Хроническая HCV -инфекция и полиморфизм аллелей С282Y, H63D гена гемохроматоза HFE при манифестной поздней кожной порфирии Кривошеев А.Б. Новосибирский государственный медицинский университет Факторы, провоцирующие манифестацию нарушений метаболизма порфиринов 100 Алкоголь (этанол) 90 Токсическое действие 80 металлов 70 Химические вещества 60 50 Лекарственные 40 препараты (238) 30 Анемии 20 Гепатотропные 10 вирусы 0 Наследственность Полиморфизм аллелей С282Y, Н63D гена HFE Гепатит С Гепатит В Перенесенный гепатит В Хр. алк. интоксикация Частые алк. эксцессы Норма ПКП Ранние нарушения Русакова О.С. и др. Клин. фарм.тер. 2006; 5: 31-33 Bataller R. et al. Hepatology 2003; 37: 493-503 Banks R. Lacet. 2000; 356; 1749 Петрова Ю.Н. Междунар. Эндокринол. Журн. 2007; 6; 12 Кривошеев А.Б. и соавт. Архивъ Внутр. Мед. 2012; 4;55-59 Обмен порфиринов при ХДЗП вирусной этиологии Варианты Норма СППК Биохим. хар-ка ХГ (n=34) ЦП (n=15) 70 60 Норма Патология 50 40 34 0 2 3 0 5 0 5 30 20 10 0 ВКПУ УП КП КП ПП 250 200 Норма Патология 150 100 50 0 ХЛПП УП КП ПП КП 300 Норма БСЛПК 250 200 150 100 50 0 Уропорфирин Копропорфирин 86,7% Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2011; 2; 40-47 Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2013; 1; 48-55 Этапы биосинтеза гемма и локализация ферментативных дефектов при порфириях [Doss M.O., 1985 ] Обмен порфиринов при вирусном циррозе печени(n=15) Тип вируса Класс ЦП по Чайлд-Пью Вариант нарушений HBV А Норма HBV А Норма HBV А ППК HBV А ППК HBV А ВКПУ HBV А ВКПУ HBV А ВКПУ HBV В ВКПУ HBV В ВКПУ HBV В ППК HBV С ХЛПП HBV С ХЛПП HBV С ХЛПП HBV С ХЛПП HBC С ХЛПП Кривошеев А.Б. и соавт. Тер. архив. 2013; 1; 48-55 Частота регистрации HCV-инфекции у больных ПКП Авторы C. Herrero et al. [1993] J. Lacour et al. [1993] L.Malina et al. [1998] D.Rivanera [1998] T.Chuang et al. [1998] H.Bonkovsky [1998] K. Stuart et al. [1998] J. Lamoril et al. [1998] Наши данные [2005] Кузнецова Н.П. [2010] Всего Страна Испания Франция Чехия Италия США США Австралия Франция Новосибирск Иркутск Число больных Выявлена HCV-инфекция Абс. % 95 13 60 40 17 70 27 124 59 27 75 10 14 34 16 39 7 26 19 12 78,9 76,9 23,3 85,0 94,1 55,7 25,9 21,0 32,2 44,4 532 252 47,4 Кривошеев Б.Н. и др., 2005, 2010 История вопроса (1970-1990 гг.) Сидероз, цирроз печени у больных манифестной ПКП нередко сочетается с нарушениями углеводного обмена Это дает основание проводить параллель между манифестной ПКП и гемохроматозом Elder G.H. Porphyria cutanea tarda and HLA hemochromotosis. Gastroenterology.-1985.-Vol. 88.-P. 1276-1279 Seymour D.G. Porphyria cutanea tarda and haemochromatosis: a family study .Gut.-1990.-Vol. 31.-P. 716-721 Edwards C.Q., Gritten L.M., Kushner J.P. Disorders of Excess Iron //Utah, 1996 Поздняя кожная порфирия Гемохроматоз Гемохроматоз Поздняя кожная порфирия Полиморфизм гена HFE (100%) Сахарный диабет Цирроз печени Меланодермия Синдром хронической перегрузки железом Полиморфизм гена HFE (43,3%) Сахарный диабет Цирроз печени Меланодермия Синдром хронической перегрузки железом Bonkovsky H.L., Poh-Fitzpatrick M., Pimstone N. et al. Porphyria cutanea tarda. Hepatitis C and HFE-gene mutation in North America //Hepatology.1998.-Vol. 27.