СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2
реклама
АКТуАльныЕ обзоРы СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА Л.А.Руяткина,д.м.н.,профессор;А.В.Ломова,Д.С.Руяткин,к.м.н. Новосибирскийгосударственныймедицинскийуниверситет,Новосибирск Рассматривается влияние многочисленных факторов, ассоциирующихся с сахарным диабетом 2 типа (СД2), на состояние костной ткани (КТ). Подчеркивается, что исследования последних лет чаще обнаруживают повышение минеральной плотности КТ у больных СД2. В то же время не вызывает сомнений повышенный риск переломов, как вертебральных, так и проксимального отдела шейки бедренной кости, у этой категории больных. Последнее обстоятельство стало определяющим в рубрикации СД2 как фактора риска остеопороза. В связи с этим особое значение приобретает широкий спектр патогенетических воздействий на состояние КТ у больных диабетом. Малоизученным и спорным остается влияние основных характеристик СД: параметров углеводного обмена, длительности заболевания, особенностей сахароснижающей терапии на КТ, особенно в период перименопаузы, что требует дальнейшего изучения данной проблемы. Ключевые слова: сахарныйдиабет2типа,остеопороз,минеральнаяплотностькостнойткани,переломыкостей The article considers the influence of many factors associated with type 2 diabetes mellitus (DM2) on bone status (BS). It is emphasized that recent studies have often shown increasing bone mineral density in DM2 patients. At the same time, an increased risk of fractures, both vertebral and proximal femoral neck, in these patients is also practically assured. The latter fact was the determining factor in the categorization of DM2 as a risk factor for osteoporosis. In this connection, wide range of pathogenetical effects on the bone status in DM2 patients has a special importance. Controversial impact of the major characteristics of DM, such as parameters of carbohydrate metabolism, duration of disease, features of influence of glucose-lowering therapy on BS, especially during perimenopause, remains poorly understood and requires further examination of this problem. Key words: type2diabetesmellitus,osteoporosis,bonemineraldensity,bonefractures П рогрессивно растущая в последние годы распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризует его как неинфекционную пандемию. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается дисфункцией различных органов и систем, и не только сердечно-сосудистой, определяющей заболеваемость и смертность, но и костной ткани (КТ), дисфункция которой помимо обусловленных переломами ургентных аспектов вносит существенный вклад в прогрессирование диабетических макро- и микроангипатий. Актуальность проблемы состояния КТ при СД2 обусловлена увеличением продолжительности жизни, поскольку пик заболеваемости как СД, так и остеопорозом (ОП) приходится на пожилой возраст. Проблемы ОП как причина инвалидизации и смертности больных от переломов костей (особенно проксимальных отделов бедра) занимают четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологическим заболеваниям и СД [1]. Это обусловлено широкой распространенностью ОП, его многофакторной природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения. На основании данных ряда крупных проспективных исследований СД2 лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу как фактор риска остеопоротических переломов, особенно драматических по своим последствиям переломов шейки бедра [2]. Особые акценты во взаимодействие этих двух нозологий вносит формирование эстрогенного дефицита у женщин. После наступления менопаузы костные потери ускоряются до 2–5 % в год в отличие от возрастной физиологической потери с 35–40 лет, составляющей 0,3–0,5 %. Женщины теряют костную массу раньше и быстрее мужчин: в течение жизни в среднем до 35 % кортикальной и около 50 % трабекулярной КТ [3]. ОП — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы КТ в единице объема и нарушением микроархитектоники КТ, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Кость – сложная динамическая система, в которой постоянно и одновременно протекают процессы костного ремоделирования вследствие взаимодействия двух клеточных линий: остеобластов, обеспечивающих образование кости (синтез коллагена и других белков органического матрикса кости, отложение и обмен кальция), и остеокластов, разрушающих КТ [4]. Ремоделирование КТ регулируют многочисленные факторы [5]. Среди них: калъцийрегулирующие гормоны – паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин, кальцитриол; системные гормоны – половые и тиреоидные, глюкокортикоиды, инсулин, соматотропный гормон; ростовые факторы и цитокиновая система RANK/RANKL/ OPG [6, 7], а также местные факторы, продуцируемые самими костными клетками (простагландины, лейкотриены, лизосомальные ферменты и др.). Нарушение цикла ремоделирования на любом этапе может приводить к патологии костного формирования. Поскольку инсулин как системный гормон находится в сложных взаимоотношениях с различными регуляторами ремоделирования, есть все основания полагать сложность процессов патогенеза остеопении и ОП при СД. ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 25 Актуальные обзоры В контексте изучаемой проблемы анализ классификации ОП [1] свидетельствует, что ряд используемых в ней рубрикаций (и соответственно, патогенетических факторов) может быть применен к больным СД2. Кроме первичного ОП (постменопаузального и сенильного) – это различные варианты вторичного ОП, особенно при заболеваниях органов пищеварения и почек. Внимание к факторам риска ОП позволяет выделять больных СД2, наиболее предрасположенных к нему. Это женщины европеоидной и азиатской рас старше 65 лет с низкой физической активностью, недостаточным потреблением кальция и дефицитом витамина D, нередко курильщицы. Снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации также рассматривается как фактор риска ОП. Таким образом, у больных СД2 имеется сочетание нескольких факторов риска ОП и переломов, что обусловливает их кумулятивный эффект. В клинической практике диагностика остеопенического синдрома включает измерение минеральной плотности кости (МПК) и оценку метаболизма КТ. Для оценки МПК используется двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorbtiometry – DXA). Показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК в аксиальном скелете: в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедра (уровень доказательности А). Методы магнитно-резонансной визуализации и микрокомпьютерная томография, в большей степени отражающие параметры микроархитектоники, пока имеют ограниченное распространение. МПК при СД Механизмы развития ОП при СД оценены лишь фрагментарно, и полученные данные противоречивы. Большинство исследований МПК при СД2 проводилось на пожилых больных, т. е. в поздней постменопузе. Если при СД 1 типа (СД1) снижение МПК вполне доказано, то при СД2 выявлены ее повышение, снижение, а также отсутствие изменений. В мета-анализе наблюдательных исследований L. Ma и 26 ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 соавт. (2012) отмечено, что эти противоречия могут быть связаны с различиями в дизайне исследований, методиках определения МПК, выборках больных и наличием осложнений [8]. Изучение состояния МПК при СД2 в течение более полувека отражает трансформацию взглядов на эту проблему. Так, в 1967 г. H.E. Meema и S. Meema обнаружили значительное увеличение кортикального слоя лучевой кости у пожилых женщин с СД по сравнению с женщинами без диабета. Было высказано предположение, что СД защищает кость от развития ОП [9]. С.С. Johnston и соавт. (1985) также сообщили о значительно большей костной массе лучевой кости 79 женщин в постменопаузе (68 % из них получали лечение инсулином) по сравнению с группой контроля [10]. R.S. Weinstock и соавт. выявили некоторое повышение МПК у 28 женщин с СД2 (средний возраст – 59 лет) по сравнению с 207 добровольцами [11]. Однако A. Giacca и соавт. (1988) при исследовании МПК у 100 больных СД2 по сравнению с контрольной группой не отметили достоверных различий как в группе пероральной терапии, так и у получавших инсулин [12]. Эти данные пациентов на инсулинотерапии подтвердили M. Wakasugi и соавт. (1993), показавшие, что МПК у больных СД2 прямо коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и уровнем C пептида в моче, имеет обратную корреляцию с возрастом и длительностью диабета [13]. M. Sosa и соавт. (1996) при оценке МПК с помощью двух различных методов (DXA и компьютерная томография) также не обнаружили изменений у 47 пожилых женщин с СД2 [14]. По данным G. Hampson и соавт. (1998), МПК при СД2 не отличалась от показателя контрольной группы после поправки на ИМТ [15]. F. Gregorio и соавт. (1994) выявили зависимость МПК от степени контроля углеводного обмена: ее снижение при плохом контроле гликемии и улучшение при хорошем [16]. В исследовании T. Majima и соавт. (2005), включившем 145 японских больных СД2 и 95 контрольных лиц, сопоставимых по возрасту и полу, МПК и Z-критерий в дистальном отде- ле лучевой кости при диабете были значительно ниже, причем МПК того же отдела кости у пациентов обоего пола и шейки бедра у женщин отрицательно коррелировала со средним уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), измеренным в течение предыдущих 2 лет [17]. Был сделан вывод об избирательной потере корковой костной массы при СД2, а также о важности хорошего метаболического контроля. Исследование китайских женщин в 2010 г. выявило снижение МПК при СД в постменопаузе без ожирения по сравнению с контрольной группой; при ожирении МПК в группе контроля и при СД была сопоставимой [18]. Однако в последние годы вновь появились данные о повышении МПК при СД2. Так, P. Gerdhem и соавт. (2005) установили, что у пациенток старше 75 лет МПК в области бедра была выше, чем в контроле, на 11 % (р < 0,001), а в позвоночнике – на 8 % (р = 0,03) [19]. В мета-анализе данных Роттердамского исследования показано, что мужчины и женщины с СД2 имели более высокую МПК с более низкой частотой внепозвоночных переломов у женщин. Однако риск переломов бедра был выше в 1,4 раза, хотя МПК этой области при СД2 превышала таковую в группе контроля (Z-критерий – 0,27) [20]. M. Janghorbani и соавт. (2007) в обзоре литературы также показали, что риск перелома бедра был выше в 1,7 раза [21]. В то же время M. Yamamoto и соавт. считают, что МПК не является достаточно чувствительным предиктором риска вертебральных переломов при СД2 [22]. Те же авторы в 2009 г. показали, что СД2 является независимым фактором риска распространенных вертебральных переломов у женщин и мужчин (отношение шансов – 1,9 и 4,7 соответственно после поправки на возраст, ИМТ и МПК [23]. Лабораторная оценка биохимических маркеров процессов ремоделирования кости Эти методики вошла в клинические исследования недавно, что и определяет фрагментарные данные по анализируемой проблеме. К маркерам костного формирования относятся Актуальные обзоры остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I (P1CP, P1NP), общая щелочная фосфатаза (ALP) и ее костный изофермент (bALP). Остеокальцин – основной неколлагеновый белок костного матрикса, синтезируемый остеобластами. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов, поскольку остеокальцин крови – результат нового синтеза, а не высвобождения его при резорбции кости. Определение P1NP может быть полезным для мониторинга постменопаузального ОП, поскольку в этой ситуации он на 74 % выше, чем у здоровых женщин в пременопаузе (p < 0,001) [24]. Картину формирования кости дополняют ассоциирующиеся с активностью остеобластов уровни ALP. Определение bALP информативно при дифференциальной диагнозе заболеваний скелета и печени. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (NTX, CTX), в крови/моче, тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP) крови, отражающая активность остеокластов. DPYR, характеризующий стабильность коллагена, считают самым адекватным маркером резорбции. Выход DPYR из кости в кровь с дальнейшим выведением без метаболических превращений с мочой отражает костную резорбцию при многих видах ОП. Оценить темпы деградации коллагена I типа, составляющего более 90 % органического матрикса кости, также позволяет измерение С-концевых телопептидов (β-CrossLaps). При исследовании костных маркеров у пациентов с СД2 уровень ПТГ и остеокальцина был ниже, чем в контрольной группе у обоих полов (р < 0,01) [24]; при этом показатели коррелируют между собой (г = 0,32–0,34; p <0,01). Пациентки с низким уровнем остеокальцина имели больший риск вертебральных переломов по сравнению с имевшими его более высокий уровень. P. Iglesias и соавт. (2011) выявили у пациентов с ожирением и СД более низкий уровень остеокаль- цина по сравнению с группой лиц с ожирением и нормогликемией в отсутствие различий по уровням Р1NP и β-CrossLaps [25]. A. Shu и соавт. (2012) также продемонстрировал снижение уровней остеокальцина и P1NP у пациенток с СД2 в постменопаузе по сравнению с группой контроля (p ≤ 0,005) [26]. Полученные данные подтверждают мнение об остеокальцине как о “возможном” прогностическом индикаторе заболеваний костей. I. Kanazawa и соавт. (2009) показали, что остеокальцин отрицательно коррелирует с глюкозой плазмы натощак и НbА1с у мужчин и женщин в постменопаузе (р < 0,05) и с процентом жира у мужчин (р < 0,05) [27]. Y.C. Hwang и соавт. (2012) обнаружили, что уровень остеокальцина обратно пропорционален риску развития СД2 независимо от возраста, пола, ИМТ, тощаковой гликемии и уровня адипонектина плазмы [28]. М.Т. Rosato и соавт. [29] показали, что уровни пиридинолинов при СД2 повышались после улучшения контроля гликемии, а R. Okazakiи cоавт. [30] выявили сниженные уровни DPYR, коллагена I типа и β-CrossLaps при улучшении метаболического контроля пациентов с плохо контролируемым СД2. Важно, что у женщин с впервые выявленным СД2 костные маркеры в течение года оставались неизменными [31]. Патогенез ОП при СД Развитие ОП при СД имеет многофакторную природу. Ключевым фактором развития служит дефицит инсулина. Его абсолютный дефицит при СД1 и относительный при СД2 [32] приводит к снижению уровней ростовых факторов, ИФР-связывающих белков и нарушениям в системе роста – инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) [33]. В результате ослабляется стимуляция остеобластов, снижается выработка ими белков костного матрикса и его минерализация; скорость образования остеонов падает на 40 % [34]. У женщин без СД уровень инсулина натощак положительно коррелировал с МПК лучевой кости и позвоночника (р < 0,05) независимо от возраста, ИМТ, соотношения объемов талии и бедер, использования эстроге- нов в постменопаузе, возраста наступления менопаузы, семейной истории диабета, курения и физических упражнений. Увеличение уровня инсулина натощак на каждые 10 мкЕД/мл приводило к увеличению на 0,33 и 0,57 г/см2 МПК лучевой кости и позвоночника соответственно [35]. К числу доказательств анаболического влияния инсулина на КТ можно отнести снижение скорости роста в пубертате и относительно быстрое начало очевидного дефицита МПК у детей с СД1. Различные характеристики МПК при СД1 и СД2 соответствуют характеру инсулиновой секреции (гипо- и гиперинсулинемия). Инсулин in vitro и in vivo улучшает формирование КТ с помощью проостеобластических механизмов. В экспериментах на животных дефицит инсулина ассоциируется с нарушением костной микроархитектоники, которую можно предотвратить инсулинотерапией. Убедительные данные о прямом и опосредованном разноплановом влиянии инсулина на КТ получены в исследовании ALSPAC [36]. По данным Т. Majima и соавт. (2005), уровни