Оксид азота как медиатор воспаления

Âåñòíèê ÄÂÎ ÐÀÍ. 2006. ¹ 2
Ë.Ì.ÑÎÌÎÂÀ, Í.Ã.ÏËÅÕÎÂÀ
Îêñèä àçîòà
êàê ìåäèàòîð âîñïàëåíèÿ
Ïðèâåäåíû äàííûå îá îêñèäå àçîòà êàê ìåäèàòîðå âîñïàëåíèÿ. Ðàññìîòðåíû ôàêòîðû, îïðåäåëÿþùèå
ïðîäóêöèþ îêñèäà àçîòà, è íåêîòîðûå ìåõàíèçìû åãî àíòèìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Îáñóæäàåòñÿ ðîëü ïðî- è
ïðîòèâîâîñïàëèòåëúíîãî äåéñòâèÿ îêñèäà àçîòà â ðàçâèòèè èíôåêöèîííûõ ïðîöåññîâ.
Nitric oxide as a mediator of inflammation. L.M.SOMOVA, N.G.PLEKHOVA (Institute of Epidemiology and
Microbiology, SB RAMS, Vladivostok).
The data on nitric oxide as a mediator of inflammation are given. Factors, determining nitric oxide production,
and some mechanisms of its antimicrobial action are considered. The role of proinflammatory and antiinflammatory
effect of nitric oxide in infectious process development is discussed.
Âîñïàëåíèå – âàæíåéøàÿ ñîñòàâëÿþùàÿ àíòèèíôåêöèîííîé çàùèòû îðãàíèçìà.
Çíà÷èòåëüíóþ ðîëü â ìåõàíèçìàõ âîñïàëåíèÿ èãðàþò ãåìàòîãåííûå êëåòêè (ïîëèìîðôíîÿäåðíûå ëåéêîöèòû è ìîíîöèòû/ìàêðîôàãè). Âîñïàëåíèå òåñíî ñâÿçàíî ñ èììóíèòåòîì, òàê
êàê îíî ÿâëÿåòñÿ íå ÷åì èíûì, êàê ñïîñîáîì ðåàëèçàöèè èììóííûõ ïðîöåññîâ â êðèòè÷åñêîé ñèòóàöèè.
Îêîëî òðåõ äåñÿòèëåòèé íàçàä íà÷àëîñü èíòåíñèâíîå èññëåäîâàíèå ðàäèêàëüíûõ îêèñëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ â ôàãîöèòàõ. Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî â ðåçóëüòàòå «ðåñïèðàòîðíîãî
âçðûâà» â ôàãîöèòàõ ïðîèñõîäèò îáðàçîâàíèå ðåàêòèâíûõ ôîðì êèñëîðîäà: ñóïåðîêñèäíîãî àíèîí-ðàäèêàëà Î2–, ñèíãëåòíîãî êèñëîðîäà, ïåðåêèñè âîäîðîäà Í2Î2, ãèäðîêñèëüíîãî
ðàäèêàëà ÎÍ– è äð. Áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî ðåàêòèâíûå ôîðìû êèñëîðîäà âîâëå÷åíû â ïðîöåññû êèñëîðîäçàâèñèìîé íåñïåöèôè÷åñêîé ðåçèñòåíòíîñòè îðãàíèçìà è èììóíîðåãóëÿöèè [17]. Íàðÿäó ñ êèñëîðîäíåçàâèñèìîé ñèñòåìîé (ëèçîöèì, ëàêòîôåððèí, êàòèîííûå áåëêè)
îíè ôîðìèðóþò ìîùíûé êîìïëåêñ áàêòåðèöèäíûõ ìåõàíèçìîâ ôàãîöèòîçà, îñóùåñòâëÿþùèõ áîðüáó ñ ìèêðîîðãàíèçìàìè [10].
