химия_13 [Режим совместимости]
реклама
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Лекции по химии для студентов лечебного, педиатрического, московского и стоматологического факультетов Подготовлено соответствии с ФГОС-3 в рамках реализации Программы развития РНИМУ Кафедра общей и биоорганической химии Часть 2. Органическая химия Тема 13 Монофункциональные производные углеводородов с сигма-связью углерод–гетероатом — галогенопроизводные, спирты, тиолы, амины Общая редакция — зав. кафедрой ОБОХимии, проф. В.В. Негребецкий 2 Монофункциональные производные углеводородов с сигма-связью углерод–гетероатом — галогенопроизводные, спирты, тиолы, амины ● Основные классы монофункциональных производных углеводородов с сигма-связью углерод–гетероатом ○ Моногалогенопроизводные ○ Соединения с гидроксильной группой и их производные ○ Тиолы, тиофенолы и их производные ○ Амины ● Общие закономерности реакционной способности монофункциональных производных углеводородов ○ Основные закономерности SN-реакций ○ Концепция хороших и плохих уходящих групп ○ Реакции алкилирования ○ Реакции элиминирования 3 Основные классы монофункциональных производных углеводородов с сигма-связью углерод–гетероатом (в органической химии гетероатом – атом любого элемента, кроме углерода и водорода) Функциональная группа — атом или группа атомов, определяющая принадлежность органического соединения к определенному классу, а следовательно и его химическиесвойства sp3-гибридизация δ+ C X δ– X = Hal, OH, SH, NH2 4 МОНОГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ Галогенопроизводные (галогеноуглеводороды) — производныеуглеводородов, в которых один или несколько атомов водорода замещены на атомы галогена ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ МОНОГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫХ R R F фториды Алифатические CH3CH 2Cl R Cl хлориды Hal R Br бромиды Ароматические R I иодиды Гетероциклические Br Cl S хлороэтан бромобензол 2-хлоротиофен 5 Медико-биологическое значение галогенопроизводных Введение галогена в алифатический углеводород сильно влияет на физиологическую активность (часто – наркотическое действие). o Этилхлорид CH3CH2Cl — мощное наркотическое средство. При концентрации хлорэтила во вдыхаемой смеси 3—4 об. % наступает хирургическая стадия наркоза. o Хлороформ CHCl3 — средство для ингаляционного наркоза (невоспламеняемость, быстрое действие). o Иодоформ CHI3 — антисептическое (обеззараживающее) средство. o Галотан (фторотан) CF3CH(Cl)Br — эффективное средство для общего наркоза. o Трихлороэтилен CCl2=CHCl — эффективное средство для кратковременного наркоза. o Тетрафтороэтилен CF2=CF2 при полимеризации образует инертный полимер — тефлон, применяемый для изделий медицинской техники. o Перфтороуглеводороды (перфторан, «голубая кровь») CnF2n+2 — обладают спобностью переносить кислород (кровезаменитель). 6 ВВЕДЕНИЕ ГАЛОГЕНА В АРОМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО И БОКОВУЮ ЦЕПЬ O C R R CH2 Hal Cl увеличение токсичности CH2Cl слезоточивые свойства (лакриматоры) o Полигалогенопроизводные — инсектициды (химические средства для уничтожения насекомых — вредителей сельского хозяйства) X Cl CH CHCl3 ДДТ Cl X X X X X X X X «арохлоры» (X = Cl, Br) X присутствуют в промышленных отходах, представляют экологическую опасность, т.