В Несахарный диабет и синдром полидипсии-полиурии В.С. Лукьянчиков

Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
Несахарный диабет и синдром
полидипсии-полиурии
Профессор
В.С. Лукьянчиков
Институт возрастной физиологии РАО, Москва
ряду общеизвестных обменно-эндокринных нозологий практические врачи обычно рассматривают несахарный диабет (НД) как редкий и малосущественный антоним сахарного диабета, а полидипсию-полиурию (ПП) и
вовсе считают банальным симптомом. Объясняется это,
возможно, тем, что частота НД в популяции составляет
сотые и даже тысячные доли процента, а ПП на первый
взгляд не кажется серьезной клинической проблемой.
Между тем повсеместно отмечается рост заболеваемости
НД, ну а предполагаемая безобидность ПП чаще всего не
соответствует действительности. Дело в том, что НД и
другие формы ПП отражают серьезные проблемы со стороны двух жизненно важных систем – ЦНС и мочевыделительной, поэтому своевременная и точная диагностика
этих синдромов весьма актуальна.
В
Определение, классификация,
этиология, патогенез
НД и другие синдромы ПП являются коморбидными,
т.е. не только клинически, но и патогенетически близкими, точнее, взаимосвязанными состояниями, в основе
которых лежит снижение концентрационной функции
почек вследствие нарушения секреции или действия
гипоталамического гормона вазопрессина. Вазопрессин, который чаще называют антидиуретическим гормоном (АДГ), вырабатывается нейроэндокринными клетками гипоталамуса, накапливается в задней доле гипофиза
и оттуда поступает в кровоток. Функция АДГ – усиление
реабсорбции воды из собирательных канальцев нефрона
и возвращение ее в кровоток. Это действие АДГ осуществляет через V2-рецепторы, расположенные на мембранах эпителиальных клеток собирательных канальцев.
При недостатке АДГ, равно как и при нарушении V2рецепторов или разрушении эпителиальных клеток, почки неэффективно реабсорбируют воду, что сопровождается полиурией.
Таким образом, основным, по сути, синдромообразующим, признаком и фактором рассматриваемой патологии является полиурия. Критерием полиурии считают
выделение мочи более 2 л на м2 площади тела в сутки, или
более 40 мл/кг веса/сут [1]. Причины и патогенетические
механизмы НД и ПП лежат в основе многочисленных классификаций, одна из которых представлена ниже.
Классификация НД и синдрома ПП
I. Центральный несахарный диабет (ЦНД):
1. Наследственно-генетический НД (DIDMOAD, аутосомно-доминантный, рецессивный, Х-сцепленный в рамках синдрома Мартена-Олбрайта).
1418
2. Дисфункционально-диспластический НД (синтез
неполноценного АДГ или нейрофизина, септико-оптическая дисплазия).
3. Гестагенный НД и функциональный НД у младенцев до 1 года (повышенное разрушение вазопрессина
определенными ферментами).
4. Органический:
а) нейроинфекция (бактериальная, цитомегаловирус, токсоплазмоз и др.);
б) черепно-мозговая травма, хирургическое вмешательство в гипоталамо-гипофизарной области
головного мозга, лучевая терапия на эту область;
в) опухоль гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, глиома, герминома, пинеалома);
г) метастазы в гипоталамо-гипофизарную область
головного мозга;
д) гипоксия, ишемия или кровоизлияние в гипоталамо-гипофизарной области мозга;
е) лимфоцитарный нейрогипофизит, гранулематозы (ТВС, саркоидоз, гистиоцитоз).
5. Идиопатический НД.
II. Почечный несахарный диабет (ПНД):
1. Нарушение осмотического градиента в собирательных канальцах:
а) органической природы (нефрит, нефроз, амилоидоз, ХПН);
б) ятрогенное и симптоматическое (осмотические
диуретики либо осмотический диурез на фоне
глюкозурии или гиперкальциемии, недостаток в
диете соли и белка).
2. Нарушение чувствительности собирательных
канальцев к АДГ:
а) наследственный Х-связанный дефект V2-рецепторов;
б) дефект гена AQP-2 (нарушение синтеза цАМФ,
аденилатциклазы);
в) постобструктивная уропатия, пересадка почки,
гипокалиемия;
г) ятрогения (литий, демеклоциклин, метоксифлуран, сольвентные диуретики, карбамазепин).
