ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ (OVERLAP SYNDROME) ПРИ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ/ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ Эседов Э. М., Абасова А. С. Кафедра госпитальной терапии № 3 В гепатологии перекрестные синдромы (overlap syndroms) представляют вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени: аутоиммунного гепатита (АИГ), первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Перекрестный синдром (ПС) обозначает наличие у одного больного клинических, биохимических, серологических и/или гистологических признаков, характерных как для АИГ, так и для аутоиммунного холестатического заболевания. До сих пор обсуждается, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеванием или только вариантом аутоиммунного гепатита. Первые описания перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ относятся к 1970 годам. Доля больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ по данным разных авторов составляет около 8 %. В литературе описаны единичные наблюдения трансформации диагнозов, в которых аутоиммунное заболевание печени на фоне длительной терапии перешло из ПБЦ в АИГ и из АИГ в ПБЦ. Эти наблюдения не включаются в перекрестный синдром (табл. 1). ВАРИАНТЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ Перекрестный и подобные перекрестному синдромы Изменение диагноза аутоиммунной болезни печени АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ – хронический гепатит С ПБЦ АИГ АИГ ПСХ По данным разных авторов, среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени перекрестный синдром встречается с частотой до 10% (табл. 2). Доля больных с ПС АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний печени по данным специализированного гепатологического отделения клиники пропедевтики ПМГМУ им. И. М. Сеченова составила 21% ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА, % Перекрестный синдром A.J. Czaja У. Лейшнер АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-гепатит С 7-9 1-6 10 8 6 10 Интересным представляется тот факт, что больные с особенностями перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ показали генетическую восприимчивость, типичную для АИГ с HLA B8, DR3 или DR4. Известные в настоящее время антитела не играют важной патогенетической роли при аутоиммунных заболеваниях печени, хотя антимитохондриальным антителам (АМАМ2) придается значение в развитии ПБЦ. Обнаруживаемые антитела образуют при отдельных заболеваниях различные сочетания и определяются в сыворотке в разных концентрациях. В клинической практике два главных наиболее распространенных и изученных заболевания ПБЦ и АИГ могут быть четко дифференцированы на основании симптомов, биохимических, серологических тестов и гистологических исследований. Очевидно, что при аутоиммунном гепатите ферментные показатели характеризуются преобладанием синдрома цитолиза (активность АЛТ в 5 и более раз превосходит уровень повышения ЩФ) в то время как при ПБЦ преобладает повышение ЩФ и у-ГТ, то есть ферментов холестаза, и отмечается только умеренное повышение сывороточных трансаминаз. Кроме того, lgG – преобладающий иммуноглубулин у пациентов АИГ, в то время как lgM повышен у большинства с ПБЦ. Критерии диагностики ПБЦ ЩФ >2N или у-ГТ >5N; АМА положительные в диагностическом титре; При гистологическом исследовании выявление негнойного деструктивного холангита и прогрессирующего поражения мелких желчных протоков. Критерии диагностики АИГ Активность АлАТ >5 N; IgG >2 N или SMA положительные в диагностическом титре. При гистологическом исследовании обнаружение умеренных или тяжелых перипортальных ступенчатых некрозов. Характерные особенности пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ включают выраженный подъем активности сывороточных трансаминаз, обнаружение маркеров холестаза, умеренное повышение иммуногобулина G и часто значительное повышение IgM. При серологическом исследовании обнаруживают антимитохондриальные антитела к пируватдегидрогеназному комплексу (АМА-М2) в диагностическом титре и выше, ANA (антинуклеарные антитела) и/или SMA (антитела к гладкой мускулатуре), SLA (антитела к растворимому печеночному липопротеиду). При этом варианте перекрестного синдрома выявляется отчетливая ассоциация с характерными для АИГ факторами риска: HLAB8, DR3 или DR4. Для иллюстрации варианта перекрестного синдрома приводим 1 из 5 наших наблюдений , имеющего особенности и трудности диагностики в дебюте заболевания. Больная К., 43 года, поступила в отделение гастроэнтерологии 14 января 2014 года с жалобами на желтушность кожи и склер, потемнение цвета мочи, обесцвеченный кал, кожный зуд, похудение (за время болезни на 8 кг), отечность век, аменорею около трех месяцев, общую слабость, быструю утомляемость. В ноябре 2011 года у больной появились интенсивные боли в эпигастрии, в связи с чем была проведена ФГДС, заключение: язвенный дефект двенадцатиперстной кишки, гастрит. УЗИ внутренних органов патологии не выявило. По рекомендации участкового терапевта принимала омез и алмагель с