры предосторожности. У больных, ранее принимавших барбитураты, при переходе на лечение бензобарбиталом возможны нарушения сна. В этих случаях назначают на ночь
фенобарбитал (50–100 мг) или другие снотворные средства.
31
Дозы и применение. Дозы увеличивают постепенно. Лечение начинают со средней разовой дозы 1 раз в сутки (или в 2 приёма). Взрослым: средние дозы - разовая 100 мг, суточная 300 мг. Максимальные – разовая 300 мг,
суточная 1000 мг. Детям: средняя разовая доза - 3–6 лет 25–50 мг, 7–10 лет 50–100 мг, 11–14 лет 100 мг. Средняя суточная доза - 3–6 лет 100–150 мг, 7–10 лет 150–300 мг, 11–14 лет 300–400 мг. Максимальные дозы для детей старшего возраста - разовая 150 мг, суточная 450 мг.
Бензонал (Россия) Таблетки 50 и 100 мг.
Этосуксимид (ethosuximide)
Показания. Абсансы. Противопоказания. Печёночная и почечная недостаточность; гиперчувствительность;
беременность, грудное вскармливание. Побочные эффекты. Аллергические реакции, снижение аппетита, тошнота, рвота; тревога, сонливость, головная боль; галлюцинаторно-параноидный синдром (редко); в редких случаях развиваются эозинофилия, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия. Меры предосторожности. На
период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и других занятий, требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций. При приёме препарата следует полностью исключить употребление алкоголя. Лекарственные взаимодействия. Эффективность этосуксимида снижается при
одновременном применении с карбамазепином. Одновременное применение с вальпроатами может привести к
повышению концентрации этосуксимида в крови. Этосуксимид иногда снижает содержание фенитоина в крови.
Дозы и применение. Дозы препарата увеличивают постепенно; эффект достигается через 4–8 нед; частота
приёма 3 раза в сутки. Взрослым: лечение начинают с 250–500 мг/сут с постепенным увеличением на 250 мг в
неделю до достижения поддерживающей дозы 1000–1500 мг. Терапевтическая концентрация в плазме крови 40–
120 мг/мл. Детям до 6 лет: лечение начинают с 10–15 мг/кг (не более 250 мг/сут). Детям старше 6 лет: лечение
начинают с 250 мг/сут, поддерживающая доза 15–30 мг/кг/сут.
Суксилеп (JENAPHARM GMBH, Германия) Капсулы, 250 мг, 120 шт.
Противоэпилептические препараты, используемые при лечении эпилептического статуса
Эпилептический статус характеризуется повторными эпилептическими припадками, возникающими через
столь короткие промежутки времени, что больной не приходит в сознание между припадками. При эпилептическом статусе у больных эпилепсией необходима экстренная помощь; он осложняет течение эпилепсии у 10%
больных эпилепсией. Прекращение приёма противоэпилептических препаратов - наиболее частая причина, провоцирующая развитие эпилептического статуса. Различают эпилептический статус судорожных припадков, абсансов, сложных парциальных и миоклонических припадков. Наиболее опасен для жизни эпилептический статус
генерализованных судорожных припадков. Лечение эпилептического статуса проводят в реанимационном отделении; эффективность лечения зависит от сроков его начала. Препараты вводят в/в или в прямую кишку; при необходимости (отсутствие форм для парентерального введения) лекарства можно вводить через назогастральный
зонд в желудок. Диазепам (diazepam)
Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Транквилизаторы (анксиолитики)”.
Дозы и применение. 10–30 мг (детям 0,2–0,3 мг/кг) в/в медленно в течение 4–8 мин, повторно через 30–60
мин, затем через 4 ч. Суточная доза может достигать 80–100 мг/сут (для взрослых). При уменьшении частоты или
прекращении приступов переходят на внутримышечное введение. Эффективно также применение 5–10 мл специального раствора для ректального введения. Преимущество: диазепам эффективен при всех видах эпилептического статуса. Недостатки: кратковременное действие; высокий риск угнетения дыхания, сердечной деятельности и развития артериальной гипотензии.
Фенитоин (phenytoin)
Фенитоин применяют, если при введении диазепама эпилептический статус не купирован в течение 30 мин.
Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. 15–18 мг/кг в/в; детям 20 мг/кг со скоростью не более 2,5 мг/мин. При отсутствии форм
для внутривенного введения фенитоин можно ввести через назогастральный зонд (таблетки измельчают) в дозе
20–25 мг/кг. Повторное введение может быть осуществлено не раньше, чем через сутки, только при определении
содержания препарата в крови (не более 20 мкг/мл). Преимущества: эффективен при всех видах эпилептического
статуса; пролонгированное действие не сопровождается угнетающим влиянием на ЦНС; может применяться длительно. Недостатки: эффект развивается медленно, нелинейная фармакокинетика; возможны замедление и нарушения ритма сердца, вследствие чего обязателен контроль ЭКГ; не рекомендовано применение при АВблокаде II–III степени, синдроме слабости синусового узла, в первые 3 мес после инфаркта миокарда.
Тиопентал натрия (thiopental sodium)
См. также раздел “Средства для наркоза (общие анестетики)”.
