также - Athero.ru

Профилактика и медикаментозное лечение
атеросклеротических заболеваний сосудов –
некоторые
важные события после XIX Конгресса «Человек и лекарство»
Н.А.Грацианский
Центр атеросклероза
и лаборатория клинической кардиологии
НИИ Физико-Химической медицины ФМБА РФ
17/04/2013
Athero.ru
Профилактика и медикаментозное лечение
атеросклеротических заболеваний сосудов –
Некоторые важные события после XIX Конгресса «Человек и лекарство»
ИБС и инсульт остаются ведущими причинами смерти
Изменения выраженности атеросклероза
у бессимптомных молодых людей (США)
Роль потребления кальция, уровня и потребления витамина D
PCSK9 как объект антиатеросклеротических воздействий
Холестерин ЛВП – всё ещё цель терапии?
Микро РНК как потенциальный объект
антиатеросклеротических воздействий
Заключение
Global Burden of Disease Study
Глобальное бремя болезней
http://www.thelancet.com/themed/global-burden-of-disease
Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age
groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden
of Disease Study 2010 –
Смертность от 235 причин в 20 возрастных группах в 1990 и 2010
Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global
Burden of Disease Study –
Глобальная смертность, инвалидизация, и вклад факторов риска
Selected major risk factors and global and regional burden of disease
Избранные факторы риска
и глобальное и региональное бремя болезней
Lancet Vol 380 December 15/22/29, 2012
1990 - Смертность – 25 ведущих причин - 2010
Многое изменилось, но ИБС и инсульт по-прежнему впереди
Изменения выраженности
атеросклероза у бессимптомных молодых людей
(США)
Частота и факторы риска [коронарного] атеросклероза,
обнаруженного на аутопсии у военнослужащих США в 2001-2011
Корея
10/2001-08/2011
Вьетнам (Ирак, Афганистан
и др.)
Аутопсии
n (% от всех смертей) 300 (0.8%) 105 (0.2%)
Средний возраст, лет
Выраженность коронарного
атеросклероза, %
3832 (61.9%)
22.1
22.1
25.9
Минимальная
35
-
1.5
Умеренная
27
-
4.7
Тяжёлая
15
5
2.3
Любая
77
-
8.5
Webber BJ et al. JAMA 2012; 308: 2577-2583
Частота коронарного атеросклероза и/или атеросклероза аорты
при основных сердечно-сосудистых факторах риска
(аутопсии военнослужащих США в 2001-2011 гг)
N с атеро- Частота атеросклерозом
склероза
/всего
(%, 95%ДИ)
Отношение частот (%, 95%ДИ)
с поправкой
на возраст
Нет
389/3506
11.1 (10.1-12.1)
1 [Reference]
1 [Reference]
Ожирение
37/166
22.3 (15.9-28.7)
2.01 (1.49-2.71)
1.47 (1.10-1.96)
Курение
18/128
14.1 (8.0-20.2)
1.27 (0.82-1.96)
1.12 (0.73-1.74)
Гипертония
17/39
43.6 (27.3-59.9)
3.93 (2.72-5.68)
1.88 (1.34-2.65)
Дислипидемия
14/28
50.0 (30.3-69.7)
4.51 (3.08-6.60)
2.09 (1.43-3.06)
Диабет/НГН
2/10
20.0 (0.0-50.2)
1.80 (0.52-6.25)
0.58 (0.17-1.97)
Ожирение и
гипертония
4/8
50.0 (5.3-94.7)
4.51 (2.24-9.07)
3.14 (1.54-6.44)
НГН – нарушенная глюкоза натощак
Webber BJ et al. JAMA 2012; 308: 2577-2583
Профилактика и медикаментозное лечение
атеросклеротических заболеваний сосудов –
Некоторые важные события после XIX Конгресса «Человек и лекарство»
ИБС и инсульт остаются ведущими причинами смерти
Изменения выраженности атеросклероза
у бессимптомных молодых людей (США)
Роль потребления кальция, уровня и потребления витамина D
PCSK9 как объект антиатеросклеротических воздействий
Холестерин ЛВП – всё ещё цель терапии?
Микро РНК как потенциальный объект
антиатеросклеротических воздействий
Заключение
Потребление кальция с диетой или в виде добавок
и смертность от сердечнососудистых заболеваний
The National Institutes of Health–AARP Diet and Health Study
Исследование Диета и Здоровье Национального Института Здоровья США
и Американской Ассоциации Пенсионеров
Проспективное исследование в Калифорнии, Флориде, Луизиане, Нью
Джерси, Сев Каролине, Пенсильвании и городах – Атланта и Детройт.
Участники. Всего 388229 мужчин и женщин в возрасте от 50 -71 года
Потребление кальция с пищей (кальций диеты) и в виде добавок
оценено в исходном состоянии (1995-1996).
