Морфологический субстрат и патогенетические механизмы

doi: 10.17116/patol201476637-43
УДК 618.145-06:616-009.7]-091.8
Морфологический субстрат и патогенетические механизмы синдрома
тазовой боли при эндометриозе
Е.А. КОГАН1, 2, Н.Б. ПАРАМОНОВА1, 2, Т.А. ДЕМУРА1, 2, Н.М. ФАЙЗУЛЛИНА1, А.С. ОВАКИМЯН1,
Л.В. АДАМЯН1
1
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва;
ГБОУ «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Российская
Федерация
2
The morphological substrate and pathogenetic mechanisms of pelvic pain syndrome
in endometriosis
E.A. KOGAN1, 2, N.B. PARAMONOVA1, 2, T.A. DEMURA1, 2, N.M. FAIZULLINA1, A.S. OVAKIMYAN1, L.V. ADAMYAN1
1
Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2I.M.
Sechenov First Moscow State Medical University
Цель исследования — изучение происхождения и морфологического субстрата болевого синдрома при глубоком инфильтративном эндометриозе с поражением кишечника. Материал и методы. Исследование выполнено на операционном
материале (резецированные участки толстой и тонкой кишки, аппендикс), полученном от 40 женщин с диагнозом глубокого инфильтративного эндометриоза с поражением кишечника, сопровождающегося болевым синдромом. Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах по стандартному протоколу. Использовали антитела:
Ki-67, PTEN, ER, PR («Dako»), CD34 («Cell Marque», США), VEGF, EGF, EGFR , COX-2 («Abcam»), MMP 1, 2 («Abbiotec»). В
качестве вторичных антител использовали КИТ Dako REAL EnVision Detection System («Dako», Дания). Результаты. Установлено, что морфологическим субстратом синдрома тазовой боли при глубоком инфильтративном эндометриозе являются факторы, действующие in situ в зоне локализации очагов эндометриоза, а также обусловленные инфильтративным
периваскулярным, интраваскулярным и периневральным ростом эндометриоидных гетеротопий. Заключение. Воспаление
и фиброз в очагах эндометриоза способствуют накоплению альгогенов, что приводит к развитию соматогенного болевого
синдрома, а хроническое повреждение нервных волокон как источника ноцицептивной стимуляции — нейропатического
болевого синдрома.
Ключевые слова: эндометриоз, синдром тазовой боли, патогенез, морфогенез.
Objection: to study the origin and morphological substrate of pain syndrome in deep infiltrating endometriosis involving the
bowel. Subjects and methods. The investigation was conducted using the intraoperative material (resected portions of the large
and small bowels, appendix) obtained from 40 women diagnosed as having deep infiltrating endometriosis involving the bowel,
which was accompanied by pain syndrome. Paraffin sections were immunohistochemically examined using the standard protocol. Antibodies to Ki-67, PTEN, ER, PR, («Dako»), CD34 («Cell Marque», USA), VEGF, EGF, EGFR, COX-2 («Abcam»), and MMP
1 and 2 («Abbiotec») were applied. Dako REAL EnVision Detection System kits («Dako», Denmark) were used as secondary
antibodies. Results. The morphological substrate of pelvic pain syndrome in deep infiltrating endometriosis was established to
be factors that acted in situ at the location of endometriotic foci and those caused by the infiltrative perivascular, intravascular,
and perineural growth of endometrioid heterotopies. Conclusion. Inflammation and fibrosis in the endometriotic foci contribute
to the accumulation of algogenes, which gives rise to somatogenic pain syndrome, and chronic nerve fiber injury as a source of
nociceptive stimulation leads to neuropathic pain syndrome.
Key words: endometriosis, pelvic pain syndrome, pathogenesis, morphogenesis.
Эндометриоз (ЭМ) — заболевание, характеризующееся гетеротопией ткани эндометрия, морфологически и
функционально подобной слизистой оболочке тела матки,
за пределами ее обычного расположения. Классификация
ЭМ основывается на его локализации и клинико-морфологических особенностях и подробно приведена в клинических рекомендациях по ЭМ Л.В. Адамян и соавт. [2].
По данным разных авторов [1, 2], заболевают ЭМ 10—
50% женщин в популяции, а в структуре гинекологиче-
ской заболеваемости ЭМ занимает 3-е место после воспалительных заболеваний гениталий и миомы матки. Основными клиническими проявлениями ЭМ являются
синдром тазовой боли (СТБ), бесплодие и кровотечения с
развитием постгеморрагической железодефицитной анемии [3].