Дозы и применение. Применяют при неэффективности диазепама и фенитоина в дозе 100–250 мг в/в в течение 20 с, далее 50 мг каждые 2–3 мин до прекращения припадков, обычно 3–5 мг/кг/ч. Преимущества: высокая
эффективность; потенциально церебропротективный препарат; уменьшает внутричерепную гипертензию. Недостатки: выраженная тенденция к кумуляции; снижение церебрального кровотока; возможно развитие толерантности; противопоказан при порфирии.
ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПАРКИНСОНИЗМЕ И ДРУГИХ ЭКСТРАПИ-РАМИДНЫХ РАССТРОЙСТВАХ
Паркинсонизм - неврологический синдром, характеризующийся гипокинезией, мышечной ригидностью, ритмическим тремором в покое, семенящей походкой, сгорбленной осанкой и маскообразным лицом. При этом синдроме часто отмечают дисфункцию обонятельного анализатора; психические расстройства (например, изменения
личности, расстройства настроения, деменцию). Различают первичный паркинсонизм (болезнь Паркинсона) и
вторичный паркинсонизм. Причиной вторичного паркинсонизма могут быть атеросклероз сосудов головного мозга
32
(особенно базальных ганглиев), приём некоторых лекарственных средств (паркинсонизм лекарственный), отравление монооксидом углерода (угарным газом) и марганцем, нормотензивная гидроцефалия, прогрессирующий
надъядерный паралич, структурные повреждения головного мозга (опухоли, инфаркты, локализующиеся в среднем мозге или базальных ганглиях), множественные инсульты, субдуральная гематома, дегенеративные заболевания (включая стрионигральную дегенерацию и оливопонтоцеребеллярную дегенерацию) и др. Для лечения лекарственного паркинсонизма, вызванного нейролептиками, применяют антихолинергические препараты. Болезнь
Паркинсона – идиопатическое медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся замедленностью движений, ригидностью мышц, тремором в покое и нарушением позных рефлексов. В основе
заболевания — поражение пигментированных дофаминергических нейронов плотной части чёрной субстанции и
других дофаминсодержащих ядер ствола головного мозга. Средний возраст начала заболевания 57 лет. Методы
терапии не замедляют прогрессирование болезни, но лечение позволяет значительно улучшить качество жизни у
большинства пациентов. Особенности терапии пожилых пациентов. Антипаркинсонические препараты могут провоцировать психические нарушения, поэтому терапию следует начинать с малых доз препаратов, затем при необходимости постепенно их повышать.
Препараты, применяемые при паркинсонизме
Дофаминергические препараты
Леводопа (levodopa)
Аминокислотный предшественник дофамина, замещает дефицит дофамина в стриатуме. В настоящий момент применяют препараты, содержащие леводопу с ингибиторами дофадекарбоксилазы (бенсеразидом, карбидопой), тормозящими преобразование леводопы в дофамин и не проникающими через ГЭБ. Таким образом, терапевтическая концентрация дофамина в мозге обеспечивается меньшими дозами леводопы, что позволяет
уменьшить побочные действия на ССС и ЖКТ. Действие комбинированных препаратов начинается быстрее, чем
леводопы. Нежелательное следствие приёма комбинированных препаратов - повышенный риск развития дискинезий. Показания. Паркинсонизм. Препараты леводопы малоэффективны при синдроме паркинсонизма в рамках
генерализованных дегенеративных заболеваний мозга. Не следует назначать препараты леводопы при лекарственном паркинсонизме. Препараты леводопы в большей степени воздействуют на брадикинезию и ригидность,
чем на тремор. Противопоказания. Закрытоугольная глаукома; нарушения функций печени, почек, ССС и эндокринной системы; меланома; психозы; беременность и грудное вскармливание; возраст моложе 25 лет (леводопа
может нарушать развитие костного скелета). Побочные эффекты. Анорексия, тошнота, рвота, боли в области
живота; постуральная артериальная гипотензия, головокружение; тахикардия, аритмии; дискинезии и психические
расстройства (гипоманиакальное состояние, психоз, галлюцинации); инсомния, ажитация, тревога, депрессия,
сонливость; головная боль, потливость, ощущение “приливов”, желудочно-кишечное кровотечение, невропатии,
повышение концентрации печёночных ферментов; гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения и тромбоцитопения; кожный зуд, сыпь; красная окраска мочи и пота. Через несколько лет терапии течение болезни нередко осложняют феномен “изнашивания”, двигательные флуктуации и дискинезии.