III. Психогенная или первичная полидипсияполиурия (ППП):
1. Психогения (шизофрения).
2. Ятрогения (рекомендация врача пить больше жидкости, пристрастие к лечебным чаям и сборам, прием
лекарств, вызывающих сухость во рту и жажду, – антихолинергические препараты, клонидин, фенотиазиды).
3. Дипсогения (снижение порога осморецепторов
гипоталамического центра жажды).
4. Идиопатическая ППП.
РМЖ
№ 28, 2013
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
IV. Сольвентная полидипсия-полиурия (СПП):
1. Избыточное введение электролитов (NaCL,
NaHCOз).
2. Избыточное введение неэлектролитов (глюкоза,
декстраны, осмотические диуретики).
3. Избирательный или тотальный дефект канальцевой реабсорбции сольвентов (постобструктивная уропатия, неосмотические диуретики, гипоальдостеронизм,
синдром Фанкони, синдром Олбрайта и др.).
Применительно к типологии уместно добавить, что
ЦНД, ПНД и ППП нередко называют синдромами водной
полиурии, а СПП, соответственно, – сольвентной полиурией.
Перечисленные в классификации причинные факторы ЦНД реализуются двумя патогенетическими механизмами: первый – это недостаточная секреция АДГ, второй
– дефектность молекул АДГ или нейрофизина. Считается, что преобладает первый вариант, характерный для
морфологического повреждения гипоталамо-гипофизарной области. Впрочем, четко разделить органический
и функциональный варианты ЦНД практически невозможно. Отчасти эту задачу помогают решить дегидратационная проба и сопоставительный анализ осмолярности крови и мочи в ходе этой пробы, на основе чего выделяют четыре варианта или типа ЦНД (рис. 1).
При первом варианте ЦНД (на графике обозначен
цифрой 1) имеется незначительное повышение осмолярности мочи в ответ на рост осмолярности плазмы, что
свидетельствует о практически полном отсутствии АДГ.
Для ЦНД второго типа (2) характерен ступенеобразный
рост осмолярности мочи, что указывает на дефект осморецепторного механизма стимуляции секреции АДГ. При
ЦНД третьего типа (3) секреция АДГ в ответ на стимуляцию запаздывает, а четвертый тип (4) характеризуется
сниженным секреторным ответом на стимулы.
Наиболее частым «органическим» вариантом ЦНД
является синдром, связанный с повреждением гипоталамо-гипофизарной области головного мозга. Имеется в виду не только черепно-мозговая травма в общепринятом смысле, но и нейрохирургическое вмешательство, в
частности гипофизэктомия. Удаление гипофиза, как правило, сопровождается тяжелым синдромом ПП, но прогноз в
большинстве таких случаев благоприятный, т.к. повреждение гипофиза или его ножки не ведет к ретроградной атро-
Рис. 1. Типология ЦНД с учетом секреции
и активности АДГ [2]
№ 28, 2013
фии соответствующих ядер гипоталамуса. У этих больных
ЦНД обычно ремитирует в течение 3–4 мес. [3].
Хуже прогноз ЦНД после лучевой терапии, которую
нередко предпринимают по поводу опухоли или дисфункции гипоталамо-гипофизарной области. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер очень чувствительны к лучевому воздействию, поэтому развивающийся в
таких случаях НД имеет стойкий, необратимый характер [4].
ЦНД опухолевого генеза чаще всего связан с супраселлярными новообразованиями: краниофарингиомой,
пинеаломой, редко – метастатическим поражением
гипоталамуса. Интраселлярные опухоли гипофиза по
изложенной выше причине ЦНД обычно не вызывают. И
только при распространении опухоли за пределы турецкого седла, с ее инвазией в гипоталамус, появляется
несахарное мочеизнурение.
Повреждение гипоталамо-гипофизарной области в
результате гипоксии, ишемии, кровоизлияния или вследствие гранулематозного процесса (туберкулез, саркоидоз,
сифилис, гистиоцитоз, эозинофильный гранулематоз) –
исключительно редкие, казуистические причины ЦНД [3].
Некоторые авторы допускают возможность иммунопатологической природы ЦНД в виде аутоиммунной
деструкции определенных гипоталамических ядер или
образования антител к АДГ [1, 4].
