ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß УДК 616.12+616.127+612.015.372 Д.А. ГАБИДУЛЛОВА, П.Ф. ПАНИН Самарский военно-медицинский институт МО РФ Кафедра военно-полевой терапии ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ КАРДИОЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С УЧЕТОМ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ Научный консультант - профессор А.А. Симаков В статье представлены результаты исследования по индивидуализации лечения кардиологических больных. В основе стратификационного критерия для назначения конкретных доз лекарственного препарата больным с острым коронарным синдромом - степень активности N-ацетил-трансферазы. С учетом фенотипа данного фермента разработаны рекомендации по применению в клинической практике кардиоцитопротекторного препарата Мексикора®. Ключевые слова: индивидуализация лечения, N-ацетилтрансфераза, острый коронарный синдром, стратификация больных The paper presents research material on the individualization of treatment of cardiac patients. N-acetyltransferase activity in serum of patient with acute coronary syndrome may help to stratificate them into group according the severity of disease. Key words: N-acetyltransferase, acute coronary syndrome, the stratification of patients, individualization of treatment Наиболее значимое и опасное проявление ишемической болезни сердца (ИБС) - острый коронарный синдром (ОКС) 1 . Он преобладает и в структуре смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний, и в структуре частоты госпитализаций, связанных с ИБС 2 . Для повышения качества диагностики, лечения и прогнозирования течения ОКС необходимо выявлять генетически детерминированные факты, влияющие на исход заболевания и определяющие индивидуальный подход к лечению 1 Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. / Разработаны Комитетом экспертов Всерос. науч. ного общества кардиологов. – М. - 2001. – 23 c.; Manfrol W.C. Acute myocardial infarction: the first manifestation of ischemic heart disease and relation to risk factors / W.C. Manfrol, C. Peukert, C.B. Berti et al. //Arq. Bras. Cardiol. - 2002 Apr. - vol.78 - № 4. – P. 392-395. 2 Гафаров В.В. Инфаркт миокарда (прогнозирование исходов) на основе программ ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда» МОНИКА/ В.В.Гафаров, М.Ю. Благинина // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 9.-С. 82-93; Сайгитов Р. Т. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов. // Рос. кардиол. журн. - 2006. - №2. – С. 42-50.; Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции./ С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная тер. и проф.- 2005.- №1 – С.4-9.; Rosamond W. Heart disease and stroke statistics – 2008. Update a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee/W. Rosamond// Circulation– 2008. - №117. - Р. 125–146. 8 каждого больного3. При индивидуальном подходе к лечению больного врач обязан учитывать метаболизм фармпрепаратов4., По данным литературных источников установлено, что степень активности Nацетил-трансферазы является генетически детерминированной для каждого человека, а сам фермент участвует в метаболизме ксенобиотиков 5 . В кардиологической практике в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома разрешено применение фармпрепарата «Мексикор®»6. К сожалению, использование кардиоцитопротекторов, к которым 3 Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильин, В.П. Лупанов // Кардиоваскул. тер. и проф. - 2004. - № 1. - С. 92-102; Van de Werf F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation: The Task Force on the management of acute myocardial Infarction of the European Society of Cardiology / F. Van de Werf, D. Ardissino, A. Betriu // Eur. Heart J. -2003. - № 24. – Р. 28-66. 4 Евсевьева М.Е. Применение метаболических препаратов при основной сердечно-сосудистой патологии у больных различного возраста. / М.