Роль эхографии в пренатальной диагностике генетических

Роль эхографии в пренатальной диагностике генетических
заболеваний нехромосомной этиологии
Мальберг О.Л.
Эпидемиология пороков развития (ПР)
Частота врожденных пороков среди новорожденных 4-5%
Частота множественных врожденных пороков среди новорожденных 1%
Среди них известных генетических синдромов 40% (на сегодняшний день синдромов
гораздо больше, но не все удается диагностировать на пренатальном этапе).
Этиология ПР (классификация 1983 года)
 Мультифакториальная (сюда относятся и генетические и средовые факторы)
20%.
 Генетическая 13,5%
 Хромосомная (числовые и структурные аберрации) 6%.
 Микроделеционные синдромы (?). В 83 году невозможно было
диагностировать микроделеции, поэтому они вошли в состав других
этиологических групп.
 Моногенные синдромы 7,5%
 Экзогенная 5-8%
 Внутриутробная инфекция 2-3%.
 Заболевания матери (включая сахарный диабет) 2-3%.
 Тератогенное воздействие лекарственных средств 1-2%
 Возможно к этой группе ПР относится большее число заболеваний за счет
еще неизученного тератогенного воздействия некоторых вирусов, но этот
вклад не столь велик.
 Неустановленная 50%
Уровни генетических мутаций и методы их диагностики
 Геномный (числовые аберрации, например, трисомии). Диагностируется
цитогенетическим методом.
 Хромосомный. Структурные аберрации диагностируются цитогенетически,
если они видны в световой микроскоп. Микроструктурные аберрации или
микроделеционные синдромы обнаруживаются при молекулярноцитогенетичнском исследовании. Также они имеют ярко выраженные
клинические проявления.
 Генный (моногенные заболевания). Проводится молекулярно-генетическое
исследование или диагностируются клинически при наличии характерных
признаков. Однако клинически они определяются уже при установлении
фенотипа. В пренатальном или неонатальном периоде, как правило, установить
ПР не удается.
Ультразвуковой скрининг – это наиболее эффективный метод формирования
группы риска в отношении хромосомных аберраций.
По данным ЦПСиР, ПМЦ и КГ «Лапино», среди плодов с ПР и УЗ-маркерами, было
выявлено 16,5% хромосомных аберраций.
Наличие нормального кариотипа еще не исключает отсутствие ПР, и при УЗдиагностике маркеры достаточно информативны. Так, например, варусная установка
стоп, микрогнатия, симметричная и асимметричная задержка роста плода могут
встречаться при нормальном кариотипе, но у детей после рождения или еще позже
обнаруживаются генетические патологии.
Метод aCGH
Молекулярно-генетическое исследование методом сравнительной геномной
гибридизации.
Среди плодов с ПР, УЗ-маркерами и нормальным кариотипом, этот метод позволил
обнаружить 15,9% мутаций (по данным ПМЦ и КГ «Лапино») тем самым расширив
возможности пренатальной диагностики. Однако метод пока не доступен широко и
проводится только на коммерческой основе.
Пренатальная диагностика моногенных синдромов (при отсутствии возможности
проведения метода aCGH)
 Молекулярно-генетический метод.
Проводится в семьях с известным гетерозиготным носительством того или иного гена.
 Ультразвуковая диагностика
 В семьях с неотягощенным анамнезом.
При наличии характерных фенотипических проявлений (с последующим
использованием молекулярных методов при их доступности).
 В семьях с отягощенным анамнезом при отсутствии возможности
молекулярной диагностики и наличии характерных фенотипических
проявлений синдрома.
Некоторые нозологические формы с микросомальными перестройками, которые
могут сопровождаться неспецифическими УЗ-маркерами
 С. Вольфа-Хиршхорна. del (4)(p16.3)
Делеция de novo или носительство сбалансированной транслокации.