Ñëåäóþùèé ýòàï â èçó÷åíèè ìåõàíèçìîâ àíòèèíôåêöèîííîé ðåçèñòåíòíîñòè ñëåäóåò
ñâÿçàòü ñ îòêðûòèåì íîáåëåâñêèìè ëàóðåàòàìè Ð.Ôóð÷ãîòòîì, Ë.Èãíàððî è Ô.Ìþðàäîì
(1998 ã.) íîâîãî ïðèíöèïà ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ â áèîëîãè÷åñêèõ ñèñòåìàõ ïîñðåäñòâîì îêñèäà àçîòà [1]. Êàê îêàçàëîñü, ôàãîöèòû îòíîñÿòñÿ ê îäíîìó èç îñíîâíûõ åãî èñòî÷íèêîâ [5,
10]. Îêñèä àçîòà (NÎ) – íåòèïè÷íàÿ ñèãíàëüíàÿ ìîëåêóëà, ÿâëÿþùàÿñÿ íåîðãàíè÷åñêèì
ãàçîîáðàçíûì ñîåäèíåíèåì ñî ñâîéñòâàìè ðàäèêàëà. Ìàëûå ðàçìåðû è îòñóòñòâèå çàðÿäà,
õîðîøàÿ ðàñòâîðèìîñòü â âîäå è ëèïèäàõ îáåñïå÷èâàþò ýòîé ìîëåêóëå âûñîêóþ ïðîíèöàåìîñòü ÷åðåç ìåìáðàíû êëåòîê è ñóáêëåòî÷íûõ ñòðóêòóð. Âðåìÿ ñóùåñòâîâàíèÿ îêñèäà àçîòà
íå ïðåâûøàåò 6–10 ñ, ïîñëå ÷åãî îí ïðè ó÷àñòèè êèñëîðîäà è âîäû ïðåâðàùàåòñÿ â íèòðàòû
(NO–2) è íèòðèòû (NO–3). Ìîëåêóëà îêñèäà àçîòà ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç áèîðåãóëÿòîðîâ òîíóñà
êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ [9], ðåñïèðàòîðíîé ôóíêöèè [3], ó÷àñòâóåò â ðàçâèòèè áîëè [2] è äðóãèõ ïðîöåññîâ.
ÑÎÌÎÂÀ Ëàðèñà Ìèõàéëîâíà – äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ÏËÅÕÎÂÀ Íàòàëüÿ Ãåííàäüåâíà – êàíäèäàò áèîëîãè÷åñêèõ íàóê (ÍÈÈ ýïèäåìèîëîãèè è ìèêðîáèîëîãèè ÑÎ ÐÀÌÍ, Âëàäèâîñòîê).
77
 îðãàíèçìå ìëåêîïèòàþùèõ ñóùåñòâóþò äâà ïóòè áèîñèíòåçà îêñèäà àçîòà: íèòðîêñèäñèíòàçíûé (îáðàçîâàíèå NO â ïðèñóòñòâèè êèñëîðîäà èç L-àðãèíèíà ïðè ó÷àñòèè ãðóïïû
ôåðìåíòîâ íèòðîêñèäñèíòàç) è íèòðèòðåäóêòàçíûé (îáðàçîâàíèå NO â ðåçóëüòàòå âîññòàíîâëåíèÿ èîíîâ íèòðàòîâ è íèòðèòîâ â óñëîâèÿõ äåôèöèòà êèñëîðîäà çà ñ÷åò àêòèâàöèè
íèòðèòðåäóêòàçíûõ ñèñòåì, ñâÿçàííûõ ñ ãåìñîäåðæàùèìè áåëêàìè: ãåìîãëîáèíîì, ìèîãëîáèíîì, öèòîõðîìîêñèäàçîé è öèòîõðîìîì Ð-450). Îáà ìåõàíèçìà ñâÿçàíû ìåæäó ñîáîé
è ÿâëÿþòñÿ êîìïîíåíòàìè öèêëà îêñèäà àçîòà: L-àðãèíèí – NO – NO2/NO3 – NO [8]. Â
ãðóïïó íèòðîêñèäñèíòàç (NO-ñèíòàç, NOS), îñóùåñòâëÿþùèõ áèîñèíòåç îêèäà àçîòà, âõîäèò òðè èçîôåðìåíòà, êîäèðóåìûõ ðàçíûìè ãåíàìè: íåéðîíàëüíàÿ (nNOS) è ýíäîòåëèàëüíàÿ (eNOS) êîíñòèòóòèâíûå NO-ñèíòàçû è èíäóöèáåëüíàÿ NO-cèíòàçà (iNOS). Ïîñëåäíÿÿ
âûäåëåíà èç ìàêðîôàãîâ, ñòèìóëèðîâàííûõ ìåäèàòîðàìè âîñïàëåíèÿ, ïðè ýòîì ñèíòåç NO
ïðîèñõîäèò òîëüêî â àêòèâèðîâàííûõ ìàêðîôàãàõ [20].