к. способны накапливаться в живых организмах 7 Р Е АК Ц И И S N - Т И П А М О Н О ГАЛ О Г Е Н О П Р О И З ВО Д Н Ы Х Получение спиртов и простых эфиров R—Cl + NaOH H2O – NaCl R—O H R—Cl + NaOR спирты – NaCl R—O—R простые эфиры (симметричные) R—O—R' + NaCl R—Cl + NaOR' простые эфиры (несимметричные) Получение тиолов, сульфидов и сульфониевых солей R—Br + NaSH CH3 R—SH + NaBr тиолы I + R S R R—Br + NaSR' CH3 диалкилсульфид + R S R I– R—S—R' + NaBr сульфиды диалкилметилсульфонийиодид Получение аминов R—Br + 2 NH3 – NH4Br R—NH2 Первичные амины 8 СОЕДИНЕНИЯ С ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Спирты – производные алифатических углеводородов, в которых один или несколько атомов водорода замещены гидроксильной группой ОН. Вторичный спирт 3333 HHHH CCCC HHHH OOOO втор-бутиловый спирт H спирты Третичный спирт 3333 HHHH HHHH CCCC CCCC 2222 HHHH CCCC 3333 HHHH CCCC HHHH OOOO 2222 HHHH CCCC 2222 HHHH CCCC 2222 HHHH CCCC 3333 HHHH CCCC бутиловый спирт O HHHH 3333OOOO 3333 HHHH HHHH CCCC CCCC CCCC Первичный спирт R трет-бутиловый спирт Фенолы – производные ароматических углеводородов, в которых один или несколько атомов водорода замещены гидроксильной группой ОН. Ar O H фенолы OH Фенол 9 П Р О И З ВО Д Н Ы Е С П И Р Т О В R O R' Ar O простые эфиры R И ФЕНОЛО В Простые эфиры — соединения, в которых атом кислорода связан с двумя углеводородными радикалами Можно рассматривать также как производные спиртов или фенолов, в которых атом водорода гидроксильной группы замещен алкильным или арильным радикалом гидропероксиды пероксиды HHHH OOOO HHHH CCCC 2222 HHHH CCCC RRRR OOOO HHHH CCCC 2222 HHHH CCCC 2222 HHHH CCCC OOOO виниловые эфиры RRRR OOOO OOOO RRRR OOOO CCCC 2222 HHHH этиленоксид HHHH OOOO OOOO RRRR CCCC CCCC эпоксиды (оксираны) виниловый спирт (простейший енол) Простые эфиры практически не смешиваются с водой. 10 Медико-биологическое значение спиртов, фенолов и их производных Введение ОН-группы повышает растворимость вещества в воде и увеличивает его физиологическую активность. o Метанол CH3OH — сильный яд o Этанол CH3CH2OH — антисептик, используется как обеззараживающее средство o Диэтиловый эфир C2H5OС2Н5 — используется для ингаляционного наркоза и в стоматологии. o Бутилвиниловый эфир C4H9OСН=СН2 — используется для получения полимера, применяемого в качестве ранозаживляющего средства («Бальзам Шостаковского»). Введение ОН-группы в ароматическое ядро приводит к повышению антисептических свойств. o Фенол (карболовая кислота) — применяется как дезинфицирующее средство (первый антисептик, введенный в хирургию) o Крезолы (смесь 2-, 3- и 4-метилфенолов) — применяются как дезинфицирующее средство под названием трикрезол. 