Кальций добавок включал кальций из мультивитаминов
и индивидуальных отдельных кальцийсодержащих добавок.
На протяжении 12 лет (в среднем) идентифицировано
7904 и 3874 случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний,
соответственно у мужчин и женщин.
Добавки кальция использовали 51% мужчин и 70% женщин.
Xiao Q, et al. JAMA Intern Med 2013, published online Feb 4.
Относительные риски сердечнососудистой смерти,
болезней сердца, и болезней сосудов мозга
для различных величин потребления добавочного кальция (12 лет)
Добавочный кальций
мг/сут
Мужчины
Женщины
ОР (95% ДИ)
ОР (95% ДИ)
Все сердечнососудистые смерти
Точка отсчёта
Точка отсчёта
Точка отсчёта
Точка отсчёта
Точка отсчёта
Точка отсчёта
P для
направленности
Смерти от
болезней сердца
P для
направленности
Смерти от болезней
сосудов мозга
P для
направленности
Xiao Q, et al. JAMA Intern Med 2013, published online Feb 4.
Потребление кальция с диетой или в виде добавок
и смертность от сердечнососудистых заболеваний
The National Institutes of Health–AARP Diet and Health Study
Исследование Диета и Здоровье Национального Института Здоровья США
и Американской Ассоциации Пенсионеров
У мужчин дополнительное потребление кальция
ассоциировалось с повышенным риском
смерти от сердечнососудистых заболеваний
(ОР 1000 vs 0 мг/сут, 1.20; 95% ДИ, 1.05-1.36),
смерти от заболеваний сердца (ОР, 1.19; 95% ДИI, 1.03-1.37)
Xiao Q, et al. JAMA Intern Med 2013, published online Feb 4.
Длительное потребление кальция
и смертность от всех причин и сердечнососудистая смертность:
проспективное продольное исследование
Шведская маммографическая когорта, созданная в 1987-90 гг.
61 433 женщины (год рождения 1914 и 1948),
медиана наблюдения 19 лет.
Оценка питания (диеты) исходно (все) и в 1997 (n=38 984).
Потребление кальция – диета + добавки.
Первичные исходы – смерти от всех причин (n=11 944),
смерти от сердечнососудистых заболеваний (n=3862),
ИБС (n=1932), инсульта (n=1100).
Use of calcium tablets (6% users; 500 mg calcium per tablet) was not on average
associated with all cause or cause specific mortality but among calcium tablet users
withиa dietary calcium intake above 1400 mg/day the hazard ratio for all cause
mortality was 2.57 (95% confidence interval 1.19 to 5.55).
Michaëlsson K et al BMJ 2013;346 (Published 13 Feb 2013)
Длительное потребление кальция
и смертность от всех причин и сердечнососудистая смертность:
проспективное продольное исследование
По сравнению с потреблением 600 - 1000 мг/сут,
потребление более 1400 мг/сут ассоциировалось с более высокой
смертностью от всех причин (ОР 1.40, 95% ДИ1.17 - 1.67),
сердечнососудистых заболеваний (1 49, 1.09 -2.02),
и ИБС (2.14, 1.48 to 3.09).
Использование таблеток кальция (6%, 500 мг кальция в табл)
в среднем не ассоциировалось с общей смертностью
или смертностью от специфической причины.
Но среди принимавших таблетки и потреблением кальция с
диетой выше 1400 мг/сут отношение рисков смерти от всех
причин было 2.57 (95% ДИ 1.19 - 5.55).
Michaëlsson K et al BMJ 2013;346 (Published 13 Feb 2013)
Добавки кальция – использовать или нет?
Д-р Cleland рекомендовал, чтобы люди прекратили принимать
добавки кальция «пока не будут продемонстрированы
их эффективность и безопасность», и что этот совет «должен
определённо относиться к тем, кто принимает эти добавки
от остеопороза, и, вероятно, к тем, кто их принимает
от хронического заболевания почек».
Его рекомендация? «Вероятно наилучшее – это здоровая
сбалансированная диета и отказ от фильтров, уменьшающих
содержание кальция в питьевой воде
Dr J Cleland recommended that people stop taking calcium supplements
"until efficacy/safety is shown," and this advice "should definitely include those taking them
for osteoporosis and should perhaps include those taking them for CKD."
His recommendation? "Having a healthy, balanced diet and avoiding water filters
that reduce calcium in drinking water is probably best."
http://www.theheart.org/article/1509041.do
Уровень 25-гидроокси витамина D и риск ИБС,
инфаркта миокарда и ранней смерти.
Population-Based Study and Meta-Analyses of 18 and 17 Studies
Исходный 25-гидроксивитамин D у 10170 мужчин и женщин
из общей популяции датчан (Copenhagen City Heart Study),
не потреблявших пищи, обогащённой витамином D.
