Репродукция Лютеинизирующий гормон Информация об аналите 1 Лютеинизирующий гормон Введение Лютеинизирующий гормон (ЛГ, также известный как лютропин или гормон, стимулирующий интерстициальные клетки) является гликопротеином с молекулярной массой 29.4 кДа. Гормон высвобождается передней долей гипофиза (аденогипофизом) в ответ на стимуляцию гонадолиберином (ГЛ), который также известен как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФЛГ). Для ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) используется общее название «гонадотропины», поскольку эти гормоны контролируют функции гонад. Молекула ЛГ представляет собой нековалентно связанный гетеродимер. Каждый мономер является гликопротеином; одна альфа- и одна бета-субъединица образуют полнофункциональный белок. Альфа-субъединицы ЛГ, ФСГ, тиреотропного гормона (ТТГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) идентичны. Бета-субъединица каждого гормона специфична.1 Бета-субъединица ЛГ состоит из 121 аминокислотного остатка (ЛГβ), она отвечает за специфическое биологическое действие ЛГ и взаимодействие с рецептором ЛГ. Бета-субъединица ЛГ содержит аминокислотную последовательность, высокогомологичную аминокислотной последовательности бета-субъединицы ХГЧ, обе субъединицы стимулируют один и тот же рецептор. Однако бетасубъединица ХГЧ содержит дополнительные 24 аминокислоты. Данные гормоны отличаются по составу углеводного компонента. Биосинтез Продукция и секреция ЛГ и ФСГ стимулируется гонадолиберином (ГЛ) – гормоном гипоталамуса. ГЛ высвобождается в импульсном режиме, что приводит к периодической секреции ЛГ и ФСГ гипофизом.2 Продукция и секреция этих гормонов регулируется комплексными взаимодействиями в системах эндокринной обратной связи. Гипоталамус содержит два отдельных центра обратной связи: центр отрицательной обратной связи (тонической секреции) в медиобазальном гипоталамусе и центр положительной обратной связи (циклической секреции) в передней области гипоталамуса.3 Низкая концентрация эстрадиола в фолликулярной фазе воздействует на центр отрицательной обратной связи, а высокая концентрация эстрадиола (перед достижением пиковой концентрации ЛГ в середине цикла) воздействует на центр положительной обратной связи. Продукция ЛГ снова подавляется в лютеиновой фазе за счет отрицательного воздействия прогестерона и эстрадиола (рисунок 1).3 2 Риснуок 1: Петля регуляторной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады3 Гипоталамус ГЛ Аденогипофиз ФСГ ЛГ Яичники Эстрадиол Яички Тестостерон Прогестерон Ингибин В Метаболизм ЛГ удаляется из организма и с помощью печени, и с помощью почек. Время биологического полусуществования ЛГ составляет 20 минут, что меньше, чем у ФСГ (3–4 часа) и ХГЧ (24 часа). 3 Физиологические функции ЛГ – это важный репродуктивный гормон и у мужчин, и у женщин. У детей в препубертатный период уровень гонадотропинов и стероидов гонадного происхождения очень низок. В пубертатный период чувствительность гипофиза к ГЛ возрастает, что приводит к увеличению секреции гонадотропинов, стимуляции секреции стероидов гонад и развитию вторичных половых признаков. У женщин ЛГ является одним из важнейших гормонов, контролирующих менструальный цикл, который необходим для осуществления репродуктивной функции. Менструальный цикл, как правило, разделяют на три фазы: фолликулярную, овуляторную и лютеиновую. Рост фолликулов инициируется ФСГ, который специфическим образом воздействует на зернистые клетки. В результате уровень эстрадиола в фолликулярной фазе постепенно увеличивается. Параллельно с возрастанием уровня эстрадиола также усиливается экспрессия рецепторов ЛГ на созревающем фолликуле. Высокая концентрация эстрадиола в поздней фолликулярной фазе воздействует на гипоталамус и гипофиз по механизму положительной обратной связи4,5, что приводит к резкому подъему уровня ГЛ и пиковому выбросу ЛГ и ФСГ (рисунок 2). Рисунок 2: Менструальный цикл ОВУЛЯЦИЯ ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ФАЗА Гормоны передней доли гипофиза Гормоны яичников ЛЮТЕИНОВАЯ ФАЗА ЛГ ФСГ Эстрадиол Прогестерон Относительная толщина слизистой оболочки матки 4 За день до пикового выброса ЛГ наблюдается пик концентрации эстрадиола. Выброс ЛГ следует за разрывом граафова пузырька (зрелого фолликула) и овуляцией.4-6 Данный выброс ЛГ запускает овуляцию, т.