ПНД также имеет много причин и тоже только два
главных патогенетических механизма: уменьшение
осмотического градиента в собирательных канальцах
нефрона и нарушение чувствительности канальцев к АДГ.
Нужно заметить, что конкретные случаи ПНД могут быть
полиэтиологическими, т.е. связанными с несколькими
причинами, причем этиологические факторы могут реализовываться путем сочетания обоих патогенетических
механизмов [5]. Это очень затрудняет диагностику ПНД,
а главное, выбор эффективного метода лечения.
Этиология большинства случаев ППП относится к
сфере психопатологии. Вместе с тем, повышенный прием жидкости может быть связан с климатическими, социальными, этническими и другими факторами и обычаями
или с заболеваниями, которые сопровождаются
сухостью рта и зева (сахарный диабет, синдром Шегрена), наконец, с приемом некоторых лекарств, которые
вызывают сухость слизистых [2, 3].
Патогенез ППП проходит в две стадии. Сначала полиурия на фоне избыточного приема воды носит компенсаторный характер и обусловлена увеличением ОЦК с повышением клубочковой фильтрации. Но уже через 3–4 дня на фоне
усиленной клубочковой фильтрации происходит «вымывание» электролитов и белков из клеток канальцевого эпителия и из интерстициального пространства нефрона. В
результате нивелируется осмотический градиент между
интерстицием канальцев и мочой в их просвете, что сопровождается уменьшением реабсорбции воды. На этой стадии
полиурия становится не компенсаторным, а самостоятельным патологическим феноменом и сопровождается избыточной потерей жидкости, падением ОЦК, дегидратацией и
жаждой, т.е. развитием аутоятрогенного почечного НД.
Согласно классификации, два первых варианта сольвентной ПП обусловлены избыточным поступлением в кровоток и усиленным выведением почками растворимых субстанций – сольвентов, которые имеют электролитную и
РМЖ
1419
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
неэлектролитную природу. В отличие от ПНД при СПП
уменьшение осмотического градиента между первичной
мочой и интерстицием нефрона вызвано повышением
осмолярности первичной мочи из-за высокой концентрации в ней сольвента. Однако результат тот же – падает
реабсорбция воды. Клиницисты такой вариант СПП называют осмотическим диурезом. Он возникает на фоне глюкозурии, в случае повышенного потребления с пищей поваренной соли, сахара, соды либо при массивной инфузии
этих сольвентов или как результат применения так называемых осмотических диуретиков – маннитола и мочевины.
Третий патогенетический вариант СПП связан с усиленным почечным клиренсом сольвентов без их повышения в крови. Этот вариант обусловлен морфологическим
повреждением или дисфункцией нефрона вследствие
некоторых заболеваний или ситуаций, а также под влиянием неосмотических диуретиков [3, 5].
Клинические проявления
и диагностика
Главные клинические проявления всех четырех форм
синдрома ПП практически одинаковы. Это неукротимая
жажда и полидипсия, поллакиурия и полиурия. Впрочем, наличие и яркость ведущих симптомов существенно
варьируют в зависимости от этиологии, патогенеза, длительности синдрома, возраста пациента, других факторов
и условий. На фоне указанных основных симптомов часто
отмечаются сухость слизистых и кожи, периферические
или тотальные отеки, артериальная гипертензия или гипотония, аритмия сердца, нарушение нервно-мышечной
возбудимости в виде парестезий, мышечной слабости или
в форме судорожного синдрома. Специфическая симптоматика наследственно-генетических, соматических,
инфекционных и других заболеваний, которые вызвали
синдром ПП или коморбидны этому синдрому, дополняет,
а чаще ретуширует, т.е. смазывает клиническую картину.
В целом, на клинической основе диагностировать синдром ПП, а тем более провести дифференциальную диагностику, очень сложно. Во-первых, известны стертые, или
асимптоматические, формы ЦНД, когда имеется только
никтурия, а жажда и полидипсия возникают исключительно при ограничении доступа к воде. Во-вторых, у пожилых
людей и пациентов с некоторыми формами синдрома ПП
снижена чувствительность гипоталамического центра
жажды, поэтому опорные симптомы – жажда, полидипсия
и полиурия – маловыраженны. С другой стороны, потребление чрезмерно большого количества воды, более 20 л в
сутки, считается признаком ПП [1].
