Лимфома Ходжкина ( синонимы: лимфогранулематоз, болезнь

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАСТВОРОВ
С РАЗЛИЧНЫМ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫМ
ПОТЕНЦИАЛОМ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
Резников К.М., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии
ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им.
Н.Н.Бурденко», г. Воронеж
Джураев Т.Р., ассистент кафедры онкологии лучевой терапии и лучевой
диагностики ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия
им. Н.Н.Бурденко», г. Воронеж
Редькин А.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии
лучевой терапии и лучевой диагностики ГОУ ВПО «Воронежская
государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко», г. Воронеж
Колесниченко П.Д., к.м.н. ассистент кафедры фармакологии ГОУ ВПО
«Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко»,
г. Воронеж
Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина)
– истинная опухоль, при которой первично поражается лимфатическая система,
а поражение нелимфодных органов происходит путем метастазирования. В
конце 1970 годов лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических
заболеваний, которое было признано потенциально излечимым.
Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет 2,8 на 100 000 населения
в США и 2,3 на 100 000 населения в России. Мужчины болеют несколько чаще
женщин. Установлена бимодальность заболевания (пик заболеваемости
приходится на возраст 15–35 лет (данные РОНЦ им. Блохина РАНМ) и второй –
старше 55 лет. В Японии заболевание почти не встречается у лиц молодого
возраста. Среди молодых преобладают женщины, а среди больных старших
возрастных групп больше мужчин.
Одним из самых больших достижений онкологии второй половины ХХ
века стало излечение лимфомы Ходжкина. По данным C.B. Craft (1940),
медиана выживаемости нелеченых больных составляла лишь 1 год, а 5 лет
переживало лишь 5% больных. Современные программы лечения первой линии
приводят к получению полных ремиссий у 70–90% первичных больных
лимфомой Ходжкина, а 20-летняя безрецедивная выживаемость в группе
больных с полной ремиссий после первой программы лечения превышает 60%.
В последнее время предпочтение в лечении Лимфомы все чаще отдается
курсом полихимио терапии по программе BEACOPP-14 (Этопозид 200 мг/м,
Адриамицин 35 мг/м, Циклофосфамид – 1250 мг/м., Блеомицин – 10 мг/м,
Винкристин 1,4 мг/м., Прокарбазин 100 мг/м, Преднизолон 40 мг/м.) с
последующей дистанционной гамма терапией на зону исходного поражения в
дозах 20–36 Гр.
Таким образом, основным методом терапии первичных больных
лимфомой Ходжкина при любой распространенности процесса является
комбинированное химиолучевое лечение. Объем терапии зависит от объема
поражения, но при любых обьемах поражения непосредственная
эффективность современных программ терапии превышает 80% при общей
выживаемости, достигающей 80–90%.
В настоящее время все более широкое внимание уделяют разработке
новых схем противоопухолевой химио терапии. Что в свою очередь нередко
сопровождается развитием различных нежелательных, побочных эффектов
таких как гепатотоксический, кардиотоксический, гематотоксический эффекты.
Химиотерапия — это метод лечения злокачественных новообразований с
помощью
цитотоксических
(токсичных
для
клеток,
угнетающих
жизнедеятельность клеток) лекарственных веществ. Полихимиотерапия (ПХТ)
наиболее распространена. Она может применяться в качестве единственного
метода лечения или в комбинации с другими методами — хирургическим и
лучевым. В случае комбинированного лечения химиотерапия может, как
предшествовать другим методам, так и завершать лечение.
Противоопухолевая терапия уничтожает опухолевые клетки, но
одновременно повреждает и нормальные быстро делящиеся клетки, к которым
относятся костный мозг, слизистая оболочка полости рта и желудочнокишечного тракта (ЖКТ), волосяные фолликулы. Возникновение побочных
эффектов при проведении химиотерапии онкологических больных связано со
спецификой
противоопухолевого
эффекта
препаратов,
их
низкой
избирательностью, а также необходимостью поддерживать достаточно
высокую терапевтическую дозу. Выраженность побочных эффектов зависит от
типа, общей и суммарной дозы препарата, а также длительности химиотерапии.
Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих
лекарственных препаратов
(ЛП) позволяют
сделать
вывод,
что
медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем
гепатологии.
Средства
противоопухолевой
химиотерапии
занимают
лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими
гепатотоксических реакций. Хотя все врачи осведомлены о возможности
развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в
клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко.
Статистика медикаментозных поражений печени в настоящее время изучена
недостаточно, это в значительной степени обусловлено тем, что непросто
отличить симптомы собственно заболевания от побочных эффектов лечения.
По данным литературы, частота медикаментозных поражений печени
составляет от 1 до 28% от всех побочных действий, связанных с
медикаментозной терапией. Согласно данным клиники Мейо (США), побочные
эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора
желтухи у 2–5% госпитализированных больных. Это обусловлено не столько
частотой возникновения таких реакций (лекарственные вещества являются
причиной развития паренхиматозной желтухи лишь в 5% случаев), сколько
довольно большой вероятностью их неблагоприятных исходов. По этим же
данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев
фульминантной
печеночной
недостаточности
(ФПН)
обусловлены
лекарственной гепатотоксичностью. В Западной Европе острые лекарственные
гепатиты (ОЛГ) составляют 15–20% молниеносных гепатитов, в Японии —
10%, в России — 5% и менее (А.И. Хазанов, 2007). Соотношение острых
вирусных гепатитов и ОЛГ составляет 4–6:1.
Вследствие поражения печени тормозятся все ее функции, а особенно
детоксикационная. Цитостатики блокируют функцию детоксикации и
регенерации клеток, а это способствует накоплению лекарственного средства и
усилению повреждающего действия на печень.
У онкобольных выделены следующие факторы гепатотоксичности:
основной злокачественный процесс, любая локализация; первичные и
метастатические злокачественные процессы в печени; фоновые неопухолевые
процессы общие; фоновые неопухолевые заболевания печени (циррозы,
хронические гепатиты, синдром Жильбера); дозы химиопрепаратов; пол;
возраст; этнос; химиотерапия (системная, регионарная, моно-, поли-);
операционный стресс; поддерживающая терапия; лучевая терапия.
До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клиниколабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов,
недостаточно
выяснены
вопросы
патогенеза,
отсутствует
единая
классификация и подходы к лечению. Кроме того, до сих пор не разработаны
специфические диагностические тесты медикаментозного поражения печени.
Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную
проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз
и подтвердить лекарственный характер гепатита:
 хронология возникновения осложнений;
 регрессирование клинической симптоматики после отмены лечения;
 рецидив осложнения после по-вторного введения препарата;
 отсутствие другой возможной этиологии;
 результаты лабораторно-инструментальных исследований.
Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления
осложнений после приема лекарства крайне разнообразно — от нескольких
дней (иногда нескольких часов) до нескольких недель и месяцев. В случае
полипрагмазии
хронологический
фактор
очень
трудно
оценить.
Регрессирование клинических признаков осложнения после отмены лечения —
довольно четкий диагностический признак. Регрессирование может быть
длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня
аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже
вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат
действия данного лекарства. В ряде работ указывается на необходимость
дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и
вирусными гепатитами, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным
гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие
тяжелого
инфекционного
заболевания,
шока,
сердечно-сосудистой
недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей. К
исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику
лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся
биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных
ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и
опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования
(ультразвуковое исследование, компьютерная томография, лапароскопия с
биопсией печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография).
Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является
симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения
причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза
объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при
желтухах различного происхождения.
Использование противоопухолевых препаратов в 40–50% случаев
сопровождается развитием гепатотоксических реакций. Предполагая
гепатотоксичность ЛС, необходимо прежде всего провести исследование
функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее
часто в диагностике ЛПП приходится обращать внимание на изменение таких
показателей, как трансаминазы и билирубин, поскольку доказано, что если
уровень трансминазы повышен на 2–3%, то билирубин превышает 1,5N (Hy's
Law). Подтверждением печеночно-клеточной недостаточности также будет
повышение уровней трансаминаз, нарушения экскреторной функции печени —
уровня билирубина, билиарной обструкции — уровня щелочной фосфатазы.
