при хронических миелопролиферативных заболеваниях

Российский национальный медицинских исследовательский
университет им. Н.И. Пирогова
Подходы к лечению тромбоцитемии
при хронических миелопролиферативных
заболеваниях
Кафедра онкологии, гематологии
и лучевой терапии ПФ
д.м.н., профессор
Сёмочкин Сергей Вячеславович
Москва, 2014
Введение в проблему ХМПЗ
Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ)
– группа клональных опухолей миелоидной природы:
Полипотентная
стволовая клетка
Лимфоидная
клеткапредшественница

Возникают на уровне
гемопоэтических клетокпредшественников и
проявляются их чрезмерной
пролиферацией

В периферической крови
увеличивается в разных
сочетаниях количество
лейкоцитов, эритроцитов и
тромбоцитов
Миелоидная
клеткапредшественница
В-клетки
Базофилы
Эритроциты
Эозинофилы
Т-клетки
Тромбоциты
NK-клетки
Нейтрофилы
Моноциты
Sun Т. Atlas of Hematological Neoplasms. 2009
Классификация ХМПЗ
Отдельные формы ХМПЗ характеризуются преимущественным
вовлечением отдельных клеточных линий, однако, деление только
по этому признаку было бы ошибочно


Основные формы:
─
─
─
─
Хронический миелолейкоз
Истинная полицитемия
Эссенциальная тромбоцитемия
Идиопатический миелофиброз
Редкие формы:
─
─
─
─
─
Системный мастоцитоз
Гиперэозинофильный синдром
Хронический
миеломоноцитарный лейкоз
Хронический нейтрофильный
лейкоз
Хронический базофильный
лейкоз
Эссенциальная тромбоцитемия
• Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – это ХМПЗ, которое
характеризуется гиперплазией мегакариоцитарного ростка в
костном мозге, соответствующим увеличением продукции
тромбоцитов и риском кровотечений и тромбозов:
– Этиология неизвестна
– Основной признак гиперпродукция тромбоцитов при исключении
причин для развития вторичного тромбоцитоза
– Нет специфического диагностического маркера
• Заболеваемость 1,5-2,5 на 100.000 населения
• Соотношение между заболевшими мужчинами и женщинами
одинаковое, но в молодом возрасте чаще болеют женщины
Mesa RA, et al. Am J Hematol. 1999;61(1):10-5.
Диагностические критерии ЭТ (ВОЗ, 2008)
1. Постоянный тромбоцитоз ≥ 450.000/мкл
2. В костном мозге пролиферация в основном клеток
мегакариоцитарной линии с повышенным числом крупных
зрелых мегакариоцитов. Нет значительного усиления или
нарушения созревания со стороны гранулопоэза или
эритропоэза
3. Не отвечает критериям ВОЗ для ИП, ПМФ, ХМЛ, МДС или
других миелоидных опухолей
4. Обнаружение мутации V617F в гене Jak2 или других
клональных маркеров, либо отсутствие данных, объясняющих
реактивную природу тромбоцитоза
Диагноз ЭТ: все 4 критерия должны выполняться
Клинические симптомы и признаки
• Общая слабость
• Кровоточивость
– Носовые кровотечения, экхимозы на коже, ЖКК
• Неспецифическая головная боль
• Парестезии в кистях и стопах
– Возможна ишемия и гангрена пальцев
• Спленомегалия (60% случаев)
– Как правило < 3 см от края реберной дуги
• Привычное невынашивание беременности у молодых
женщин
Обязательные исследования
• Осмотр гематолога
• Общий анализ крови:
– Нарушение созревания нейтрофилов, патология размеров и
формы тромбоцитов и эритроцитов
• Цитогенетическое исследование
• Качественная ПЦР на наличие мутации Jak2 V617F
• Трепанобиопсия костного мозга:
– Морфология, окраска на ретикулиновые и коллагеновые
волокна
• УЗИ органов брюшной полости:
– Печень, селезенка, диаметр воротной вены
Мутация JAK2 V617F
Рецептор не
активирован
Лиганд, например
тромбопоэтин
Рецептор
активирован
Мутация
Сигнал к
пролиферации
заблокирован
Пролиферация
↑
Пролиферация
↑↑↑
JAK2 V617F:
 ИП – 92%
 ЭТ – 45%
 ПМФ – 42%
Частота отдельных мутаций при ХМПЗ
Мутация гена CALR – новый диагностический маркер и потенциальная
терапевтическая мишень при Ph-негативных ХМПЗ
ИП
Мутация
JAK2
ЭТ
Мутация
MPL
• 67% пациентов с ЭТ и
• 88% с ПМФ
ПМФ
Мутация
CALR
Отсутствие мутаций
JAK2, MPL и CALR
без мутации JAK2 и MPL имеют мутацию CALR
Nangalia J, et al. New Engl J Med. 2013;369:2391-2405.
