ФСГ - CLDLT

Репродукция
Фолликулостимулирующий
гормон
Информация об аналите
1
Фолликулостимулирующий гормон
Введение
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, также известный как фоллитропин) –
это гликопротеин, секретируемый передней долей гипофиза. Его
молекулярная масса 33 кДа. Интактная молекула ФСГ представляет собой
нековалентно связанный димер, состоящий из альфа- и бета-субъединиц.
Альфа-субъедица ФСГ гомологична альфа-субъединицам нескольких других
гликопротеиновых гормонов, включая лютеинизирующий гормон (ЛГ),
тиреостимулирующий гормон (ТСГ) и хорионический гонадотропин
человека (ХГЧ).
Для обозначения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используется общий термин «гонадотропины», поскольку
оба этих гормона контролируют функциональную активность гонад.
Каждый гормон имеет уникальную бета-субъединицу.1 Бета-субъединица ФСГ
содержит 118 аминокислотных остатков (она показана на рисунке 1). Данная
субъединица отвечает за специфическое биологическое действие гормона, а
также за взаимодействие с рецептором ФСГ. Углеводный компонент гормона
состоит из фукозы, галактозы, маннозы, галактозамина, глюкозамина и
сиаловой кислоты. Последняя определяет время биологического
полусуществования ФСГ.
Рисунок 1: Бета-субъединица фоллитропина
2
Биосинтез
ФСГ секретируется передней долей гипофиза, его секреция
инициируется импульсной секрецией гонадолиберина (ГЛ), которая
происходит в гипоталамусе. Секреция гонадолиберина приводит к
эпизодическому высвобождению и ФСГ, и ЛГ.2 Их продукция и секреция
регулируется за счет комплексного равновесия, устанавливающегося
системами обратной связи гонад с гипоталамусом. Данные системы включают
несколько стероидных (эстрадиол, тестостерон и прогестерон) и пептидных
(ингибины, активины, фоллистатины) гормонов.3,4 В эти процессы регуляции
вовлечены как положительные, так и отрицательные обратные связи,
центральной мишенью которых является гипоталамус (рисунок 2).
Рисунок 2: Петля регуляторной обратной связи в системе
гипоталамус-гипофиз-гонады5
Гипоталамус
ГЛ
Аденогипофиз
ФСГ
ЛГ
Яичники
Эстрадиол
Яички
Тестостерон
Прогестерон
Ингибин В
3
Метаболизм
ФСГ удаляется из организма как через печень,
так и через почки.
Время биологического полусуществования ФСГ 3 - 4 часа,
что больше, чем у ЛГ (20 минут), и меньше, чем у ХГЧ (24 часа).
Физиологические функции
И у мужчин, и у женщин ФСГ стимулирует созревание половых клеток. ФСГ
связывается со специфическими рецепторами цитоплазматической мембраны
зернистых клеток яичников и клеток Сертоли в яичках.
У женщин ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках и совместно с ЛГ
активирует секрецию эстрогенов в созревающем фолликуле. За несколько
дней до наступления менструального кровотечения уровень прогестерона и
эстрогенов (главным образом, эстрадиола) в сыворотке уменьшается, таким
образом секреция ФСГ больше не подавляется и примерно на третий день
менструации уровень ФСГ немного увеличивается. Данное повышение уровня
ФСГ инициируется рост и созревание группы фолликулов. Растущие
фолликулы высвобождают эстрадиол, концентрация ФСГ падает и в течение
фолликулярной фазы остается на низком уровне. К пятому – седьмому дню
остается единственный фолликул (доминантный фолликул или граафов
пузырек), который продолжает рост. Резкое увеличение продукции эстрадиола
доминантным фолликулом (возможно, вместе со снижением продукции
фактора, уменьшающего выброс гонадотропинов) стимулирует секреторные
процессы в гипоталамусе и гипофизе и приводит к быстрым импульсным
выбросам ГЛ. Это, в свою очередь, приводит к увеличению количества или
аффинности рецепторов ФСГ и ЛГ. В середине менструального цикла
наблюдается подъем уровня ФСГ, который инициируется эстрадиолом. В
течение лютеиновой фазы продукция ФСГ подавляется за счет
отрицательного влияния эстрадиола, затем, в конце менструального цикла,
начинается подъем концентрации ФСГ (меньший по амплитуде), который
вызывает созревание фолликула в следующем цикле (рисунок 3).