Повышение уровня трансаминаз (3N или выше), билирубина и ЩФ служит
основанием при совокупности анамнестических данных предположить ЛПП.
Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о ЛПП могут включать
только повышение уровня билирубина без признаков билиарной обструкции
(повышение уровня ЩФ).
Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб
печени на протяжении 2–4 недель. Существенное повышение уровней
трансаминаз (в 8–10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза
[16].
Оценка гепатотоксичности химиотерапии проводится по уровню
печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в крови. Степень
гепатотоксичности определяется согласно рекомендациям ВОЗ и NCIC.
В России была разработана собственная шкала гепатотоксичности (А.В.
Шапошников, 2004).
Степень гепатотоксичности оценивалась в баллах: степень 0 = 0–3 балла;
степень 1 = 3–8 баллов; степень 2 = 9–14 баллов; степень 3 = 15–20 баллов;
степень 4 = 21–25 баллов.
Кроме того, существуют следующие критерии оценки лекарственных
поражений печени (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity
in Clinical Practic, 2001):
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием
гепатотоксичной реакции: возможный — от 5 до 90 дней; сомнительный — 90
дней и более.
2. Исключение альтернативной причины ЛПП путем тщательного
обследования, включая биопсию печени.
3. Течение реакции после отмены препарата: «возможное ЛПП» —
снижение уровня печеночных ферментов на 50 % от исходного в течение 8
дней; «определенное ЛПП» — снижение уровня печеночных ферментов на 50
% в течение 30 дней — для гепатоцеллюлярного и 180 дней — для
холестатического поражения печени.
4. Положительный ответ на повторное введение препарата — повышение
уровня ферментов в 2 и более раза.
Поэтому накопительный опыт выдвигает новые задачи, в частности
получение новых более эффективных и менее токсичных схем препаратов,
изучение тех изменений в организме, которыми сопровождается химиотерапия
и радиотерапия и которые становятся препятствием к их дальнейшему
применению,
естественно,
создание
новых
способов
введения
химиопрепаратов, применение растворов и препаратов способных снизить
токсичность этого вида терапии для организма больных и повысить
эффективность их лечения. Происходящая при канцерогенезе и опухолевом
росте значительная перестройка метаболизма находит свое отражение, в
частности, в изменении работы окислительно – восстановительным
потенциалом для снижения побочных эффектов при химио и лучевой терапии.
Библиографический список
1. AbuRajabM., KaplanM.M. //Dig. Dis. Sci.–2010.–Vol.55.–P. 2086–2088.
2. Al-AliabadiA.Z., MahrS., Dunkler D. et al. // Transplantation. – 2008. – Vol. 86. – P.
1771–1776.
3. Andrade S.E., Donahue J.G., Chan K.A. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. –2003. –
Vol. 12. – P. 307–313.
4. Anfossi G., Massucco P., Bonomo K., Trovati M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. –
2004. – Vol. 14. – P. 215–224.
5. Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. // Hepatology. – 2008. – Vol. 48. – P.
662–669.
6. Armitage J. // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 1781 – 1790.
7. Arnaud C., Burger F., Steffens S. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. – 2005. – Vol. 25.
– P. 1231–1236.
8. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2006. –
Vol. 22. – P. 873 – 883.
9. Athyros V.G., Tziomales K., Gossios T.D. et al., // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P.
1916–1922.
10.
Avins A.L., Manos M.M., Ackerson L. et al. // Drug Saf. – 2008. – Vol. 31. – P.
325–334.
11.
Bader T., Fazili J., Madhoun M. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. –
P. 1384–1389.
12.
Balmer M.L., Dufour J.F. // Swiss Med. Wkly. – 2008. – Vol. 138. – P. 415–419.
13.
Bays H. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 6C–26C.
14.
Bhardwaj S.S., Chalasani N. // Clin. Liver. Dis. – 2007. – Vol. 11. – P. 597–613.
15.
16.
Bhindi R., Ormerod O., Newton J. et al. // QJM. – 2008. – Vol. 101. – P. 915–992
Boger R.H. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 39. – P. 369–382.