-P. 1661-1669 История вопроса (1988-1998 гг.) 73% больных ПКП являются гетеро- или гомозиготными носителями мутантного гена гемохроматоза (HFE) Повышенная частота этой мутации при манифесной ПКП рассматривается в качестве одного из факторов, предрасполагающих к развитию гиперсидеринемии Рассматривается наряду с хронической HCV-инфекцией и хронической алкогольной интоксикацией как одно из совокупных условий, провоцирующих манифестацию ПКП Edwards C.Q., Griffen L.M., Kushner J.P. Increased frequency of HLA-A3 in subjects with sporadic porphyria cutanea tarda //Tussue. Antigens.-1988.-Vol. 31.-P. 250-253 Edwards C.Q., Gritten L.M., Goldgar D.E. et al. HLA-linked hemochromatosis alleles in sporadie porphyria cutanea tarda //Gastroenterology.-1989.-Vol. 97.-P. 972-981 Stuart K.A., Busfield F., Jazwinska E.C. et al. The C 282Y mutation in hemochromatosis gene (HFE) and hepatitis C virus infection are independent cofactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients //J. Hepatol.-1998.-Vol. 28.-P. 404-409 Результаты обследования Показатели обмена железа 800 700 600 500 711 Без мутации Мутация Ген HFE Норма 400 336 300 200 200 100 0 27 36 16 Железо сыв. 50 75 21 Коэф. нас.% Ферритин Активность ферментов 1,4 1,2 1,29 Без мутации 1,08 Мутация 1 Норма 0,8 0,67 0,6 0,68 0,41 0,32 0,4 0,2 0 АлАТ АсАТ Исследование порфиринового обмена Обмен порфиринов 9000 8000 8050 Без мутации 6755 7000 Мутация 6000 5000 4605 Норма 4126 4000 3000 2000 1296 1000 68 14 0 ОП УП 600 КП 755 54 450 221 АЛК 229 24 17 ПБГ Заключение Вирус гепатита С непосредственно на систему ферментов, регулирующих обмен порфиринов не влияет. При ХДЗП вирусной этиологии частота регистрации нарушений порфиринового обмена чётко зависела от степени выраженности деструктивных повреждений гепатоцитов и возникала на стадии ЦП Учитывая высокий удельный вес сочетаний хронической HCV-инфекции с манифестной ПКП, роль HCV как триггерного фактора, инициирующего специфический дисметаболизм порфиринов при этом заболевании, по-видимому, не должен вызывать сомнений Манифестация ПКП возникает в среднем через 10-15 лет после инфицирования вирусом гепатита С Заключение Манифестная ПКП может протекать в спорадической форме, а также быть ассоциированной с хронической HCVинфекцией и рассматриваться как внепеченочное проявление хронической HCV-инфекции Абсолютизировать значение HCV как этиологического фактора ПКП вряд ли обоснованно. Указанный клинический вариант порфирии нередко диагностируется у больных без признаков ХГ-С, однако каждый пациент с установленным диагнозом ПКП в обязательном порядке должен обследоваться с целью исключения у него сопутствующей HCV-инфекции Выполнено тестирование на носительство мутаций C282Y и H63D в гене HFE у 10 больных манифестной ПКП Мутации аллелель C282Y и H63D гена гемохроматоза HFE обнаружены у 4 (40%) обследованных Резюме Клинические проявления манифестной ПКП, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией с наличием мутации гена гемохроматоза HFE или без нее не имеют различий ПКП с наличием мутации C282Y и H63D в гене HFE характеризуется наличием синдрома хронической перегрузки железом, а уровень экскреторного спектра порфиринов в 1,5-2 раза ниже, чем у больных без мутаций Обнаружение мутаций C282Y и H63D в гене HFE у больных с хронической HCV-инфекцией на фоне синдрома хронической перегрузки железа, вероятно, позволит рассматривать таких больных, как кандидатов на включение в группу повышенного риска формирования ПКП Благодарю за внимание 18 сентября 2014