Klampfl T, et al. New Engl J Med. 2013;369:2379-2390.
Причины тромбоцитозов
• Миелопролиферативные заболевания:
–
ИП, ПМФ, ЭТ и ХМЛ
• Тканевое воспаление:
–
Аутоиммунные заболевания соединительной ткани, воспалительные
заболевания кишечника
• Злокачественные солидные опухоли
• Инфекции (туберкулез, саркоидоз)
• Миелодиспластические синдромы:
•
•
•
•
–
5q-синдром, РА с кольцевыми сидеробластами
Спленэктомия или гипоспленизм
Кровопотеря и железодефицитная анемия
Оперативные вмешательства
Реактивные изменения:
–
Коррекция дефицита витамина В12 и фолатов, алкоголизм
–
Гиперпродукция тромбопоэтина или мРНК (семейный тромбоцитоз)
• Гемолитические анемии
• Наследственные заболевания:
Schafer AI. N Engl J Med. 2004;350(12):1211-9.
Прогноз при эссенциальной тромбоцитемии
Вероятность
Сравнительный анализ общей выживаемости 435 пациентов с ЭТ и
популяции здоровых сверстников
Пациенты с ЭТ
Популяция здоровых сверстников
P=0,39
Годы
Passamonti F, et al. Am J Med. 2004;117(10):755
Гистологические различия картины костного мозга
при ЭТ и префибротической стадии ПМФ
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)
•
•
•
•
Нет или незначительное повышение клеточности в
соответствии с возрастом
Нет признаков изменений грануло- и эритропоэза
Присутствуют большие и гигантские МКЦ с
гиперсегментированными или глубоко
рассеченными ядрами, рассеянные или собранные в
скопления в костном мозге
Нет или очень мало ретикулиновых волокон
Мегакариоцитопоэз
Гранулоцитопоэз
Префибротическая стадия ПМФ
•
•
•
•
Значительное повышение клеточности
Усиленная пролиферация клеток гранулопоэза и
редукция эритроидного ростка
Плотная или в виде скоплений, часто с эндостальным
расположением, разного размера от среднего до
гигантского, популяция МКЦ с гипосегментированным,
выпуклым или неправильной формы ядром
Нет или незначительное число ретикулиновых волокон
Эритропоэз
Ретикулиновые волокна
Thiele J, et al. Blood. 2011;117:5710-5718
Окраска гематоксилинэозином (х 170)
Реакция на
хлорацетатэстеразу (х 170)
PAS-реакция (х 350)
Окраска на ретикулиновые
волокна (х 350)
«Истинная» ЭТ
Префибротическая стадия ПМФ
Thiele J, et al. Blood. 2011;117:5710-5718
Осложнения эссенциальной тромбоцитемии
Микрососудистая
ишемия
• Головные боли
• Эритромелалгии
• Транзиторные ишемические атаки
Макрососудистые
тромбозы
•
•
•
•
•
Ишемический инсульт
Инфаркт миокарда
Окклюзия периферических артерий
Гангрена пальцев
Тромбозы глубоких вен
Кровотечения в связи с приобретенной болезнью Виллебранда
Трансформация в МДС/ОМЛ
Принципы терапии
• Наблюдение для пациентов низкого риска:
– Критерии риска артериальных тромбозов при эссенциальной
тромбоцитемии (ВОЗ, 2012)
• Профилактика тромботических осложнений:
– Аспирин 40-325 мг/день
• При кровотечениях:
– ɛ-аминокапроновая кислота
• Интерферон-альфа:
– Молекулярные ремиссии при лечении пег-ИФН-α
– Не проникает через плаценту и может использоваться во время
беременности
• Анагрелид:
– Не обладает лейкозогенным эффектом
• Гидроксимочевина
Международная прогностическая риска
развития тромбозов при ЭТ (ВОЗ,2012)
Критерии IPSET-thrombosis
Баллы
Возраст > 60 лет
1
Тромбозы в анамнезе
2
Факторы риска сердечнососудистых заболеваний*
1
Мутация JAK2 V617F
2
Группы риска:
 Низкий – 0-1
 Промежуточный – 2
 Высокий ≥ 3
*сахарный диабет, артериальная гипертония, курение
Passamonti F, et al. Blood. 2012;120(6):1197-201.
