Наследственные и приобретенные причины внезапной смерти

Наследственные и приобретенные причины
внезапной смерти
Jeffrey A. Towbin, M.D.
За последние два десятилетия были изучены генетические основы различных форм
кардиологических заболеваний и достигнуто лучшее понимание причин данных
патологических нарушений, их механизмов и клинической стратификации риска. В этой
статье будут рассмотрены современные взгляды на внезапную смерть, опираясь на
генетическую основу кардиомиопатий и аритмических нарушений. Лишь в США, более 300
000 человек в год умирают от внезапной сердечной смерти. Во многих случаях трудно
определить точную причину смерти. Однако за последние 15 лет с помощью генетичесих
данных были идентифицированы причины патологических расстройств, связанных с
внезапной смертью. Мы хотим рассмотреть эти заболевания и их генетические причины а
также возможность клинического использования данной научной информации.
Кардиомиопатии
Данные заболевания классифицируются на следующие: 1. Дилатационная кардиомиопатия
(ДКМП); 2. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); 3. Рестриктивная кардиомиопатия
(РКМП); 4. Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ); 5. Некомпактный миокард
левого желудочка (НМЛЖ). Кроме того, существуют смешанные патологические
расстройства, которые в данный момент не включены в классификацию [1].
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это заболевание, которое характеризуется
левожелудочковой гипертрофией, усиленной систолической сокращаемостью и
диастолической дисфункцией, связанной с дискомплексацией (disarray) волокон миокарда.
Эта болезнь является наиболее частой причиной внезапной смерти у молодых людей в
США, особенно у спортсменов [1,2]. Первые генетические исследования показали
генетическую гетерогенность данной патологии. Другими словами, множество различных
генетических локусов, расположенных в различных хромосомах, кодируют разнообразные
мутантные гены, приводящие к клинически подобным заболеваниям [1,2]. Первым был
идентифицирован ген тяжелой цепи β-миозина, локализованный в 14-ой хромосоме, с
последующим выявлением еще 9-ти генов [1,2]. Во всех этих исследованиях было показано,
что данные гены кодируют саркомерные протеины, включающие: сердечный актин, тропонин
Т, тропонин I, α-тропомиозин, протеин С- связывающий миозин, титин, основные и
www.scd-symposium.org
регуляторные легкие цепи миозина и мышечный протеин LIM. На основании этого было
предположено, что ГКМП является саркомерной болезнью [3]. Однако недавние
исследования выявили также гены, кодирующие несаркомерные протеины, включающие:
АМФ-киназу, лизосомный протеин-2 (LAMP2) и α-идуронидазу (вызывающая болезнь
Фабри). Эти генетические дефекты также вызывают саркомерный разрыв.
Были идентифицированы и другие причины ГКМП. Так, у новорожденных детей, аномалии
митохондриальной функции, связанные с мутацией митохондриальной ДНК, приводят к
мутации метаболических генов в особенности тех, которые связаны с механизмом
окисления жирных кислот, как например гены ацетилдегидрогеназы (MCAD, LCAD, VLCAD и
трифункциональный протеин). Данные мутации являются важной причиной кардиомиопатий,
наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в G 4.5 (у мальчиков) [4]. Эти
аномалии могут наблюдаться также у взрослых, но со значительно меньшей частотой.
Были изучены гено-фенотипические корреляции тяжелой цепи β-миозина, α-тропомиозина,
связанного с миозином протеина С и сердечного тропонина Т. Были также найдены
различия в возрасте начала болезни, выраженности гипертрофии и выживаемости [1,2].
Однако данные исследования были проведены с небольшой группой генотипированных
пациентов и не являлись репрезентативными. Многие из этих ранних испытаний были
специфичными для каждого больного, а не для генов или мутаций. При этом, среди
носителей мутантных генов, клинические данные значительно варьировали. Таким образом
стратификация риска на основании генотипа не является надежной.
