ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ Спектр эффективности вальпроата в психиатрии Spectrum of effectiveness of valproate in neuropsychiatry Bowden C. L. Expert Rev. Neurotherapeutics; 2007; V.7 (1); P. 9–16. В альпроат особенно эффективен при маниакальной составляющей биполярных нарушений. Его переносимость лучше, чем переносимость других применяемых в этой области препаратов. Наиболее частые побочные эффекты — это прибавка веса и желудочно-кишечные нарушения. Вальпроат так же эффективен и хорошо переносим в комбинации с литием или антипсихотическими препаратами. Вальпроат может применяться при других поведенческих нарушениях, таких как шизофрения. Вальпроат (вальпроевая кислота) является препаратом первого ряда в лечении биполярных нарушений с середины девяностых годов прошлого века. После проведения двух исследований вальпроата при маниакальных состояниях, это показание было первоначально зарегистрировано в США, а к настоящему моменту — в большинстве стран мира. Интенсивные исследования вальпроата в течение последних нескольких лет привели к формированию в 2006 г. доказательной базы по эффективности, переносимости и сферам применения вальпроата, руководства по его наиболее эффективному применению, и к доказательствам эффективности его применения при других состояниях (кроме биполярных нарушений). В США вальпроат — это наиболее часто используемый препарат при биполярных нарушениях, в том числе и в режиме комбинированной терапии. Клиническая эпилептология №1, 2010 Использование при маниакальном синдроме Взрослые пациенты. Вальпроат в первую очередь эффективен при маниакальных аспектах биполярных нарушений и показал своё превосходство над остальными препаратами в многочисленных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Сравнение вальпроата с антипсихотиками, атипичными антипсихотиками и карбамазепином показало либо равную, либо превосходящую его эффективность, и более хороший профиль переносимости. Комбинированная терапия. Вальпроат эффективен и безопасен при применении в комбинированной терапии с литием или антипсихотиками. Комбинация с вальпроатом позволяет снизить дозы антипсихотиков на 30–50 %, при этом побочные эффекты антипсихотиков становятся менее выраженными. Тем не менее, считается, что предпочтительнее стартовать с монотерапии, а не сразу с комбинированного лечения. Прогноз ответа на терапию. Вальпроат в отличие от лития одинаково эффективен при смешанной/дисфорической и при эйфорической мании. Он также эффективен у пациентов, не чувствительных к литию. Его эффективность не зависит от числа эпизодов мании у пациента. По контрасту эффективность лития снижается при увеличении числа эпизодов мании, особенно депрессивных. Вальпроат так же хорошо переносим в лечении маниакальных симптомов, если он комбинируется с ламотриджином. Использование у подростков. Kowatch R. A. et al. (2000 г.) у 42 пациентов (средний возраст 11,4 года) с маниакальными или смешанными эпизодами использовали литий, карбамазепин или вальпроат. Позитивный ответ отмечался у 53 % пациентов, получавших вальпроат, у 38 %, получавших литий и карбамазепин. В исследовании не отмечалось серьёзных побочных эффектов. Начало действия и спектр эффективности. В начальной суточной дозе 750 мг вальпроат (в сравнении с плацебо) вызывает значительное уменьшение маниакальных симптомов на 5‑й день применения. Если нагрузочная доза составляет 20–30 мг на кг веса в сутки, значимый ответ достигается раньше — на 2–3‑й день применения. Hirschfeld R. M. et al. (2003 г.) сообщили результаты мета-анализа трёх больших рандомизированных двойных слепых исследований по применению 92 ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ вальпроата, лития и оланзапина. Эффективность вальпроата на 7–8 день применения была выше, чем у лития и такой же, как эффективность оланзапина. Переносимость вальпроата и лития была схожей; переносимость вальпроата лучше, чем у оланзапина. Вальпроат так же, как и литий, оказывает постоянный и сильный эффект на симптомы, ассоциированные с гиперактивностью и импульсивностью. Кроме того, в отличие от карбамазепина и лития, он уменьшает