 íàñòîÿùåé ñòàòüå ïðèâåäåíû îáîáùåííûå äàííûå î íèòðîêñèäçàâèñèìûõ ìåõàíèçìàõ àíòèèíôåêöèîííîé çàùèòû îðãàíèçìà.
Ïîñëå òîãî êàê â 1985 ã. áûëà îáíàðóæåíà ïðîäóêöèÿ íèòðèòîâ è íèòðàòîâ â ìûøèíûõ ìàêðîôàãàõ in vitro, îêñèä àçîòà ñòàëè ðàññìàòðèâàòü êàê ôàêòîð, ó÷àñòâóþùèé â àíòèìèêðîáíîé
çàùèòå îðãàíèçìà õîçÿèíà. Îêàçàëîñü, ÷òî îêñèä àçîòà âêëþ÷åí â ìåõàíèçìû íåñïåöèôè÷åñêîãî èììóíèòåòà è ÷àñòè÷íî â êîìïëåêñíûé ìåõàíèçì òêàíåâîãî ïîâðåæäåíèÿ ÷åðåç ìîäóëÿöèþ
âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà è àïîïòîçà. Ïðè ôîðìèðîâàíèè âîñïàëèòåëüíûõ ñóáñòðàòîâ îáðàçîâàíèå îêñèäà àçîòà ìàêðîôàãàìè ñòèìóëèðóåòñÿ áàêòåðèàëüíûìè ëèïîñàõàðèäàìè, âèðóñàìè è
ïðîâîñïàëèòåëüíûìè öèòîêèíàìè: èíòåðôåðîíîì-g, òóìîðíåêðîòè÷åñêèì ôàêòîðîì (ÒÍÔ),
èíòåðëåéêèíîì-1 (ÈË-1) è îñîáåííî èõ êîìáèíàöèåé [4]. Â ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó ðÿä öèòîêèíîâ (èíòåðëåéêèíû ÈË-4, ÈË-10) è ãëþêîêîðòèêîèäû îáëàäàþò ñóïðåññèðóþùèì äåéñòâèåì
â îòíîøåíèè ïðîäóêöèè NOS è íàðàáîòêè îêñèäà àçîòà ìàêðîôàãàìè.
Ïî äàííûì ïîñëåäíèõ ëåò, ñèñòåìà, ñîäåðæàùàÿ ðåàêòèâíûå ïîñðåäíèêè àçîòà, êîòîðûå ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ïðîèçâîäíûå iNOS, ñóùåñòâóåò íå òîëüêî â ìàêðîôàãàõ, íî è â
íåéòðîôèëüíûõ ëåéêîöèòàõ [19]. iNOS ìîãóò ýêñïðåññèðîâàòü êëåòêè êîñòíîãî ìîçãà, íåéòðîôèëû âîñïàëèòåëüíîãî ýêññóäàòà è ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, ýîçèíîôèëû, ìîíîöèòû/ìàêðîôàãè, à òàêæå ðÿä êëåòîê ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíîâ è òêàíåé: ãåïàòîöèòû, êóïôåðîâñêèå
êëåòêè ïå÷åíè, ñïëåíîöèòû, ôèáðîáëàñòû, àñòðîöèòû, êàðäèîìèîöèòû [6].
Ãèïåðïðîäóêöèÿ îêñèäà àçîòà â ôàãîöèòàõ âëèÿåò íà ïðîöåññ îáåçâðåæèâàíèÿ âîçáóäèòåëåé. Îêñèä àçîòà âûçûâàåò ãèáåëü ìíîãèõ òèïîâ ïàòîãåííûõ ìèêðîîðãàíèçìîâ (âèðóñû,
áàêòåðèè, ãðèáû, ïðîñòåéøèå) èëè îñòàíàâëèâàåò èõ ðîñò [16, 18].  ðåàëèçàöèè ýòîé ïðîãðàììû âûäåëåíû äâà ôåíîìåíà: 1) àïîïòîòè÷åñêàÿ ãèáåëü êëåòîê-íîñèòåëåé, îãðàíè÷èâàþùàÿ áëàãîïðèÿòíóþ ñðåäó äëÿ ðàçìíîæåíèÿ ìèêðîîðãàíèçìîâ è äèññåìèíàöèþ èíôåêöèîííîãî ïðîöåññà, 2) âûäåëåíèå òîêñè÷íûõ äëÿ ïàòîãåíà ñóáñòàíöèé [7].  îñíîâå àíòèìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ ëåæèò ñïîñîáíîñòü ðåàêòèâíûõ ïðîìåæóòî÷íûõ ïðîäóêòîâ îêñèäà àçîòà
âûçûâàòü íèòðîçèëèðîâàíèå è äåçàìèíèðîâàíèå áåëêîâ, îêèñëèòåëüíîå ïîâðåæäåíèå è
íàðóøåíèå ñèñòåìû ðåïàðàöèè ÄÍÊ [13]. Öèòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå îêñèäà àçîòà óñèëèâàåòñÿ áëàãîäàðÿ åãî ñïîñîáíîñòè âñòóïàòü â ðåàêöèþ ñ ñóïåðîêñèäíûì ðàäèêàëîì, â ðåçóëüòàòå ÷åãî îáðàçóåòñÿ ïåðîêñèíèòðèò, êîòîðûé îáëàäàåò ãîðàçäî áîëüøåé ðåàêöèîííîé
ñïîñîáíîñòüþ, ÷åì îêñèä àçîòà èëè ñóïåðîêñèäíûé ðàäèêàë ïî îòäåëüíîñòè [14].