Феномен “изнашивания” проявляется возобновлением симптомов паркинсонизма к концу действия дозы
леводопы (при продолжительности действия дозы менее 4 ч). Ночная акинезия и акинезия раннего утра, проявляющаяся до приёма первой дозы (утренней), - разновидность феномена “изнашивания”. Наиболее дезадаптирующая форма флуктуаций - синдром “включения–выключения”. Этот синдром отличается внезапными, не связанными со временем приёма препарата чередованиями периодов нормальной двигательной активности (“включение”) и акинезии, длящейся 2–4 ч (“выключение”). Дискинезии “включения” проявляются на высоте антипаркинсонического действия дозы леводопы (“пика дозы”) либо в течение всего времени действия дозы (дискинезии “лечебного плато”). Двухфазные дискинезии возникают в начале и в конце улучшения, связанного с приёмом отдельной дозы леводопы. Дискинезии периода “выключения” возникает во время, когда действие дозы леводопы
начинает снижаться или полностью прекратилось. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при
заболеваниях ССС и лёгких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, открытоугольной глаукоме, остеомаляции, меланоме, психозах в анамнезе. При длительной терапии следует в динамике наблюдать за психическим состоянием, показателями ССС, контролировать функции печени и почек, периодически проводить общее исследование крови. Следует избегать внезапной отмены препарата, так как она может
привести к развитию симптомокомплекса, сходного с проявлениями злокачественного нейролептического синдрома. Во время лечения препаратом женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.
Дозы и применение. Лечение препаратами леводопы следует начинать с малых доз, затем с интервалами
3–5 дней постепенно повышать суточную дозу до достижения оптимальной. Следует придерживаться минимальной эффективной дозы, обеспечивающей необходимое функциональное улучшение. Начинают лечение с 125–
500 мг/сут, затем при необходимости дозу повышают. Препарат чаще назначают совместно с другими антипаркинсоническими препаратами. Препараты рекомендуют принимать не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после
еды. В случае тошноты или рвоты препараты назначают после приёма пищи.
Примечание. При переводе пациента на приём препарата леводопы, содержащего другой ингибитор декарбоксилазы, предыдущий отменяют за 12 ч до начала приёма вновь назначенного. Изменение терапии легче
проводить, назначая приём нового препарата с утренней дозы.
Леводопа+бенсеразид (levodopa+benserazide)
Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Мадопар (F.HOFFMANN LA ROCHE LTD, Швейцария) Капсулы, 125 мг (бенсеразид 25 мг, леводопа 100 мг),
250 мг (бенсеразид 50 мг, леводопа 200 мг), 30 и 100 шт. Таблетки, 250 мг (бенсеразид 50 мг, леводопа 200 мг),
30 и 100 шт.
Мадопар быстродействующий [F.HOFFMANN LA ROCHE LTD, Швейцария] Таблетки, 125 мг (бенсеразид
25 мг, леводопа 100 мг), 30 и 100 шт. Назначают при нарушении глотания, а также для достижения более быстро33
го эффекта (чаще в качестве первой утренней дозы). Можно применять в сочетании с мадопаром стандартным
или мадопаром ГСС. Таблетки растворяют в воде или фруктовом соке (кроме апельсинового) до получения суспензии. Обычно для приготовления суспензии достаточно 30 мл воды; её следует принять в течение 30 мин после приготовления.
Мадопар ГСС (F.HOFFMANN LA ROCHE LTD, Швейцария) Капсулы ГСС (гидродинамически сбалансированная система), 125 мг (бенсеразид 25 мг, леводопа 100 мг); 100 шт. Препарат отличается медленным высвобождением активных компонентов в желудке. Концентрация леводопы после приёма мадопара ГСС остаётся примерно
на одном уровне в течение нескольких часов. Применяют для коррекции двигательных флуктуаций и дискинезий,
связанных с колебаниями концентрации препарата в плазме. Препарат можно назначать также и на ранних стадиях болезни.
Дозы и применение. Пациентам, ранее не получавшим терапию леводопой, назначают 1 капсулу 2 раза в
сутки, затем при необходимости постепенно повышают дозу. Переход на мадопар ГСС лучше проводить, назначая приём с утренней дозы. При переводе на приём мадопара ГСС оставляют прежнюю суточную дозу и схему
приёма, затем дозу постепенно повышают каждые 3–5 дней в зависимости от эффекта (обычно суточную дозу
увеличивают на 30–50%). Период подбора адекватной дозы может длиться около 4 нед. Нередко требуется дополнительное назначение стандартной или растворимой формы мадопара в первый утренний приём либо во все
приёмы мадопара ГСС. Необходимость комбинирования с другими лекарственными формами может быть обусловлена медленным наступлением эффекта, а также недостаточным уровнем леводопы в плазме (максимальная концентрация на 30–40% ниже, чем при приёме стандартного мадопара). При недостаточном эффекте комбинации мадопара ГСС и стандартного мадопара в суточной дозе 1200 мг леводопы необходимо переходить к
другим методам терапии.
Леводопа+Карбидопа (levodopa+carbidopa)
Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше.
Дозы и применение. Лечение начинают с 50–100 мг леводопы, затем повышают дозу на 50–100 мг леводопы каждые 3–5 дней в зависимости от эффекта до достижения терапевтической суточной дозы леводопы. Суточную дозу принимать в 3–4 приёма. Альтернативная схема. Лечение начинают с 125 мг леводопы, затем повышают дозу на 125 мг леводопы ежедневно или через день в зависимости от эффекта до достижения оптимальной
дозы.
Допар 275 (PANACEA BIOTEC LTD, Индия) Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг), 10 шт.
Дуэллин (EGIS PHARMACEUTICAL WORKS SA, Венгрия) Таблетки, 125 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 100
мг), 50 шт. Таблетки, 110 мг (карбидопа 10 мг, леводопа 100 мг), 50 шт. Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг), 50 шт.