СТБ — одна из основных причин, заставляющих женщин обращаться за медицинской помощью [1, 3—7]. О
механизмах и морфологическом субстрате, которые лежат
© Коллектив авторов, 2014
Коган Евгения Алтаровна — д-р мед. наук, проф., рук. первого патологоанатомического отд-ния; 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4;
e-mail: koganevg@gmail.com
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
37
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
в основе тазовой боли при ЭМ, известно немного. Экспертами Международной ассоциации по изучению боли
(IASP, 1994) выработано следующее определение: «боль —
это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действием агента, который вызывает или
может вызвать повреждение тканей» [цит. по 8]. Вещества, вызывающие боль, называют альгогенами. Формирование боли у человека опосредуется структурами ноцицептивной системы [8—11]. Боль воспринимают специальные рецепторы — ноцицепторы, отвечающие лишь на
повреждающие или грозящие повреждением стимулы.
Болевой синдром классифицируется по происхождению
на соматогенный, нейропатический и психогенный [11,
12].
Известно, что в основе развития соматогенного болевого синдрома лежит активация ноцицепторов при повреждении тканей. Воспалительный процесс, возникающий при повреждении тканей, сопровождающийся высвобождением различных альгогенов, способствует функциональным и структурным изменениям ноцицепторов в
месте повреждения и вызывает повышение их возбудимости (периферическую сенситизацию) [8, 11]. Считается
доказанным, что у женщин с перитонеальными формами
наружного генитального и экстрагенитального ЭМ в перитонеальной жидкости повышено содержание провоспалительных цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, ферментов, простагландинов, свободных радикалов,
которые могут выступать в роли альгогенов [1, 2].
Развитие нейропатического болевого синдрома происходит вследствие повреждения или дисфункции периферических и/или центральных нервов (при непосредственном повреждении ткани нерва в результате травмы,
операции или патологического процесса или патологического влияния на нерв прилежащей поврежденной ткани)
и затрагивает механизмы генерации и проведения сигнала
в нервных волокнах [12, 13]. Имеется очень небольшое
число работ, посвященных изучению нервных волокон в
очагах перитонеального ЭМ, ЭМ яичников и в эндометрии и миометрии женщин, больных ЭМ. Показано, что в
очагах перитонеального ЭМ количество и плотность расположения нервных волокон значительно превосходят
таковые по сравнению с нормальной брюшиной у женщин без ЭМ (16,3 и 2,5 в 1 мм2 соответственно) [14]. G.
Wang и соавт. [15] показали, что в участках глубокого инфильтративного ЭМ с поражением прямой, сигмовидной
кишки и аппендикса плотность расположения нервных
сплетений особенно высока и составляет приблизительно
170 волокон в 1 мм2.
В последние годы накоплены данные, свидетельствующие об участии воспалительных и иммунных клеток в
генезе болевого синдрома, возникающего при повреждении периферических нервов [12, 13, 16]. В месте повреждения нерва дегранулируют тучные клетки, высвобождая
такие воспалительные медиаторы, как гистамин, ФНОα,
которые могут сенситизировать ноцицепторы и активировать Т-лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги, высвобождающие другие воспалительные медиаторы, такие как
простагландин Е2, вызывающие еще большую сенситизацию ноцицепторов. В поврежденном нерве также индуцируется высвобождение нейротропных факторов (фактора роста нервов ), ФНОα и простагландина Е2 из шванновских клеток миелинизированных аксонов. Повреждение периферического нерва также может приводить к
выделению нейропептидов — SP (субстанция Р) и CGRP
38
(кальцитонин-генродственный пептид) нервными терминалями, которые сенситизируют нервные волокна и нейроны в дорсальных рогах спинного мозга и вызывают центральные болевые ощущения [17]. Учитывая вышеизложенное, следует отметить, что сведения о патогенезе и
морфологическом субстрате СТБ при ЭМ в литературе
немногочисленны.
Целью настоящего исследования явилось изучение
происхождения и морфологического субстрата болевого
синдрома при глубоком инфильтративном ЭМ с поражением кишечника.