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) - это заболевание характеризуется дилатацией
левого желудочка с его систолической дисфункцией [1]. Данная кардиомиопатия может
сочетаться с митральной недостаточностью и желудочковыми аритмиями. Генетические
исследования ДКМП начались относительно поздно, так как поначалу не предполагалась
генетическая причина этой патологии. К сегодняшнему дню известно около 20-ти
генетических локусов и 13 генов, ответственных за болезнь [1,2]. Мы идентифицировали
первый из этих генов – дистрофин [1,3], являющийся причиной кардиомиопатии, связанной
с Х хромосомой, и предполагаем, что в основе развития ДКМП лежат изменения
цитоскелета и связи между сарколеммой и саркомером [3]. Выявленные на протяжении
последнего десятилетия генные мутации включают: гены сарколеммы/цитоскелета (δсаркогликан, метавинкулин, десмин), Z-диски генов протеина (ZASP, α-актинин-2, MLP,
титин) и гены саркомерных протеинов (тяжелые цепи β-миозина, α-тропомиозин, связанный
www.scd-symposium.org
с миозином протеин С, тропонин Т [1,3-6]. Кроме того, были идентифицированы мутации
lamin A/C, ядерной оболочки протеина и G 4,5/тафаззина (с неясной функцией). Мало было
сделано в отношении исследования гено-фенотипической корреляции.
Также как и при ГКМП [4], при ДКМП, было выделено ряд дополнительных причин, таких как
аномалии митохондриальной функции, вследствие мутации митохондриальной ДНК,
мутации в метаболических белковых генах, в особенности тех, которые связаны с
механизмом окисления жирных кислот как, например, гены ацетилдегидрогеназы (MCAD,
LCAD, VLCAD и трифункциональный протеин), являющиеся важной причиной кардиопатии,
наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в G 4.5 (у мальчиков).
Довольно частыми причинами ДКМП являются негенетические проблемы. Так, у детей и у
взрослых, кардиомиопатия может возникать вследствие миокардита. Основными общими
этиологическими причинами для миокардита и ДКМП являются следующие вирусы:
аденовирус, парвовирус и семейство энтеровирусов, в частности – коксакивирус Б3 и Б4 [5].
Недавно мы показали, что этиология 35% случаев миокардита может быть
идентифицирована, используя цепную реакцию полимеразы (PCR, polymerase chain reaction)
миокардиальной пробы. Прежде мы показали возможность оценки с помощью PCR
трахеального аспирационного материала, полученного от интубированных детей «слишком
худых для биопсии».
Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ): заболевание связано с глубокими
трабекулами левожелудочкового эндокарда, особенно в зоне верхушки и свободной стенки
миокарда. Апикальная гипертрофия с интермитентной систолической дисфункцией не
всегда может быть диагностицирована [1]. НМЛЖ является непредсказуемой болезнью.
Одни пациенты развивают прогрессирующую сердечную недостаточность и нуждаются в
пересадке сердца, а другие – “волнообразный фенотип”, при котором эхокардиографические
данные колеблются между признаками ДКМП и ГКМП, иные пациенты – первичную
диастолическую дисфункцию. В некоторых случаях НМЛЖ сочетается с такими системными
заболеваниям как синдром Барта, митохондриальными или метаболическими
расстройствами [7,8].
Механизмы наследственной передачи при НМЛЖ могут варьировать. В большинстве
случаев заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Однако достаточно
часто патология передается путем связывания с Х-хромосомами и через митохондрии. Мы
www.scd-symposium.org
также идентифицировали 2 аутосомные доминантные гена (α-дистробревин, ZASP) и Хсвязанный ген G 4,5 [7,9] (ген ответственный за синдром Барта).
Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ): заболевание характеризуется
дилатацией и утончением стенок правого желудочка а также его фиброзно-жировой
инфильтрацией [6]. Эти пациенты испытывают желудочковую тахикардию, ЭКГ-признаки
полной блокады левой ножки, недостаточность правого желудочка, синкопе и внезапную
смерть [10-12]. В Италии, АДПЖ считается наиболее частой причиной внезапной смерти
среди молодых людей и спортсменов, но не встречается с такой же частотой в США.
АДПЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу. Было открыто множество
генетических локусов и генов, первым из которых является ген рианодиновых рецепторов
(RYR2). Этот же ген связан с катехоламинергической полиморфной желудочковой
тахикардией (ЖТ) [6] и еще окончательно не выяснено является ли указанный ген причиной
АДПЖ. Остальные гены, включая плакофилин-2, десмоглеин и десмоплакин [13], играют
важную роль в адгерентной связи и десмосомах. Аутосомно-рецессивное расстройство со
сложным фенотипом, синдром Naxos, характеризуется ладонно-подошвенной
кератодермией, шерстянистым волосом и АДПЖ. Эта патология была впервые описана
среди пациентов, рожденных от кровных родственников населения греческого острова
Naxos и возникает вследствие гомозиготных мутаций другого адгерентного связывающего
протеина, названного плакоглобином. Подобный аутосомно-рецессивный синдром,
протекающий с нарушениями в правом и левом желудочках, был назван синдромом Carvajal
и возникает вследствие гомозиготной мутации десмоплакина.
Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это очень редкостная кардиомиопатия, при
которой наблюдается дилатация левого предсердия при нормальных размерах ЛЖ,
толщины его стенки и сохраненной систолической функции. Несмотря на то, что
диастолическая сердечная недостаточность возникает лишь у некоторых пациентов,
внезапная смерть является довольно частым явлением. Болезнь наследуется по аутосомнодоминантному типу [1].
РКМП может быть связана со скелетной миопатией, заболеваниями проводящей системы
сердца или же возникает как самостоятельная патология. Некоторые пациенты с ГКМП или
другими причинами диастолической дисфункции могут проявлять рестриктивную
www.scd-symposium.org
физиологию в сочетании с предсердной дилатацией. Идентифицированные на сегодняшний
день гены ответственные за РКМП включают десмин и тропонин I.
Аритмии
Многие аритмии являются довольно хорошо изученными, в отношении их генетических
причин. Основная разновидность, синдром удлиненного интервала QT (СУИQT), было
изучен ранее иных аритмических проблем и подтвердил, что в основе фенотипических
проявлений синдрома лежат аномалии ионных каналов [7]. После СУИQT были изучены
генетические причины таких заболеваний как: синдром Бругада, синдром детской внезапной
смерти (SIDS, sudden infant death syndrome), синдром внезапной неожиданной ночной
смерти (SUNDS, sudden unexpected nocturnal death syndromе), АВ-блокады, синдром
слабости синусового узла и катехоламинергическая полиморфная желудочковая
тахикардия.
Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) – это синдром, поражающий 1-го на 5000
человек [7] и характеризуется нарушениями реполяризации и удлинением интервала QT
(коррегированного по ЧСС (QTc)), анормалиями зубца Т, относительной брадикардией,
патологией проводящей системы сердца и желудочковыми тахиаритмиями (желудочковой
тахикардией, желудочковой фибрилляцией, torsade de pointes). Доминантными симптомами
являются синкопе и внезапная смерть.
СУИQT приблизительно в 50% случаев является врожденным. Наиболее частая форма,
синдром Romano-Ward, наследуется аутосомно-доминантным путем. Другие формы,
синдромы Jervell и Lange-Nielsen, передаются аутосомно-рецессивным путем и
сопровождаются чувствительной глухотой [7].
Описанные на сегодняшний день гены, вызывающие СУИQT, кодируют ионные каналы или
протеины, модулирующие каналы [3,7]. Гены при синдроме Romano-Ward имеют
гетерозиготные мутации (одна из двух аллелей мутирует, а другая – нет) в одном или
нескольких генах (генетическая гетерогенность). Эти гены включают: KCNQ1 (LQT1,
KVLQT1), KCNH2 (LQT2, HERG), SCN5A (LQT3), Анкирин B (LQT4), KCNE1 (LQT5, minK) и
KCNE2 (LQT1, MiRP1) [14-17]. Гены, ответственные за СУИQT1, СУИQT2, СУИQT5 и
СУИQT6, кодируют калиевые каналы, в то время как гены СУИQT3 – натриевые каналы.