Ïîìèìî ïðÿìîãî àíòèìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ îêñèä àçîòà ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ìåõàíèçìàõ
âîñïàëåíèÿ. Êàê èçâåñòíî, ðàçâèòèå àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ íîñèò äâóõôàçíûé õàðàêòåð,
ïðè ýòîì êàæäàÿ ôàçà àññîöèèðîâàíà ñ îïðåäåëåííûìè èçîôîðìàìè NO-ñèíòàçû (ñì. òàáëèöó). Ðàííÿÿ ôàçà âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè õàðàêòåðèçóåòñÿ ïîâûøåíèåì ïðîäóêöèè ãèñòàìèíà, áðàäèêèíèíà, ïðîñòàãëàíäèíîâ è ëåéêîòðèåíîâ. Ïóòåì èñïîëüçîâàíèÿ íåñåëåêòèâíûõ (L-NAME, L-NMMA) è ñåëåêòèâíûõ (MEG) èíãèáèòîðîâ NOS óñòàíîâëåíî, ÷òî íà äàííîì ýòàïå ïðîèñõîäèò ñòèìóëÿöèÿ ïðîäóêöèè îêñèäà àçîòà ñ ïîìîùüþ íåéðîíàëüíîé NOS,
ëîêàëèçîâàííîé â ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâàõ. Ïàðàëëåëüíî óñèëèâàåòñÿ ïðîäóêöèÿ îêñèäà àçîòà
ïîñðåäñòâîì ýíäîòåëèàëüíîé èçîôîðìû NOS. Â êëåòêàõ ýíäîòåëèÿ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ îêñèä
78
àçîòà àêòèâèðóåò ðàñòâîðèìóþ ãóàíèëàòöèêëàçó, ÷òî ïðèâîäèò ê ñèíòåçó öèêëè÷åñêîãî ãóàíîçèíìîíîôîñôàòà. Ïîñëåäíèé âûçûâàåò ðåëàêñàöèþ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê ñîñóäîâ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî óâåëè÷èâàåòñÿ ñîñóäèñòàÿ ïðîíèöàåìîñòü. Ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè ñòàíîâÿòñÿ
«ïðîòåêàþùèìè» (leakage), ÷òî ñïîñîáñòâóåò ýêññóäàöèè æèäêîñòè, áåëêîâ ïëàçìû è áåëûõ
êðîâÿíûõ êëåòîê. Îáå êîíñòèòóòèâíûå (eNOS è nNOS ) è èíäóöèáåëüíàÿ èçîôîðìû NO-ñèíòàçû èìåþò îòíîøåíèå ê ïðîäóêöèè îêñèäà àçîòà â ðàííåé ôàçå âîñïàëåíèÿ, ïðè ýòîì ïðîÿâëÿåòñÿ èõ ïðîâîñïàëèòåëüíûé ýôôåêò. Ïîçäíÿÿ (çàìåäëåííàÿ) ôàçà âîñïàëåíèÿ ñâÿçàíà ñ ëîêàëüíîé ëåéêîöèòàðíîé àêòèâíîñòüþ è èíôèëüòðàöèåé. Â åå ðàçâèòèå âíîñèò âêëàä òîëüêî
îêñèä àçîòà, ïðîäóöèðóåìûé ñ ïîìîùüþ iNOS, ëîêàëèçîâàííîé â ëåéêîöèòàõ. Îäíàêî äàííûå îá ýôôåêòå NO, ïðîâîñïàëèòåëüíîì èëè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîì, íåîäíîçíà÷íû, ÷òî
îòðàæàåòñÿ â ðàçíûõ ìîäåëÿõ âîñïàëåíèÿ [20].