Е. Евсевьева // Журнал «Поликлиника» - 2008 - №4 - С.72-75.; Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. - М.: Реафарм. - 2004. – 144 c. 5 Wormhoudt L. W. Genetic polymorphisms of human N-acetyl-transferase, cytochrome P-450, glutathione-Stransferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xenobiotic metabolism and toxicity / L. W. Wormhoudt, J. N. Commandeur, N. P Vermeulen //Crit. Rev. Toxicol. - 1999. -Vol. 29, № 1. - Р.59-124. 6 Голиков А.П. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии /А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.П. Михин // Тер. архив. - 2004. - №.4. – С. 60-65; Национальные клинические рекомендации ВНОК / М.- 2009. -512с. Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß относится Мексикор, происходит без учета особенностей метаболизма лекарственных средств в организме человека7. Курсовые и разовые дозы препаратов для всех больных рассчитываются согласно инструкциям, прилагаемым к лекарственным средствам, но при этом не учитываются индивидуальные особенности их метаболизма в организме человека 8 . Учитывая вышеизложенное, была определена цель научной работы: выявить влияние ацетиляторного фенотипа на особенности клинического течения ОКС и эффективность кардиоцитопро текторной терапии у больных острым коронарным синдромом для разработки рекомендаций по применению Мексикора в зависимости от степени активности Nацетилтрансферазы. В процессе исследования была создана база данных, в которую за время выполнения работы с 2005 по 2009гг. включено 495 больных ОКС, госпитализированных по экстренным показаниям в ММУ МСЧ №2 г.Самары. Поло-возрастная характеристика обследованных больных представлена в таблице 1. Таблица 1 Половая и возрастная характеристика обследованных больных с ОКС Возраст Возрастной промежуток Пол Итого Муж. Жен. 40-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 Всего 12 36 69 55 38 23 17 8 258 9 30 53 55 35 29 18 8 237 21 66 122 110 73 52 35 16 495 Всем больным проводилось обследование и лечение согласно руководящим документам, а также определялась степень активность N-ацетилтрансферазы (NAT2). Статистическую обработку результатов осуществляли в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием пакетов прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows». Критерием включения в проводимое исследование было наличие острого коронарного синдрома у больного при поступлении в кардиологический стационар. Острый коронарный синдром диагностировался согласно требованиям рекомендаций рабочей группы Европейского Кардиологического Общества (ЕКО) от 2000 года «Лечение острых коронарных синдромов». Учитывая рекомендации ВНОК, среди 495 больных с ОКС у 283 пациентов была верифицирована нестабильная стенокардия, у 91 больного - ИМ БПST и у 121 обследованного -ИМ СПST. Критерием исключения пациента из исследования было наличие туберкулеза любой локализации, крупноочагового инфаркта миокарда в анамнезе, тяжелые 7 Михин В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. / В.П. Михин, В.В. Савельева // Рос. кардиол. журнал. - 2009 - №1 - С.49-56; Хлебодаров Ф.Е. Влияние терапии кардиоцитопротектором Мексикором на функцию эндотелия и внутрисердечную гемодинамику у больных артериальной гипертензией. / Ф.Е. Хлебодаров // Мед. журнал «Фарматека». - 2009 - №4 - С.72-76. 8 Маколкин В.И. Роль миокардиальной цитопротекции в оптимизации лечения ишемической болезни сердца / В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология и ангиология. -2004. - Т.6. - № 5. - С.304-307. сопутствующие заболевания (нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, почечная и/или печеночная недостаточность, злокачественные новообразования). Согласно требованиям доказательной медицины были сформированы две группы с различной степенью активности NAT2: группа с медленным фенотипом ацетилирования была представлена 121 пациентом (мужчин - 51%, женщин - 49%), группа с быстрым фенотипом ацетилирования состояла из 374 больных (мужчин - 48%, женщин - 52%) (табл. 2). Таблица 2 Распределение больных ОКС по фенотипу ацетилирования Фенотип Мужчины Женщины цетилирования Медленный Всего 62 59 121 Быстрый 180 194 374 Итого 242 253 495 В первую группу с модой активности NAT2 в 37% вошли пациенты, имеющие активность данного фермента от 22 до 47 процентов - медленные ацетиляторы. Во вторую группу с модой 69% вошли пациенты с активностью ацетилтрансферазы от 58 до 83% - быстрые ацетиляторы. Группа медленных ацетиляторов (интервал 22%-47%, мода 37%) была представлена 121 больным с верифицированным диагнозом - инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ (ИМ CПSТ). Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 7-8, 2010 9 ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß В группу быстрых ацетиляторов (интервал 58%-83%, мода 69%) вошли 283 больных с диагнозом нестабильная стенокардия (НС) и 91 пациент с диагнозом инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ (ИМ БПSТ), в том числе и инфаркт миокарда, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам и по ЭКГпризнакам. К быстрым ацетиляторам относят лиц, у которых процент активности NAT2 по ацетилированию сульфадимезина составляет более 50%. В контрольной группе, состоящей из 31 человека без патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, быстрых ацетиляторов было - 48%, медленных - 52%. Такое соотношение между быстрыми и медленными ацетиляторами характерно для Российской Федерации. Среди больных с ОКС выявлено 76% быстрых и 24% медленных ацетиляторов. Среди быстрых ацетиляторов с ОКС преобладали мужчины, они были моложе и поступали в стационар после развития сердечного приступа позже, чем лица с медленным фенотипом. Также в группе быстрых ацетиляторов преобладали лица, имеющие в анамнезе стенокардию, гипертоническую болезнь, ожирение, хронический бронхит и колит. Первые госпитализации по поводу ОКС в группе больных с быстрым фенотипом NАТ2 наблюдались в возрасте 46,3±2,4 года, среди больных ОКС с медленным фенотипом NАТ2 - 55,5±5,4года. В группе быстрых ацетиляторов основные жалобы при поступлении были на кардиалгию, одышку и чувство нехватки воздуха, ощущение усиленного сердцебиения, аритмию. У медленных ацетиляторов при поступлении в стационар преобладали жалобы на головокружение, общую слабость, вялость, боли в эпигастрии, боли в правой половине грудной клетки с иррадиацией в правую руку, повышение артериального давления, чувство тошноты. Пароксизмы мерцательной аритмии при поступлении у быстрых ацетиляторов наблюдались чаще почти в 2,5 раза, чем у медленных ацетиляторов. Было обращено внимание, что для купирования сердечного приступа у медленных ацетиляторов необходимо в 1,5-2 раза больше времени, даже с применением наркотических анальгетиков. В этой же группе больных неприятные болевые ощущения в области сердца и за грудиной сохранялись в течение 2+0,5 дней от момента развития ОКС. В группе пациентов с быстрым фенотипом в 97% болевой синдром купировался полностью в первые сутки стационарного лечения и не рецидивировал. 10 ОКС осложнялся чаще в группе медленных ацетиляторов. У больных с быстрым типом ацетилирования истинный кардиогенный шок встречался почти в два раза реже, чем при медленном типе ацетилирования (р=0,04). Отек легких (II класс по Киллипу) у быстрых ацетиляторов встречался в 3,5 раза реже, чем у медленных. Но частота встречаемости ранней постинфарктной стенокардии (р=0,045), нарушений ритма и проводимости (р=0,04) преобладала у пациентов с быстрым фенотипом ацетилирования. Постинфарктная аневризма (р=0,03), пристеночный тромбоз (р=0,03) и разрыв миокарда (р=0,025) чаще наблюдались у пациентов с медленным фенотипом ацетилирования. Отмечено более медленное прогрессирование сердечной недостаточности у больных с быстрым фенотипом. У больных с инфарктом миокарда был проведен анализ динамики кардиоспецифических ферментов - креатинфосфокиназы (КФК) и ее МВ фракции, лактатдегидрогеназы-1 (ЛДГ1). Количественное определение тропонинов T и I подтверждало или опровергало наличие ИМ. У медленных ацетиляторов показатели КФК и