Материал и методы
Исследование выполнено на операционном материале (резецированные участки толстой и тонкой кишки,
червеобразный отросток), полученном от 40 женщин с
диагнозом глубокого инфильтративного ЭМ с поражением кишечника, сопровождающегося выраженными клиническими проявлениями СТБ, находившихся на лечении в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова в 2011—2013 гг. Возраст больных составил 22—50 лет (в среднем 35,1 года).
Проведено макро- и микроскопическое исследование кусочков ткани из зоны эндометриоидных гетеротопий прямой кишки (15 случаев), ректосигмоидного отдела (9),
сигмовидной кишки (7), слепой кишки (1), червеобразного отростка (5), подвздошной кишки (3 случая). Во всех
случаях исследовали аутологичный эндометрий женщин.
Изучали серийные парафиновые срезы толщиной 4 мкм,
предварительно фиксированные в 10% забуференном
формалине. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, метиленовым синим, пикрофуксином по ван Гизону, проводили PAS-реакцию по общепринятым методикам. Иммуногистохимическое исследование проводили
на парафиновых срезах по стандартному протоколу. Использованные антитела: Ki-67, PTEN, ER, PR («Dako»),
p16INK/Ki67 («Roсhe»), CD34 («Cell Marque», США),
VEGF, EGF, EGFR, COX-2 («Abcam»), MMP 1, 2
(«Abbiotec»). В качестве вторичных антител использовали
КИТ Dako REAL EnVision Detection System («Dako», Дания). Ставили положительные и отрицательные контроли. Результаты иммуногистохимических реакций оценивали в процентах окрашенных клеток, для эстрогеновых и
прогестероновых рецепторов — в процентах по методике
HISTO SCORE, Ki-67, PTEN — по проценту окрашенных
клеток данного типа. VEGF, EGF, EGFR, COX-2, MMP 1,
2 оценивали в баллах из следующего расчета: до 20% окрашенных клеток 2 балла, от 20 до 40% включительно 4 балла, более 40% 6 баллов. CD34 определяли по количеству
сосудов в 10 полях зрения при увеличении в 400 раз. Рассчитывали достоверность различий между показателями
сравнимаемых групп (очагов ЭМ и аутологичного эндометрия) с помощью непараметрического метода по критерию Манна—Уитни (для двух групп) для несвязанных совокупностей.
В результате проведенного исследования обнаружены
морфологические и иммуногистохимические изменения
в очагах глубокого инфильтративного ЭМ, которые могут
объяснить возникновение у пациенток СТБ (рис. 1, 2).
Макроскопическая характеристика. Очаги ЭМ выявлялись макроскопически в виде участков уплотнения и
утолщения стенки кишки с выраженным спаечным процессом на поверхности серозной оболочки, сужением
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
а
б
в
г
д
е
Рис. 1. Макро- и микроскопическая характеристика глубокого инфильтративного ЭМ.
а — макропрепарат удаленного участка сигмовидной кишки с деформацией ее стенки; б — очаг глубокого инфильтративного ЭМ с
поражением стенки кишки. ×3,5; в — воспалительный инфильтрат в очаге глубокого ЭМ в стенке кишки. ×150; г — периневральное
распространение ЭМ с разрушением нервного ганглия. ×400; д — периневральное распространение ЭМ. ×150; е — нервное волокно
на территории очага ЭМ. ×150. в—г — окраска гематоксилином и эозином, д — p16INK/Ki-67, иммунопероксидазная реакция,
е — PTEN, иммунопероксидазная реакция.
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
39
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
а
б
в
г
д
е
Рис. 2. Пери-, интраваскулярное и периневральное распространение ЭМ.
а — периваскулярный очаг ЭМ. ×400; б — врастание эндометриальной ткани в просвет лимфатического сосуда в очаге ЭМ. ×150;
в — периваскулярный и периневральный рост ЭМ с разрушением нервных волокон. ×150; г — врастание эндометриальной ткани в
просвет венозного сосуда в очаге ЭМ. ×400; д — периневральное распространение ЭМ. ×150; е — «ампутационная неврома» на территории очага ЭМ. ×400. а—в — окраска гематоксилином и эозином, г — ММР2, иммунопероксидазная реакция, д, е — PTEN, иммунопероксидазная реакция.
просвета кишки различной степени выраженности (см.
рис. 1, а). В слизистой оболочке кишки в зоне поражения
определяли деформацию или сглаженность складок, в ряде случаев выявляли полиповидные разрастания диаметром от 0,5 до 2 см серо-красного цвета с изъязвлениями.