За 29 лет наблюдения у 3100 человек развилась ИБС,
у 1625 был ИМ, 6747 умерли
Метаанализ 17 и 18 исследований: риски ИБС и ранней смерти
в нижней квартиле по отношению к верхней квартиле
распределения уровней витамина D
увеличены на 39% (25%–54%) и 46% (31%–64%)
Brøndum-Jacobsen P et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:XX-XX
Риск ИБС, ИМ и ранней смерти и 25-гидроксивитамин D в плазмы
Multi-variable adjustment for sex, physical activity, smoking, diabetes as categorical and for age, BMI, pack-years smoked,
alcohol consumption, plasma total CH, HDL CH, systolic BP, and glomerular filtration rate as continuous variables
Brøndum-Jacobsen P et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:XX-XX
Уровень 25-гидроокси витамина D и риск ИБС,
инфаркта миокарда и ранней смерти.
Population-Based Study and Meta-Analyses of 18 and 17 Studies
У людей с уровнями 25-гидроксивитамина D
в 1-4-й процентилях по сравнению с людьми в 50-100-й процентилях
корригированный риск ИБС увеличен на 40% (95% CI, 14%–72%),
ИМ – на 64% (25%–114%), ранней смерти - на 57% (38%–78%),
фатальной ИБС/ИМ - на 81% (40%–135%).
Метаанализ 17 и 18 исследований
(77 155 участников и 15 447 случаев смерти): риски ИБС и ранней смерти
в нижней квартиле по отношению к верхней квартиле
распределения уровней витамина D
увеличены на 39% (25%–54%) и 46% (31%–64%)
Brøndum-Jacobsen P et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:XX-XX
Добавки витамина D и профилактика ССЗ
B.G.Nordestgaard не советует принимать добавки витамина D
“Сначала мы нуждаемся в подтверждении, что это благоприятно".
Крупные испытания витамина D
- США Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL, n= 20 000),
результаты в 2016 или 2017,
- Великобритания - Vitamin D and Longevity (VIDAL).
B.G.Nordestgaard: «Самый дешёвый и лёгкий путь получить
достаточно витамина D – позволить солнцу светить на ваша кожу
через регулярные интервалы.
There's been a lot of focus on trying to avoid people getting too much sun, but maybe this has not been balanced.
Сердечно-сосудистые заболевания убивают
гораздо больше людей, чем рак кожи».
Nainggolan L. http://www.theheart.org/article/1451199.do
Профилактика и медикаментозное лечение
атеросклеротических заболеваний сосудов –
Некоторые важные события после XIX Конгресса «Человек и лекарство»
ИБС и инсульт остаются ведущими причинами смерти
Изменения выраженности атеросклероза
у бессимптомных молодых людей (США)
Роль потребления кальция, уровня и потребления витамина В
PCSK9 как объект антиатеросклеротических воздействий
Холестерин ЛВП – всё ещё цель терапии?
Микро РНК как потенциальный объект
антиатеросклеротических воздействий
Заключение
PCSK9
Конвертаза пропротеина плазмы субтилизин/кексин типа 9
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
связывается с рецепторами к ЛНП,
способствует их деградации и повышению уровней ХСЛНП
В популяционных исследованиях у человека показано, что:
• мутации с усилением функции приводят к гиперхолестеринемии;
• мутации утраты функции ассоциируются с низким холестерином ЛНП
и низкой частотой событий коронарной болезни сердца.
Наиболее короткое время
от открытия до цели терапевтического вмешательства !
Fazio S.
http://theheart.medscape.org/
athero.ru
PCSK9 новый объект воздействия в лечении гиперхолестеринемий
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9 – субтилизино
подобная/кексин типа 9 конвертаза пропротеина) – секретируемая
протеаза, опосредующая деградацию рецептора к липопротеинам
низкой плотности.
PCSK9 is a secreted protease that mediates degradation of the LDL receptor.
Horton JD, Cohen JC , Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism.
J Lipid Res 2009; 50: S172
Чрезмерная экспрессия PCSK9 у трансгенных мышей или инфузия
рекомбинантного PCSK9 мышам снижает уровень рецепторов ЛНП
на поверхности гепатоцитов, приводя к гиперхолестеринемии.
PCSK9 is secreted into the plasma by the liver and binds to an epidermal growth factor (EGF)–like repeat within
the extracellular don of the LDL receptor. After internalization, the binding of PCSK9 to the LDL receptor strengthens,
preventing LDL receptors from recycling to the cell surface and leading to their destruction inside cells. Overexpression
of PCSK9 in transgenic mice or infusions of recombinant PCSK9 into mice lowers LDL receptor levels on the surface
of hepatocytes, leading to hypercholesterolemia.