Как и клинические, лабораторные проявления ярче
всего выражены при ЦНД. Основными лабораторными
признаками являются повышение осмолярности крови
(норма 280–300 мосм/л), гипернатриемия выше 145
ммоль/л, низкая относительная плотность (1005 г/л и
ниже) и низкая осмолярность мочи (меньше 300 мосм/л
при норме 600–1200 мосм/л). Осмолярность, точнее
осмоляльность, лучше определять с помощью осмометра. В клинической практике пользуются формулами для
расчета осмолярности [6]:
ОП (осмолярность плазмы крови) = 2 (сыв. К+ +
сыв. Na+) + Мочевина + 0,03.
1420
ОМ (осмолярность мочи )= 33,3 умножить на две
последние цифры показателя относительной плотности мочи.
Сравнительно простой задачей является диагностика
сольвентной полиурии. Распознать синдром помогает
анамнез, т.е. прием или инфузия сольвента, и относительно легкое клиническое течение – умеренная полиурия не
более 5 л за сутки, отсутствие неутолимой жажды и эксикоза. Плотность и осмолярность мочи при СПП не ниже
1010 г/л и 300 мосм/л соответственно. Верифицирует
диагноз определение в моче повышенного содержания
глюкозы, мочевины, натрия, кальция, гидрокарбоната.
Базовые лабораторные симптомы трех вариантов
водной полиурии, т.е. ЦНД, ПНД и ППП, идентичны. В
какой-то мере верифицировать ЦНД помогает определение в крови АДГ, но этот тест сложен, к тому же не позволяет дифференцировать ПНД и ППП. В начальной фазе
ППП и в некоторых случаях ПНД отсутствует никтурия,
фиксируется умеренная гипонатриемия и увеличение
ОЦК, в то время как ЦНД всегда сопровождается гипернатриемией и сокращением ОЦК. Однако эти отличия
кратковременные и маловыраженные.
Единственным способом дифференцировать три формы водной полиурии является двухступенчатая функционально-фармакологическая проба [2]. Утром в день пробы
пациента взвешивают, фиксируют АД и ЧСС, определяют
осмолярность крови и мочи. После этого пациент прекращает пить, а есть может только сухую пищу. За ним ведется непрерывное наблюдение, каждый час фиксируются
перечисленные параметры. Проба немедленно прекращается, если масса пациента снизилась более чем на 3%,
жажда стала невыносимой, а клинические симптомы
дегидратации и гиповолемии резко усилились.
В норме, а также у больных с непродолжительной
ППП через 2–4 ч осмолярность мочи сравнивается с
осмолярностью плазмы и превышает 650 мосм/л. При
НЦД низкая исходная осмолярность мочи (50–200
мосм/л) в ходе пробы не достигает уровня осмолярности
плазмы, а спустя 3–4 ч наступает плато, когда осмолярность мочи колеблется в пределах +30 мосм/л.
Если проба с сухоедением отрицательная, в/в, в/м или
подкожно вводят 2 мкг десмопрессина и через 1 ч снова
определяют осмолярность мочи. У пациентов с ЦНД и
гестационным НД осмолярность мочи прирастает более
чем на 50%, при ПНД повышение меньше 50%, но существенно больше 10%, при ППП прирост меньше 10% [1, 4].
Изложенная проба и другие приемы не всегда позволяют дифференцировать многочисленные этиологические и патогенетические варианты рассматриваемых
синдромов. К примеру, известны смешанные формы синдрома ПП, когда сочетаются ЦНД и ПНД, или когда при
психогенной полидипсии выявляется дефицит АДГ. Иногда нарушение секреции АДГ носит перемежающийся
характер, варьируя от глубокого снижения до резкого
повышения. Для уточнения формы ЦНД и ПНД приходится прибегать к генетическим, бактериальным, серологическим, иммунологическим и морфологическим методам, использовать МРТ, другие формы интроскопии.
Таким образом, диагностика синдрома ПП – трудоемкий, многоступенчатый и длительный процесс, включающий множество лабораторных, инструментальных и
РМЖ
№ 28, 2013
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
интроскопических методов. Алгоритм диагностики представлен на рисунке 2.