40
На разрезе в стенке кишки обнаруживали очаги коричневого или серо-красного цвета звездчатой формы плотноватой консистенции размером от 0,5 до 3 см. Вокруг очагов наблюдали разрастание белесоватой волокнистой ткани без четких границ.
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
Микроскопическое исследование очагов глубокого инфильтративного ЭМ (см. рис. 1, б) позволило обнаружить
морфологические изменения, которые фактически соответствуют скоплению в очагах ЭМ клеток воспалительного инфильтрата (см. рис. 1, в), развитию гиперпластических изменений с неоангиогенезом и формированием
нервных окончаний в них, а также инвазивный и периневральный рост эндометриоидных гетеротопий (см. рис. 1,
г, д, е) с разрушением нервных волокон и ганглиев и формированием «ампутационных невром» (см. рис. 2).
При микроскопическом исследовании эндометриоидных гетеротопий глубокого инфильтративного ЭМ преобладали активные очаги, представленные цитогенной
стромой и железами с пролиферирующим, а в 8 случаях —
гиперплазированным эпителием, имеющими преимущественно периваскулярный, интраваскулярный и периневральный характер роста (см. рис. 2, а, б, г). Очаги ЭМ имели фестончатые края за счет межмышечного, периваскулярного, интраваскулярного и периневрального распространения. В очагах ЭМ и в прилежащих тканях обнаруживали лимфомакрофагальную инфильтрацию разной
степени выраженности с примесью плазматических клеток, тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов. На территории очагов ЭМ наблюдали большое количество лимфатических и кровеносных микрососудов с инвазией эндометриоидных гетеротопий в их просветы (см. рис. 2, б),
а также нервные окончания (см. рис. 1, е). Вокруг эндометриоидных гетеротопий имелось также разрастание соединительной ткани с участками ангиоматоза, очаговой
перифокальной лимфомакрофагальной инфильтрацией с
примесью нейтрофильных лейкоцитов и тучных клеток.
Среди полей склероза визуализировали «замурованные»,
деформированные, в ряде случаев гипертрофированные
волокна нижнего брыжеечного и субсерозного нервного
сплетения. В мышечном слое кишки вокруг эндометриоидных гетеротопий наблюдалась выраженная гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток, рассеянная
лимфомакрофагальная инфильтрация.
Вблизи очагов глубокого инфильтративного ЭМ в
стенке кишки обнаруживали изменения локализации,
размера и формы ганглиев и нервных стволов сплетений
Ауэрбаха и Мейсснера. Нервные ганглии в очагах ЭМ располагались беспорядочно, местами образуя конгломераты. В двух наблюдениях отмечено концентрическое расположение нервных ганглиев (в виде «ожерелья») по периферии эндометриоидных гетеротопий. В ряде случаев
на территории очагов ЭМ мы наблюдали периневральное
разрастание эндометриоидной ткани с признаки деструкции нервных волокон и формированием «ампутационных
невром» (см. рис. 2, д, е).
Иммуногистохимическое исследование очагов глубокого инфильтративного ЭМ позволило обнаружить продукцию цитокинов, которые могут поддерживать в эндометриоидных гетеротопиях гиперпластические изменения,
неоангиогенез, формирование нервных окончаний, а также инвазивный, периваскулярный и периневральный
рост, что может лежать в основе агрессивного поведения
ЭМ.
О повышенной пролиферативной активности железистого и стромального компонентов очагов ЭМ свидетельствовали более высокие показатели экспрессии
Ki-67, EGF, EGFR по сравнению с аутологичным эндометрием (р<0,05) (рис. 3, а, б). Индекс пролиферации эпителия очагов ЭМ по экспрессии Ki-67 в 8 случаях гиперАРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
а
б
в
Рис. 3. Гистограммы, экспрессия маркеров в очагах глубокого ЭМ и аутологичного эндометрия.
а — экспрессия факторов роста и матриксных металлопротеиназ;
б — экспрессия Ki-67; в — экспрессия PTEN.
плазии составил 55—65%, в остальных случаях не превышал 30%. В клетках стромы данный индекс не превышал
30% и в большинстве наблюдений определялся в интервале от 1 до 15%. При этом пролиферативная активность,
судя по Ki-67, и экспрессия EGFR в эпителиальном компоненте очагов были достоверно выше по сравнению со
стромальным (р<0,05). Усиление неоангиогенеза в очагах
ЭМ связано с достоверно более высокой продукцией
VEGF как паренхимой, так и стромой очагов (см. рис. 3,
а), в результате чего в очагах выявляли большое количество сосудов капиллярного типа, судя по CD34 (среднее
количество сосудов капиллярного типа в очагах ЭМ составляет 13, в аутологичном эндометрии — 5).