У мужчин ФСГ стимулирует синтез ингибина B в яичках и андрогенсвязывающего белка в клетках Сертоли (поддерживающие клетки яичка,
часть семенных канальцев). ФСГ, действуя совместно с ЛГ и тестостероном,
стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез. Ингибин В – это
белок, который уменьшает синтез ФСГ и, таким образом, ингибирует его
секрецию.6 ФСГ увеличивает продукцию андроген-связывающего белка в
клетках Сертоли за счет взаимодействия с рецепторами ФСГ на
базолатеральной мембране этих клеток.7 ФСГ критически важен для
инициации сперматогенеза.
4
Рисунок 3: Менструальный цикл
ОВУЛЯЦИЯ
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ФАЗА
Гормоны
передней
доли
гипофиза
Гормоны
яичников
ЛЮТЕИНОВАЯ ФАЗА
ЛГ
ФСГ
Эстрадиол
Прогестерон
Относительная
толщина
слизистой
оболочки матки
Физиологическая функция: резюме
У женщин ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках и, совместно с ЛГ, –
секрецию эстрогенов созревающими фолликулами.
У мужчин ФСГ стимулирует сперматогенез из зародышевых клеток яичек.
5
Уровень
Импульсная секреция ФСГ может затруднить клиническую интерпретацию
концентрации ФСГ в крови, если измерение выполнялось однократно. Чтобы
получить адекватную информацию об уровне ФСГ в крови, рекомендуется
проводить мониторинг в течение достаточно продолжительного периода
времени.
Поскольку уровень ФСГ не подвержен циклическим изменениям в течение
суток, перед сбором крови пациенту не обязательно воздерживаться от
приема пищи.
Нормальный уровень ФСГ зависит от пола, возраста и фазы менструального
цикла. Рекомендуется измерять концентрацию ФСГ на третий день
менструального цикла.
Уровень ФСГ остается низким в детском возрасте. При преждевременном
половом созревании гипофизарного или центрального происхождения
уровень ФСГ может оказаться в более высоком диапазоне, т.е. в диапазоне,
характерном для репродуктивного возраста.
В репродуктивном возрасте типичный уровень ФСГ находится в диапазоне
1-20 МЕ/л. Физиологически высокий уровень ФСГ наблюдается во время
выброса ФСГ в кровь.
У женщин в постклимактерический период уровень ФСГ значительно
возрастает. Высокий уровень ФСГ указывает на то, что нормальная
ограничивающая обратная связь от гонад отсутствует, что приводит к
неограниченной продукции ФСГ в гипофизе.
В таблице 1 показаны типичные уровни ФСГ8 у детей и взрослых мужчин и
женщин. Точные значения приводятся в инструкции к реагенту для
определения ФСГ.
6
Таблица 1: Типичные уровни ФСГ
Образец (сыворотка или плазма)
Референсный интервал
(мМЕ/мл)*
Младенцы 2-11 месяцев
мальчики:
0.19 – 11.3
девочки:
0.1 – 11.3
Взрослые
мужчины:
1.4 – 15.4
женщины
фолликулярная фаза:
1 - 10
пик во время овуляции:
6 - 17
лютеиновая фаза:
1-9
в постклимактерический период:
19 - 100
* Числовые значения прослеживаются до значений референсных материалов WHO 2nd IRP 78/549
Использование для диагностики – Перспективы и возможности
Уровень ФСГ является полезным маркером, использующимся при диагностике
многих заболеваний и состояний репродуктивной системы.
Повышенный уровень ФСГ, как правило, ассоциирован с недостаточностью
репродуктивной функции и/или бесплодием.
Изменение уровня ФСГ можно обнаружить при самых различных
заболеваниях и состояниях, например:
Повышенный уровень ФСГ
- преждевременная менопауза (преждевременное угасание функций
яичников)
- скудный фолликулярный запас (преждевременное старение яичников)
- синдром Тернера (дисгенезия гонад)
- синдром Суайра
- врожденная гиперплазия надпочечников (определенные формы)
- недостаточность яичек
7
Пониженный уровень ФСГ
- гипогонадизм
- аменорея
- синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
- гирсутизм
- синдром Каллманна
- супрессия гипоталамуса
- гипопитуитаризм
- гиперпролактинемия
- дефицит гонадотропина и супрессивная терапия дисфункции гонад
- ментальная анорексия
- преждевременное половое созревание
Использование для диагностики – Практическое применение
Измерение ФСГ часто используется совместно с другими тестами (на ЛГ, АМГ,
ингибин B, тестостерон, эстрадиол и прогестерон) при оценке бесплодия или
нарушений, связанных с гипофизом или гонадами, у мужчин и женщин.
Измерение ФСГ можно использовать в тех случаях, если женщина не может
забеременеть, если у нее нерегулярные менструации. Также определение
ФСГ позволяет оценить менопаузальный статус. У детей измерение ФСГ и ЛГ
можно использовать в тех случаях, когда половое созревание не наступает
своевременно (т.е. происходит либо слишком поздно, либо слишком рано).