Young SG, Fong LG. Lowering Plasma Cholesterol by Raising LDL Receptors - Revisited. NEJM 2012; 366;12
Деградация рецептора к ЛНП (ЛНПР - LDLR),
обусловленная PCSK9 (PCSK9-mediated degradation of the LDLR).
Horton JD et al.
J. Lipid Res 2009;
50: S172
Связывание PCSK9 с ЛНПР
Потенциальные
точки
приложения
действия
PCSK9
Аутокаталитическое расщепление PCSK9 в эндотелиальном ретикулуме (ER). Продомен
(фиолетовый) остаётся связанным с каталитическим фрагментом (зелёный). Этот комплекс
секретируется в плазму. Секретированный PCSK9 на поверхности клетки связывает
ЛНП-рецептор. Комплекс ЛНПР/PCSK9 входит в клетку с помощью протеина адаптора
(ЛНППА) (не показан). PCSK9 направляет ЛНПР в лизосомы для разрушения.
Заключение статьи J.C.Cohen и соавт.
«Sequence Variations in PCSK9,
Low LDL, and Protection Coronary Heart Disease»
«Варианты последовательностей в PCSK9,
низкие ЛНП и защита от коронарной болезни сердца».
Наблюдения над генетически модифицированными мышами
предполагают, что ингибирование активности PCSK9
усилит снижающее ЛНП действие статинов.
Эти данные вместе с результатами настоящего исследования,
делают PCSK9 привлекательной новой целью терапии,
снижающей ЛНП
Observations in genetically modified mice suggest that inhibition of PCSK9 activity would enhance
the LDL-lowering effects of statins. These findings, together with the results of the current
study, make PCSK9 an attractive new target for LDL-lowering therapy.
Cohen JC et al. N Engl J Med 2006; 354:1264-72.
Лекарства, направленные на PCSK9
Лекарство
Компания
(альтернативное
название)
Агент
Показание
Человеческое
моноклональное антитело
Человеческое
моноклональное антитело
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Моноклональное антитело
Гиперхолестеринемия
Фаза
Гиперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия
Фьюжн протеин
по технологии Аднектин
Антисенс олигонуклеотид
Сердечнососудистые
заболевания
Доклиническая
Гиперхолестеринемия
Доклиническая
Малый пептидный миметик;
Доклиниантагонист ЛНП рецепторов Гиперхолестеринемия ческая
Малая молекула –
модулятор PCSK9
Метаболические
расстройства
http://theheart.medscape.org
athero.ru
Доклиническая
Среднее изменение
от исходной расчётной
концентрации ХСЛНП, %
LAPLACE-TIMI 57: изменения ХСЛНП
2
4
6
Плацебо каждые 2 нед (n=78)
AMG145 105 мг/2 нед (n=79)
8
10
12 Недели
AMG145 70 мг/2 нед (n=79)
AMG145 140 мг/2 нед (n=78)
Среднее изменение
от исходной расчётной
концентрации ХСЛНП, %
Исходный
уровень
Исходный
2
4
6
8
10
12 Недели
уровень
AMG145 280 мг/4 нед (n=79)
Плацебо каждые 4 нед (n=77)
AMG145 350 мг/4 нед (n=79)
AMG145 420 мг/4 нед (n=80)
Giugliano RP et al for the LAPLACE-TIMI 57 Investigators. Lancet 2012. Published Online Nov 6, www.thelancet.com
Пациенты (%)
Giugliano RP et al. Lancet 2012. Published Online Nov 6, www.thelancet.com
LAPLACE: Частота достижения целевых уровней липопротеинов
ХСЛНП
<1.8 ммоль/л
Режим каждые 2 недели
Режим каждые 4 недели
ХС неЛВП
<2.6 ммоль/л
Плацебо (n=78)
АпоВ <0.8 г
Все три цели
AMG145 70 мг (n=78)
AMG145 105 мг (n=78)
AMG145 280мг (n=78)
AMG145 420 мг (n=78)athero.ru
AMG145 350 мг (n=79)
AMG145 140 мг (n=77)
Плацебо (n=77)
Данные клинических испытаний антител к PCSK9
на athero.ru
LAPLACE ,
MENDEL ,
GAUSS ,
Аторвастатин с антителом к PCSK9 или без него при первичной гиперхолестеринемии,
RUTHERFORD
Слайды, посвящённые PCSK9, из доклада Н.А.Грацианского
на конгрессе «Человек и Лекарство» 2012 27/04/2012
ODISSEY Outcomes - cердечно-сосудистые исходы
после ОКС с SAR236553
Запланированное
начало
окт 2012
18000 пациентов возраст >40 лет, 4-6 нед после ОКС, ЛНП >70 мг/дл
• На терапии, основанной на доказанном.
• Вступительная (run-in) фаза 2-4 месяца.
