61 ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÌÅÄÈÀÒÎÐÀÌ ÂÎÑÏÀËÅÍÈß: ÏÐÎÒÈÂÎÊÀØËÅÂÛÅ ÑÂÎÉÑÒÂÀ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÁÐÀÄÈÊÈÍÈÍÓ, ÃÈÑÒÀÌÈÍÓ È ÑÅÐÎÒÎÍÈÍÓ Î.È.Ýïøòåéí*, Â.Ë.Êîâàëåâà, Ì.Ñ.Çàê*, Þ.Ë.Äóãèíà* Âñåðîññèéñêèé íàó÷íûé öåíòð ïî áåçîïàñíîñòè áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ, Ñòàðàÿ Êóïàâíà; *Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà Èññëåäîâàëè ïðîòèâîêàøëåâóþ àêòèâíîñòü ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê ìåäèàòîðàì âîñïàëåíèÿ (áðàäèêèíèíó, ãèñòàìèíó è ñåðîòîíèíó) ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëÿõ êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé è êàïñàèöèíîì. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âñå ïðåïàðàòû ïîäàâëÿëè êàøëåâóþ ðåàêöèþ íà ìîäåëè ëèìîííîé êèñëîòû. Òîðìîæåíèå êàøëÿ, âûçâàííîãî êàïñàèöèíîì, áûëî íàèáîëåå âûñîêèì (äî 85%) ïðè èñïîëüçîâàíèè ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê áðàäèêèíèíó, òîãäà êàê âëèÿíèå àíòèòåë ê ñåðîòîíèíó è, îñîáåííî, àíòèòåë ê ãèñòàìèíó áûëî ìåíåå âûðàæåííûì. Âûÿâëåíà ïîëèìîäàëüíîñòü ïîòåíöèðîâàííûõ ãèñòàìèíà è ñåðîòîíèíà. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü, ìîäåëè êàøëÿ, ëèìîííàÿ êèñëîòà, êàïñàèöèí, ñâåðõìàëûå äîçû, àíòèòåëà, áðàäèêèíèí, ãèñòàìèí, ñåðîòîíèí Èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò ïîêàçàëè, ÷òî íàðÿäó ñ äîñòàòî÷íî èçâåñòíûìè öåíòðàëüíûìè ìåõàíèçìàìè êàøëÿ äåéñòâóþò è äðóãèå, ìåíåå èçó÷åííûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðåàëèçàöèè êàøëåâîãî ðåôëåêñà, âàæíåéøèìè èç êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ ïðîöåññû àêòèâàöèè ðåöåïòîðîâ áðàäèêèíèíà, ñåðîòîíèíà, ãèñòàìèíà — ìåäèàòîðîâ ñàìûõ ðàçíîîáðàçíûõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé. Íàèáîëåå çíà÷èòåëüíóþ ðîëü â èíäóêöèè êàøëÿ èãðàþò ðåöåïòîðû ê áðàäèêèíèíó — íåéðîïåïòèäíîìó ìîäóëÿòîðó òîíóñà è ïðîíèöàåìîñòè ñîñóäîâ, áîëåâûõ îùóùåíèé è äð. Êðîìå âàçîàêòèâíûõ ýôôåêòîâ áðàäèêèíèí âûçûâàåò êàøåëü ïðè âîçäåéñòâèè íà ñëèçèñòóþ âåðõíèõ è íèæíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé [8]. Ìåõàíèçì áðàäèêèíèíîâîãî êàøëÿ, êîòîðûé âîçíèêàåò ó áîëüíûõ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé, ïðèíèìàþùèõ èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (ýíàëàïðèë, êàïòîïðèë è äð.), äî êîíöà íå ÿñåí. Íåêîòîðûå èññëåäîâàòåëè