инсулина положительно коррелировали с МПК в различных участках осевого скелета, что интересно в контексте клинической особенности СД2 у японцев, – низкой секреции инсулина, предрасполагающей к низкой МПК [17]. Прямые корреляции МПК с дозой инсулина и экскрецией С-пептида с мочой [37] пациентов с СД2 позволили предположить, что гиперинсулинемия (эндогенная и экзогенная) может предотвратить возрастное снижение МПК. Более высокая МПК обнаружена среди пациентов с впервые выявленным СД2 по сравнению с контрольной группой после поправки на ИМТ [38]. Прямая зависимость МПК от инсулинорезистентности и гиперинсулинемии может отражать анаболический эффект инсулина на КТ. Напротив, R. Garg и соавт. (2012), оценивая МПК у женщин с СД2, получавших пероральную сахароснижающую и инсулинотерапию, по сравнению с группой контроля, обнаружили, что показатели МПК в шейке бедра у них значительно ниже [39]. А в проспективном исследовании ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 27 Актуальные обзоры A.V. Schwartz и соавт. (2001) риск перелома стопы у пациентов на инсулинотерапии был более чем в 2 раза выше по сравнению со здоровыми. Влияние гликемии на костный метаболизм остается спорным. При гипергликемии конечные продукты гликирования (AGE) коллагена приводят к снижению прочности кости через механизмы апоптоза, местный дисбаланс секреции ИФР-1 и связывающих его белков под действием пролиферирующих проостеобластов. Показано, что AGE и их рецепторы (RAGE) инициируют оксидативный стресс, вызывая воспалительные реакции в остеобластах и остеокластах, а также в клетках сосудистой стенки, вовлеченных в процессы кальцификации сосудов больных СД [40]. Значимость этих данных демонстрируют M. Yamamoto и соавт. (2009), показавшие, что уровень RAGE является более значимым, чем МПК, предиктором развития вертебральных переломов при СД2 [41]. Гипергликемия также способствует глюкозурии, приводящей к гиперкальцийурии и гипокальциемии, ускоряя потери КТ. Имеются данные о том, что МПК быстрее снижается у пациентов с плохо контролируемым СД2 [42], что противоречит выводу об отсутствии достоверного усиления резорбции КТ на фоне гипергликемии [43]. Показано, что краткосрочное улучшение контроля гликемии снижало потерю костной массы. С другой стороны, уровень HbA1c не был связан с параметрами МПК [20]. Противоречивые данные были получены T.H. Puar и соавт. (2012): для пациентов с HbA1c < 6 % и 6,1–7,0 % вероятность перелома бедра была выше, чем для больных с HbA1c > 8 %: отношение шансов – 3,01 и 2,34 соответственно (р < 0,001) [44]. Дефицит витамина D и кальция может повышать уровень гликемии. С учетом данных о снижении уровня кальцитриола у пациентов с СД формируется представление о его дефиците как о факторе риска развития СД2 со снижением этого риска при терапии препаратами кальция и витамина D. По данным NHANES, 2001–2006, абдоминальное ожирение и недостаточность 25(OH)D 28 ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 синергически индуцируют инсулинорезистентность [45]. У пациентов с СД2 дефицит витамина D может быть связан с недостатком инсулина напрямую или опосредованно через диабетическую нефропатию. Гипоинсулинемия, ингибируя почечную 1α-гидроксилазу, уменьшает продукцию кальцитриола, определяя нарушение всасывания кальция в кишечнике и вторичный компенсаторный гиперпаратиреоз. В связи с гиперкальцийурией (на фоне гипергликемии, гиперфильтрации и, возможно, наличия дефекта тубулярной реабсорбции) и снижением всасывания кальция в кишечнике развивается его отрицательный баланс. Гиповитаминоз D также приводит к развитию мышечной слабости и нейропатии, увеличивая вероятность падений и, соответственно, переломов. Показано, что диабетическая периферическая нейропатия тесно связана с дефицитом витамина D [46]. L.H. Soderstrom и соавт. (2012) подтвердили, основываясь на результатах NHANES, что дефицит витамина D связан с симптомами периферической нейропатии даже после поправки на демографические факторы, ожирение, сопутствующие заболевания, использование препаратов лечения нейропатии, продолжительность диабета и гликемический контроль [45]. Таким образом, среди предполагаемых механизмов ОП при СД большое значение имеют диабетические микроангиопатии (нейро- и нефропатия), а также поражение микрососудов, ухудшающее кровоснабжение КТ [20, 33]. В то же время вследствие автономной нейропатии и кальциноза артериол периферический кровоток может усиливаться, способствуя периферической остеопении в результате возрастания активности остеокластов в дистальных отделах конечностей [47]. Риск падений, усиливающийся при наличии периферической нейропатии, суммируется с аналогичным влиянием низкой физической активности. Последнее обстоятельство может быть связано и с изменениями в центральной нервной системе. Так, в эксперименте продемонстрировано, что снижение уровня физической актив- ности при гипергликемии может быть результатом метаболических нарушений дофаминергических нейронов. Диабетическая нефропатия кроме нарушения образования в почках активных форм витамина D приводит к гиперфосфатемии, вносящей вклад в развитие вторичного гиперпаратиреоза. При СД2 у мужчин показатели микроальбуминурии были значительно выше, а