• Исследуемое лекарство – до 64 мес
+ 2 мес наблюдения после его прекращения
Плацебо п/к
Окончание
Март 2018
Первичная конечная точка: смерть от КБС или нефатальный ИМ
или инсульт или НС, требующая госпитализации
Вторичные конечные точки: любое событие, обусловленное КБС;
любое основное событие, обусловленное КБС; любое сердечнососудистое событие; смертность от всех причин; нефатальные ИМ
или инсульт;
athero.ru
Холестерин липопротеинов высокой плотности:
всё ещё цель терапии ?
Вмешательства: ингибиторы белка переносчика эфиров холестерина;
никотиновая кислота;
изменения образа жизни.
Три области противоречий
в отношении использования ингибиторов CETP
как агентов, уменьшающих сердечнососудистый риск
Ингибирование CETP скорее проатерогенно, а не антиатерогенно.
Вопрос останется неотвеченным, пока не будут известны
результаты ведущихся испытаний с клиническими исходами.
Ингибирование CETP приводит
к образованию дисфункциональных частиц ЛВП.
Механизмы ингибирования CETP [разными препаратами,
в частности] дальцетрапибом и анацетрапибом, различны.
На основании имеющихся данных совершенно не ясно,
влияют ли различия в механизмах действия ингибиторов CETP
на их способность уменьшать сердечнососудистый риск.
Для ответа следует на подобные вопросы следует ожидать
результатов ведущихся испытаний с клиническими исходами.
Barter PJ, Rye K-A. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition as a strategy
to reduce cardiovascular risk. J. Lipid Res. jlr.R024075. First Published on May 1, 2012,
dal-OUTCOMES: холестерин липопротеинов высокой плотности
(ЛВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (средние)
Холестерин
ЛВП (мг/дл)
Дальцетрапиб
Плацебо
Холестерин
ЛНП (мг/дл)
Плацебо
Дальцетрапиб
Месяцы
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
dal-OUTCOMES: частота первичной составной конечной точки
– смерть от КБС, основное нефатальное коронарное событие,
или инсульт
Кумулятивная частота
первичного исхода (%)
Плацебо
Дальцетрапиб
Годы
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
dal-OUTCOMES: уровень ХС ЛВП и риск первичной конечной точки
Плацебо
Частота событий
в год (%)
Дальцетрапиб
Частота событий
в год (%)
Исходный холестерин ЛВП (мг/дл), квинтили
Изменения ХСЛВП (мг/дл) от исходного, 1-й месяц, квинтили
Schwartz GG et al. for the dal-OUTCOMES Investigators. NEJM 2012, published Nov 5, 2012, NEJM.org.
Абсолютные
изменения
систолического АД
(мм рт ст)
dal-OUTCOMES: систолическое АД и С-реактивный белок
Плацебо
Дальцетрапиб
+ 0.6 мм рт ст,
р <0.001
С-реактивный белок вч
(мг/л, медиана)
Месяцы
Плацебо
Дальцетрапиб
Исходный
+ 0.2 мг/л,
р <0.001
3 месяца
Schwartz GG. АНА Sci Sessions 2012
Холестерин ЛВП: всё ещё цель терапии ?
Ингибиторы белка переносчика эфиров холестерина:
несмотря ни на что исследования продолжаются
Надежда на (вера в) то, что другие препараты
(анацетрапиб, эвацетрапиб) более активны в отношении
повышения ХСЛВП и снижения ХСЛНП,
и полностью свободны от «нецелевых» эффектов
Ведущеся крупные испытания с клиническими конечными точками
Анацетрапиб - REVEAL
Предполагается включить
Начало
Предполагаемое окончание
30000
Июнь 2011
Январь 2017
Эвацетрапиб - ACCELERATE
Предполагается включить
Начало
Предполагаемое окончание
11000
Октябрь 2012
Сентябрь 2015
Никотиновая кислота после AIM-HIGH
The HPS2-THRIVE trial. Несмотря на AIM-HIGH, вердикт в отношении
ниацина не вынесен, т.к. гораздо более крупное РКИ ниацина
выполняется в настоящее время (ниацин/лапопипрант vs плацебо
на фоне симвастатина ± эзетимиб, n=25000).
Предполагаемое окончание HPS2-THRIVE – 2013 год.
The HPS2-THRIVE trial. Despite AIM-HIGH, the verdict is not yet in for niacin because there is still a much larger niacin RCT in progress.
HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) (niacin/laropiprant vs. placebo on a background
of simvastatin ± ezetimibe, N = 25,000), is anticipated to be completed in 2013.
HPS2-THRIVE – конец 2012 года
Предварительные результаты HPS2-THRIVE показывают,
что комбинация ниацина продлённого освобождения и ларопипранта
к эффективному лечению, основанному на статинах, не вызывает
имеющего клиническое значение уменьшения частоты основных
сосудистых событий (таких как инфаркты миокарда и инсульты).