Зимокс (FARAN LABORATORIES SA, Греция) Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг).
Изиком ( ISIS PHARMA GMBH, Германия) Таблетки.
Креданил 25/250 (REMEDICA LTD - MINNEX, Кипр) Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг).
Наком (LEK D.D., Словения) Таблетки.
Синдопа (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Индия) Таблетки, 110 мг (карбидопа 10 мг, леводопа
100 мг), 50 шт. Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг), 50 шт.
Синемет (MERCK SHARP & DOHME B.V., Нидерланды) Таблетки, 110 мг (карбидопа 10 мг, леводопа 100
мг). Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг).
Синемет-СР (MERCK SHARP & DOHME B.V., Нидерланды) Таблетки, 250 мг (карбидопа 50 мг, леводопа 200
мг).
После приёма препарата высвобождение активных веществ в желудке продолжается 4–6 ч. Применение синемета–СР позволяет снизить колебания концентрации леводопы в плазме крови, благодаря чему уменьшаются
проявления двигательных флуктуаций и дискинезий. Препарат можно назначать больным на ранних стадиях болезни, в том числе больным с впервые диагностированным паркинсонизмом.
Дозы и применение. Пациентам, ранее не получавшим терапию леводопой, а также пациентам с двигательными флуктуациями, назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки, затем разовые дозы и интервалы корригируются
каждые 3–5 дней в зависимости от эффекта. Перевод на лечение синеметом–СР лучше проводить, назначая
приём с утренней дозы. При переходе на приём синемета–СР обычно требуется увеличение суточной дозы на
10–30%. Интервалы между приёмами препарата 4–8 ч в течение периода бодрствования. Иногда дополнительно
назначают стандартную форму препарата карбидопа/леводопа, особенно в первый утренний приём. Тидомет
(TORRENT EXPORTS LTD, Индия) Таблетки, 110 мг (карбидопа 10 мг, леводопа 100 мг). Таблетки, 125 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 100 мг). Таблетки, 275 мг (карбидопа 25 мг, леводопа 250 мг).
Амантадин (amantadine)
Показания. Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (кроме паркинсонизма, вызванного приёмом лекарственных средств); вирусные заболевания. Противопоказания. Глаукома, аденома предстательной железы,
эпилепсия, психозы, язвенная болезнь желудка в анамнезе, тяжёлые заболевания печени и почек; тиреотоксикоз;
беременность, грудное вскармливание. Побочные эффекты. Анорексия, сухость во рту, тошнота, диспепсические нарушения; инсомния, нарушения внимания, возбуждение, галлюцинации; тахикардия, аритмия; задержка
мочеиспускания; головокружение; снижение остроты зрения; сетчатое ливедо, периферические отёки; редко лейкопения, кожная сыпь. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при заболеваниях печени и почек,
застойной сердечной недостаточности (возможно усиление отёков), спутанности сознания, галлюцинациях, пожилым и пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного
внимания. Необходимо избегать резкой отмены препарата. Внезапная отмена может привести к нарастанию тяжести симптомов болезни Паркинсона. На фоне лечения противопоказан приём алкоголя.
34
Дозы и применение. Внутрь: лечение начинают со 100 мг ежедневно, через 1 нед дозу повышают до 100 мг
2 раза в сутки. Средняя суточная доза 300 мг (высшая 600 мг/сут). Препарат обычно назначают в сочетании с
другими антипаркинсоническими средствами. В связи с возможным активирующим влиянием на ЦНС последнюю
дозу препарата рекомендуют принимать не позднее 16 ч. Пожилым препарат назначают в дозе менее 100 мг/сут
либо 100 мг через день. В/в: 200 мг 1–3 раза в сутки в течение 3 ч (скорость инфузий 50–60 капель в 1 мин).
Глудантан (Россия) Таблетки, 200 мг.
Мидантан (Россия) Таблетки, 100 мг, 100 шт.
ПК-Мерц (MERZ CO GMBH, Германия) Раствор для инфузий (флаконы), 500 мл, 200 мг. Таблетки, 100 мг.
Бромокриптин (bromocriptine)
Бромокриптин стимулирует дофаминовые рецепторы в ЦНС и подавляет секрецию пролактина и в меньшей
степени гормона роста аденогипофизом.
Показания. Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (кроме паркинсонизма, вызванного приёмом лекарственных средств); галакторея, доброкачественные заболевания молочной железы, пролактинома, акромегалия. В большинстве случаев применяют в комбинации с препаратами леводопы; может быть эффективен в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни. Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, токсикоз
беременных, артериальная гипертензия в послеродовом периоде, лактационный период (если не удалось подавить лактацию), дети до 15 лет. Побочные эффекты. Тошнота, рвота, запоры, головная боль, головокружение,
сонливость, периферический вазоспазм. Передозировка. Спутанность сознания, психомоторное возбуждение,
галлюцинации, дискинезии, сухость во рту, судороги в конечностях, плевральный выпот, ретроперитонеальный
фиброз. Меры предосторожности. Необходимо оценивать размеры гипофиза (особенно во время беременности), ежегодное обследование у гинеколога (в постменопаузе 2 раза в год), обследование у гастроэнтеролога
(для исключения язвенной болезни у пациентов с акромегалией, препарат следует с осторожностью назначать
при психических заболевниях в анамнезе, сердечно-сосудистых заболеваниях (в частности синдроме Рейно).