МПК поясничного отдела позвоночника и бедра ниже по сравнению с женщинами. Взаимосвязь наличия диабетической ретинопатии с риском переломов у пожилых больных СД2 (относительный риск – 5,4) выявлена в Blue Mountains Eye Study [48]. Пациенты с ОП часто страдают от атеросклероза и сосудистой кальцификации, предшествующей как сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности, так и переломам. Во Фрамингемском исследовании за 25-летний период показано, что потеря кортикальной костной массы связана с прогрессированием атеросклеротической кальцификации аорты у женщин [49]. E. Schulz и соавт. (2004) считают, что она является значимым предиктором низкой МПК и переломов костей у женщин в постменопаузе [50]. Y.Z. Bagger и соавт. (2006) показали, что выраженная кальцификация аорты, суррогатный маркер атеросклероза выраженно коррелировали с низкой МПК и быстрой потерей костной массы проксимального отдела бедренной кости [51]. Эти результаты совпали с данными L.B. Tanko и соавт. (2003), выявившими обратную пропорциональную зависимость МПК проксимального отдела бедренной кости от выраженности кальцификации аорты [52]. В унисон показанной зависимости продемонстрирован высокий риск возникновения ОП у больных с выраженным атеросклеротическим поражением сонных и/или бедренных артерий. Данный феномен может означать, что именно проксимальный отдел бедренной кости, кровоснабжаемый конечными ветвями артерий, более уязвим к ОП, чем поясничный отдел позвоночника с его избыточным магистральным артериальным питанием. Актуальные обзоры Были обобщены общие компоненты патогенеза ОП и сосудистых заболеваний, в первую очередь артериальной кальцификации [53], которые включают: возрастные механизмы, оксидативный стресс, хроническое воспаление, курение, дефицит эстрогенов, гиповитаминоз C, D и K, почечную недостаточность с особым акцентом в указанных взаимосвязях на СД. Среди вариантов сосудистой кальцификации особое внимание с позиций взаимосвязи с ОП и СД привлекает кальцификация медии (медиальный склероз Менкеберга), развивающийся в результате активных процессов, сходных с остеогенезом [54]. Именно этот вариант наиболее характерен для больных СД. Кальцификация интимы в поздней стадии развития атеросклеротических бляшек преимущественно происходит в коронарных и сонных артериях, а также в аорте, в то время как склероз Менкеберга наиболее типичен для бедренных артерий [53]. Кальцификация сосудов снижает их эластичность, ухудшает регуляцию гемодинамики. Это один из ключевых факторов риска последующих ишемических событий, включая фатальные. Связь между повышенной костной резорбцией и сосудистой кальцификацией подтверждается тем фактом, что ингибиторы костной резорбции – бисфосфонаты – имеют сходный эффект in vivo в отношении сосудистой кальцификации. Также обсуждается плейотропный эффект статинов на состояние костной ткани. Показан их стимулирующий эффект in vitro и in vivo на синтез BMP-2, мощного регулятора дифференцировки и активности остеобластов. Экспериментальное обоснование анаболического эффекта статинов на КТ согласуется с данными многих наблюдательных исследований о сниженном риске переломов, особенно шейки бедра, на фоне терапии этими препаратами – даже после поправки на возраст, ИМТ и другие методы лечения. К сожалению, не было предпринято попытки анализа этих благоприятных эффектов в клинических исследованиях, разработанных для оценки сердечно-сосудистых исходов [55]. Активно обсуждалась роль ожирения в отношении риска переломов и потери костной массы в постменопаузе [56]. Возможная протективная связь массы тела с КТ имеет ряд объяснений: •повышение массы тела увеличивает механическую нагрузку на скелет, способствуя укреплению кортикальной кости; •ассоциация увеличения жировой ткани с повышенной секрецией костно-активных анаболических гормонов β-клетками поджелудочной железы (инсулина, амилина и прептина) и костно-активных факторов адипоцитами (эстрогенов, лептина и адипонектина). Однако согласно противоположному мнению, масса жировой ткани не оказывает протективного эффекта на КТ. Накапливается все больше доказательств того, что жировая инфильтрация костного мозга не может оказывать положительное влияние на процессы ремоделирования и МПК. Содержание жировой ткани в костном мозге повышается при старении, гипогонадизме, увеличении висцерального жира и при вторичных причинах остеопороза: СД2, избытке глюкокортикостероидов, иммобилизации. Этот факт, верифицированный с помощью магнитнорезонансной томографии, может быть связан с повышенным риском переломов. G. Muscogiuri и соавт. (2010) показали, что у тучных лиц без СД со сниженным уровнем 25-гидроксикальциферола был более высокий ИМТ. С помощью мультивариантного анализа авторы доказали, что ИМТ служит самым мощным предиктором концентрации витамина D [57], объясняя увеличение частоты переломов у этой категории пациентов, несмотря на характеристики МПК. Сахароснижающая терапия может влиять на состояние КТ. У женщин с СД2 на инсулинотерапии относительный риск переломов бедра составил 2,66, на терапии пероральными сахароснижающими препаратами – 1,8, не получающих медикаментозную терапию – 1,17 [58]. Известен факт снижения МПК на фоне терапии глитазонами [59]. По данным исследования ADOPT, выявлено увеличение риска переломов костей конечностей без повышенного риска переломов позвоночника или бедра, что предполагает негативное влияние глитазонов на кортикальный слой кости. Лечение пиоглитазоном значимо ассоциируется с распространенными вертебральными переломами у женщин в постменопаузе, но не у мужчин. Напротив, метформин может уменьшать риск переломов [60], что, однако, не подтверждено в исследовании случай–контроль. На фоне инсулинотерапии риск переломов увеличивался, но не за счет снижения МПК, а вследствие увеличения частоты падений на фоне гипогликемий. Остеотропными эффектами, вероятно, обладают инкретины: глюкагоноподобный полипептид-2 (ГПП-2) и гастроингибирующий полипептид (ГИП). Рецепторы к ГПП-2 обнаружены на остеокластах, а введение физиологических доз ГПП-2 снижало резорбцию кости in vivo. Рецепторы к ГИП расположены на остеобластах, их активация приводит к повышению секреции коллагена I типа и щелочной фосфатазы [61]. M. Monami и соавт. (2011) в мета-анализе показали, что лечение ингибиторами дипептидилпептидазы 4-го типа может снижать риск переломов костей [62]. Хроническое воспаление как патогенетическая характеристика метаболического синдрома и риска развития СД2, нарушая функцию остеобластов, приводит к снижению прочности кости. Важно помнить, что интерлейкин-6 (ИЛ-6) секретируется подкожной клетчаткой, а его уровень коррелирует с ИМТ и чувствительностью к инсулину, помимо важной роли этого цитокина в патогенезе диабетической нефропатии. Эти данные соотносятся с повышенной продукцией ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО) у женщин с ОП в постменопаузе [63]. Подтверждена способность ИЛ-6 повышать резорбцию кости при дефиците половых гормонов в эксперименте [64]. Обнаружена связь низкой продукции ИЛ-10, прямого ингибитора остеокласто- и остеобластогенеза с гипергликемией, высоким уровнем HbA1c, СД2 и дислипидемией [65]. Как и ИЛ-1, ФНО способствует образованию остеокластов в культуре ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 29 Актуальные обзоры воздействий на состояние КТ у больных диабетом. Малоизученным и спорным остается влияние основных характеристик СД: параметров углеводного обмена, длительности заболевания, особенностей сахароснижающей терапии на КТ, особенно в период перименопаузы. Атеросклероз вносит важные акценты в “пересечения” ОП, СД2 и постменопаузы, обосновывая необходимость и актуальность дальнейшего изучения данной проблемы. костного мозга. При этом способность ФНО стимулировать формирование остеокластов в стромальных клетках зависит от уровня ИЛ-1 [66]. Кроме того, остеолизис, индуцированный ФНО, зависит от продукции колониестимулирующего фактора макрофагов [67]. В естественных условиях было показано участие ФНО в увеличении содержания кальция в сыворотке крови мышей, стимуляции формирования новых остеокластов и резорбции костной ткани. Заключение Итак, исследования последних лет чаще обнаруживают повышение МПК у больных СД2. При этом уже не вызывает сомнений повышенный риск переломов, как вертебральных, так и проксимального отдела шейки бедренной кости, у этой категории больных. Последнее обстоятельство стало определяющим в рубрикации СД2 как фактора риска ОП. В связи с этим особое значение приобретает широкий спектр патогенетических 1. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: 12.Giacca A, Fassina A, Caviezel F, et al. Bone fully automated serum assay for total N-terminal практическое руководство для врачей / 2-е mineral density in diabetes mellitus. Bone propeptide of type I collagen in postmenopausal изд., перераб. и доп. М., 2000. 196 с. 1988;9(1):29–36. ЛИТЕРАТУРА 2. Lipscombe LL, Jamal SA, Booth GL, Hawker GA. 13.Wakasugi M, Wakao R, Tawata M, et al. Bone osteoporosis. Clin Chem 2008;54(1):188–96. 22.Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Kaji The risk of hip fractures in older individuals with mineral density measured by dual energy H, Sugimoto T. Bone mineral density is not diabetes: a population-based study. Diabetes x-ray absorptiometry in patients with non- sensitive enough to assess the risk of vertebral insulin-dependent diabetes mellitus. Bone fractures in type 2 diabetic women. Calcif Tissue Care 2007;30(4):835–41. 3. Лазебник Л.Б., Маличенко С. Б. Первичный остеопороз: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач 1999. № 7. 4. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий (Обзор литературы) // 1993;14(1):29–33. 14.Sosa M, Dominguez M, Navarro MC, et al. Bone mineral metabolism is normal in non- Kaji H, Sugimoto T. Diabetic patients have an insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes increased risk of vertebral fractures independent Complications 1996;10(4):201–5. 15.Hampson G, Evans C, Petitt RJ, et al. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 gen- Нефрология и диализ 2004. Т. 6. № 1. Int 2007;80(6):353–58. 23.Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, of BMD or diabetic complications. J Bone Miner Res 2009;24(4):702–09. 24.Robins SP, Woitge H, Hesley R, et al. Direct, 5. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром otypes and bone turnover in premenopausal enzyme-linked при заболеваниях эндокринной системы и women with diabetes mellitus. Diabetologia deoxypyridinoline as a specific marker for 1998;41(11):1314–20. measuring bone resorption. J Bone Miner Res постменопаузальный остеопороз. Дисс. докт. 16.Gregorio F, Cristallini S, Santeusanio F, мед. наук. М., 2001. 318 с. 6. Hofbauer L, Rachner Т. Die rolle immunoassay for urinary 1994;9(10):1643–49. des Filipponi P, Fumelli P. Osteopenia associated 25.Iglesias P, Arrieta F, Pinera M, et al. Serum in with non-insulin-dependent diabetes mellitus: concentrations of osteocalcin, procollagen Knochenstoffwechsel. Forbildung Osteologie what are the causes? Diabetes Res Clin Pract type 1 N-terminal propeptide and beta-Cross- 2010;3(5):118–21. 1994;23(1):43–54. Laps in obese subjects with varying degrees RANK/RANKL/OPG Signalwegs of glucose tolerance. Clin Endocrinol (Oxf) 7. Sagalovsky S, Schönert М. RANKL-RANK-OPG 17.Majima T, Komatsu Y, Yamada T, et al. system and bone remodeling: a new approach Decreased bone mineral density at the distal on the treatment of osteoporosis. Clin Exptl radius, but not at the lumbar spine or the femo- Pathol 2011;10(2):146–53. ral neck, in Japanese type 2 diabetic patients. turnover in type 2 diabetes mellitus. Osteoporos Osteoporos Int 2005;16(8):907–13. Int 2012;23(2):635–41. 8. Ma L, Oei L, Jiang L, et al. Association between 26.Shu A, Yin MT, Stein E, et al. Bone structure and 27.Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M, et al. bone mineral density and type 2 diabetes mel- 18.Zhou Y, Li Y, Zhang D, Wang J, Yang H. litus: a meta-analysis of observational studies. Prevalence and predictors of osteopenia and Serum osteocalcin level is associated with glu- Eur J Epidemiol 2012;27(5):319–32. osteoporosis in postmenopausal Chinese women cose metabolism and atherosclerosis parameters with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol 9. Meema HE, Meema S. The relationship of diabetes mellitus and body weight to osteoporosis in elderly females. Can Med Assoc J 2010 Dec;90(3):261–69. Metab 2009;94(1):45–9. 19.Gerdhem P, Akesson K. Rates of fracture in 28.Hwang YC, Jeong IK, Ahn KJ, Chung HY. participants and non-participants in the Circulating osteocalcin level is associated with Osteoporosis Prospective Risk Assessment study. improved glucose tolerance, insulin secretion mass and sex steroid concentrations in post- J Bone Joint Surg Br 2007;89(12):1627–31. and sensitivity independent of the plasma adi- menopausal Caucasian diabetics. Metabolism 20.Vestergaard P. Discrepancies in bone miner- 1967;96(3):132–39. 10.Johnston CC Jr, Hui SL, Longcope C. Bone 1985;34(6):544–50. 11.Weinstock RS, Goland RS, Shane E, et al. Bone mineral density in women with type II diabetes mellitus. J Bone Miner Res 1989;4(1):97–101. 30 2011;75(2):184–88. ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 al density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes - a meta-analysis. Osteoporos Int 2007;18(4):427–44. 21.Garnero P, Vergnaud P, Hoyle N. Evaluation of a ponectin level. Osteoporos Int 2012;23(4): 1337–42. 29.Rosato MT, Schneider SH, Shapses SA. Bone turnover and insulin-like growth factor I levels increase after improved glycemic control in Актуальные обзоры noninsulin-dependent diabetes mellitus. Calcif eral density in patients with type 2 diabetes. and osteoporosis--from clinical observation Tissue Int 1998;63(2):107–11. Diabetes Care 2009;32(12):2263–68. towards molecular understanding. Osteoporos Int 2007;18(3):251–59. 30.Okazaki R, Totsuka Y, Hamano K, et al. 42.Kwon DJ, Kim JH, Chung KW, et al. Bone min- Metabolic improvement of poorly controlled eral density of the spine using dual energy X-ray 55.Bauer DC. HMG CoA reductase inhibitors and the noninsulin-dependent diabetes mellitus decreas- absorptiometry in patients with non-insulin- skeleton: a comprehensive review. Osteoporos es bone turnover. J Clin Endocrinol Metab dependent diabetes mellitus. J Obstet Gynaecol 1997;82(9):2915–20. Res 1996;22(2):157–62. 31.Miazgowski T, Noworyta-Zietara M, Safranow 43.Cutrim DM, Pereira FA, de Paula FJ, Foss MC. K, Ziemak J, Widecka K. Serum adiponectin, Lack of relationship between glycemic control Int 2003;14(4):273–82. 56.Шишкова В.Н. Ожирение и остеопороз (обзор) // Остеопороз и остеопатии 2011. № 1. 57.Muscogiuri G, Sorice GP, Prioletta A, et al. bone mineral density and bone turnover markers and bone mineral density in type 2 diabetes mel- in post-menopausal women with newly diag- litus. Braz J Med Biol Res 2007;40(2):221–27. 25-Hydroxyvitamin D concentration corre- nosed Type 2 diabetes: a 12-month follow-up. 44.Puar TH, Khoo JJ, Cho LW, et al. Association lates with insulin-sensitivity and BMI in obe- Diabet Med 2012;29(1):62–9. 32.Jehle PM, Jehle DR, Mohan S, Böhm BO. Serum between glycemic control and hip fracture. J Am sity. Obesity (Silver Spring) 2010;18(10): Geriatr Soc 2012;60(8):1493–97. 