Прогностическое значение полиморфизмов генов апоптотического протеина р53 и каспазы 8 в стратификации риска развития и течения ремоделирования миокарда, апоптоза и сердечной недостаточности Шилов С.Н., Тепляков А.Т., Березикова Е.Н. ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», г. Новосибирск ФГБНУ «НИИ кардиологии», г. Томск Факторы риска сердечнососудистых заболеваний Пол, возраст и генетические характеристики не поддаются изменениям Модифицируемые факторы риска Поведенческие и социальные Нездоровое питание Биологические Окружающая среда Гипертония Курение Дислипидемия Алкоголь Гиперинсулинемия Гиподинамия Гипергликемия Низкий социальный и образовательный статус Гиперурикемия Тромбогенные факторы Загрязнения воздуха, воды, почвы Заболевания связанные с генными мутациями 1. 2. Наследственные болезни Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Среда может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть её течения. Болезни с наследственной предрасположенностью Болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Этиологическими факторами могут являться средовые влияния, но частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности. Ремоделирование миокарда предшествует клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности и сопровождает их. Одним из существенных звеньев развития ремоделирования сердца является апоптоз мышечных и немышечных клеток миокарда. Установлена достоверная зависимость основных гемодинамических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию сердца, от числа кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу. Уровень апоптоза во многом определяет вариант ремоделирования миокарда и, в конечном итоге, темп прогрессирования ХСН. Каспаза-8 (CASP8) : -652 6N ins/del D302H Белок р53: Arg72Pro экзон 4 БЕЛОК Р 53 N- 1-73 63-97 ТА - домен SH3-домен 94-312 Функциональный домен 325-355 360-393 Олигомери- Регуляторзационный ный домен домен -C Цель исследования Установить ассоциации полиморфных вариантов генов каспазы-8 (полиморфные локусы −652(6N)I/D и D302H) и белка p53 (Arg72Pro), вовлеченных в регуляцию апоптоза с риском развития и тяжестью течения ХСН ишемической этиологии для совершенствования критериев при формировании групп повышенного риска развития и тяжелого течения данной патологии. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ХСН n-277 (59,2±7,7 лет) ФК II (n-112) ФК III (n-101) Типирование аллелей генов: Контроль n-136 (53,6±4,8 лет) ФК IV (n-64) каспазы-8 (−652(6N)I/D и D302H) белка p53 (Arg72Pro экзон 4) Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы-8 в группе больных ХСН и в группе контроля 60 56,6 * 54 * 50 46 48,5 43,4 40 32,4 * % 50,2 28,9 30 * 20,9 19,1 20 10 0 ins del ins/ins *р<0,05 по сравнению с группой контроля ins/del del/del группа контроля группа больных Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса D302H гена каспазы-8 в группе больных ХСН и в группе контроля Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 в зависимости от ФК ХСН % *## 70 65,6 60 52,7 50 49,5 46,9 *## 47,8 52,2 51,5 48,5 42,2 *## 40 30 26,7 25,9 21,4 20 ФК II 34,4 ФК III 23,8 ФК IV # 10,9 10 0 Генотип ins/ins Генотип ins/del Генотип del/del Аллель ins Аллель del *p<0,05 по сравнению с ФКII; #p<0,05; ##p<0,01 по сравнению с ФКIII Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Arg72Pro ех4 гена p53 в группе больных ХСН и в группе контроля 80 70 73,8 65,8 * 60 55,6 группа контроля группа больных 44,9 50 41,9 % 36,5 34,2 40 26,2 30 20 13,2 7,9 10 0 Arg Pro Arg/Arg *р<0,05 по сравнению с группой контроля Arg/Pro Pro/Pro Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 гена p53 в зависимости от ФК ХСН % 90 80,5 80 68,8 70 68,8 58,4 60 50 75,2 * 45,5 40 46,4 ФК II 33,7 30 ФК III 31,3 * ФК IV 24,8 23,4 19,5 20 8 7,9 7,8 10 0 Генотип Arg/Arg Генотип Arg/Pro Генотип Pro/Pro *р<0,05 по сравнению с ФК2 Аллель Arg Аллель Pro Результаты исследования генетических маркеров в прогнозе развития ХСН Группа больных Группа контроля ХСН Полиморфный маркер 652(6N)I/D гена каспазы 8 Генотипы ins/ins 58 (20,9) 44 (32,4) ins/ del 139 (50,2) 66 (48,5) del/del 80 (28,9) 26 (19,1) Аллели ins 255 (46,0) 154 (56,6) del 299 (54,0) 118 (43,4) Полиморфный маркер (D302H) гена каспазы 8 Генотипы G/G 199 (71,8) 93 (68,4) G/C 74 (26,7) 40 (29,4) C/C 4 (1,4) 3 (2,2) Аллели G 472 (85,2) 226 (83,1) C 82 (14,8) 46 (16,9) Полиморфный маркер (Arg72Pro) гена белка Р 53 Генотипы Arg/Arg 154 (55,6) 61 (44,9) Arg / Pro 101 (36,5) 57 (41,9) Pro/Pro 22 (7,9) 18 (13,2) Аллели Arg 409 (73,8) 179 (65,8) Pro 145 (26,2) 93 (34,2) р OR [CI] 0,005 нд 0,005 0,43 [0,237-0,774] 0,004 0,004 0,65 [0,488-0,875] 1,53 [1,142-2,050] 2,33[1,293-4,215] нд нд нд нд нд 0,037 нд нд 2,1 [1,036-4,118] 0,017 0,017 1,47 [1,070-2,006] 0,68 [0,498-0,934] Выводы: 1. С высоким риском развития ХСН ассоциировано носительство генотипа del/del полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 и генотипа Arg/Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 гена p53. 2. Носители генотипов del/del полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 и Arg/Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзон 4 белка p53 представляют популяцию высокого риска развития тяжелого течения ХСН. Что дает генетическое тестирование? Предсказание вероятности развития заболевания, скорости прогрессирования и выраженности клинических симптомов • Эффективная профилактика риска возникновения, прогрессирования и серьезных осложнений заболевания • Коррекция лечения заболевания БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!