ïîëàãàþò, ÷òî îí îïîñðåäîâàí ñòèìóëÿöèåé ìåòàáîëèçìà àðàõèäîíîâîé êèñëîòû â ðåçóëüòàòå óâåëè÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè áðàäèêèíèíà â êðîâè ïîä âîçäåéñòâèåì èíãèáèòîðîâ [7], è ïðîèñõîäèò èçìåíåíèå ñîîòíîøåíèÿ êîíöåíòðàöèé â êðîâè ïðîñòàãëàí- äèíîâ — òðîìáîêñèíà B2 è ïðîñòàãëàíäèíà F1. Ýòîò äèñáàëàíñ ìîæåò áûòü îòâåòñòâåííûì çà ðàçäðàæåíèå ñîîòâåòñòâóþùèõ èððèòàíòíûõ ðåöåïòîðîâ ñëèçèñòîé è ïîÿâëåíèå êàøëÿ, òðåáóþùåãî ñïåöèàëüíîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, ò.ê. êàøåëü òàêîãî ðîäà ïëîõî ïîääàåòñÿ êîððåêöèè ñ ïîìîùüþ òðàäèöèîííûõ ïðîòèâîêàøëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Íàðÿäó ñ ýòèì, ïîëó÷åíû êëèíè÷åñêèå äîêàçàòåëüñòâà, ÷òî íåïîñðåäñòâåííîå âîçäåéñòâèå áðàäèêèíèíà íà íèæíèå äûõàòåëüíûå ïóòè âûçûâàåò ó áîëüíûõ áðîíõèàëüíîé àñòìîé áðîíõîêîíñòðèêöèþ è êàøåëü [8].  ýêñïåðèìåíòàõ in vitro íà ìîðñêèõ ñâèíêàõ äîêàçàíî, ÷òî èììóíîðåàêòèâíûé àíàëîã áðàäèêèíèíà, îáëàäàþùèé ñâîéñòâàìè àíòàãîíèñòà áðàäèêèíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, î÷åíü áûñòðî ñâÿçûâàåòñÿ ñ B2-ðåöåïòîðàìè ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ñëèçèñòîé òðàõåè [9].  ìåõàíèçìå êàøëÿ ìîãóò ó÷àñòâîâàòü ñåðîòîíèíðåàêòèâíûå ñòðóêòóðû êàðîòèäíî-àîðòàëüíîé çîíû è ñëèçèñòîé äûõàòåëüíûõ ïóòåé [4]. Èññëåäîâàíèå ðîëè ðåöåïòîðîâ 5-ãèäðîêñèòðèïòàìèíà (ñåðîòîíèíà) â ðåàëèçàöèè êàøëåâîãî ðåôëåêñà ñ ïîìîùüþ ñåëåêòèâíûõ àãîíèñòîâ è àíòàãîíèñòîâ, ïðîâåäåííîå íà ìîðñêèõ ñâèíêàõ, ïîêàçàëî, ÷òî â ïàòîãåíåçå êàøëÿ êðîìå ðåöåïòî- 62 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 ðîâ 5-HT1 è 5-HT2, âàæíóþ ðîëü èãðàþò ðåöåïòîðû 5-HT1A, ëîêàëèçîâàííûå â ÖÍÑ, è ÷òî èíäóêöèÿ èëè èíãèáèðîâàíèå ðåôëåêòîðíîãî êàøëåâîãî îòâåòà, ñâÿçàííàÿ ñ âîçáóæäåíèåì óêàçàííûõ ðåöåïòîðîâ, çàâèñèò îò äîçû àãîíèñòà [10]. Ìåíåå èçó÷åíî ó÷àñòèå ðåöåïòîðîâ ãèñòàìèíà â êàøëåâîì ðåôëåêñå [5]. Îäíàêî íà îñíîâàíèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òàêîå âëèÿíèå ãèñòàìèí îêàçûâàåò îïîñðåäîâàííî — ÷åðåç ñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå íà êàñêàä àðàõèäîíîâîé êèñëîòû, àêòèâíîñòü êîòîðîãî ñóùåñòâåííî âîçðàñòàåò ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ â äûõàòåëüíûõ ïóòÿõ [1]. Öåëüþ äàííîé ðàáîòû ÿâèëîñü èññëåäîâàíèå âëèÿíèÿ íà ýêñïåðèìåíòàëüíûé êàøåëü àíòèòåë ê áðàäèêèíèíó (ÏÀÒ-Á), ãèñòàìèíó (ÏÀÒ-Ã) è ñåðîòîíèíó (ÏÀÒ-Ñ) â ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèÿõ, ïðèãîòîâëåííûõ ïî òåõíîëîãèè ïîòåíöèðîâàíèÿ (âñå ïðåïàðàòû — ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”). ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Â ýêñïåðèìåíòàõ èñïîëüçîâàëè 97 ìîðñêèõ ñâèíîê îáîåãî ïîëà ìàññîé 500-700 ã. Æèâîòíûõ ñîäåðæàëè â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ âèâàðèÿ ÂÍÖ ÁÀÂ. Ïîñëåäíèé ïðèåì ïèùè îñóùåñòâëÿëñÿ çà 24 ÷ äî íà÷àëà ýêñïåðèìåíòà. Èñïîëüçîâàëè ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê áðàäèêèíèíó, ãèñòàìèíó è ñåðîòîíèíó â ýêâèâàëåíòíûõ êîíöåíòðàöèÿõ ïîðÿäêà 10—24 ìàññîâûõ äîëåé. Ïðîòèâîêàøëåâîå äåéñòâèå àíòèòåë èçó÷àëè íà êëàññè÷åñêèõ ìîäåëÿõ êàøëÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäè÷åñêèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ÌÇ ÐÔ [2]. Äåéñòâèå ïðåïàðàòîâ èçó÷àëè íà äâóõ ìîäåëÿõ êàøëÿ: âîñïðîèçâåäåííîãî ñ ïîìîùüþ ëèìîííîé êèñëîòû è ñ ïîìîùüþ êàïñàèöèíà. Æèâîòíûå áûëè ðàçäåëåíû íà 11 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ãðóïï (ïî 5-12 â êàæäîé): ïîëó÷àâøèõ ÏÀÒ-Á (40 èëè 80 ìêë — ãðóïïû ëèìîííîé êèñëîòû è êàïñàèöèíà), ÏÀÒ-à (40 èëè 80 ìêë — ãðóïïû ëèìîííîé êèñëîòû è êàïñàèöèíà), ÏÀÒ-Ñ (40 èëè 80 ìêë — ãðóïïû ëèìîííîé êèñëîòû, 80 ìêë — ãðóïïà êàïñàèöèíà). Ïðè òåñòèðîâàíèè êàæäóþ ìîðñêóþ ñâèíêó ðàçìåùàëè â îòäåëüíîé êàìåðå. Ïåðâóþ ìîäåëü êàøëÿ [11] ó æèâîòíûõ âûçûâàëè 5-ìèíóòíîé èíãàëÿöèåé 2 ìë 17% ëèìîííîé êèñëîòû (ñóáñòàíöèÿ, õ.÷., “Sigma”) ÷åðåç íåáóëÿéçåð (“Pari”). Êàæäîå æèâîòíîå òåñòèðîâàëè ïî ðåàêöèè íà ëèìîííóþ êèñëîòó çà äåíü äî îïûòà.  èññëåäîâàíèÿ âêëþ÷àëè òîëüêî âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ ê äåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû (“õîðîøî êàøëÿþùèõ”) ñâèíîê. Íà ñëåäóþùèé äåíü æèâîòíûì ìèêðîïèïåòêîé ââîäèëè íåïîñðåäñòâåííî íà ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó ðîòîâîé ïî- ëîñòè èñïûòûâàåìîå âåùåñòâî â ðàçíûõ äîçàõ (1 êàïëÿ=20 ìêë, 2 êàïëè=40 ìêë, 4 êàïëè=80 ìêë). ×åðåç 30 ìèí ìîðñêóþ ñâèíêó ñíîâà ïîäâåðãàëè àýðîçîëüíîìó âîçäåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû. Ïîäñ÷èòûâàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ â òå÷åíèå 30 ìèí è âûðàæàëè ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû â ïðîöåíòàõ îò íåëå÷åíîãî êîíòðîëÿ, êîòîðûé ïðèíèìàëè çà 100%. Ïðîòèâîêàøëåâûå ñâîéñòâà ÏÀÒ-Ñ ïðè êàøëå, èíäóöèðóåìîì