Дозы и применение. В течение 1-й недели назначают 1,25 мг на ночь, 2-й - 2,5 мг на ночь, 3-й - 2,5 мг 2 раза
в сутки, 4-й - 2,5 мг 3 раза в сутки. Затем при необходимости дозу повышают на 2,5 мг каждые 3–14 сут. Средняя
суточная доза 10–40 мг. Препарат принимают во время еды. С повышением дозы бромокриптина дозу одновременно применяемой леводопы можно снизить.
Абергин (Россия) Таблетки, 4 мг.
Апо-Бромокриптин (APOTEX INC, Канада) Таблетки, 2,5 мг.
Бромокриптин (GEDEON RICHTER, Венгрия) Таблетки, 2,5 мг, 30 шт.
Бромэргон (LEK D.D., Словения) Таблетки, 10 и 2,5 мг, 30 шт.
Парлодел (SANDOZ (INDIA) LTD, Индия) Таблетки, 2,5 мг, 30 шт.
Каберголин (cabergoline)
Препарат дает те же эффекты, что и бромокриптин, но продолжительность действия у него больше. Побочные эффекты отличаются от таковых у бромокриптина, что позволяет использовать этот препарат при непереносимости бромокриптина (и наоборот).
Показания. Болезнь Паркинсона (назначается в комбинации с препаратами леводопы); эндокринные заболевания (профилактика лактации, гиперпролактинемия). Противопоказания. (См. “Бромокриптин”). Беременность,
возраст до 16 лет. Побочные эффекты. Гипотензивные реакции (в первые несколько дней лечения), диспепсические расстройства, боли в эпигастрии, молочных железах, сердцебиения, стенокардитические боли, носовые
кровотечения, периферические отеки, астения, депрессия. Меры предосторожности. Препарат следует с осторожностью назначать при пептических язвах, желудочно-кишечных кровотечениях, тяжелых поражениях печени.
Необходимо ежемесячно проводить тесты на беременность при прекращении менструаций. Рекомендовано использовать негормональные методы контрацепции. В некоторых случаях в первые дни терапии возможна выраженная артериальная гипотензия.
Дозы и применение. Лечение начинают с 1мг 1 раз в день, затем постепенно повышают дозу на 0,5–1 мг через каждые 1–2 нед. Средняя суточная доза 2–6 мг. С повышением дозы каберголина дозу леводопы можно снизить.
Достинекс (PHARMACIA & UPJOHN, США) Таблетки, 500 мкг, 8 шт.
Перголида мезилат (pergolide mesilate)
Показания. Болезнь Паркинсона. В большинстве случаев препарат применяют в комбинации с препаратами
леводопы, может быть эффективен в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни. Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, а также к производным спорыньи; грудное вскармливание. Побочные эффекты. Артериальная гипотензия (особенно тяжёлая в первые дни терапии), головокружение, обморок, головная
боль, спутанность сознания, бессонница, сонливость, психотические реакции, дискинезии, тахикардия, предсердная экстрасистолия, периферические отёки; нарушения зрения, диплопия, нарушения вкуса; боль в животе, тошнота, рвота, запоры или диарея, учащённое мочеиспускание, дисменорея; ринит, одышка, фарингит, плеврит,
плевральный выпот или фиброз, перикардит, перикардиальный выпот, забрюшинный фиброз, кожная сыпь. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при артериальной гипотензии; нарушениях сердечного ритма; психических расстройствах; дискинезиях, связанных с приёмом леводопы; порфирии; плеврите, плевральном
фиброзе, перикардите, ретроперитонеальном фиброзе в анамнезе. Назначение перголида в период беременности возможно только по жизненным показаниям. Внезапная отмена препарата может привести к развитию симптомокомплекса, напоминающего проявления злокачественного нейролептического синдрома.
Дозы и применение. Лечение начинают с 0,05 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем дозу постепенно повышают на 0,1–0,15 мг 1 раз в 3 дня в течение последующих 12 дней. Обычно препарат назначают в 3 приёма.
При необходимости дальнейшее повышение дозы проводят по 0,25 мг 1 раз в 3 дня. Средняя терапевтическая
доза 3 мг/сут (не более 5 мг/сут). По мере увеличения дозы перголида доза леводопы может быть снижена.
35
Пермакс (ELI LILLY, Великобритания) Таблетки, 0,05, 0,25 и 1 мг.
Прамипексол (pramipexole)
Показания. Болезнь Паркинсона. Препарат эффективен в качестве монотерапии на ранних стадиях болезнь
Паркинсона, а также в комбинации с препаратами леводопы на всех стадиях болезни. Противопоказания. Грудное вскармливание. Побочные эффекты. Астения, головная боль, сонливость, инсомния; дискинезии, акатизия,
тошнота, сухость во рту, запор, артериальная гипотензия; психические нарушения (галлюцинации, делирий);
учащённое мочеиспускание, периферические отёки. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при
артериальной гипотензии; дискинезиях, связанных с приёмом леводопы; заболеваниях почек; психических нарушениях; пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного
внимания. Назначение в период беременности возможно только по жизненным показаниям. Внезапная отмена
может приводить к развитию злокачественного нейролептического синдрома. Лекарственные взаимодействия.