11 Х АРАК Т Е Р И СТ И К А Р Е АК Ц И О Н Н О Й С П О СО Б Н О СТ И С П И Р Т О В , Ф Е Н О Л О В И П Р О СТ Ы Х Э Ф И Р О В Связь С–О в спиртах полярна и способна к гетеролитическому разрыву За счет образования межмолекулярных Н-связей спирты ассоции-р ованы (высокие т. кип); низшие спирты (метанол, этанол, пропанолы) хорошо растворимы в воде. Спирты и простые эфиры — слабые n-основания CH3CH2 CH3CH2 llll CCCC HHHH HHHH OOOO RRRR CH3CH2 O CH2CH3 + H2SO4 llll CCCC HHHH HHHH OOOO RRRR Образование оксониевых солей O H HSO4 Простые эфиры — малореакционноспособные соединения, инертные к щелочам, большинству кислот и другим реагентам 12 Образование оксониевых ионов — первая стадия при замещении ОН-группы в спиртах на галоген при действии HHal H ROH + HCl спирт RCl + H2O алкилхлорид Нейтральный характер спиртов и кислотные свойства фенолов ROH + NaOH спирт RONa + H2O алкоголят (алкоксид) натрия 2 C2H5OH + 2 Na 2 C2H5ONa + H2 этилат (этоксид) натрия OH + NaOH фенол ONa + H2O фенолят (феноксид) натрия 13 СРАВНЕНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ОН-ГРУППЫ В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ CH2 OH а) NaOH CH2OH ONa CH2 ONa OH м-гидроксибензиловый спирт б) Na ONa Хемоселективность – предпочтительность протекания реакции по одной из родственных функциональных групп. • реакция а) — хемоселективна; • реакция б) — нехемоселективна 14 СПИРТЫ КАК РЕАГЕНТЫ–НУКЛЕОФИЛЫ В РЕАКЦИЯХ SN-ТИПА δ+ CH3OH + (CH3)3C метанол – CH3CH2O этоксид натрия δ− Br (CH3)3C OCH 3 + HBr трет-бутилбромид Na+ + δ+ CH 3CH 2 δ− Br этилбромид трет-бутилметиловый эфир CH3CH2OCH 2CH 3 + NaBr диэтиловый эфир Как нуклеофилы спирты легко реагируют с наиболее активными третичными галогенопроизводными; в случае менее активных первичных алкилгалогенидов необходимо использовать более сильные нуклеофилы — анионы спиртов (алкоксиды). 15 ТИОЛЫ, ТИОФЕНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Тиолы (меркаптаны) — серосодержащие аналоги спиртов. ТиФенолы — серосодержащие аналоги фенолов. – тиолы и тиофенолы можно рассматривать также как производные H2S, у которого один атом водорода замещен на органический радикал. Alk S H тиолы Ar S H тиофенолы Серосодержащие аналоги простых эфиров — сульфиды; органических пероксидов — дисульфиды. R S R' R S S R сульфиды дисульфиды Тиолы и их производные имеют крайне неприятный запах. 16 Медико-биологическое значение тиолов и их производных Обратимая реакция окисления тиолов в дисульфиды – одна из наиболее важных в организме человека [O] 2 R SH [H] R S S R o Тиолы — антидоты при отравлении солями тяжелых металлов (AgNO3, ZnSO4, HgCl2, сулема, а также содержащим мышьяк отравляющим веществом люизитом ClCH=CHAsCl2). CH3 CH2 CH CH 2 CH3 C CH COOH CH2 CH CH2 SH SH OH SH SH SO 3Na SH NH2 БАЛ пеницилламин унитиол (британский антилюизит) S S o Дисульфид тетурам — может (C 2H5) 2N C S S C N(C 2H5)2 быть использован при лечении алкоголизма. тетурам o Кофермент А CoASH — кофермент ацилирования in vivo. 17 СРАВНЕНИЕ КИСЛОТНЫХ СВОЙСТВ ТИОЛОВ И СУЛЬФИДОВ И ИХ КИСЛОРОДНЫХ АНАЛОГОВ Тиолы кислее спиртов (но менее склонны к самоассоциации за счет водородных связей) Причины: 1) RS– стабильнее RO– δ– δ+ 2) связь — полярна; связь H O C2H5SH + NaOH этантиол S C2 H5S Na H — неполярна + H2O этантиолят натрия Диалкилсульфиды фактически не обладают основными свойствами и не реагируют с кислотами, но легко