Barbui T, et al. Blood. 2012;120(26):5128-33
Эссенциальная тромбоцитемия
низкого риска
 Наблюдательная тактика или профилактическое
назначение аспирина?
 Клинические рекомендации НГО [1]:
− Ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут),
− Клопидогрель (75 мг/сут) или тиклопидин (500-750 мг/сут)
 Ретроспективный анализ частоты артериальных и венозных
тромбозов по данным 300 пациентов с ЭТ низкого риска [2]:
‒ Монотерапия дезагрегантами – 198,
‒ Только наблюдение – 102
 По всем пациентам частота тромботических осложнений составила
21,2 против 17,7 случаев на 1000 человеко-лет (P=0,6)
 Однако, среди пациентов с JAK2 V617F только наблюдение повышало
риск венозных тромбозов (Риск 4,0; 95% ДИ 1,2-12,9; P=0,02)
1. Меликян А.Л. и др., 2014
2. Alvarez-Larrán A, et al. Blood. 2010;116(8):1205-10.
Аспирин
• Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу 1 (COX-1)
посредством ацетилирования, в результате чего[1]:
– Блокируется транспорт арахидоновой кислоты – субстрата для синтеза
простагландинов и тромбоксанов, в т.ч. в тромбоцитах тромбоксана А2
– Тромбоксан А2 (TXA2) отвечает за способность тромбоцитов к агрегации и
обладает сосудосуживающим эффектом
• Тромбоциты не могут восстановить активность COX-1 и поэтому эффект
от применения аспирина определяется сроком их жизни (10 дней)[1]:
– Период полувыведения аспирина – 20 мин
– У здорового человека как низкие (30-40 мг), так и высокие (500 мг) дозы
аспирина угнетают синтез тромбоксана А2 > 95% как минимум на 24 часа
• В ситуации ЭТ эффект от применения аспирина неполный [2]:
– Быстрое поступление «новых» тромбоцитов нивелирует эффект от
принятой дозы аспирина
1.
2.
Altman R, et al. Thromb J. 2004;2(1):1.
Stephens G, et al. Br J Haematol. 2012;159(2):240-3.
Оптимальный режим дозирования аспирина
• ЭТ (N=22)
• Исходно все получали
100 мг/сутки
• Рандомизация:
– 100 мг х 1/сутки
– 200 мг х 1/сутки
– 100 мг х 2/сутки
• Подавление TXB2:
– 200 мг х 1 – 39%
– 100 мг х 2 – 88%
Базовый уровень
100 мг х 2
Концентрация TXB2
Pascale S, et al. Blood. 2012;119(15):3595-603
Аспирин: выводы
• Резистентность к аспирину у пациентов с ЭТ можно
преодолеть увеличив частоту приема препарата
– Безопасность не проверена в контролируемых
исследованиях
• Прием аспирина несет риск геморрагических осложнений:
– При PLT > 1500/мкл только под контролем агрегации с
ристоцетином (если > 30, норма 58-166%)
• Признаком неэффективности аспирина являются
персестирующие микроциркуляторные симптомы:
– Головные боли, головокружения, нарушение зрения, шум в
ушах, парестезии, эритромелалгии
Эссенциальная тромбоцитемия
промежуточного и высокого риска*
Возраст (лет)
1-я линия терапии
2-я линия терапии
Пациенты промежуточного риска
< 60
> 60
1. Наблюдение
2. ИНФ-α и/или анагрелид
Гидроксимочевина
Гидроксимочевина
Анагрелид и/или ИНФ-α
Пациенты высокого риска
< 40
ИНФ-α и/или анагрелид
Гидроксимочевина
> 40
Гидроксимочевина
Анагрелид и/или ИНФ-α
Возможна сочетанная терапия двумя из трех доступных препаратов
(гидроксимочевина + анагрелид, ИНФ-α + анагрелид):
‒ Позволяет снизить дозу одного из препаратов, если его применение
ограничивается дозолимитирующей токсичностью
*Меликян А.Л. и др., КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ
Ph-НЕГАТИВНЫХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. 2014.