Недавно открытый ген анкирина-В играет важную роль в локализации каналов на клеточной
мембране и функционировании натриевых каналов.
www.scd-symposium.org
При синдромах Jervell и Lange-Nielsen происходят гомозиготные (в обеих аллелях) и
гетерозиготные (различные мутации в разных аллелях) мутации в генах СУИQT1 (KCNQ1)
или СУИQT5 (minK). Чувствительная глухота возникает вследствие полной потери функции
Кортиева органа, находящегося в среднем ухе. Причиной этого расстройства есть
нарушение функции калиевых каналов, необходимых для синтеза богатой калием жидкости,
омывающей Кортиев орган.
Открыт также новый ген, Kir2.1, который кодирует белки калиевых каналов. Мутация данного
гена приводит к сложному патологическому расстройству, названному синдромом AndersenTawil. Этот синдром характеризуется гипокалиемическим периодическим параличем,
аномалиями скелета, дисморфическими признаками, удлинением интервала QT и
желудочковыми аритмиями.
Изучение гено-фенотипической корреляции при СУИQT – это очень важная задача. Генные
мутации могут приводить к определенным морфологическим изменениям зубца Т и влиять
на триггеры симптомов (так, при СУИQT, внезапная смерть может возникать во время
плавания, при СУИQT2 – в ответ на слуховые раздражения, а при СУИQT3 – во время сна) а
также влияют на стратификацию риска и выбор потенциального специфического
медикаментозного лечения.
Синдром Бругада характеризуется подъемом сегмента ST в отведениях V1-V3 и может
сопровождаться блокадой правой ножки пучка Гиса а также эпизодами ЖФ, вызывающими
синкопе или внезапную смерть, в особенности у мужчин. Эти расстройства чаще всего
возникают во время сна. Как правило, данный синдром не связан со структурными
заболеваниями сердца.
Синдром Бругада, в 50% случаев передается аутосомно-доминантным путем. В 1988 году, в
нашей лаборатории были идентифицированы изменения в гене SCN5A, ответственном за
натриевые каналы, этот же ген вызывает СУИQT3. Лишь 10-20% пациентов с синдромом
Бругада имеют мутацию гена SCN5A. Был описан также и другой ген, расположенный в той
же 3-ей хромосоме, но его полная расшифровка еще не завершена. В нашей лаборатории
было показано, что с мутацией гена SCN5A связаны заболевания, при которых характерно
наступление внезапной смерти во время сна. Такими расстройствами являются: синдром
детской внезапной смерти (SIDS, sudden infant death syndrome) и синдром внезапной
www.scd-symposium.org
неожиданной ночной смерти (SUNDS, sudden unexpected nocturnal death syndrome). Также
была обнаружена связь между мутациями в гене SCN5A и патологическими изменениями в
проводящей системе сердца и синдромом слабости синусового узла.
Синдром укороченного интервала QT был недавно открыт Gussak и соавторами.
Носители данного синдрома имеют интервал QT менее 340мс и зачастую менее 300мс.
Синдром сопровождается пароксизмальной предсердной фибрилляцией, коротким
рефрактерным периодом и началом проявлений в раннем детском возрасте (менее 1 года).
При синдроме укороченного интервала QT, который передается аутосомно-доминантным
путем, часто возникает внезапная смерть. Были идентифицированы 3 гена, KCNH2 (SQT1),
KCNQ1 (SQT2) и KCNJ2 (SQT3), каждый из которых вызывает «каналопатии».
Катехоламинергическая ЖТ – это заболевание, впервые описанное Coumel в 1976 году,
характеризуется возникновением симптомов при катехоламинергической стимуляции как,
например, в случае физической нагрузки или эмоционального стресса. У данных пациентов
может возникать двунаправленная или полиморфная ЖТ. Поначалу Coumel предположил,
что данная тахикардия имеет морфологическую схожесть с аритмией, возникающей при
интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому на протяжении многих лет считалось, что в
основе катехоламинергической ЖТ лежит патология регуляции кальция.
Позже была определена генетическая основа указанной аритмии, которая
идентифицируется как мутация рианидиновых рецепторов (RYR2) кальциевых каналов, и
передается аутосомно-доминантным путем. Скрининг мутации гена, кодирующего данные
рецепторы, является очень сложным и трудоемким процессом.