Пролиферативная активность клеток в очагах ЭМ
коррелировала с высокой экспрессией эстрогеновых
(150—200%) и прогестероновых рецепторов (150—190%)
как в эпителиальных, так и в стромальных клетках очагов
ЭМ, что не отличалось от аутологичного эндометрия. При
этом в очагах ЭМ также отметили повышение экспрессии
41
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 4. Схема. Морфологический субстрат и патогенез болевого синдрома при ЭМ.
COX-2 по сравнению с аутологичным эндометрием (см.
рис. 3, а), что может свидетельствовать о повышении активности ароматазы, участвующей в синтезе эстрадиола,
и подтверждает возможность ауто- и паракринной стимуляции роста эндометриоидных гетеротопий.
PTEN экспрессировался во всех стромальных клетках
эндометриоидных очагов пролиферативного типа и в аутологичном эндометрии. В пролиферативном и гиперплазированном эпителии очагов ЭМ отмечена частичная потеря экспрессии PTEN (см. рис. 3, в) в среднем до 52% .
При иммуногистохимическом исследовании нервные волокна выявляли положительную реакцию на PTEN (см.
рис. 1, е, рис. 2, д). Результаты нашего исследования показывают, что эндометриоидные гетеротопии в кишке в
75% случаев сохраняют иммуногистохимический профайлинг эндометрия стадии пролиферации, а в 25% соответствуют гиперпластическому эндометрию. При этом пролиферативный тип очагов ЭМ характеризуется высокой
экспрессией эстрогеновых и прогестероновых рецепторов
в строме и паренхиме с сохранением экспрессии PTEN,
пролиферативным индексом по Ki-67 до 7%, а гиперпластический тип очагов ЭМ отличается высокой экспрессией эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в строме
и паренхиме с частичной потерей экспрессии PTEN, а
также пролиферативным индексом по Ki-67 до 35%.
ММР1 и ММР2 достоверно выше экспрессировались
в клетках стромы очагов ЭМ по сравнению с аутологичным эндометрием (см. рис. 3, а), при этом наиболее высокие показатели ММР2 отмечали в эпителии очагов с периневральным распространением и инвазией в сосуды
(см. рис. 2, г), а также в участках неоангиогенеза.
Резюмируя результаты проведенного исследования и
данные литературы, следует заключить, что морфологиче-
42
ским субстратом боли при ЭМ кишечника могут являться
факторы, не только действующие in situ в стенке кишки в
зоне локализации очагов ЭМ, но и обусловленные периваскулярным, интраваскулярным и периневральным ростом эндометриоидных гетеротопий (рис. 4). При этом
речь может идти о сочетании соматогенного и нейропатического болевого синдрома. Морфологическим субстратом соматогенной боли в очагах глубокого инфильтративного ЭМ могут являться воспалительная реакция с развитием оксидативного стресса с усилением пролиферации
клеточных элементов, стимулируемой автономным стероидогенезом, а также образование ноцицептивных рецепторов и нервных волокон, что поддерживается усилением экспрессии Ki-67, PTEN, ER, PR, CD34, VEGF,
EGF, EGFR , COX-2, MMP 1, 2 клетками эндометриоидных гетеротопий. Полученные нами данные о роли воспаления в очагах ЭМ в развитии СТБ при ЭМ подтверждаются результатами исследований других авторов [5, 16].
Высокая продукция MMP 1, 2 поддерживает в эндометриоидных гетеротопиях воспалительный ответ, гиперпластические изменения, неоангиогенез, а также облегчает
периневральный, пери- и интраваскулярный рост ЭМ.
Помимо наличия морфологического субстрата для
развития соматогенной боли при ЭМ, имеется также и основание для развития так называемой нейропатической
боли. По нашим данным, инфильтративный рост эндометриоидной ткани в стенке кишки может происходить как
по межмышечным пространствам, так и периневрально,
пери- и интраганглионарно и пери- и интраваскулярно.