ëèìîííîé êèñëîòîé, èçó÷àëè íà 2 ïîäãðóïïàõ æèâîòíûõ: âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ è ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûõ ê äàííîìó èððèòàíòó. Âòîðóþ ìîäåëü êàøëÿ ó ìîðñêèõ ñâèíîê âîñïðîèçâîäèëè ñ ïîìîùüþ êàïñàèöèíà — ñåëåêòèâíîãî êàøåëüèíäóöèðóþùåãî àãåíòà. Ìîðñêèõ ñâèíîê ïîäãîòàâëèâàëè è òåñòèðîâàëè òàê æå, êàê è â ïåðâîì ñëó÷àå. Äëÿ èíäóêöèè êàøëÿ æèâîòíûì èíãàëèðîâàëè ñ ïîìîùüþ íåáóëÿéçåðà êàïñàèöèí (“Sigma”) â êîíöåíòðàöèè 60 ìêã/ìë (15 ìêÌ) â òå÷åíèå 5 ìèí. Ãîòîâèëè ìàòî÷íûé ðàñòâîð êàïñàèöèíà. Äëÿ ýòîãî 1.2 ìã êàïñàèöèíà ðàçâîäèëè â 20 ìë ñìåñè 10% ýòàíîëà è 10% òâèíà-80. Ñïîñîáû ââåäåíèÿ òåñòèðóåìûõ âåùåñòâ è îöåíêà ïðîòèâîêàøëåâîãî ýôôåêòà áûëè òå æå, ÷òî è äëÿ ïðåäûäóùåé ìîäåëè. Äîñòîâåðíîñòü âëèÿíèÿ èññëåäóåìûõ âåùåñòâ íà êàøëåâóþ ðåàêöèþ (êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ) îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà äëÿ çàâèñèìûõ ïåðåìåííûõ. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß ÏÀÒ-Á îêàçûâàëè âûðàæåííîå òîðìîçÿùåå äåéñòâèå, ñóùåñòâåííî ñíèæàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ êàøëÿ (òàáë. 1) Òîðìîæåíèå êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé, ñîñòàâèëî 30% ïðè ïðèìåíåíèè ÏÀÒ-Á â äîçàõ 40 ìêë è 55% — â äîçå 80 ìêë. Íà ìîäåëè êàøëÿ, âûçâàííîãî êàïñàèöèíîì, òîðìîæåíèå áûëî åùå áîëåå âûðàæåííûì, äîñòèãàÿ áîëåå 80%, ïðè÷åì â ýòîì ñëó÷àå íå îòìå÷åíî çàâèñèìîñòè ïðîòèâîêàøëåâîé àêòèâíîñòè ÏÀÒ-Á îò èõ äîçû (òàáë. 2). ÏÀÒ-à â äîçå 40 ìêë ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî ïîäàâëÿëè êàøåëü, èíäóöèðîâàííûé ëèìîííîé êèñëîòîé, ñíèæàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ. Ïðè èñïîëüçîâàíèè 80 ìêë ÏÀÒ-à âûðàæåííîñòü êàøëÿ òàêæå óìåíüøàëàñü (òàáë. 1), îäíàêî ïîëó÷åííûå ðàçëè÷èÿ áûëè ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíû. Òîðìîæåíèå êàøëåâîé ðåàêöèè, ïîëó÷åííîå íà ìîäåëè ñ ëèìîííîé êèñëîòîé, ñîñòàâèëî 31.7 è 14.5% äëÿ ìåíüøåé è áîëüøåé äîç ÏÀÒ-à ñîîòâåòñòâåííî (òàáë. 1). Ìîäåëü êàøëÿ, âûçâàí- 63 Òàáëèöà 1. Ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü ÏÀÒ-Á, ÏÀÒ-à è ÏÀÒ-Ñ è òîðìîæåíèå êàøëåâîé ðåàêöèè (%) ïîä âîçäåéñòâèåì ÏÀÒ-Á è ÏÀÒ-à ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëÿõ êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé è êàïñàèöèíîì (êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ, M±m) Âîçáóäèòåëü êàøëÿ Ñåðèÿ îïûòîâ ëèìîííàÿ êèñëîòà Контроль ПАТ-Б (n=28), мкл êàïñàèöèí 20.86±2.69 8.28±0.54 40 14.40±1.07* (30.96) 1.14±0.26* (31.7) 80 8.86±1.47* (55.38) 1.33±0.20* (14.5) 16.25±0.94 9.40±0.56 40 11.1±1.6** (86.23) 7.10±1.14 (24.5) 80 13.9±1.3 (83.94) 8.3±0.4 (11.7) Контроль — 12.60±1.89 ПАТ-С (n=5), 80 мкл — 11.2±1.98 Контроль ПАТ-Г (n=40), мкл Примечание. *p<0.01, **p<0.05 по сравнению с контролем (до введения ПАТ). В скобках — торможение кашлевой реакции; n — количество животных. íîãî êàïñàèöèíîì, îêàçàëàñü ìåíåå ïîêàçàòåëüíîé: èìåëàñü ëèøü òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ âûðàæåííîñòè êàøëÿ ïîä âëèÿíèåì ÏÀÒ-Ã. Òàê, ïîñëå Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ (80 ìêë) íà ÷àñòîòó êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî êàïñàèöèíîì, ó ìîðñêèõ ñâèíîê. Ñâåòëûå ñòîëáèêè — êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ äî ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ, òåìíûå — ïîñëå ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ. Âðåìÿ ðåãèñòðàöèè: ïåðâûå (1 ) è ïîñëåäóþùèå (2 ) 10 ìèí ïîñëå èíãàëÿöèè êàïñàèöèíà. *p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ óðîâíåì äî ââåäåíèÿ ÏÀÒ. ââåäåíèÿ ÏÀÒ-à â äîçå 40 è 80 ìêë êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ óìåíüøèëîñü (òàáë. 1). Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ íà êàøåëü èçó÷àëè òàêæå íà äâóõ ìîäåëÿõ. Ïðè êàøëå èíäóöèðîâàííîì ëèìîííîé êèñëîòîé, ÏÀÒ-Ñ â äîçå 40 ìêë ó ÷àñòè æèâîòíûõ äîñòîâåðíî óìåíüøàëè ÷èñëî êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì (òàáë. 2). Ó îñòàëüíûõ æèâîòíûõ êàøëåâàÿ ðåàêöèÿ íà ëèìîííóþ êèñëîòó íå èçìåíÿëàñü, ïðè÷åì ó òðåõ ñâèíîê âûÿâèëè íåêîòîðîå óñèëåíèå êàøëÿ. Òó æå çàêîíîìåðíîñòü îòìå÷àëè ïðè èñïîëüçîâàíèè ÏÀÒ-Ñ â äîçå 80 ìêë: ó ÷àñòè æèâîòíûõ ïðîòèâîêàøëåâûé ýôôåêò íå áûë âûÿâëåí (òàáë. 2), ó äðóãèõ — òîðìîæåíèå êàøëÿ áûëî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûì è ñîñòàâèëî 42%. Ó âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ æèâîòíûõ (1-ÿ ãðóïïà) ñðåäíåå êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîñëå èíãàëÿöèè ëèìîííîé êèñëîòû áûëî áîëüøå, ÷åì âî 2-é ãðóïïå (òàáë. 2).  ãðóïïå æèâîòíûõ ñ âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê âîçäåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû ðåàêöèÿ íà ââåäåíèå ÏÀÒ-Ñ ïðîÿâèëàñü çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êàøëåâûõ òîë÷êîâ (òàáë. 2).  