"The preliminary HPS2-THRIVE results show that, when added to an effective statin-based treatment, the combination
of extended release niacin and laropiprant does not produce clinically meaningful reductions in the rate of major vascular events
(such as heart attacks and strokes."
Merck: исследование HPS 2- THRIVE с препаратом TREDAPTIVE
(ниацин продлённого высвобождения/ларопипрант)
не достигло первичной конечной точки
«HPS2-THRIVE проводила Служба Клин Испытаний Университета Оксфорда.
Включено 25673 пациента (14741 из Европы и 10932 – из Китая)
с высоким риском сердечно-сосудистых событий.
Наблюдение 3.9 года (медиана). Ниацин продлённого освобождения и
ларопипрант плюс терапия статином сравнивались с терапией статином.
Добавление сочетания ниацин/ларопипрант к терапии статином не привело
к достоверному уменьшению риска комбинации случаев коронарной смерти,
нефатальных сердечных приступов [ИМ], инсультов или реваскуляризаций.
В группе получавших ниацин и ларопипрант произошло статистически
достоверное увеличение частоты некоторых типов нефатальных
серьёзных нежелательных событий».
http://www.mercknewsroom.com/press-release/. December 20, 2012 8:30 am EST
Конец никотиновой кислоты (?)
Рекомендация Комитета EMA по Фармаконадзору и Оценке Риска
о комбинации никотиновая кислота/ларопипрант (январь 20130
PRAC считает, что соотношение польза-риск Tredaptive, Pelzont and
Trevaclyn (никотиновая кислота/ларопипрант) отрицательно:
на заседании в январе 2013 гола Комитет EMA по Фармаконадзору
и Оценке Риска (PRAC) заключил, что риск превышает пользу от
Tredaptive, Pelzont и Trevaclyn, идентичных лекарств, используемых
для лечения взрослых с дислипидемией …,
и рекомендовал, что [применение] этих лекарств
должно быть приостановлено.
PRAC considers that benefit-risk balance of Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn (nicotinic acid/laropiprant) is negative
Recommendation by PRAC to be considered by CHMP for final opinion.
During its January 2013 meeting, the EMA’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) concluded that the
risks are greater than the benefits for Tredaptive, Pelzont and Trevaclyn, identical medicines used to treat adults with
dyslipidaemia …, and it recommended that these medicines should be suspended.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/
Tredaptive,_Pelzont_and_Trevaclyn/human_referral_prac_000014.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
Конец никотиновой кислоты !
Мерк сообщает о следующих шагах в отношении Тредаптив
(комбинации ниацина продлённого действия и ларопипранта)
Merck Provides Update on Next Steps for TREDAPTIVE™
(extended-release niacin/laropiprant)
Мерк рекомендует врачам прекратить прописывать TREDAPTIVE.
Мерк также рекомендует врачам своевременно пересмотреть
планы лечения пациентов, принимающих TREDAPTIVE, чтобы
прекратить TREDAPTIVE и рассмотреть другие изменения терапии
для достижения целей лечения их дислипидемии.
Merck is recommending that physicians stop prescribing TREDAPTIVE. Merck is also recommending that physicians
review treatment plans for patients taking TREDAPTIVE in a timely manner to discontinue TREDAPTIVE
and consider other changes in therapy to achieve their dyslipidemia management goals.
Friday, January 11, 2013 7:39 am EST
http://www.mercknewsroom.com/press-release/research-and-development-news/
merck-provides-update-next-steps-tredaptive-extended-rel
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:
a mendelian randomisation study)
Промежуточный
фенотип (уровень ХСЛВП)
Ген
(случаен
- «рандомизация»)
Непрямая ассоциация,
предположительно полностью
обусловленная действием
промежуточного фенотипа
Болезнь (события КБС)
Thomas DC , V Conti DV. Commentary: The concept of ‘Mendelian Randomization.
Int J Epidemiol 2004;33:21
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:
a mendelian randomisation study)
Данные от 19139 случаев инфаркта миокарда (ИМ)
и 50812 контролей без ИМ из 30 исследований.
50763 участника 6 когортных исследований,
из которых у 4228 развился фатальный или нефатальный ИМ.
У случаев ИМ и контролей тестировали каждый из 25 ОНП (SNPs)
на ассоциацию с ИМ (в 30 исследованиях).
Эти 25 ОНП представляли полиморфизмы, которые ассоциировались
с холестерином ЛВП (вместе – генетический индекс – genetic score)
или ЛНП в общегеномных исследованиях ассоциаций с p<5×10–⁸.