Периневральный и пери- и интраганглионарный характер
инфильтративного роста эндометриоидной ткани в стенке кишки ведет к повреждению нервных волокон и ганглиев разрастающимися эндометриоидной, гладкомыАРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
шечной и фиброзной тканью, нарушению регенерации
поврежденных нервных волокон с формированием ампутационных невром. Периваскулярный характер распространения ЭМ приводит к дисциркуляторным расстройствам и лимфостазу в пораженных участках стенки кишки
и как следствие — к гипоксии, которая не только усиливает повреждение нервных волокон в периваскулярных тканях, но и является дополнительным фактором, вызывающим боль. В патогенез нейропатического болевого синдрома вносить вклад также может компрессия нервных
волокон очагами ЭМ, гипертрофированными и гиперплазированными гладкомышечными волокнами и перифокальной фиброзной тканью.
Выводы
1. Морфологическим субстратом СТБ при глубоком
инфильтративном ЭМ являются факторы, действующие
in situ в зоне локализации очагов ЭМ, а также обусловленные инфильтративным периваскулярным, интраваскулярным и периневральным ростом эндометриоидных гетеротопий.
2. Воспаление и фиброз в очагах ЭМ и в прилежащей
ткани способствуют накоплению альгогенов, что может
приводить к развитию соматогенного (ноцицептивного)
болевого синдрома.
3. Хронически повреждаемые и регенерирующие
нервные волокна могут являться источником постоянной
и интенсивной ноцицептивной стимуляции, лежащей в
основе нейропатического болевого синдрома.
4. Изменения энтерального отдела нервной системы
при ЭМ включают в себя дислокацию, сдавление, деформацию и повреждение (дистрофия и некроз) нервных волокон и ганглиев разрастающейся эндометриоидной,
гладкомышечной и фиброзной тканью, а также дисрегенерацию нервных волокон с формированием невром.
Конфликт интересов отсутствует.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Е.А.К., А.В.А.
Сбор и обработка материала: Н.Б.П., Т.А.Д., Н.М.Ф.,
А.С.О.
Написание текста: Н.Б.П., Т.А.Д.
Редактирование: Е.А.К., Л.В.А.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева В.Н. Эндометриозы. М.:
Медицина; 2006. 416 с.
2.
Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: современные
аспекты. М.: МИА; 2008. 176 с.
10. Крыжановский Г.Н. Патофизиология нервной системы. В
кн.: Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д., ред. Патофизиология.
Учебник для медицинских вузов. Томск: Изд-во Томского
ун-та; 2001: 654—87.
3.
Giudice L.C., Kao L.C. Endometriosis. Lancet. 2004; 364 (9447):
1789—99.
11. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина; 2004. 112 с.
4.
Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб.: Изд-во Н-Л; 2002. 452 с.
12. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес; 2007. 192 с.
5.
Fraser I.S., Tokushige N., AI-Jefout M. et al. Endometriosis and
visceral pain. In: Bjorling D.E., ed. Visceral pain. Kerala, India:
Research Signpost; 2009.
13. Woolf C.J. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral
neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy. Life Sci.
2004; 74 (21): 2605—10.
6.
Fraser I.S. Mysteries of endometriosis pain: Chien-Tien Hsu
Memorial Lecture 2009. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36 (1):
1—10.
14. Tokushige N., Markham R., Russell P., Fraser I.S. Nerve fibres in
peritoneal endometriosis. Hum. Reprod. 2006; 21 (11): 3001—7.
7.
Howard F.M. Endometriosis and mechanisms of pelvic pain. J.
Minim. Invasive Gynecol. 2009; 16 (5): 540—50.
8.
Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. В кн.: Мороз Б.Б., ред. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). M.;
2001: 354—89.
9.
Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Ермакова Н.В., Торшин В.И.
Основы физиологии человека. Учебник. М.: Изд-во РУДН;
2005. 408 с.
АРХИВ ПАТОЛОГИИ, 6, 2014
15. Wang G., Tokushige N., Russell P. et al. Hyperinnervation in
intestinal deep infiltrating endometriosis. J. Minim. Invasive
Gynecol. 2009; 16 (6): 713—9.
16. Moalem G., Tracey D.J. Immun and inflammatory mechanisms in
neuropathic pain. Brain Res. Rev. 2006; 51 (2): 240—64.
17. Julius D., Basbaum A.I. Molecular mechanisms of nociception.
Nature. 2001; 413 (6852): 203—10.
Поступила 17.06.2014
43