е. высвобождение яйцеклетки, после чего начинается превращение лопнувшего фолликула в желтое тело. Для подготовки эндометрия к возможной имплантации желтое тело продуцирует прогестерон. ЛГ необходим для поддержания желтого тела в течение первых двух недель. Если зачатие произошло, лютеиновая функция в дальнейшем поддерживается ХГЧ (гормоном, очень похожим на ЛГ). В лютеиновой фазе эстрадиол и прогестерон воздействуют на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к снижению секреции ЛГ (рисунок 1). У мужчин ЛГ связывается со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран клеток Лейдига, расположенных в яичках. ЛГ воздействует на клетки Лейдига совместно с ФСГ. ЛГ отвечает за продукцию тестостерона и стимуляцию сперматогенеза. Физиологическая функция: резюме В препубертатный период ЛГ стимулирует секрецию стероидов в гонадах и, как следствие, развитие вторичных половых признаков. У взрослых женщин ЛГ отвечает за овуляцию, стимуляцию образования желтого тела и стимуляцию синтеза прогестерона в яичниках. У мужчин ЛГ стимулирует развитие сперматозоидов и регулирует продукцию тестостерона в яичках. 5 Уровень Импульсная секреция ЛГ может затруднить клиническую интерпретацию концентрации ЛГ в крови, если измерение выполнялось однократно. Чтобы получить адекватную информацию об уровне ЛГ в крови, рекомендуется проводить мониторинг в течение достаточно продолжительного периода времени. Поскольку уровень ЛГ не подвержен циклическим изменениям в течение суток, перед сбором крови пациенту не обязательно воздерживаться от приема пищи. Нормальный уровень ЛГ зависит от пола, возраста и фазы менструального цикла. Рекомендуется измерять концентрацию ЛГ на третий день менструального цикла. Уровень ЛГ остается низким в детском возрасте. При преждевременном половом созревании гипофизарного или центрального происхождения уровень ЛГ может оказаться в более высоком диапазоне, т.е. в диапазоне, характерном для репродуктивного возраста. В репродуктивном возрасте типичный уровень ЛГ находится в диапазоне 1-20 МЕ/л. Физиологически высокий уровень ЛГ наблюдается во время выброса ЛГ в кровь, длящегося примерно 48 часов. У женщин в постклимактерический период уровень ЛГ значительно возрастает. Высокий уровень ЛГ указывает на то, что нормальная ограничивающая обратная связь от гонад отсутствует, что приводит к неограниченной продукции ЛГ в гипофизе. В таблице 1 показаны типичные уровни ЛГ7 у детей и у взрослых мужчин и женщин. Точные значения приводятся в инструкции к реагенту для определения ЛГ. 6 Таблица 1: Типичный уровень ЛГ Образец (сыворотка или плазма) Референсный интервал (мМЕ/мл)* 0.04 – 2.6 Пуповинная кровь: Препубертатный период 2-11 месяцев: 0.02 – 8.0 1-10 лет: 0.08 – 3.9 Пубертатный период По стадиям Таннера I, мальчики: 0.04 – 3.6 девочки: 0.03 – 3.0 II, мальчики: 0.26 – 4.8 девочки: 0.10 – 4.1 III, мальчики: 0.56 – 6.3 девочки: 0.20 – 9.1 IV-V, мальчики: 0.56 – 7.8 девочки: 0.50 – 15.0 Взрослые Мужчины: 1.24 – 7.8 Женщины Фолликулярная фаза: 1.68 – 15.0 Овуляторный пик: 21.9 – 56.6 Лютеиновая фаза: 0.61 – 16.3 В постклимактерический период: 14.2 – 52.5 * Прослеживается до значений референсных препаратов WHO 1st IRP 68/40 7 Использование для диагностики – Перспективы и возможности Уровень ЛГ является полезным маркером, использующимся при диагностике многих заболеваний репродуктивной системы. Изменение уровня ЛГ наблюдается при самых разных нарушениях и состояниях, например: Повышенный уровень ЛГ - преждевременная менопауза (преждевременное угасание функций яичников) - синдром Тернера (дисгенезия гонад) - синдром Суайра - синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - врожденная гиперплазия надпочечников (определенные формы) - недостаточность яичек - кастрация Пониженный уровень ЛГ - гипогонадизм - аменорея - синдром Каллманна - супрессия гипоталамуса - гипопитуитаризм - гиперпролактинемия - дефицит гонадотропина и супрессивная терапия дисфункции гонад - нарушения системы гипоталамус-гипофиз - ментальная анорексия - гормональная заместительная терапия (ГЗТ) - преждевременное половое созревание 8 Использование для диагностики – Практическое применение Измерение ЛГ часто используется совместно с другими тестами (на ФСГ, тестостерон, эстрадиол и прогестерон) при оценке бесплодия