ãðóïïå æèâîòíûõ ñ ìåíüøåé ðåàêòèâíîñòüþ êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîä âëèÿíèåì ÏÀÒ-Ñ íå ñíèæàëîñü. Ïðè ïðèìåíåíèè ÏÀÒ-Ñ â äîçå 80 ìêë ïðè êàøëå, âûçâàííîì êàïñàèöèíîì, ïðîòèâîêàøëå- Òàáëèöà 2. Ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü ÏÀÒ-Ñ ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëè êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé (M±m, êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ; n=12) 1-ÿ ïîäãðóïïà Äîçà, ìêë êîíòðîëü 2-ÿ ïîäãðóïïà ÏÀÒ-Ñ êîíòðîëü ÏÀÒ-Ñ 40 17.14±0.83 20.00±2.35 19.40±1.57* 8.80±2.73 80 32.75±5.00 19.0±2.1** 18.6±3.2 22.00±2.95 Примечание. *p<0.01, **p<0.05 по сравнению с исходным уровнем (до введения ПАТ-С). n — количество животных. 64 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1 âîãî ýôôåêòà íå âûÿâëåíî. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïðîàíàëèçèðîâàëè äîïîëíèòåëüíî: áîëåå ïîäðîáíî ðàññìîòðåëè äàííûå ïåðâûõ 10 ìèí íàáëþäåíèÿ. Âûÿâëåíû ÷åòêèå ðàçëè÷èÿ â êîëè÷åñòâå êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîñëå ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì: ñðåäíåå ÷èñëî êàøëåâûõ òîë÷êîâ, ïîäñ÷èòàííîå çà ïåðâûå 10 ìèí íàáëþäåíèÿ, áûëî çíà÷èòåëüíî ìåíüøå èñõîäíîãî óðîâíÿ (ðàçëè÷èå äîñòîâåðíî), â ïîñëåäóþùèå 10 ìèí âûðàæåííîñòü êàøëåâîé ðåàêöèè â îïûòå è â êîíòðîëå ñòàòèñòè÷åñêè íå ðàçëè÷àëàñü (ðèñóíîê). Íåîäèíàêîâàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìîðñêèõ ñâèíîê ê ÏÀÒ-Ñ, ïî-âèäèìîìó, îáóñëîâëåíà ðàçëè÷èåì â ñòåïåíè ïëîòíîñòè è ãåòåðîãåííîñòè ñåðîòîíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (5HT1 è 5HT2) ó ðàçíûõ îñîáåé. Òàêèì îáðàçîì, íàìè óñòàíîâëåíî, ÷òî ÏÀÒÁ çíà÷èòåëüíî ïîäàâëÿåò êàøåëü, îñîáåííî, èíäóöèðîâàííûé êàïñàèöèíîì. Ýòîò ýôôåêò íå çàâèñèò îò äîçû. Âìåñòå ñ òåì, îòñóòñòâèå äîçîçàâèñèìûõ ýôôåêòîâ áûëî õàðàêòåðíî è äëÿ äåéñòâèÿ àíòèòåë ê äðóãèì ìåäèàòîðàì. Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ íà êàøëåâóþ ðåàêöèþ ó ìîðñêèõ ñâèíîê íàèáîëåå ÿðêî äåìîíñòðèðóåò òåíäåíöèþ ê ïîëèìîäàëüíîñòè. Òàê, â ýêñïåðèìåíòàõ íà ìîäåëè êàøëÿ, âûçûâàåìîãî ëèìîííîé êèñëîòîé, äîçû â 40 è 80 ìêë îáëàäàëè ðàçíîíàïðàâëåííûìè ýôôåêòàìè.  