раздражительность. Предполагается, что вальпроат менее эффективен при психотических симптомах и симптомах беспокойства/депрессии. Дозировка и мониторинг концентрации в сыворотке крови. Титрация дозы начинается с 750 мг, повышение осуществляется в соответствии с эффектом и переносимостью, при этом концентрация в сыворотке крови между 5 и 10 днём терапии равна или превышает 50 мкг/мл. Мета-анализ показывает увеличение эффективности при повышении концентрации вальпроата в крови более 50 мкг/мл. Превышение концентрации в крови более 100 мкг/мл приводит к увеличению частоты и степени тяжести побочных эффектов. Побочные эффекты. Наиболее часто по сравнению с плацебо при применении вальпроата наблюдались побочные действия на ЖКТ, которые приводили к отмене вальпроата у 7 % пациентов. У тех пациентов, у которых вальпроат отменялся, его концентрация в крови составляла в среднем 123 мкг/мл, то есть побочные эффекты были зависимыми от дозы. Поэтому предлагается и в острый и в поддерживающий период придерживаться доз, обеспечивающих концентрацию препарата в крови около 100 мкг/мл. Концентрации вальпроата в сыворотке крови более 125 мкг/мл была ассоциирована со снижением числа тромбоцитов и лейкоцитов. Концентрации вальпроата в сыворотке крови более 110 мкг/мл ассоциированы с прибавкой веса и седативным эффектом, и тот и другой эффект отмечаются реже при более низких концентрациях. Поддерживающая терапия. Если пациент хорошо отреагировал на назначение вальпроата натрия в острый период, то это предсказывает, что тот же препарат будет эффективен и для поддерживающей терапии. При эйфорических маниакальных состояниях вальпроат оказался лучше переносим, чем литий (меньше уровень ранней отмены препарата из-за непереносимости). Анализ временного промежутка до следующего эпизода изменения настроения (в том числе и депрессии) продемонстрировал превосходство вальпроата над литием. Функции печени. В большом рандомизированном исследовании, продолжавшемся в течение 1 года, не было получено доказательств ухудшения печёночных функций (Bowden C. L. et al., 2000 г.). У некоторых пациентов, получавших вальпроат, наоборот наблюдалась нормализация активности ферментов печени в отличие от пациентов, получавших литий. Использование вальпроата при других состояниях, кроме биполярных нарушений Ажитация и гиперактивность у пациентов с «вторичной манией». Данные открытых исследований позволяют предположить, что вальпроат в большей степени, чем литий и другие препараты, может быть эффективен у пациентов с атипичными маниакальными состояниями, в частности ассоциированными с другими неврологическими заболеваниями и наркозависимостью. Двойные слепые исследования, посвящённые этому вопросу, отсутствуют. В большом исследовании по использованию вальпроата при ажитации, наблюдавшейся у пациентов с деменцией, он оказался эффективнее плацебо (Posrteinsson A.. et al., 2002 г.). В другом исследовании, где использовались низкие дозы вальпроата (не достигалась терапевтическая концентрация в крови) эффекта от вальпроата в отношении ажитации не было получено, но сообщалось о значительном уменьшении беспокойства, непоседливости и меланхолического поведения (Frankenburg F. R. et al., 2002 г.). Дезинтоксикация при алкоголизме. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов, страдающих алкоголизмом, достоверно реже наблюдался рецидив тяжёлого пьянства при приёме вальпроата (Brady K. T. et al., 2002 г.). Также в группе пациентов, получавших вальпроат, статистически значимо была меньше раздражительность и отмечалась тенденция к уменьшению 93 Клиническая эпилептология №1, 2010 ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ эмоциональной лабильности. Различий в уровне импульсивности между вальпроатом и плацебо получено не было. В другом исследовании (Salloum I. M. et al., 2005 г.) добавление вальпроата к обычно применяемой психологической и медикаментозной помощи приводило к снижению числа рецидивов (68 % рецидивов без вальпроата, 44 % — на фоне вальпроата). Более высокие концентрации вальпроата в крови прямо коррелировали с позитивными исходами. Пограничные нарушения личности. Вальпроат оказался