Алгоритм выбора терапии ЭТ
(по результатам исследований IWG-MRT)
Нет тромбозов в
анамнезе
Возраст < 60 лет:
• Наблюдение (ФР 2–)
• Аспирин 1 раз в день
(ФР 1+)
• Аспирин 2 раза в день
(ФР 2+), PLT<1000/мкл
Артериальные
тромбозы
Возраст < 60 лет:
Циторедуктивная
терапия плюс аспирин
1 раз в день (ФР 2–)
Возраст ≥ 60 лет:
Возраст ≥ 60 лет:
Циторедуктивная
терапия плюс аспирин
1 раз в день (ФР 2–)
• Циторедуктивная
терапия плюс аспирин
1 раз в день (ФР 2–)
• Циторедуктивная
терапия плюс аспирин
2 раза в день (ФР 1+)
Венозные
тромбозы
Любой возраст:
• Циторедуктивная
терапия плюс
системные
антикоагулянты (ФР 2–)
• Циторедуктивная
терапия плюс
системные
антикоагулянты плюс
аспирин 1 раз в день
(ФР 1+)
IWG-MRT - International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment
ФР – факторы риска, включая риск сердечно-сосудистых заболеваний и наличие мутации JAK2 V617V
(ФР 2–) – нет обоих факторов риска; (ФР 1+) – положительный один любой и (ФР 2+) положительны оба фактора риска
Tefferi A, Barbui T. Leukemia. 2013; 27: 1617–1620
Гидроксимочевина
• Соединение синтезировано в 1869 г.
• Алкилирующий агент, подавляющий синтез ДНК
– Уменьшает количество мегакариоцитов за счет угнетения
пролиферации полипотентной клетки-предшественницы
миелопоэза
– Характеризуется неселективным миелосупрессивным
эффектом, особенно угнетая лейкопоэз
• Обладает лейкозогенным потенциалом:
– При длительном приеме по поводу ИП и ПМФ около 5-10%
случаев трансформируются в МДС/ОМЛ
– Не документировано при серповидно-клеточной анемии
– Риск кожных новообразований
• Нельзя использовать при беременности
Yarbro JW. Semin Oncol. 1992;19(3 Suppl 9):1-10.
Критерии неэффективности и
непереносимости гидроксимочевины
 Неэффективность:
‒ PLT > 600.000/мкл после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в
дозе 2000 мг/день (2500 мг/день у больных > 80 кг)
 Непереносимость:
− PLT > 400.000/мкл, лейкоциты < 2.500/мкл при любой дозе
− PLT > 400.000/мкл, гемоглобин < 100 г/л при любой дозе
− Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная
гидроксимочевиной при любой дозе
− Лихорадка, вызванная приемом гидроксимочевины
Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011;29(6):761-70.
Изъязвление кожи нижних конечностей,
связанное с применением гидроксимочевины
Интерферон-альфа
• Группа белков (цитокинов), которые продуцируется рядом клеток
иммунной системы и участвуют в регуляторных процессах
• Ингибирует полипотентные клетки-предшественницы
– Обладает неселективным миелосупрессивным эффектом, угнетая все
ростки миелопоэза
• Не обладает лейкозогенным потенциалом
– Оптимален для использования у беременных с ЭТ
• Применение пигелированного ИФН-α позволяет получать
молекулярные ремиссии
• Применение ограничивается высокой частотой неприемлемой
токсичности приблизительно у 30-50% пациентов :
– Лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в суставах и мышцах,
тошнота, анорексия, депрессия, нарушение сна, неврологических и
кардиоваскулярных нарушений
Анагрелид
 Производное имидазоквиназолина
 Селективный ингибитор простогландинсинтетазы мегакариоцитов:
− Уменьшает созревание МКЦ и образование тромбоцитов
− Не воздействует на стволовую гемопоэтическую клетку и полипотентные
клетки-предшественницы, не влияет на лейкопоэз
− Понижает количество эритроцитов на 10% от исходного у 1/3 больных
 Ингибитор активности фермента фосфодиэстеразы III, расщепляющего
циклический АМФ (сердце, сосуды, тромбоциты):
‒ Положительный инотропный эффект
 Запрещен при беременности
 Не документировано случаев вторичных МДС/ОМЛ
 1997 г. лицензирован в США в 1-й линии терапии тромбоцитозов,
ассоциированных с ХМПЗ
 2001 г. в 15 странах Европы зарегистрирован для лечения ЭТ во 2-й
линии
Британо-Австралийское исследование UK-PT1
• Рандомизированное исследование III фазы по сравнению
эффективности и безопасности анагрелида против
гидроксимочевины у пациентов с ЭТ высокого риска
• N=809, пациенты высокого риска с ЭТ
• Все получают профилактику аспирином
События
Гидреа/Аспирин
Анаглидид/Асп.