КФК-МВ характеризовались превалированием над показателями быстрых ацетиляторов. К 20 суткам лечения произошла нормализация показателей изучаемых ферментов в обеих группах. Динамика ферментов ЛДГ и ЛДГ1 не отличалась от динамики ферментов КФК и КФК-МВ у пациентов с различным ацетиляторным фенотипом. Таким образом, нами были выявлены определенные особенности клинического течения и лабораторных показателей у больных ОКС с различным фенотипом ацетилирования. Нами были изучены особенности применения Мексикора в зависимости от степени активности NAT2 с учетом конкретных цифр активности Nацетилтрансферазы. Лекарственное средство использовалось парентерально и per os в кардиологических отделениях стационара ММУ МСЧ №2 г.Самары. В нашем исследовании по показаниям Мексикор был применен у 19 пациента с быстрым фенотипом ацетилирования (степень активности NАТ2 - 75,8+2,5%; группа сравнения состояла из 355 быстрых ацетиляторов) и у 28 - с медленным (степень активности N-ацетилтрансферазы - 37,9+1,5%; группа сравнения состояла из 93 медленных ацетиляторов). Обе группы больных были сопоставимы по половозрастным показателям. При применении препарата осуществлялся мониторинг ЭКГ, ЧСС, АД, диуреза, тяжести СН, уровня калия и гемоглобина в крови; при Íàó÷íî-èíôîðìàöèîííûé ìåæâóçîâñêèé æóðíàë ÊÀÐÄÈÎËÎÃÈß возникновении осложнений применение Мексикора прекращали9. У больных с быстрым фенотипом ацетилирования стойкий положительный эффект (по данным ЭКГ, ЭХОКГ, лабораторным показателям) на введение Мексикора отмечался при разовой дозе 200±15мг, суточной - 800±30мг на четвертые сутки комплексного лечения. У больных с медленным фенотипом ацетилирования аналогичный положительный эффект при применении Мексикора был достигнут при разовой дозе 100±10мг, суточной - 400±30мг на третьи сутки комплексного лечения. Комплексное лечение больных с ОКС с применением Мексикора проводилось в течение 20±1,2 дня для обеих групп наблюдения, при этом курсовая доза Мексикора для быстрых ацетиляторов составила 15 500±120мг, а для медленных ацетиляторов - 8 500±40мг. Получение положительного клинико-лабораторного эффекта от применения меньших разовых и суточных доз кардиоцитопротектора Мексикора у медленных ацетиляторов возможно объяснить следующим. N-ацетилтрансфераза участвует в метаболизме ксенобиотиков в организме человека через процесс ацетилирования проходящий в печени, где и метаболизируется Мексикор. Мы предполагаем, что у медленных ацетиляторов метаболизм Мексикора в печени замедлен по сравнению с быстрыми ацетиляторами и терапевтическая концентрация препарата и его метаболитов в крови у данных больных сохраняется дольше. В инструкции к препарату подчеркнуто, что «метаболизм препарата имеет значительную индивидуальную вариабельность». Возможно, N-ацетилтрансфераза влияет на процесс метаболизма лекарственного препарата, что позволяет добиваться положительного клинического эффекта при назначении меньших доз лекарственного препарата. Данных факт позволяет индивидуализировать дозу Мексикора с учетом степени активности N-ацетилтрансферазы. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод, что применение лекарственных средств с учетом их метаболизма приводит к повышению качества лечения кардиологических больных. При комплексном лечении больных с острым коронарным синдромом с использованием индивидуальных доз лекарственных средств следует ожидать значительный клинико-экономический эффект10. Полученные результаты взаимосвязи клинических проявлений ОКС и эффективности его фармакотерапии с учетом активности N-ацетилирования позволяют разработать новые подходы к индивидуализированной терапии. 9 10 Явелов И.С. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST / И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2003.-№12. - С. 23-36. Грацианский Н.А. К выходу рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъёмов сегмента ST на ЭКГ./Н.А.Грацианский // Кардиология –2002.- № 1. - С.4–14. Àñïèðàíòñêèé âåñòíèê Ïîâîëæüÿ ¹ 7-8, 2010 11