эффективным в их купировании как в открытых, так и в плацебо-контролируемых исследованиях. Отмечено значительное улучшение по шкалам раздражительности и агрессии у пациентов с психопатиями, принимавших вальпроат, по сравнению с плацебо. У тех пациентов с пограничными нарушениями личности, для которых были характерны импульсивность и раздражительность, применение вальпроата позволяло снизить степень выраженности этих симптомов. У подростков с интермиттирующими эксплозивными нарушениями вальпроат также вызывал снижение оценок по шкалам агрессивности и раздражительности (по сравнению с плацебо). Раздражительность у пациентов с шизофренией. Наличие раздражительности у пациента с шизофренией часто служит основанием для назначения вальпроата, что и доказывается достаточно широким использованием вальпроата в лечении шизофрении в условиях стационара. Остаётся неясным, влияет ли вальпроат не только на раздражительность/агрессию, или он может быть эффективен при психозах и дефицитарных симптомах. Одно из рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по добавлению вальпроата к оланзапину или рисперидону демонстрирует более ранее наступления улучшения по шкале позитивных и негативных симптомов (Casey D. E. et al., 2003 г.). Мигрень. Использование вальпроата в суточных дозах от 500 до 1000 мг позволяет снизить процент пациентов, продолжающих страдать мигренью, и уменьшить число мигренозных атак. При таких дозировках вальпроата не отмечалось существенного увеличения числа побочных эффектов (в том числе прибавки веса) по сравнению с плацебо. Лейкемия. За последнее время в фундаментальных и клинических исследованиях получены данные об эффективности вальпроата при острой миелобластной лейкемии. Эффективность вальпроата при этом заболевании связывается с тем, что он ингибирует гистон деацетилазу. Комментарий эксперта Пролонгированная форма вальпроата является основным и ценным препаратом в лечении биполярных нарушений. Он воздействует на стержневые симптомы мании (импульсивность, гиперактивность и раздражительность). Пока не доказана его эффективность при беспокойстве, психозе или депрессии. В поддерживающей терапии вальпроат позволяет увеличить время до новых эпизодов заболевания и сохранить пациентов в режиме эффективного лечения. Существуют также указания на то, что в поддерживающей терапии вальпроат оказывает, по меньшей мере, средний эффект на депрессивные аспекты биполярных нарушений. Вальпроат также оказывается эффективен и при других поведенческих нарушениях, чья симптоматика схожа с биполярными нарушениями и заключается в наличии враждебности, агрессивности, раздражительности и гиперактивности. В целом вальпроат хорошо переносим как в режиме монотерапии, так и в комбинированном лечении. Вальпроат — это один из немногих препаратов первой очереди выбора в лечении всех разновидностей биполярных нарушений, особенно, если есть симптомы мании и нестабильного настроения. Его применение целесообразно как в острый период, так и для поддерживающей терапии. Существуют предпосылки к расширению использования вальпроата в психиатрии, особенно в лечении раздражительности/агрессивности при шизофрении и у пожилых пациентов с нарушениями памяти и настроения. 94 ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ Ключевые аспекты • Вальпроат — это препарат первой очереди выбора в лечении мании. • Применение вальпроата целесообразно и в поддерживающей терапии, особенно в том случае, когда получен хороший ответ на препарат в острой фазе. • При использовании вальпроата могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее часто — это прибавка веса и желудочно-кишечные нарушения. • Вальпроат эффективен при гиперактивности, импульсивности и раздражительности/агрессивности. • Вальпроат демонстрирует эффективность в качестве дополнительной терапии при целом спектре психиатрических состояний, включая алкоголизм, шизофрению, психопатии, а также у пожилых пациентов с деменцией и расстройствами настроения. • Вальпроат обладает доказанной эффективностью при заболеваниях вне психиатрической сферы: при мигрени, эпилепсии и лейкемии. Материал подготовлен Е. Д. Белоусовой 95