Ðîëü îêñèäà àçîòà â ðåãóëÿöèè ðàííåé è ïîçäíåé ñòàäèé âîñïàëåíèÿ
Показатель
Ранняя фаза
Биорегуляторы
Гистамин,
брадикинин,
нейропептиды,
простагландины,
лейкотриены,
интерлейкины
ФНО-α, ИЛ-1
Типы NO-синтазы
nNOS
еNOS
iNOS
Вазодилация и воспалительный
отек
Конечный эффект
Поздняя фаза
Лейкотриены,
ФАТ, С5а;
хемокины,
интерлейкины
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3,
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,
ТНФ-α;
интерферон γ
iNOS
Лейкоцитарная инфильтрация
Ñåïñèñ è ñåïòè÷åñêèé øîê âûçûâàþòñÿ áàêòåðèàëüíîé èíôåêöèåé è ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé îñòðûé âîñïàëèòåëüíûé îòâåò. Ïîêàçàíî, ÷òî îêñèä àçîòà èãðàåò ðåøàþùóþ ðîëü â
ðàçâèòèè ñåïòè÷åñêîãî øîêà [15]. Äëÿ âîñïðîèçâåäåíèÿ ñåïòè÷åñêîãî øîêà, ñîïðîâîæäàþùåãîñÿ ñèñòåìíîé ïðîäóêöèåé NO, ýêñïåðèìåíòàëüíûì æèâîòíûì ââîäÿò áàêòåðèàëüíûé
ýíäîòîêñèí èëè ïðîâîñïàëèòåëüíûé öèòîêèí ÒÍÔ-α. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïîäàâëåíèå ïðîäóêöèè îêñèäà àçîòà ñ ïîìîùüþ èíãèáèòîðîâ NOS ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ â ïîèñêå ñïîñîáîâ ëå÷åíèÿ ýòîãî ñîñòîÿíèÿ. Ê ñîæàëåíèþ, âûïîëíåííûå ýêñïåðèìåíòû ïîêà äàþò ïðîòèâîðå÷èâûå ðåçóëüòàòû, è òîëüêî ïðè èñïûòàíèè ñåëåêòèâíîãî èíãèáèòîðà iNOS óäàëîñü
íàáëþäàòü óìåíüøåíèå ñìåðòíîñòè ìûøåé, çàðàæåííûõ ïàòîãåííûìè áàêòåðèÿìè [15].
Áóäó÷è âêëþ÷åííûì â ìåõàíèçìû âîñïàëåíèÿ, îêñèä àçîòà âûïîëíÿåò êàê ïðîâîñïàëèòåëüíóþ, òàê è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíóþ ðîëü. Ýòî ñâÿçàíî ñ òåì, ÷òî ðàçâèòèå âîñïàëåíèÿ
äåòåðìèíèðîâàíî ãåíåðàöèåé îêñèäà àçîòà, ñèíòåçèðóåìîãî ïðè ó÷àñòèè èíäóöèáåëüíîé
NOS. Â òî æå âðåìÿ NO-ñèíòàçà êîíòðîëèðóåò áèîñèíòåç èíòåðëåéêèíîâ ÈË-4, ÈË-11,
ÈË-13, êîòîðûå îòíîñÿòñÿ ê èíãèáèòîðàì âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè. Â ýòîì ñìûñëå îêñèä
àçîòà îêàçûâàåòñÿ «ïîäëèííûì» («true») ðåãóëÿòîðîì âîñïàëåíèÿ. Ïðåäñòàâëåíèÿ î äâîéñòâåííîé ðîëè îêñèäà àçîòà â ðàçâèòèè âîñïàëåíèÿ (NO-ïàðàäîêñ) îñíîâûâàþòñÿ íà ðåçóëüòàòàõ, ïîëó÷åííûõ íà ðàçëè÷íûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ, âêëþ÷àÿ îïûòû íà æèâîòíûõ, ëèøåííûõ êîäèðóþùåãî iNOS ãåíà. Ýêñòðàïîëÿöèÿ ýòèõ äàííûõ íà ìîäóëèðîâàíèå âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ ëþáîé ýòèîëîãèè òðåáóåò îñòîðîæíîñòè.