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
Использован план Менделевской рандомизации
1. Один ОНП (SNIP), сопряжённый исключительно с ХСЛВП
плазмы (полиморфизм, кодирующий утрату функции в гене
эндотелиальной липазы - LIPG Asn396Ser, rs61755018).
2. Генетический индекс (a genetic score), состоящий из 14 часто
встречающихся ОНП (SNPs), ассоциируемых с ХСЛВП.
Концентрации холестерина ЛВП в плазме
у носителей и не носителей аллели Ser в полиморфизме
LIPG Asn396Ser
ОНП – (SNP) в гене эндотелиальной липазы (LIPG Asn396Ser)
Холестерин ЛВП (ммол/л)
Неносители Ser
Носители Ser
FHS=Framingham Heart Study. CCHS=Copenhagen City Heart Study.
MDC=Malmo Diet and Cancer Study. ARIC=Atherosclerosis Risk in Communities Study.
ОНП – (SNP) однонуклеотидный полиморизм
(single nucleotide polymorphism)
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Ассоциация LIPG Asn396Ser с инфарктом миокарда.
116320 участников 20 исследований. Исследования случай-контроль
Число участников
Случаи Контроли
Все исследования
случай-контроль
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Отношение
шансов
(95% ДИ)
Ассоциация LIPG Asn396Ser с инфарктом миокарда.
116320 участников 20 исследований. Когортные исследования
Число участников
Случаи Контроли
Все когортные
исследования
Все исследования
Voight BF et al. Lancet 2012; 380: 572-580
Отношение
шансов
(95% ДИ)
Холестерин ЛВП плазмы и риск инфаркта миокарда:
исследование с менделевской рандомизацией
(a mendelian randomisation study)
Некоторые генетические механизмы, которые повышают
холестерин ЛВП плазмы, не снижают риск инфаркта миокарда.
Эти данные подвергают сомнению концепцию, согласно которой
повышение холестерина ЛВП плазмы будет единообразно
транслироваться в уменьшение риска инфаркта миокарда.
Some genetic mechanisms that raise plasma HDL cholesterol do not seem to lower risk
of myocardial infarction. These data challenge the concept that raising of plasma
HDL cholesterol will uniformly translate into reductions in risk of myocardial infarction.
Voight B.F, … Kathiresan S
Lancet 11 August 2012 , 380: 572.
Профилактика и медикаментозное лечение
атеросклеротических заболеваний сосудов –
Некоторые важные события после XIX Конгресса «Человек и лекарство»
ИБС и инсульт остаются ведущими причинами смерти
Изменения выраженности атеросклероза
у бессимптомных молодых людей (США)
Роль потребления кальция, уровня и потребления витамина В
PCSK9 как объект антиатеросклеротических воздействий
Холестерин ЛВП – всё ещё цель терапии?
Микро РНК как потенциальный объект
антиатеросклеротических воздействий
Заключение
Обоснование ингибирования микро РНК 33а
для лечения атеросклероза
Протеин, связывающий регуляторный элемент стеролов –
sterol regulatory element-binding protein (SREBP), контролирует
экспрессию генов, участвующих в биосинтезе и потреблении ХС,
а также образовании жирных кислот, фосфолипидов и ТГ.
Гены, кодирующие SREBP у человека, содержат микро РНК miR-33a
(присутствует в гене SREBF2) и miR-33b (в гене SREBF1).
Роденты имеют только miR-33a в гене SREBF2.
miR-33a/b тормозит экспрессию связывающего АТФ кассетного
переносчика А1 (ATP-binding cassette transporter A1 - ABCA1) – насоса,
выводящего ХС из клетки, играющего роль в обратном транспорте ХС
из тканей (например, атерогенных макрофагов) в печень.
ABCA1 переносит свободный ХС из клетки
на бедные липидами частицы апоА1 и образует ЛВП.
Ингибирование miR33 - фармакологическиq метод для увеличения
циркулирующего ЛВП-ХС и усиления обратного транспорта ХС.
О роли микро РНК и участии miR-33 в атерогенезе
Микро РНЛ (miRs) – недавно обнаруженные эндогенные некодирующие
одноцепочечные РНК из 18-20 нуклеотидов, которые образуют новый класс
регуляторов генов.
MicroRNAs (miRs) are recently emerging endogenous, noncoding, single-stranded RNAs of 18–22 nucleotides that
constitute a novel class of gene regulators.
Chen L-J et al. Roles of microRNAs in atherosclerosis and restenosis.