1906–10. levels of insulin-like growth factor system com- 45.Soderstrom LH, Johnson SP, Diaz VA, Mainous 58.Nicodemus KK, Folsom AR; Iowa Women’s ponents and relationship to bone metabolism in AG 3rd. Association between vitamin D and Health Study. Type 1 and type 2 diabe- Type 1 and Type 2 diabetes mellitus patients. J diabetic neuropathy in a nationally representa- tes and incident hip fractures in postmeno- Endocrinol 1998;159(2):297–306. tive sample: results from 2001–2004 NHANES. pausal women. Diabetes Care 2001;24(7): 33.Isidro ML, Ruano B. Bone disease in diabetes. Diabet Med 2012;29(1):50–5. 46.Shehab D, Al-Jarallah K, Mojiminiyi OA, Al Curr Diabetes Rev 2010;6(3):144–55. 1192–97. 59.Kanazawa I, Yamaguchi T, Yano S, et al. Baseline 34.Maor G, Karnieli E. The insulin-sensitive glucose Mohamedy H, Abdella NA. Does Vitamin D atherosclerosis parameter could assess the risk transporter (GLUT4) is involved in early bone deficiency play a role in peripheral neuropa- of bone loss during pioglitazone treatment growth in control and diabetic mice, but is thy in Type 2 diabetes? Diabet Med 2012; in type 2 diabetes mellitus. Osteoporos Int regulated through the insulin-like growth fac- 29(1):43–9. tor I receptor. Endocrinology 1999;140(4): 1841–51 35.Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D. Does hyperinsulinemia preserve bone? Diabetes Care 47.Forst T, Pfützner A, Kann P, et al. Peripheral osteopenia in adult patients with insulin- al. Metformin reverts deleterious effects of dependent diabetes mellitus. Diabet Med advanced glycation end-products (AGEs) on 1995t;12(10):874–79. osteoblastic cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 48.Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ. 1996;19(12):1388–92. 2010;21(12):2013–18. 60.Schurman L, McCarthy AD, Sedlinsky C, et 2008;116(6):333–40. 61.Bollag RJ, Zhong Q, Ding KH, et al. Glucose- 36.Sayers A, Lawlor DA, Sattar N, Tobias JH. The Risk factors for fractures of the wrist, shoul- association between insulin levels and cortical der and ankle: the Blue Mountains Eye Study. dependent insulinotropic peptide is an integra- bone: findings from a cross-sectional analysis of Osteoporos Int 2002;13(6):513–18. tive hormone with osteotropic effects. Mol Cell pQCT parameters in adolescents. J Bone Miner Res 2012;27(3):610–18. 49.Kiel DP, Kauppila LI, Cupples LA, et al. Bone loss Endocrinol 2001;177(1–2):35–41. and the progression of abdominal aortic calcifi- 62.Monami M, Cresci B, Colombini A, et al. Bone D, cation over a 25-year period: the Framingham fractures and hypoglycemic treatment in type 2 Koshiyama H. Does insulin use increase bone heart study. Calcif Tissue Int 2001;68:271–76. diabetic patients: a case-control study. Diabetes mineral density in patients with non-insulin- 50.Schulz E, Arfai K, Liu X, Sayre J, Gilsanz V. dependent diabetes mellitus? Arch Intern Med Aorticcalcification and the risk of osteopo- 63.Zheng SX, Vrindts Y, Lopez M, et al. Increase rosis and fractures. J ClinEndocrinol Metab in cytokine production (IL-1 beta, IL-6, TNF- 2004;89:4246–53. alpha but not IFN-gamma, GM-CSF or LIF) by 37.Fukunaga Y, Minamikawa J, Inoue 1997;157(22):2668–69. 38.Dennison EM, Syddall HE, Aihie Sayer A, et Care 2008;31(2):199–203. stimulated whole blood cells in postmenopausal al. Type 2 diabetes mellitus is associated with 51.Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, Qin G, increased axial bone density in men and women Christiansen C, Prospective Epidemiological Risk osteoporosis. Maturitas 1997;26(1):63–71. from the Hertfordshire Cohort Study: evidence Factors Study Group. Radiographic measure of 64.Bellido T, Jilka RL, Boyce BF, et al. Regulation for an indirect effect of insulin resistance? aorta calcification is a site-specific predictor of of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone Diabetologia 2004;47(11):1963–68. bone loss and fracture risk at the hip. J Intern mass by androgens. The role of the androgen 39.Garg R, Chen Z, Beck T, et al. Hip geometry in diabetic women: implications for fracture risk. Metabolism 2012;61(12):1756–62. 40.Yamagishi S. Role of advanced glycation end products (AGEs) in osteoporosis in diabetes. Med 2006;259:598–605. 52.Tanko LB, Bagger YZ, Christiansen C. Low receptor. J Clin Invest 1995;95(6):2886–95. 65.Poli V, Balena R, Fattori E, et al. Interleukin-6 bone mineral density in the hip as a marker deficient mice are protected from bone loss of advanced atherosclerosis in elderly women. caused by estrogen depletion. EMBO J Calcif Tissue Int 2003;73:15–20. 1994;13(5):1189–96. 53.Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue D, et al. 66.Wei S, Kitaura H, Zhou P, Ross FP, Teitelbaum SL. 41.Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Molecular, endocrine, and genetic mecha- IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis. J Sugimoto T. Low serum level of the endogenous nisms of arterial calcification. Endocr Rev secretory receptor for advanced glycation end 2004;25:629–72. Curr Drug Targets 2011;12(14):2096–102. products (esRAGE) is a risk factor for prevalent 54.Hofbauer LC, Brueck CC, Shanahan CM, vertebral fractures independent of bone min- Schoppet M, Dobnig H. Vascular calcification Clin Invest 2005;115(2):282–90. 67.Kitaura H, Zhou P, Kim HJ, et al. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis. J Clin Invest 2005;115(12):3418–27. ФАРМАТЕКА № 5 — 2013 31