P=
Артериальные тромбозы
17
37
< 0,01
Венозные тромбозы
14
3
< 0,01
Серьезные кровотечения
8
22
< 0,01
Миелофиброз
5
16
< 0,01
Трансформация в ОМЛ
6
4
> 0,05
Прекращение терапии
из-за нежел. явлений
43
88
< 0,001
Harrison CN, et al. New Engl J Med. 2005;353:33-45
UK-PT1: выводы
 Эквивалентный эффект снижения уровня тромбоцитов в обеих
группах
 В группе анагрелида отмечено значительно большее количество:
‒ Тромботических и геморрагических осложнений (ОР 1,57; Р=0,03)
‒ Чаще выявлялся миелофиброз (ОР 2,92; Р=0,01)
 Нет различий в частоте случаев вторичных МДС/ОМЛ
СОМНЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТАХ UK-PT1:
 Можно ли ориентироваться на это исследование у пациентов с ЭТ,
диагностированной по критериям ВОЗ, так как
− Фиброзная трансформация костного мозга и
− Лейкоцитоз > 11.000/мкл при «истинной» ЭТ встречаются редко, но
попадали в данное исследование
Исследование ANAHYDRET
•
•
Рандомизированное исследование III фазы по проверке гипотезы об
одинаковой эффективности и безопасности анагрелида по сравнению с
гидроксимочевиной у пациентов с ЭТ, диагностированной по критериям ВОЗ
N=259, первичные пациенты высокого риска (ВОЗ, 2001)
Параметры
Анагрелид
Гидроксимочевина
122
137
46/76
47/89
Медиана возраста, лет
58 (19-90)
56 (22-83)
Тромбоциты (тыс./мкл)
980 (837-1220)
1044 (846-1284)
Hb (г/л)
140 (130-150)
140 (130-149)
Лейкоциты (тыс./мкл)
9,4 (8,1-11,2)
9,5 (8,1-11,8)
54
53
N=
Пол (муж./жен.)
JAK2 V617F (N=)
Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Отличие от исследования ANAHYDRET
от UK-PT1
Параметры
ANAHYDRET [1]
UK-PT1 [2]
ВОЗ, 2001
PVSG
Центральная
лаборатория
Только локальный
патолог
Высокая
Высокая
Нет
Да
Медиана возраста (А/Г)
58/56
61/62
Число пациентов (А/Г)
122/136
405/404
Медиана наблюдения
(человеко-лет)
539
2653
Диагностические критерии
Гистологическое
исследование костного мозга
Группа риска
Предшествующее лечение
1. Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
2. Harrison CN, et al. New Engl J Med. 2005;353:33-45
Различия классификаций
Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Результаты гистопатологического
исследования костного мозга
1,30%
6,80%
2,60%
 Результаты референсного пересмотра
образцов костного мозга пациентов с
диагнозом ЭТ
6,80%
 Вероятность ошибочного диагноза ЭТ
может достигать – 17,5% !
ЭТ
82,50%
N=
JAK2+
ЭТ
194
79
ПМФ-0
16
10
ПМФ-1
3
1
ИП
ИП
16
8
Не классифицируемые
Не классифиц.