у мужчин и женщин. Определение уровня ЛГ также может оказаться полезным при выявлении причины нерегулярной менструации, а также в качестве вспомогательного средства при диагностике нарушений функций гипофиза или заболеваний, связанных с яичниками или яичками. Кроме того, концентрация ЛГ часто принимается во внимания в случае предполагаемого преждевременного или запоздалого полового развития у детей. У женщин Диагностика нарушений менструального цикла и аменореи Преждевременное половое созревание Для постановки этого диагноза используется определение уровня ЛГ и ФСГ, а также тест с использованием стимуляции гонадолиберином. В случае преждевременного полового созревания, которое, предположительно, не зависит от ГЛ, для исключения неклассической гиперплазии надпочечников, проявляющейся во взрослом возрасте, используется определение 17-гидроксипрогестерона. Задержка полового созревания (первичная аменорея) Рекомендуется выполнить измерение уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке. Низкие концентрации могут указывать на недостаточность функций гипофиза, а высокие – на недостаточность функций гонад. Вторичная аменорея Существует множество различных причин аменореи, включая беременность, гипотиреоз и гиперпролактинемию. Помимо уровня ЛГ и ФСГ можно определить уровень пролактина, ХГЧ, ТТГ, свободного тироксина и антител к тиреопероксидазе. Если причина аменореи осталась не ясна, следует определить статус эстрогенов. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) Повышенный уровень ЛГ в совокупности с нормальным или низким уровнем ФСГ (отношение ЛГ к ФСГ больше 2.5) позволяют предположить наличие синдрома поликистозных яичников. СПКЯ ассоциирован с гиперпродукцией андрогенов и пониженным синтезом эстрогенов в яичниках, что компенсируется повышенным синтезом 9 данных гормонов в периферических тканях, уровень эстрогенов в сыворотке при этом остается нормальным. С другой стороны, концентрация андростендиона, тестостерона (общего и свободного) и АМГ, как правило, повышена. Зачастую СПКЯ сопровождается легкой формой пролактинемии. Также в этих случаях для того, чтобы проверить, нет ли у пациента дефицита 21-гидроксилазы, широко используется определение 17-гидроксипрогестерона. Дифференциальная диагностика бесплодия Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ, АМГ и ингибина B. Недостаточность гипофиза В этом случае, как правило, наблюдается низкий уровень ЛГ и ФСГ. Для подтверждения диагноза применяются тесты с использованием стимуляции гонадолиберином. Недостаточность яичников Как правило, выполняется определение ЛГ, ФСГ, эстрадиола и АМГ. Высокие концентрации гонадотропинов и низкий уровень эстрадиола подтверждают данный диагноз. У мужчин Синдром Каллмана (гипогонадотропный гипогонадизм) В этом случае уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона ниже нормы. Гипергонадотропный гипогонадизм В этом случае уровень ЛГ и ФСГ повышен, а уровень тестостерона понижен. Мужское бесплодие В этом случае выполняется определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), ингибина B и тестостерона. 10 Список литературы 1. Pierce JG, Parsons TF: Glycoprotein hormone: structure and function, Ann. Rev. Biochem., 1981, 50, 465. 2. Levine JE, Norman RL, Gliessman PM, Oyama TT, Bangsberg DR, Spies HG: In vivo gonadotropin-releasing hormone release and serum luteinizing hormone measurements in ovariectomized, estrogen-treated rhesus macaques. Endocrinology, 1985, 117, 711-721. 3. Burtis C.A, Ashwood, E.R., Bruns, D.E.: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Inc., 2006, p. 1967-2152. 4. Liu JH, Yen SSC: Induction of midcycle gonadotropin surge by ovarian steroids in women: a critical evaluation, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983, 57, 797-802. 5. Urban RJ, Evans WS, Rogol AD, Kaiser DL, Johnson ML, Velduis JD: Contemporary aspects of discrete peak-detection algorithms. I. the paradigm of the luteinizing hormone pulse signal in men, Endocr. Rev., 1988, 9, 3-37. 6. Filicori M, Santoro N, Merriam GR, Crowley Jr WF: Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle, J. Clin Endocrinol. Metab., 1986, 62, 1136-1144. 7. Burtis CA,Ashwood ER: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd. edition, WB Saunders, Philadelphia, 1999, p. 1825. 11