Микроцефалия.
Агенезия мозолистого тела.
Микрогнатия.
Гипертелоризм.
Пороки сердца.
Диафрагмальная грыжа.
Лицевые расщелины.
Крипторхизм.
Варусная установка стоп.
Задержка роста плода.
Клоакальная форма атрезии ануса (сопровождается выраженным
маловодием, расширенными петлями кишечника за счет скопления мочи и
энтеролитиазом).
Эти фенотипические признаки могут встречаться в разной комбинации, но их наличие
при нормальном кариотипе всегда должно быть показанием к молекулярногенетической диагностике, если есть такая возможность.
 С. Смита-Лемли-Опитца. del (7)(q31)
Аутосомно-рецессивный тип наследования.









Микроцефалия.
Пороки сердца.
Гипоспадия.
Двойственное строение гениталий.
Постаксиальная полидактилия.
Вальгусная деформация стоп.
Гидронефроз\гипоплазия почек.
Задержка роста плода.
Характерная установка пальцев кисти, похожей при трисомии по 18
хромосоме.
Также не являются облигатными признаками. Могут встречаться отдельные из них и в
любой комбинации.
 С. Видемана-Беквита. del (11)(p15.3)
Результат унипарентальной дисомии.




Висцеромегалия.
Макросомия.
Макроглоссия.
Омфалоцеле. Невыраженная, но имеет диагностическое значение при
сочетании с остальными признаками.

Мезенхимальная дисплазия плаценты (плацента в виде швейцарского
сыра).
Диагностика этого синдрома очень важна, поскольку максросомия сопровождается
увеличением в размере всех паренхиматозных органов и поджелудочной железы в том
числе. Эти дети при рождении имеют очень тяжелое состояние, обусловленное
гиперинсулиемией и выраженной гипогликемией. Либо в более позднем возрасте
страдают задержкой умственного развития при неострой и недиагностированной
гипогликемии.
 С. Холд-Орама. del (14)(q 21.1)
Аутосомно-доминантный тип наследования.


ПР верхних конечностей.
Пороки сердца (преимущественно септальные дефекты).
 С. Миллера-Дикера. del (17)(p13.3)
Носительство сбалансированной транслокации





Агирия.
Вентрукуломегалия.
Пороки сердца.
Атрезия 12-перстной кишки.
Внутриутробная задержка роста плода.
 Туберозный склероз. del (16)(p13.3)
Мутация de novo, аутосомно-доминантный тип наследования.

Рабдомиома сердца. Единственное проявление. В отличие от рабдомиомы
другого генеза при туберозном склерозе она неоперабельная, поскольку
процесс диссеминирован, в том числе и в головной мозг.
 С. Ди Джоржи. del (22)(p11)
«Сторожевые» фенотипы пренатальной ультразвуковой диагностики
Сочетание указанных признаков при нормальном кариотипе часто позволяет
выставить диагноз даже без генетического исследования.
 С-м Меккеля-Грубера (аутосомно-рецессивный).
 Затылочное энцефалоцеле.
 Поликистоз почек.
 Полидактилия.
Эти признаки позволяют даже без молекулярно-генетического анализа на сроке 11-12
недель выставить диагноз.
 С-м Апперта (de novo, аутосомно-доминантный).
 Акроцефалосиндактилия
 С-м Робертса (аутосомно-рецессивный).
 Фокомелия
 Лицевая расщелина
 ЕЕС с-м (аутосомно-рецессивный).
 Эктродактилия
 Эктодермальная дисплазия
 Лицевая расщелина.
 С-м Видемана-Беквита (de novo, аутосомно-доминантный).
 Скелетные дисплазии.
 Ахондрогенез (АР).
Тип 1
 Микромелия.
 Гипоплазия грудной клетки.
 Снижение оссификации тел позвонков.
 Снижение оссификации костей свода черепа.
 Переломы ребер.
Тип 2







Микромелия.
Гипоплазия грудной клетки.
Снижение оссификации тел позвонков.
Укорочение трубчатых костей.
Коротких ребер, полидактилии с-м (АР).
Несовершенный остеогенез (АР).
 Микромелия.
 Внутриутробные переломы длинных трубчатых костей.
 Гипоплазия грудной клетки, внутриутробные переломы ребер.
 Снижение оссификации, в том числе костей свода черепа.
Камптомелическая дисплазия (de novo, АД).
 Камптомелия (искривление конечностей).
 Гипо-\аплазия лопаток.
 «колоколообразная» грудная клетка.
 Микрогнатия.