ãðóïïå æèâîòíûõ, êîòîðûì êàøåëü èíäóöèðîâàëè êàïñàèöèíîì, òàêæå ÿðêî íàáëþäàëàñü ðàçíîíàïðàâëåííîñòü âëèÿíèÿ ÏÀÒ-Ñ. Î÷åâèäíî, ÷òî ïðèñóùàÿ äåéñòâèþ ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèé àíòèòåë ê ìåäèàòîðàì âîñïàëåíèÿ ïîëèìîäàëüíîñòü, ñ îäíîé ñòîðîíû, ìîæåò îòðàæàòü ìîäóëèðóþùèé õàðàêòåð èõ âëèÿíèÿ íà ñóáñòðàò.  ýòîì ñëó÷àå íàïðàâëåííîñòü èõ âëèÿíèÿ áóäåò çàâèñåòü îò èñõîäíîãî ñîñòîÿíèÿ ñèñòåìû ñàìîãî ìåäèàòîðà â îðãàíèçìå. Ñ äðóãîé ñòî- ðîíû, âîçìîæíî, ÷òî êîëåáàòåëüíûé õàðàêòåð âëèÿíèÿ ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèé àíòèòåë ÿâëÿåòñÿ îòðàæåíèåì èçâåñòíîãî çàêîíà Àðíäòà— Øóëüöà, îïèñûâàþùåãî ðàçëè÷èÿ â äåéñòâèè îäíîãî è òîãî æå âåùåñòâà â ðàçíûõ äîçàõ. Èòàê, âñå òðè èññëåäîâàííûõ ïðåïàðàòà — àôôèííî î÷èùåííûå ÏÀÒ-Á, ÏÀÒ-à è ÏÀÒ-Ñ — îáëàäàëè ïðîòèâîêàøëåâîé àêòèâíîñòüþ, âûðàæåííîé â çàâèñèìîñòè îò èñïîëüçîâàííîé ìîäåëè è äîçû. Íàèáîëåå çíà÷èòåëüíî ïîäàâëÿëè êàøåëü ÏÀÒ-Á, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðîãíîçèðîâàòü èõ âûñîêóþ òåðàïåâòè÷åñêóþ ýôôåêòèâíîñòü. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Ãóùèí È.Ñ. Àëëåðãè÷åñêîå âîñïàëåíèå è åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêèé êîíòðîëü. Ì., 1998. 2. Êîâàëåâà Â.Ë., Áóëàåâ Â.Ì. Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó èçó÷åíèþ ïðîòèâîêàøëåâûõ ñðåäñòâ. Ì., 2001. 3. Êîâàëåâà Â.Ë., Ýïøòåéí Î.È., Çàê Ì.Ñ. è äð. // Òåçèñû íàó÷íûõ ðàáîò I Ìåæäóíàðîäíîé êîíôåðåíöèè “Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ”. Ì., 2001. Ñ. 130. 4. Ïèäåâè÷ È.Í. Ôàðìàêîëîãèÿ ñåðîòîíèíîðåàêòèâíûõ ñòðóêòóð. Ì., 1997. 5. Óýñò Äæ. Ôèçèîëîãèÿ äûõàíèÿ: Ïåð. ñ àíãë. Ì., 1988. 6. Kudlacz E.M., Knippenberg R.W., Logan D.E., Burkholder T.P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. Vol. 279. N 2. P. 732-739. 7. Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. // Lancet. 1997. Vol. 350, N 9070. P. 15-18. 8. Polosa R., Holgate S.T. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. Vol. 142. P. 1367-1371. 9. Proud D., Reynolds C.J., Broomfield J. et al. // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1990. Vol. 264. P. 1124-1131. 10. Stone R.A., Barnes P.J., Chung K.F. // Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 332. P. 201-207. 11. Ucelay M., Labeaga L., Orjales A. et al. // Arzneimittelforschung. 1991. Vol. 41, N 5. P. 528-532. 12. Xiang A., Uchida Y., Iijima H. et al. // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 85, N 5. P.1847-1854.