Аномальный уровень ФСГ может указывать на более серьезные проблемы,
затрагивающие функции гипоталамуса, гипофиза, гонад (яичников или яичек)
и других систем.
У женщин
Диагностика нарушений менструального цикла и аменореи
Преждевременное половое созревание
Для постановки этого диагноза используется определение уровня ЛГ и
ФСГ, а также тест с использованием стимуляции гонадолиберином. В
случае преждевременного полового созревания, которое,
предположительно, не зависит от ГЛ, для исключения неклассической
гиперплазии надпочечников, проявляющейся во взрослом возрасте,
используется определение 17-гидроксипрогестерона.
8
Задержка полового созревания
(первичная аменорея)
Рекомендуется выполнить измерение уровня
гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке. Низкие
концентрации могут указывать на недостаточность
функций гипофиза, а высокие – на недостаточность функций гонад.
Вторичная аменорея
Существует множество различных причин аменореи, включая
беременность, гипотиреоз и гиперпролактинемию. Помимо уровня ЛГ и
ФСГ можно определить уровень пролактина, ХГЧ, ТТГ, свободного
тироксина и антител к тиреопероксидазе. Если причина аменореи
осталась не ясна, следует определить статус эстрогенов.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Повышенный уровень ЛГ в совокупности с нормальным или низким
уровнем ФСГ (отношение ЛГ к ФСГ больше 2.5) позволяют
предположить наличие синдрома поликистозных яичников. СПКЯ
ассоциирован с гиперпродукцией андрогенов и пониженным синтезом
эстрогенов в яичниках, что компенсируется повышенным синтезом
данных гормонов в периферических тканях, уровень эстрогенов в
сыворотке при этом остается нормальным. С другой стороны,
концентрация андростендиона, тестостерона (общего и свободного) и
АМГ, как правило, повышена. Зачастую СПКЯ сопровождается легкой
формой пролактинемии. Также в этих случаях для того, чтобы
проверить, нет ли у пациента дефицита 21-гидроксилазы, широко
используется определение 17-гидроксипрогестерона.
Дифференциальная диагностика бесплодия
Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ, АМГ
и ингибина B.
Недостаточность гипофиза
В этом случае, как правило, наблюдается низкий уровень ЛГ и ФСГ.
Для подтверждения диагноза применяются тесты с использованием
стимуляции гонадолиберином.
Недостаточность яичников
Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, эстрадиола и АМГ.
Высокие концентрации гонадотропинов и низкий уровень эстрадиола
подтверждают данный диагноз.
9
У мужчин
Синдром Каллмана
(гипогонадотропный гипогонадизм)
В этом случае уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона ниже нормы.
Гипергонадотропный гипогонадизм
В этом случае уровень ЛГ и ФСГ повышен, а уровень тестостерона
понижен.
Мужское бесплодие
В этом случае выполняется определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ),
ингибина B и тестостерона.
Список литературы
1. Pierce J.G., Parsons T.F. : Glycoprotein hormone: structure and function,
Ann. Rev. Biochem., 1981, 50, 465.
2. Levine J.E., Norman R.L., Gliessman P.M., Oyama T.T., Bangsberg D.R.
and Spies H.G.: In vivo gonadotropin-releasing hormone release and
serum luteinizing hormone measurements in ovariectomized, estrogentreated rhesus macaques, Endocrinology, 1985, 117, 711-721.
3. Sherman B.M. and Korenman S.S.C.: Hormonal characteristics of the
human menstrual cycle throughout reproductive life, J. Clin. Invest., 1975,
55, 699-706.
4. Liu J.H. and Yen S.S.C.: Induction of midcycle gonadotropin surge by
ovarian steroids in women: a critical evaluation, J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1983, 57, 797-802.
5. Burtis C.A, Ashwood, E.R., Bruns, D.E.: Tietz Textbook of Clinical
Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Inc., 2006, p. 1967-2152.
6. van Zonneveld P., Scheffer G., Broekmans F., Blankenstein M., de Jong F.,
Looman C., Habbema J., de Velde E., Do cycle disturbances explain the
age-related decline of female fertility? Cycle characteristics of women aged
over 40 years compared with a reference population of young women,
Hum. Reprod., 2003, 18 (3), 495–501.
7. Walter F., PhD. Boron, Medical Physiology: A Cellular and Molecular
Approaoch. Elsevier/Saunders, 2003, pp. 1300.
8. Burtis C.A., Ashwood E.R.: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd edition,
WB Saunders, Philadelphia, 1999, p. 1813.
10