Лечение синдромов
полиурии-полидипсии
В настоящее время специфическим средством лечения большинства случаев синдрома ПП являются лекарственные препараты на основе десмопрессина. Это синтетический аналог гипоталамического АДГ, но в отличие от
АДГ десмопрессин связывается только с V2-рецепторами
эпителия почечных канальцев и практически не взаимодействует с V1-рецепторами в гладких мышцах. Благодаря
этому десмопрессин не повышает артериальное давление
и не вызывает спазма гладкой мускулатуры желудка,
кишечника и других внутренних органов.
Десмопрессин является препаратом выбора для лечения ЦНД и гестагенного НД. В аптечной сети имеется множество оригинальных препаратов и дженериков десмопрессина в форме таблеток, спрея, капель и инъекций. Не
потеряла значения и масляная взвесь пролонгированного
действия вазопрессин-таннат. Однако препарат не пользуется популярностью, т.к. плохо дозируется и часто вызывает инфильтраты в месте инъекции. Подбор дозы любого из
этих препаратов эмпирический. В процессе подбора осуществляется строгий контроль за самочувствием пациента,
уровнем натрия крови, осмолярностью крови и мочи.
При легком течении ЦНД (тип 2, 3, 4) можно использовать карбамазепин 200–600 мг 2 раза/сут или клофибрат 500 мг 4 раза/сут.
Нефрогенный НД лечат гидрохлоротиазидом 500–100
мг/сут в сочетании с ингибиторами простагландинов
(индометацин, нестероидные противовоспалительные
препараты).
Для лечения тяжелой формы ППП помимо специфических психотропных средств назначают диету, богатую
белком и солью, а также проводят многократные внутривенные инфузии белковых и солевых растворов.
Понятно, что в каждом случае синдрома ПП надо
использовать все возможности для уточнения причин и
механизмов его развития, после чего предпринять каузальное и патогенетическое лечение.
Литература
1. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет. Современные аспекты
диагностики и лечения// Леч. врач. 2006. № 10. С. 42–47.
2. Стритен П., Мозес А., Миллер М. Болезни нейрогипофиза // Внутренние болезни (пер. с
анг.). / Под ред. Е. Браунвальд и др. М.: Медицина, 1997. Т. 9. С. 74–93.
3. Мельниченко Г.А., Петеркова В.А., Фофанова О.В. Диагностика и лечение несахарного диабета (метод. реком.) М., 2003. 26 с.
4. Пигарова Е.А. Несахарный диабет: эпидемиология, клиническая симптоматика, подходы к
лечению. http/www. pharmapf.ru
5. Джорджи А. Нарушение функции канальцев. В кн.: Руководство по нефрологии (пер. с анг.)
/ Под ред. Д. Витворт, Д. Лоренс. М.: Медицина, 2000. С. 262–276.
6. Крячкин В.А. Формулы и расчеты в интенсивной терапии. СПб.: СПб ГМУ, 2000. 33 с.
Жажда, полидипсия, полиурия, низкая относительная плотность мочи
Исключить хронический пиелонефрит, амилоидоз почек, постобструктивный синдром, ХПН,
серповидно-клеточную анемию, гипокалиемию (<3,6 ммоль/л), гиперкальциемию, продолжительный
прием диуретиков, препаратов лития, димеклоциклина или других нефротоксических агентов
Дегидратационная проба с почасовым контролем веса, ЧСС, АД, осмолярности мочи
Осмолярность мочи каждый час возрастает
не менее чем на 30 мосм/л и за 4–6 ч
достигает 650 мосм/л и более
Прирост осмолярности мочи <30 мосм/л/ч,
а в конце пробы осмолярность мочи
<500 мосм/л (иногда <200)
Легкая ППП
Проба с введением 0,2 мкг десмопрессина
Осмолярность мочи не растет или прирост <50%
Осмолярность мочи возрастает >50%
Нефрогенный НД или длительная ПП
ЦНД (уточнить форму синдрома)
Многодневная диета с высоким содержанием белка и соли или многократная инфузия соответствующих растворов
Осмолярность мочи постепенно растет
Осмолярность мочи остается низкой
ПП
Нефрогенный НД
Рис. 2. Схема диагностики синдрома ПП
№ 28, 2013
РМЖ
1421