образуют сульфониевые соли R S R диалкилсульфид δ+ + CH3 I δ– метилиодид R CH 3 S I R диалкилметилсульфонийиодид 18 АМИНЫ Амины – производные аммиака, в которых один, два или три атома водорода замещены органическими радикалами 3333 HHHH CCCC 3333 HHHH NNNN CCCC триметиламин Смешанный жирно-ароматический 3333 HHHH HHHH CCCC CCCC NNNN 3333 стимулятор ЦНС (амфетамины) 3333 Ароматический Третичный амин HHHH CCCC метилэтиламин HHHH NNNN CH2CH NH2 CH3 фенамин (1-фенилпропанамин-2) 5555 HHHH 2222 CCCC HHHH NNNN Алифатический 3333 трет-бутиламин Вторичный амин HHHH CCCC 2222 3333 HHHH CCCC HHHH 3333 NNNN 3333 HHHH HHHH CCCC CCCC CCCC Первичный амин дифениламин N,N-диметиланилин 19 Производные четырехзамещенного аммония (CH 3)4N Cl (CH3)4N OH хлорид тетраметиламмония гидроксид тетраметиламмония Токсические свойства аминов o Анилин и другие ароматические амины — часто относят к кровяным и нервным ядам. NH2 NH 2 2-нафтиламин H2N 4-аминобифенил канцерогенность NH 2 бензидин Биогенные амины — образуются in vivo путем декарбоксилилирования α -аминокислот. R NH3 + рецептор 20 Х АРАК Т Е Р И СТ И К А Р Е АК Ц И О Н Н О Й АМ И Н О В С П О СО Б Н О СТ И ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА АМИНОВ Амины — типичные слабые органические основания RNH2 + H2O RNH3 + OH (интервал pKBH+ для алифатических 10− − 11, ароматических 4− − 5) Большинство аминов образует соли с минеральными кислотами и окрашивает лакмус в синий цвет NH3 Cl NH 2 + HCl анилин (фениламин) анилинийхлорид (фениламмонийхлорид) Лекарственные средства, относящиеся к аминам часто применяют в виде солей 21 АМИНЫ И АММИАК КАК РЕАГЕНТЫ–НУКЛЕОФИЛЫ В РЕАКЦИЯХ SN-ТИПА РЕАКЦИИ С АЛКИЛГАЛОГЕНИДАМИ δ+ 2 NH3 + R δ– + – R NH2 + NH4 Br Br первичный амин ОСНОВНЫЕ СТАДИИ РЕАКЦИИ NH3 + δ+ R R NH3 Br + δ– Br NH3 R NH3 Br R NH2 + NH4 Br первичный амин 22 ПОСЛЕДУЮЩЕЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕРВИЧНОГО АМИНА С ИЗБЫТКОМ АЛКИЛГАЛОГЕНИДА RNH 2 RBr основание R 2NH 2 Br HBr первичный амин R 3NH Br R 2NH RBr вторичный амин основание HBr R 3N RBr третичный амин R4N Br соль тетраалкиламмония реакции алкилирования аммиака и аминов алкилгалогенидами 23 РЕАКЦИИ С СОЛЯМИ СУЛЬФОНИЯ IIII RRRR RRRR NNNN 3333 HHHH CCCC IIII '''' '''' RRRR RRRR SSSS 3333 HHHH CCCC ++++ R3N + R'2S R диалкилметилсульфонийиодид триалкилметиламмонийиодид диалкилсульфид ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АМИНОВ С АЗОТИСТОЙ КИСЛОТОЙ — реакция с первичными аминами (дезаминирование) RNH2 + HNO2 H ROH + N2 + H2 O алифатические амины дают спирты, ароматические – фенолы — реакция с вторичными аминами R N H + HO N O R' H R R' N N O + H2 O нитрозамины (сильные канцерогены) 24 Общие закономерности реакционной способности монофункциональных производных углеводородов Распределение электронной плотности и реакцонные центры в монофункциональных производных углеводородов 3 Электрофильный центр δ+ H δδ+ δδ C δ+ C 1 . . δ– X 5 Слабый СН-кислотный центр 1. Основные свойства 2. Кислотные свойства 3. Субстраты в SN реакциях Основный центр 4 Нуклеофильный центр H 2 δ+ Кислотный центр 4. Реагенты в SN реакциях 5. Реакции отщепления (элиминирования, Е) 25 ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ SN-РЕАКЦИЙ ( ) Y + реагент (нуклеофил) C δ ( ) δ– Xδ C Y субстрат + X продукт уходящая группа (нуклеофуг) Концепция хороших и плохих уходящих групп Промежуточные Плохие уходящие группы HO , RO , RS Хорошие уходящие группы RC(O)O Hal , H2O, ROH R3 N RSR, (HO)2 P(O)O H , R Сильные нуклеофилы Как отличить? Протонируйте! Слабые нуклеофилы H Y H + Y слабая кислота H X сильная кислота H + X 26 В реакциях нуклеофильного замещения плохие уходящие группы (сильные нуклеофилы) замещают хорошие уходящие группы (более слабые нуклеофилы) Замена галогена на группу ОН NaOH + R Cl H2O HO + R Cl плохая уходяща я группа сопряженная кислота H2O (слабая) R OH + NaCl R OH + Cl хорошая уходящая группа сопряженная кислота HCl (сильная) Ассоциативный механизм SN2 Сильное сопряженное основание — слабая сопряженная кислота HO > H2O F > HF Увеличение основности и нуклеофильности F < HO < NH2 HF < H2O < NH3 HS > H2S Увеличение нуклеофильности F < Cl < Br < I 27 Замена группы ОН на галоген HCl + R OH R OH ОКСОниевая группировка H H плохая уходящая группа Cl H + R O H субстрат CH3 .. HCl CH3 C O H CH3 R Cl + H2O R O ОКСОниевая группировка H H промежуточный ион алкилоксония R Cl + H2O хорошая уходящая группа CH3 H CH3 C O H H 2O CH3 CH3 CH3 C CH3 Cl сопряженная кислота H3O+ (сильная) CH3 δ+ δ– CH3 C Cl CH3 промежуточный карбокатион Диссоциативный механизм SN1 28 Нуклеофильное замещение серы в солях сульфония + R СУЛЬФОниевая группировка R Y + SN нуклеофил R' S R' нуклеофуг IIII RRRR RRRR NNNN 3333 HHHH CCCC IIII '''' '''' RRRR RRRR SSSS 3333 HHHH CCCC ++++ R3N + '''' '''' RRRR RRRR SSSS Y R '''' '''' RRRR RRRR SSSS δ+ Y + R'2S R диалкилметилсульфонийиодид триалкилметиламмонийиодид диалкилсульфид Понижение способности к замещению в реакциях SN R N N R I R Br R OH2 R Cl R SR'2 R NR'3 29 Реакции алкилирования Реагент (нуклеофил) Субстрат (алкилирующее средство) HO + R Cl R OH + Cl Cl + H R O H R Cl + H2 O H3N + R NH3 + Br I RRRR RRRR NNNN 3333 HHHH CCCC '''' '''' RRRR RRRR SSSS 3333 HHHH CCCC ++++ R3N R Продукт Уходящая группа алкилирования (нуклеофуг) + R' S R' R Алкилирование — введение алкильной группы (алкила) в молекулу или частицу (часто вместо атома водорода) 30 РЕАКЦИИ ЭЛИМИНИРОВАНИЯ а) замещение Hal δ R CH CH2 Hal + Hδ галогеноалкан RCH2CH2 OH спирт OH б) отщепление Hal , HOH RCH CH2 алкен Конкуренция реакций замещения и отщепления Правило Зайцева — при отщеплении воды от спирта или галогеноводорода от алкилгалогенида протон отщепляется от атома С, содержащего минимальное число атомов Н, т. е. от наименее «гидрогенизированного» атома углерода. А. М. Зайцев 1841 — 1910 31 Дегидрогалогенирование алкилгалогенидов — под действием конц. раствора NaOH в спирте (спиртовая щелочь) δ+ H δ– Hal R CH CH CH3 + Na+OH– E2 R CH CH CH3 + NaHal + HOH алкилгалогенид алкен Дегидратация спиртов — при нагревании спиртов в сильнокислой среде (CH3)3COH H2SO4 E1 трет-бутиловый спирт CH2 C CH3 + CH3 H2O 2-метилпропен (изобутилен) Схема механизма быстро (CH3)3C OH H (CH3)3C O медленно H H H2O H CH2 C быстро CH3 CH3 CH2 C H CH3 CH3 32