Дистрофическая дисплазия (АР).
 Микромелия.
 Гипоплазия малой берцовой кости (тип Маевского).
 Гипоплазия грудной клетки.
 Короткие ребра.
 Полидактилия.
 Лицевые расщелины.
 ПР внутренних органов.
При выявлении комплекса ПР, не относящегося к числу «сторожевых» фенотипов, и
нормальном кариотипе плода, витальный прогноз определяется по наиболее грубому
пороку, а для скелетных дисплазий – на основании «критериев летальности».
Витальный прогноз при скелетных дисплазиях неблагоприятен, если




Соотношение длины бедра и окружности живота менее 0,16
Окружность грудной клетки менее 5th pecent
Соотношение окружности сердца к окружности грудной клетки более 0,6
Соотношение окружности грудной клетки к окружности живота менее 0,89
Большинство летальных генетических синдромов имеют аутосомно-рецессивный тип
наследования.
Наличие у плода комплекса ПР неопределенного клинического значения требует
использования молекулярно-генетических методов исследования, а при отсутствии
возможности их проведения – консультации генетика в возрасте 1 месяц.
Вопросы по лекции
1. Показания к МРТ плода после УЗ-диагностики таких патологий?
МРТ можно проводить только в том случае, если мы ожидаем обнаружить что-либо,
что может повлиять на дальнейшую тактику ведения беременности.
2. Насколько оправдано назначение фолиевой кислоты с целью
профилактики врожденных пороков развития?
Дефицит фолиевой кислоты способствует развитию мультифакториальных пороков
развития – это доказанный факт.
3. Какой класс диагностической аппаратуры позволяет увидеть все
признаки?
В скрининговые сроки идеально обследовать женщину на экспертной аппаратуре, но
важны и субъективные ощущения врача. Даже на аппаратуре среднего класса можно
диагностировать многие пороки.
4. Какой наиболее оптимальный срок для проведения первого скрининга?
Срок 12-13 недель является наиболее оптимальным, когда можно увидеть не только
воротниковое пространство, но и структуру сердца, головного мозга, пальцы и т.д. Но
в 12-13 недель возникают уже отклонения в биохимическом скрининге, поэтому мы
проводим в 11, но ближе к 12 неделе.
5. Нужен ли какой-то сертификат для диагностики врожденных пороков
развития?
Нужен сертификат врача ультразвуковиста со специализацией в акушерстве и
гинекологии.
6. Полный атриовентрикулярный клапан на 21 неделе. Предполагаемый
прогноз?
Полный атриовентрикулярный клапан – это изолированный курабельный порок
сердца, либо один из признаков трисомии по 21 хромосоме. Поэтому рекомендуется
дополнительное исследование с поиском всех остальных мелких дефектов,
характерных для с. Дауна, чтобы озвучить прогноз родителям.
7. Какую из инвазивных диагностических методик вы предпочитаете больше?
Мы применяем все методы. Это и биопсия ворсин хориона и амниоцентез и даже
кордоцентез, поскольку получить культуру лимфоцитов гораздо быстрее, если
требуется провести исследование быстро. Но стараемся больше использовать
неинвазивный тест, который внедряется во всем мире и более предпочтителен самими
пациентками.
8. Диагностика фиброэластоза миокарда в 13 недель. Возможно ли?
Это гистологический диагноз, поэтому увидеть его на УЗИ сложно. Возможно, имеют
место какие-то включения и другие патологии. Если сократительная функция в
порядке, это не фиброэластоз.