Óðîâåíü ýêñïðåññèè èíäóöèáåëüíîé NO-ñèíòàçû è âûñîêèé âûõîä ïðîäóêöèè îêñèäà
àçîòà ÿâëÿþòñÿ òðèããåðîì (ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì) äëÿ êîðîòêî- è äîëãîñðî÷íûõ ñèãíàëîâ,
êîòîðûå â îòíîøåíèè ðàçâèòèÿ âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà ìîãóò íîñèòü êàê àêòèâèðóþùèé, òàê è èíãèáèðóþùèé õàðàêòåð. Íàïðàâëåííîñòü ýôôåêòà îïðåäåëÿþò ïÿòü ôàêòîðîâ:
79
1) ñîñòîÿíèå ìåòàáîëè÷åñêèõ ïóòåé, êîòîðûå îáåñïå÷èâàþò èíäóöèáåëüíóþ NOS ñóáñòðàòàìè è êîôàêòîðàìè; 2) ñîñòîÿíèå äðóãèõ ïóòåé, êîòîðûå ìîãóò ìîäóëèðîâàòü èíäóêöèþ è
àêòèâíîñòü èíäóöèáåëüíîé NOS; 3) ìîëåêóëÿðíûå ìèøåíè, ñ êîòîðûìè âçàèìîäåéñòâóþò
îêñèä àçîòà è åãî ïðîèçâîäíûå âèäû (íèòðàòû, íèòðèòû, ïåðîêñèíèòðèò); 4) ëîêàëüíûå
ôàêòîðû, òàêèå êàê redox-ñîñòîÿíèå êëåòîê; 5) íàëè÷èå ýíäîãåííûõ çàùèòíûõ è àíòèîêñèäàíòíûõ ìåõàíèçìîâ [20].
Àäåêâàòíàÿ êîððåêöèÿ îñòðûõ âîñïàëèòåëüíûõ è èíôåêöèîííûõ ïðîöåññîâ èíãèáèòîðàìè íèòðîêñèäñèíòàçû èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå, ïîñêîëüêó îêñèä àçîòà ìîæåò
îïîñðåäîâàííî âëèÿòü íà ðàçâèòèå ðÿäà õðîíè÷åñêèõ âîñïàëèòåëüíûõ è àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, òàêèõ êàê ðåâìàòè÷åñêèå áîëåçíè, áðîíõèàëüíàÿ àñòìà, ãëîìåðóëîíåôðèò, õðîíè÷åñêèå ãåïàòèòû, ðàññåÿííûé ñêëåðîç, ïñîðèàç, äåðìàòèòû. Ñëåäóåò òàêæå ó÷èòûâàòü,
÷òî NO-ðàäèêàëû èíãèáèðóþò ïðîëèôåðàöèþ ëèìôîöèòîâ, èíäóöèðîâàííóþ Ò- è Â-êëåòî÷íûìè ìèòîãåíàìè, áëàãîäàðÿ ÷åìó âûñîêèé óðîâåíü èõ ãåíåðàöèè ìàêðîôàãàìè ïðè
íåêîòîðûõ èíôåêöèÿõ ìîæåò ÿâèòüñÿ ïðè÷èíîé èììóíîñóïðåññèè [11, 12].
Èçó÷åíèå ðîëè îêñèäà àçîòà êàê ìåäèàòîðà âîñïàëåíèÿ íàõîäèòñÿ íà íà÷àëüíîì ýòàïå.
Öåëåñîîáðàçíîñòü èññëåäîâàíèé â ýòîì íàïðàâëåíèè ñîâåðøåííî î÷åâèäíà, ïîñêîëüêó
ôîðìèðîâàíèå öåëîñòíûõ ïðåäñòàâëåíèé î íèòðîêñèäçàâèñèìûõ ìåõàíèçìàõ àíòèèíôåêöèîííîé ðåçèñòåíòíîñòè îðãàíèçìà èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ïîäõîäîâ ê ýòèîïàòîãåíåòè÷åñêîìó ëå÷åíèþ èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Âàíèí À.Ô. Îêñèä àçîòà â áèîìåäèöèíñêèõ èññëåäîâàíèÿõ // Âåñòí. ÐÀÌÍ. 2000. ¹ 4. Ñ. 3–5.