Journal of Biomedical Science 2012, 19:79
Существуют свидетельства того, что miR-33 вовлечена в инициирование
атеросклероза и его прогрессирование через обмен липидов (биогенез ЛВП и
гомеостаз холестерина, жирные кислоты, фосфолипиды и триглицериды,
обмен желчных кислот), воспалительную реакцию, передачу сигналов
инсулина, гомеостаз глюкозы и энергии, прогрессирование клеточного цикла
и пролиферацию, дифференциацию миэлоидных клеток
Several lines of evidence indicate that miR-33 is involved in atherosclerotic initiation and progression including lipid
metabolism (HDL biogenesis and cholesterol homeostasis, fatty acid, phospholipid and triglyceride, and bile acid
metabolism), inflam-matory response, insulin signaling and glucose/energy homeo-stasis, cell cycle progression and
proliferation, and myeloid cell differentiation.
Chen W-J et al. Atherosclerosis 227 (2013) 201e208
МикроРНК-33 в этиологии и патофизиологии атеросклероза
Опосредованная miR-33 регуляция основных факторов риска атеросклероза
Биогенез ЛВП и гомеостаз ХС,
обмен жирных кислот, фосфолипидов и ТГ, желчных кислот.
Обмен липидов
Сигналы к инсулину
Прогрессирование клеточного
цикла и пролиферация
Гомеостаз глюкозы/энергии
Дифференциация
миэлоидных клеток
Воспалительная реакция
Атеросклероз
Chen W-J et al. Atherosclerosis 227 (2013) 201-208
Относительная
плотность (УЕ)
Относительная экспрессия
Относительная
экспрессия mir-33
Анти-miR33 лечение уменьшает экспрессию miR-33 в печени
и вызывает дерепрессию её целевых генов у Ldlr–/– мышей
Rayner KJ et al, J Clin Invest 2011;121(7):2921
(мм2)
Площадь повреждения
Anti-miR33 лечение вызывает регрессию атеросклероза
у Ldlr–/– мышей
Лечение
Срезы синуса аорты
Rayner KJ et al, J Clin Invest 2011;121(7):2921
Rayner KJ et al,
JCI 2011;
121(7):2921
Жир
Воспаление
Коллаген
Ингибирование
miR-33
улучшает
маркёры
стабильности
бляшки
у Ldlr–/–
мышей
(мм2)
Площадь бляшек
Площадь атеросклеротического поражения (%)
Дефицит miR-33 уменьшает атеросклероз у АпоЕ-/- мышей
Horie T et al. J Am Heart Assoc 2012;1, published Nov 8, 2012
Аполипопротеин А-1 (мг/дл)
ХС ЛВП (мг/дл)
Дефицит miR-33 увеличивает ХС ЛВП у АпоЕ -/- мышей.
Horie T et al. J Am Heart Assoc 2012;1, published Nov 8, 2012
Выход холестерина (%)
Относительная
экспрессия (%)
Дефицит miR-33 улучшает удаление (efflux) холестерина
из макрофагов у АпоЕ -/- мышей
Horie T et al. J Am Heart Assoc 2012;1, published Nov 8, 2012
Длительная (12 недель) анти-miR-33 терапия у Ldlr–/– мышей
Относительные уровни РНК в печени
Male, 10-week-old Ldlr –/– mice were injected intraperitoneally with 200 μL saline
(n=5), or 7 mg/kg control (5′-TCCTAGAAAGAGTAGA; n=13) or anti-miR-33 (5′GCAACTACAATGCA; n=11) locked nucleic acid oligonucleotides (Miragen Therapeutics, Inc)
once a week. After 2 weeks on chow, mice were switched to a western diet (WD) containing
21% fat and 1.25% cholesterol for 12 weeks.
Marquart TJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:455-
Размер повреждений (%)
Размер повреждений
(lesions) в дуге аорты (m2×105)
Но длительная (12 недель) анти-miR-33 терапия
не уменьшает прогрессирования атеросклероза
у Ldlr–/– мышей
Marquart TJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:455-
Послесловие. Безусловно, что произошли многочисленные другие
важнейшие события, которые в будущем повлияют на лечение
атеросклероза, но чтобы заметить и осознать их важность нужно ….
Заключение. Некоторые важные события между 2 конгрессами ЧИЛ,
имеющие отношение к проблеме атеросклероза
1. Появились данные исследований с суррогатными
конечными точками, на пациентах с различной выраженностью
ГХС, свидетельствующие, что препараты моноклональных антител
к PCSK9 способны снизить ХСЛНП практически до любого уровня.
Но необходимы испытания (безопасность ! [Мипомерсен])
с клиническими конечными точками)
2. Очередной раз продемонстрирована клиническая неэффективность
(принципиальная невозможность эффективности ?)
вмешательств, направленных на уровень холестерина ЛВП
(но это не остановило «энтузиастов», вложивших огромные деньги)
3. Есть все основания для продолжения изучения роли
восполнения дефицита витамина D в профилактике атеросклероза
4. Ингибирование микро РНК 33 – потенциальный метод лечения
и профилактики атеросклероза сосудов,
но путь к подтверждению этого долог