Препараты леводопы, амантадин, селегилин не влияют на фармакокинетику препарата; циметидин, ранитидин,
дилтиазем, триамтерен, верапамил снижают клиренс прамипексола примерно на 20%. Дофаминовые антагонисты уменьшают эффективность препарата.
Дозы и применение. Лечение начинают с 0,125 мг 3 раза в сутки. В течение 2-й недели назначают по 0,25 мг
3 раза в сутки, в течение 3-й недели - 0,5 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают на 0,75 мг/нед в
3 приёма. Максимальная доза 4,5 мг/сут. С увеличением дозы прамипексола возможно снижение дозы леводопы.
Мирапекс (PHARMACIA & UPJOHN COMPANY,США) Таблетки,0,125, 0,25, 1 и 1,5 мг, 30 шт.
Селегилин (selegiline)
Показания. Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (кроме лекарственного). Препарат именяют в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни либо в комбинации с препаратами леводопы на поздних этапах болезни. Применение селегилина на ранних стадиях болезни нередко позволяет отсрочить назначение препаратов
леводопы, однако отсутствуют убедительные доказательства способности селегилина замедлять прогрессирование болезни. Противопоказания. Гиперчувствительность. Побочные эффекты. Артериальная гипотензия, тошнота и рвота, сухость во рту, повышение содержания в плазме печёночных ферментов, психотические состояния,
ажитация, инсомния; нарушения мочеиспускания, кожная сыпь. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, неконтролируемой артериальной гипертензии, нарушениях сердечного ритма, стенокардии, психозах, беременности и грудном вскармливании. Селегилин может усиливать побочные эффекты леводопы. Не следует назначать селегилин при дискинезии “включения”
в связи с возможным риском её усиления. По некоторым данным, возможно увеличение смертности при сочетанном приёме селегилина и леводопы. Внезапная отмена селегилина может привести к нарастанию тяжести симптомов болезни Паркинсона.
Дозы и применение. Препарат назначают по 10 мг утром или по 5 мг утром и днём. Пожилым для предупреждения психических расстройств рекомендуют начинать лечение с 2,5 мг/сут. При комбинированной терапии назначение селегилина позволяет снизить дозу леводопы без ухудшения двигательных функций на 10–30%.
Когнитив (EBEWE ARZNEIMITTEL GMBH, Австрия) Таблетки, 5 и 10 мг, 50 и 100 шт.
Ниар (KNOLL AG, Германия) Таблетки, 5 мг, 30 шт.
Селгин (INTERNATIONAL-PHARMACEUTICALS, Индия) Таблетки, 5 мг.
Селегилин-CTS (CTS CHEMICAL INDUST-RIES LTD, Израиль) Таблетки, 5 мг.
Юмекс (CHINOIN, Венгрия) Таблетки, 5 мг, 50 шт.
Толкапон (tolcapone)
Показания. Болезнь Паркинсона (дополнительно назначается к препаратам леводопы). Назначается дополнительно к препаратам леводопы в случае их недостаточной эффективности или при двигательных флуктуациях.
Противопоказания. Грудное вскармливание. Побочные эффекты. Диарея, тошнота, анорексия, увеличение
содержания печёночных ферментов; дискинезии; повышение интенсивности окраски мочи; усиление побочных
эффектов препаратов леводопы. Меры предосторожности. С осторожностью назначают при тяжёлых поражениях почек, нарушениях функции печени средней тяжести, беременности (назначать только в тех случаях, когда
предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода). Необходимо контролировать содержание ферментов печени в начале терапии и ежемесячно в течение 6 мес. Препарат следует отменить при повышении содержания ферментов печени или появлении желтухи. На фоне приёма толкопона отмечено 3 случая
фульминантного гепатита. При резкой отмене толкапона возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего
проявления злокачественного нейролептического синдрома, поэтому в случае отмены толкапона следует увеличить суточную дозу леводопы.
Дозы и применение. Препарат назначают по 100 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают до
200 мг 3 раза в сутки. При нарушениях функции печени средней тяжести не рекомендуют назначать более 300 мг
/сут. Примечание. Первую дозу принимают одновременно с дозой леводопы. У большинства пациентов, получающих более 600 мг леводопы в сутки, необходимо сократить дозу леводопы в среднем в сутки на 30%.
Тасмар (F.HOFFMANN LA ROCHE LTD,Швейцария) Таблетки, 100 и 200 мг, 30 шт.
Центральные холиноблокаторы
При болезни Паркинсона центральные холиноблокаторы менее эффективны, чем препараты леводопы. В то
же время их назначение нередко позволяет успешно дополнить действие последних. У пациентов с мягкой симптоматикой (преимущественно дрожательной формой болезни) лечение можно начинать с приёма холиноблокаторов (в качестве монотерапии или в комбинации с селегилином). При прогрессировании болезни холиноблокаторы замещают препаратами леводопы либо комбинируют с ними. У большинства больных отмечают лишь умеренный эффект, проявляющийся уменьшением тремора и ригидности. На брадикинезию холиноблокаторы существенного влияния не оказывают.