2. Äþéçåí È.Â. Çíà÷åíèå îêñèäà àçîòà â ìåõàíèçìàõ ðàçâèòèÿ áîëè: àâòîðåô. äèñ. … ä-ðà ìåä. íàóê. Âëàäèâîñòîê, 2004. 44 ñ.
3. Åëèñååâà Å.Â. Ìîðôîëîãè÷åñêèå îñíîâû íèòðîêñèäåðãè÷åñêîé ðåãóëÿöèè îðãàíîâ äûõàíèÿ: àâòîðåô.
äèñ. … ä-ðà ìåä. íàóê. Âëàäèâîñòîê, 2001. 42 ñ.
4. Ìàåäà Õ., Àêàèêå Ò. Îêñèä àçîòà è êèñëîðîäíûå ðàäèêàëû ïðè èíôåêöèè, âîñïàëåíèè è ðàêå // Áèîõèìèÿ.
1998. Ò. 63, âûï. 7. Ñ. 1007–1019.
5. Ìàÿíñêèé Ä.Í., Ìàÿíñêèé À.Í. Î÷åðêè î íåéòðîôèëå è ìàêðîôàãå. Íîâîñèáèðñê: Íàóêà, 1989. 200 ñ.
6. Ìåíüùèêîâà Å.Á., Çåíêîâ Í.Ê., Ðåóòîâ Â.Ï. Îêñèä àçîòà è NO-ñèíòàçû â îðãàíèçìå ìëåêîïèòàþùèõ ïðè
ðàçëè÷íûõ ôóíêöèîíàëüíûõ ñîñòîÿíèÿõ // Áèîõèìèÿ. 2000. Ò. 65, âûï. 4. Ñ. 485–503.
7. Ïðîñêóðÿêîâ Ñ.ß., Áèêåòîâ Ñ.È., Èâàííèêîâ À.È., Ñêâîðöîâ Â.Ã. Îêñèä àçîòà â ìåõàíèçìàõ ïàòîãåíåçà
âíóòðèêëåòî÷íûõ èíôåêöèé // Èììóíîëîãèÿ. 2000. ¹ 4. Ñ. 9–20.
8. Ðåóòîâ Â.Ï., Ñîðîêèíà Å.Ã., Îõîòèí Â.Å., Êîñèöûí Í.Ñ. Öèêëè÷åñêèå ïðåâðàùåíèÿ îêñèäà àçîòà â îðãàíèçìå ìëåêîïèòàþùèõ. Ì.: Íàóêà, 1997. 165 ñ.
9. Ñîñóíîâ À.À. Îêñèä àçîòà êàê ìåæêëåòî÷íûé ïîñðåäíèê // Ñîðîñîâñêèé îáðàçîâàòåëüíûé æóðí. 2000.
Ò. 6. Ñ. 27–34.
10. Òîòîëÿí À.À., Ôðåéäëèí È.Ñ. Êëåòêè èììóííîé ñèñòåìû. ÑÏá.: Íàóêà, 2000. 232 ñ.
11. Al-Ramadi B.K., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein T.K. Immunosupression induced by nitric oxide and its
inhibihion by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1992. Vol. 22. P. 2249–2254.
12. Bamberger T., Masson I., Mathieu J. et al. Nitric oxide mediates the depression of lymphoproliferative responses
following burn injury in rats // Biomed. and Pharmacother. 1992. Vol. 46. P. 495–500.
13. Beckmann J.S., Ye Yz, Anderson P.G. et al. Extensive nitration of protein tyrosines in human atherosclerosis
detected by immunohistochemistry // Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1994. Vol. 375. P. 81–88.
14. Beckmann J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and ugly // Am. J.
Physiol. 1996. Vol. 271. P. 1424–1437.
15. Burgner D., Rockett K., Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases // Arch. Dis. Child. 1999. Vol. 8,
N 2. P. 185–189.
16. Fang F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, N 12.
P. 2818–2825.
17. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe // J. Leukocyte Biol. 2005. Vol. 77, N 1. Ð. 529–557.
18. Nathan C., Shiloh M. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts
and microbial pathogens // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97, N 16. P. 8841–8848.
19. Wilko-Sarsat V., Rieu Ph., Descamps-Latscha B. et al. Neutrophils: moleculars, functions and pathophysiological
aspects // Lab. Invest. 2000. Vol. 80. P. 617–653.
20. Zamora R., Vodovotz V., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases // Molec. Med.
2000. Vol. 6, N 5. P. 347–373.
80