Наследственные синдромы и связанные с ними врожденные кардиопатии.
Совсем недавно были исследованы генетические основы двух известных синдромов:
DiGeorge и Noonan. Синдром Noonan включает стеноз легочной артерии, перегородочный
дефект и ГКМП. Генетической основой данного синдрома является мутация гена PTPN11
(8), расположенного в 12q22 хромосоме. Мутации указанного гена возникают
приблизительно в 50% случаев синдрома Noonan (особенно, сочетающегося со стенозом
легочной артерии). Данный тип мутации также может приводить к синдрому LEOPARD
(Lentigines, Electrocardiographic anomalies, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Anomalies
of genitalia, mental Retardation, and Deafness), который, как предполагается в настоящее
время, имеет аллельное сочетание с синдромом Noonan.
www.scd-symposium.org
Комплекс DiGeorge, включающий вело-кардио-лицевой и конотрункально-аномальнофациальный синдромы, является сложным фенотипическим проявлением аномалии
эмбрионального развития глоточного аппарата, нарушениями поведения и аномальным
развитием различных органов таких как: сердечно-сосудистая, почечная и костная системы
(9). Наиболее частыми сердечно-сосудистыми нарушениями являются аномалии
конотрункальной зоны, выходящего тракта и дуги аорты. При данном заболевании часто
возникают гипоплазия или аплазия тимуса, околощитовидных желез и черепно-лицевые
аномалии. Основные генетические мутации были обнаружены в 22q11 хромосоме со
значительной делецией. Недавно также были выявлены мутации в гене TBX1. У мишей с
аномалиями TBX1 нарушается развитие четвертой глоточной артерии, выходящей из дуги
аорты (слева) и корня правой подключичной артерии. Точный генетический механизм,
вызывающий указанные фенотипические изменения, изучается в настоящее время.
Синдром Holt-Oram – это аутосомно-доминантное заболевание, возникающее у 1-го на
каждые 100 000 новорожденных (18), и характеризуется двухсторонней деформацией
конечностей и врожденной кардиопатией. Это наиболее частый по своей встречаемости
синдром, протекающий с поражением сердца и конечностей. Сердечные аномалии
включают: перегородочный дефект, персистенцию верхней полой вены, пролапс
митрального клапана, гипоплазия левых отделов сердца и АВ-блок. У этих пациентов были
обнаружены мутации в факторе транскрипции T-box TBX5 (10).
Были описаны и другие генные мутации, вызывающие врожденные кардиомиопатии (10).
Так, мутации в NKX2.5 и CRELD1 приводят к перегородочному дефекту, также как и
мутации в GATA4. В недалеком будущем, когда будут идентифицированы основные гены,
вызывающие врожденные кардиомиопатии, завершится первая фаза исследований –
изучение причин кардиомиопатий на молекулярном уровне. Следующая фаза будет
заключаться в идентификации механизмов и их взаимосвязи а также в изучении генофенотипической корреляции. Данная фаза, вероятно, займет большую часть следующего
десятилетия, на протяжении которого, возможно, будет разработано лечение данных
больных (а также зародышей). В указанной фазе понимание молекулярных причин
заболеваний будет иметь огромную клиническую значимость.
Двумя частыми формами мышечной дистрофии, связанной с ДКМП, являются дистрофии
Duchenne и Becker. Оба заболевания возникают вследствие мутации гена дистрофина (2.5
www.scd-symposium.org
Mb ген локализованный в Xp21.1) (11). Дистрофин – это один из наибольших из известных в
данным момент генов , кодирующий 14-kb транскрипцию и 427-kDa протеин. Хотя степень
вовлечения сердца в данный патологический процесс может варьировать, практически все
мальчики с мышечной дистрофией Duchenne и около 70% с дистрофией Becker имеют
сердечную патологию. Недавно мы описали связь, существующую между ДКМП и
мутациями в экзонах 12 и 14-17 а также тенденцию к таковой связи при мутациях в экзонах
31-42 (11). Возможно, более интересным является факт защитного действия против
возникновения ДКМП при мутациях в экзонах 51 и 52. Также показано, что пациенты с
подтвержденным диагнозом ДКМП имеют благоприятное желудочковое ремоделирование
при лечении ингибиторами АПФ или их комбинацией с бета-адреноблокаторами.