Тригексифенидил (trihexyphenidyl)
36
Показания. Болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, лекарственный паркинсонизм (для
лечения, но не для профилактики; неэффективен в отношении поздней дискинезии и даже может её усугубить).
Противопоказания. Аденома предстательной железы, закрытоугольная глаукома, кишечная непроходимость,
фибрилляция предсердий, деменция; беременность. Побочные эффекты. Сухость во рту, запор, нарушения
зрения, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, тахикардия, головная боль, головокружение, раздражительность, нарушения внимания, кожная сыпь; при приёме высоких доз возможно развитие психических нарушений (спутанности, возбуждения, бреда, галлюцинаций), требующих отмены препарата. Меры
предосторожности. Препарат замедляет моторику ЖКТ, поэтому может нарушить всасывания препаратов леводопы. Не следует назначать при тяжёлых формах двигательных флуктуаций и дискинезий. С осторожностью назначают при заболеваниях ССС, печени и почек, у пациентов пожилого возраста (при неэффективности других
противопаркинсонических средств центральные холиноблокаторы назначают в минимальных дозах под контролем когнитивных функций и психического состояния). Во время лечения следует регулярно контролировать внутриглазное давление. При длительном лечении возможно развитие лекарственной зависимости. В период терапии
препаратом не рекомендуют заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания. Не совместимы с алкоголем.
Дозы и применение. Лечение начинают с 1 мг/сут, при необходимости через каждые 3–5 дней дозу постепенно повышают на 1–2 мг до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза 5–15 мг (в сочетании с
леводопой 3–6 мг) в 3–4 приёма.
Апо-Трайгекс (APOTEX, Канада) Таблетки, 2 и 5 мг.
Паркопан 2 (SALUTAS FAHLBERG–LIST PHARMA GMBH, Германия) Таблетки, 2 мг.
Паркопан 5 (SALUTAS FAHLBERG–LIST PHARMA GMBH, Германия) Таблетки, 5 мг.
Ромпаркин ( TERAPIA SA S.C., Румыния) Таблетки, 2 мг.
Циклодол (ФАРМАКОН ОАО, Россия) Таблетки, 1, 2 и 5 мг.
Бипериден (biperiden)
Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. выше. В отличие от
тригексифенидила возможно появление сонливости; инъекции препарата могут вызвать артериальную гипотензию; при назначении больным эпилепсией возможна провокация приступов.
Дозы и применение. Внутрь: 1 мг 2 раза в сутки, при необходимости дозу повышают, добавляя по 2 мг/сут в
среднем до 3–12 мг/сут (с равномерным распределением в течение дня). При экстрапирамидных синдромах, вызванных нейролептиками, назначают 1–4 мг одновременно с приёмом нейролептиков, детям 3–15 лет 1–2 мг 1–3
раза в сутки. В/в и в/м: 2,5–5 мг, при необходимости вводят повторно через 30 мин (не более 20 мг/сут).
Акинетон (KNOLL AG, Германия) Таблетки, 2 мг. Растворы для инъекций (ампулы), 1 мл, 5 мг/мл.
Акинетон СР (KNOLL AG, Германия) Таблетки ретард, 4 мг.
Препараты, применяемые при эссенциальном треморе, хорее, тиках и других экстрапирамидных расстройствах
Галоперидол (haloperidole)
Показания. Тики, синдром Туретта, хорея. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры
предосторожности. См. “Нейролептики (антипсихотические препараты)”.
Дозы и применение. 0,5–1,5 мг 3 раза в день; при синдроме Туретта 10 мг/сут и более. Детям при синдроме
Туретта назначают менее 10 мг/сут.
Пирацетам (pyracetam)
Показания. Дополнительная терапия кортикального миоклонуса. Показания, противопоказания, побочные
эффекты, меры предосторожности. См. “Психоактиваторы”.
Дозы и применение. 7200 мг/сут в 2–3 приёма, при необходимости дозу увеличивают каждые 3–4 дня на
4800 мг/сут, максимальная доза 20 000 мг/сут. Детям до 16 лет назначение препарата не рекомендовано.
Примидон (primidone)
Показания. Эссенциальный тремор. Показания, противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. “Противоэпилептические препараты”.
Дозы и применение. 50 мг/сут, при необходимости в течение 2–3 нед дозу постепенно повышают, максимальная доза 750 мг/сут.
Ботокс (botox)
Состав: ботулинистический токсин 100 ЕД, альбумин 0,5 мг. Показания. Мышечная дистония и другие гиперкинезы; спастичность, обусловленная детским церебральным параличом, черепномозговой травмой, рассеянным
склерозом, инсультом; болевые мышечно-тонические синдромы, гиперкинетические морщины. Противопоказания. Миастения, синдром Люмберта–Итона, беременность, кормление грудью, лечение аминогликозидами, детский возраст. Побочные эффекты. Паралич здоровых мышц (при введении препарата в близлежащие к поражённым мышцам); паралич удалённых от места введения мышц (при применении высоких доз); кожная сыпь; образование антител с уменьшением эффективности препарата; кратковременное ощущение жжения в области
инъекции. Специфические побочные действия при лечении блефароспазма или гемифациального спазма: птоз,
слёзотечение, сухость слизистой оболочки глаза, лагофтальм, фотофобия, эктропион, кератит, диплопия, энтропион, открытоугольная глаукома, экхимозы, отёк мягких тканей века. Специфические побочные действия при лечении спастической кривошеи: дисфагия и гиперсаливация (при введении в грудиноключично-сосцевидную
мышцу), сухость во рту, изменение голоса, слабость мышц шеи, генерализованная мышечная слабость, диплопия, нечёткость зрения, нарушения дыхания (при применении высоких доз).