6
ПМФ-0
«Истинная» ЭТ
ПМФ-1
Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
ANAHYDRED: ключевые события
События
Анагрелид
Гидроксимочевина
P=
Артериальные
тромбозы
7
8
> 0,05
Венозные тромбозы
2
6
> 0,05
Тяжелые кровотечения
5
2
> 0,05
Миелофиброз
0
0
> 0,05
Трансформация в
МДС/ОМЛ
0
0
> 0,05
Прекращение терапии
из-за нежелательных
явлений
9
10
> 0,05
Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Бессобытийная выживаемость
UK-PT1 [1]
1. Harrison CN, et al. New Engl J Med. 2005;353:33-45
ANAHYDRET [2]
2. Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Динамика уровня тромбоцитов
UK-PT1 [1]
1. Harrison CN, et al. New Engl J Med. 2005;353:33-45
ANAHYDRET [2]
2. Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Анагрелид: нежелательные явления
(частота > 10% для всех степеней тяжести)










Головные боли – 43,5%
Сердцебиение – 26,1%
Диарея – 25,7%
Астения – 23,1%
Отеки – 20,6%
Тошнота – 17,1%
Боли в животе – 16,4%
Головокружение – 15,4%
Диспноэ – 11,9%
Метеоризм – 10,2%
Gisslinger H, et al. Blood. 2013;121(10):1720-1728
Режим назначения анагрелида
 Показания: тромбоцитозы при ХМПЗ
 Противопоказание: тяжелые поражения печени
 Относительные противопоказания: сердечно-сосудистые заболевания,
патология печени и ЖКТ
 Метаболизм: при участии цитохрома CYP1A2
Доза анагрелида
Комментарии
Начальная
0,5-1,0 мг/сутки
Оценка ответа через 1 неделю
(ответ через 14-21 день)
Максимальная
разовая
2,5 мг
Повышение дозы постепенно, не
более 0,5 мг/сутки за неделю
Максимальная
суточная
5 мг/сутки за 2-3 приема
Следует использовать
минимально эффективную дозу
 У большинства оптимальный ответ получен при дозе 1,0-3,0 мг/сутки
http://анагрелид.рф/images/manaul.pdf
Сочетанная циторедуктивная терапия ЭТ
• В ряде случаев эффективность препарата первой линии может
ограничиваться невозможностью поддерживать адекватную дозу
вследствие повышенной токсичности:
– Для таких пациентов возникают показания для сочетанной терапии двумя
препаратами
– Приблизительно 20% пациентов[1]
• Возможные комбинации:
– Гидроксимочевина плюс анагрелид (часто)[2-5]
– ИФН-α плюс анагрелид (редко)
• Не существует клинических рекомендаций по отбору пациентов для
сочетанной терапии и определению доз отдельных препаратов,
входящих в комбинацию
1.
2.
3.
4.
5.
Fruchtman SM, et al. Leuk Res. 2005;29(5):481-91.
Christoforidou A, et al. Acta Haematol. 2008; 120(4):195-8.
D'Adda M, et al. Leuk Lymphoma. 2008; 49(11):2216-8.
Gugliotta L, et al Haematologica. 2012;97(Suppl 1):638(Ab.1623).
Pugliese N, et al. Haematologica. 2012;97(Suppl 1):641(Ab.1632).
Сочетанное применение анагрелида и
гидроксимочевины
• Наблюдательное
мультицентровое
исследование IV фазы
• Собраны данные по 3643
пациентам с ЭТ высокого
риска, из них 347 (9,5%)
получали сочетанную
терапию:
– Гидроксимочевина
плюс анагрелид – 304
– ИФН-α плюс
анагрелид – 26
Первичные пациенты
Ранее получали только гидроксимочевину
Ранее получали только анагрелид
Страны (сочетанная терапия/всего
включено пациентов по стране)
Gugliotta L, et al. Haematologica. 2014;99(4):679-87
Эффективность комбинации анагрелида и
гидроксимочевины
• Медиана продолжительности сочетанной терапии – 91 (4-723) нед.
• Медиана дозировок препаратов в комбинации:
– Гидроксимочевина – 1000 мг/сутки
– Анагрелид – 1,5 мг/сутки
• Не выявлено никаких особенностей со стороны токсичности
Динамика уровня тромбоцитов (медиана, тыс/мкл) в процессе сочетанной
терапии с помощью гидроксимочевины (ГМ) и анагрелида (А)
Временная точка
Предшествующая терапия:
Всего
Нет
ГМ
А
Исходно
1850
566
612
581
Первые 6 мес терапии
408
411
417
411
Последние 6 мес терапии
408
449
420
434
Gugliotta L, et al. Haematologica. 2014;99(4):679-87
Заключение
• Наиболее частыми осложнениями ЭТ являются артериальные и
венозные тромбозы, а также геморрагические осложнения
• Показанием для начала циторедуктивной терапии является
промежуточная и высокая группа риска по тромботическим
осложнениям
• В зависимости от возраста пациента и группы риска препаратами
выбора 1-й линии являются ИФН-α, анагрелид или гидроксимочевина:
– Допустимы комбинации из 2-х препаратов
• Возможность безопасного и эффективного лечения ЭТ анагрелидом
(Тромборедуктин) подтверждена клиническими исследованиями
– Вопросы преимущества гидроксимочевины над анагрелидом сняты при
более точной диагностике ЭТ по новым критериям ВОЗ (2001, 2008)
• При адекватном лечении, ЭТ не сказывается на продолжительности
жизни пациента, что требует тщательного обсуждения показаний для
цитостатического лечения (риск МДС/ОМЛ)
Спасибо за внимание!