Необходимы большие клинические исследования для подтверждения успеха данного
лечения а также для оценки взаимосвязи между клиническим ответом на лечение и
специфическими генными мутациями. Испытания данного направления уже ведутся.
Синдром Marfan – это заболевание соединительной ткани, которое проявляется
формированием аневризмы проксимального отдела аорты, чрезмерным ростом длинных
костей и дислокацией глазного хрусталика. Этот синдром возникает на почве мутации в гене
фибриллина-1, локализованного в хромосоме 15q21.1, дистального по отношению к локусу
эластина 7q11.2, и кодирует 350 kDa протеин. Имеется 65 экзонов и большинство мутаций
возникает в 47-ми тандемно- повторяющихся белковых доменах фактора эпидермального
роста (epidermal growth factor-like domains). Согласно недавним наблюдениям у мышей,
блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут задерживать увеличения корня аорты. Также
были описаны другие патологические состояния, не удовлетворяющие диагностическим
критериям синдрома Marfan, при которых характерно формирование аневризмы аорты.
Фенотип MASS, означающий вовлеченность Mitral, Aortic, Skin, and Skeletal, - это
расстройство при котором возникают неспецифические кожные и костные симптомы а
также незначительная непрогрессирующая дилатация корня аорты. Были описаны и другие
«фибриллинопатии», такие как: семейная эктопия хрусталика и семейный пролапс
митрального клапана. Недавно был описан другой синдром, объединяющий некоторые
признаки синдрома Marfan, включая аневризму аорты, с иными достаточно уникальными
фенотипическими признаками. Синдром Loeys-Dietz, связанный с аневризмой аорты (также
известный как синдром Marfan II типа), возникает вследствие нарушения сигналов
трансформирующего фактора роста β (TGFβ), TGβR1 и TGβR2 и характеризуется
гипертелоризмом, расщепленным язычком и/или небом и общей артериальной
извилистостью, включая аневризму восходящей аорты (12). Недавно была установлена
www.scd-symposium.org
задержка увеличения корня аорты у мышей с патологией фибриллина-1 при лечении
блокатором рецепторов ангиотензина, лозартаном (12). Предполагается, что это возникает
вследствие смягчения сигналов TGβ. В настоящее время проводятся исследования на
человеке.
Литература
1.
Towbin JA, Bowles NE. The failing heart. Nature. 2002;415:227-233.
2.
Fatkin D, Graham RM. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies. Physiol Rev.
2002;82:945-980.
3.
Bowles NE, Bowles KR, Towbin JA. The "final common pathway" hypothesis and inherited
cardiovascular disease. The role of cytoskeletal proteins in dilated cardiomyopathy. Herz.
2000;25:168-175.
4.
Towbin JA, Lipshultz SE. Genetics of neonatal cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol.
1999;14:250-262.
5.
Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al. Detection of viruses in myocardial tissues by
polymerase chain reaction. evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in
children and adults. J Am Coll Cardiol. 2003;42:466-472.
6.
Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna WJ. Genetics of right ventircular cardiomyopathy. J
Cardiovasc Electrophysiol. 2005; 16:927-935.
7.
Keating MT, Sanguinetti MC. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.
Cell. 2001;104:569-580.
8.
Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein
tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465-468.
9.
Baldini A. DiGeorge syndrome: an update. Curr Opin Cardiol. 2004;19:201-204.
10.
Bruneau BG. The developing heart and congenital heart defects: a make or break situation.
Clin Genet. 2003;63:252-261
11.
Jefferies JL, Eidem BW, Belmont JW, et al. Genetic predictors and remodeling of dilated
cardiomyopathy in muscular dystrophy. Circulation. 2005;112:2799-2804.
12.
Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet. 2005;366:1965-1976.
www.scd-symposium.org