Дозы и применение. Введение препарата осуществляют неврологи, прошедшие специальный курс подготовки. Начальный эффект проявляется в течение 3–10 дней, максимальный эффект наступает через 1–2 нед.
Инъекции необходимо повторять каждые 3–6 мес. Блефароспазм: в медиальную и латеральную глазные мышцы
37
верхнего века и латеральную глазную мышцу нижнего века (дополнительные места инъекций - область брови,
латеральная глазная и верхняя лицевая зоны, если спазм мышц этой локализации нарушает зрение) вводят
1,25–2,5 ЕД в каждую зону, при необходимости дозу повышают до максимальной 5 ЕД в каждую зону (общая доза
25 ЕД на каждый глаз); при недостаточной эффективности (длительность эффекта не более 2 мес) препарат вводят дополнительно (максимальная общая доза 100 ЕД каждые 12 нед). Гемифациальный спазм: 0,25–2,5 ЕД в
поражённые мышцы, суммарная доза 25 ЕД. Спастичность: 200–300 ЕД с распределением на несколько точек
спастичной мышцы.
Ботокс (ALLERGAN, США) Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы), 100 ЕД.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Рассеянный склероз поражает лиц молодого трудоспособного возраста и быстро приводит их к инвалидизации. В мире насчитывают более 2 млн больных рассеянным склерозом, в том числе в России не менее 100 тыс.
При рассеянном склерозе наиболее обоснована иммунотерапия. Применяют препараты и методы с иммуносупрессивным действием, а также средства с иммуномодулирующим действием.
Иммуносупрессивные средства и плазмаферез.
Дают эффект при обострении рассеянного склероза или при его прогрессирующем течении, но не влияют на
характер дальнейшего прогрессирования заболевания и резидуальную симптоматику. Назначают глюкокортикоиды, плазмаферез, цитостатики.
Глюкокортикоиды
Применяют при обострении (для более быстрого достижения ремиссии), более эффективна пульс-терапия
метилпреднизолоном. См. “Фармакотерапия ревматических болезней”.
Плазмаферез
После каждой процедуры плазмафереза (3–5) вводят в/в 500–1000 мг метилпреднизолона, что также сокращает срок обострения.
Цитостатики
Цитостатики средства (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, митоксантрон) целесообразно применять
при прогрессирующей форме рассеянного склероза у лиц молодого возраста при неэффективности других иммунодепрессантов. Азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин - см. “Фармакотерапия ревматических болезней”.
Лекарственные средства с иммуномодулирующим действием
Препараты замедляют прогрессирование рассеянного склероза. Следует отметить, что это направление в
терапии рассеянного склероза разрабатывают очень активно.
Лекарственные средства цитокиновой природы
К этой группе относят препараты рекомбинантного человеческого интерферона бета, снижают частоту и выраженность обострений рассеянного склероза.
Интерферон бета-1b
Интерферон бета-1b - рекомбинантный человеческий интерферон. Показания. Ремиттирующая и прогрессирующая формы рассеянного склероза. Противопоказания. Беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к интерферону бета или человеческому альбумину. Побочные эффекты. Возможны гриппоподобные и местные кожные реакции, умеренная лейкопения.
Дозы и применение. 8 ЕД п/к через день длительно (годами).
Бетаферон (SCHERING AG, Германия) Лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного
раствора 9 600 000 ЕД, в комплекте с растворителем.
Лекарственные средства с антигенспецифической иммунной активностью
Препараты вызывают селективное торможение аутореактивных Т-клеток, а не общее подавление иммунного
ответа. К этой группе относят глатирамера ацетат, являющийся смесью синтетических полипептидов, состоящих
из четырёх аминокислот: аланина, глутаминовой кислоты, лизина и тирозина.
Глатирамер ацетат
Показания. Ремиттирующая форма рассеянного склероза. Противопоказания. Повышенная чувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу. Побочные эффекты. Болезненность в месте введения, отёк, эритема, зуд; редко инфильтрат, атрофия кожи, абсцесс в месте введения, а также расширение сосудов, боль или
тяжесть в груди, слабость, тошнота, одышка, сердцебиение, повышение АД, тревога, крапивница, преходящие
боли в суставах, затруднение глотания.
Дозы и применение. 20 мг п/к 1 раз в сутки ежедневно.
Копаксон-Тева (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD, Израиль) Лиофилизированный порошок для
приготовления инъекционного раствора (флаконы), 20 мг, в комплекте с растворителем – вода для инъекций (ампулы), 1 мл.
38