временным положительным эффектом, однако через три месяца симптомы возобновились. Повторно были назначены омез и антациды, но пациентка по совету знакомой стала принимать по одному сырому куриному яйцу натощак утром 1 раз в день в течение месяца. Со слов родственников в течение этого времени появилась желтушность кожи, которая постепенно нарастала. Через месяц начались боли в эпигастрии, головные боли, тошнота (которые прошли через 3 дня), жидкий обесцвеченный стул, потемнение мочи, выраженная желтушность кожи и склер. В мае 2012г. при обследовании была выявлена гепатомегалия (УЗИ: правая доля - 16,0 см, левая – 5,8 см, структура неоднородна, повышенной эхогенности, селезенка не увеличена). В биохимическом анализе крови были обнаружены следующие изменения: общий билирубин – 90 мкмоль/л (более 4 N), прямой – 58, непрямой 32, АСТ – 5,9 мкмоль/л (более 8N), АЛТ – 5,8 мкмоль/л ( более 8 N), ЩФ – 840 Ед (более 3 N). Маркеры вирусных гепатитов В и С – отрицательные. Было назначено амбулаторное лечение: эссенциале в/в, фосфоглив в/кап, раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой, но состояние больной не улучшилось, однако к врачам не обращалась. В октябре 2012г. стали нарастать желтуха, слабость, появился кожный зуд. При обследовании общий билирубин – 140 мкмоль/л, прямой – 70, АЛТ – 2,2 мкмоль/л; АСТ – 1,8 мкмоль/л; тимоловая проба – 10 единиц. Для дообследования и лечения направлена в РКБ в ноябре 2012 года, где было проведено обследование и выставлен диагноз, какой пациентка не помнит, назначена глюкокортикостероидная терапия. Перенесенные заболевания: 14 раз оперировалась по поводу полипоза носа. Данные объективного исследования при поступлении в клинику: состояние больной средней степени тяжести. Кожа, склеры и видимые слизистые иктеричны, лицо одутловатое, веки отечны. У внутренних углов обоих глаз имеются ксантелазмы размерами до 2 см. На коже нижних конечностей следы расчесов. Кожные складки на ладонях выражены. Кровоизлияния в области коленей, имеется пастозность голеней. Межпальцевые перегородки высокие, мечевидный отросток отсутствует. Язык обложен белым налетом, живот мягкий, безболезненный. Печень увеличена, выступает на 12 см из-под края реберной дуги, чувствительная, плотная, бугристая. Селезенка увеличена на 1 см. Стул оформлен, обесцвечен. Моча темная. По остальным органам и системам без патологии. Данные обследования: Гемоглобин – 104 г/л, эритроциты – 3,7 *10, ЦП – 0,9, СОЭ – 50 мм/ч. В биохимическом анализе крови: общий билирубин – 204 мкмоль/л (более 10 N), прямой -143, непрямой – 61, щелочная фосфатаза – 819 ед/л ( более 3 N), АСТ – 208 ед/л (более 5 N), АЛТ – 219 ед/л (более 5 N), холестерин – 12,7 ммоль/л. Коагулограмма: фибриноген А – 6,1г/л, ПТИ – 108%, МНО – 0,9, АЧТВ – 27 сек, гематокрит – 34 %. Общий белок – 86 г/л, белковые фракции: альбумин – 41%, a1 – 3,6%, a2 – 9,6%, b- 9,5%, g – 22,5%. Ig A – 3,31, Ig M – 5,4, Ig G – 22,9. Антинуклеарные, антимитохондриальные антитела и антитела к гладкой мускулатуре положительные. Маркеры вирусных гепатитов В и С – отрицательные. УЗИ печени: правая доля – 16,0 см, левая – 5,8 см, эхоструктура неоднородна, уплотнена, селезенка не увеличена, околопанкреатические и забрюшинные лимфоузлы увеличены до 17 – 20 мм. МРТ: признаки гепатоспленомегалии, диффузных изменений паренхимы печени (с повышенным МР-сигналом), портальной лимфаденопатии, холецистопанкреатита. ФГДС: дуоденит, рефлюкс–гастрит с эрозиями в антральном отделе, недостаточность кардиального отдела. Пациентке был выставлен следующий диагноз: перекрестный синдром аутоиммунного гепатита I типа с первичным билиарным циррозом, с выраженным цитолитическим, холестатическим, коагулопатическим синдромами. Спленомегалия, кушингоидный синдром. Хронический рефлюкс-гастрит с эрозиями. Хронический дуоденит, в фазе обострения. Анемия хронического воспаления легкой степени. Наследственное нарушение соединительной ткани, недифференцированный вариант. Было назначено лечение: метипред - 20 мг/сут, гептрал 400 на физ. р-ре 200,0 мл в/в кап, глюкоза 5% - 400,0 мл + аскорбиновая кислота 5% -5,0 мл, витамины В1, В6, В12, в/м, урсосан - 2 капс вечером, креон - 1 капс 3 р/день во время еды, омез - 20 мг 2 р/день. На фоне проведенной терапии отмечалась положительная динамика: значительно улучшились лабораторные показатели холестатического и цитолитического синдромов, улучшилось самочувствие, значительно уменьшилась общая слабость и кожный зуд. Как свидетельствуют данные литературы и анализа собственного материала, дебют и первоначальное течение overlap-синдрома может быть разнообразным и соответственно неспецифичным, что затрудняет своевременную диагностику и проведение адекватного лечения. Течение этого синдрома трудно контролируемо, поскольку диагностические критерии (клинические и лабораторно- инструментальные) не патогномоничны, взаимно трансформируемы и динамичны. Тем не менее, практикующие врачи должны помнить об особенностях клинических проявлений перекрестного синдрома при патологии печени с целью осуществления обоснованной терапии.