этиологию, патогенез, клинику, диагностику

Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
Иркутский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения и социального развития
О.В. Шагун, Л.Ю. Хамнуева, Л.С.Андреева,
Э. М. Кихтенко
Синдром гиперкортицизма
Классификация, этиология, патогенез, клиника, диагностика,
дифференциальная диагностика, лечение.
Учебное пособие
Иркутск, 2009 г.
Печатается по разрешению ЦКМС Иркутского
медицинского университета от 22.01.2007 года.
государственного
Учебное пособие «Синдром гиперкортицизма. Классификация, этиология,
патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение.»
подготовлено сотрудниками кафедры эндокринологии ИГМУ Шагун О.В.,
д.м.н. Хамнуевой Л.Ю., Кихтенко Э.М., к.м.н. Андреевой Л.С.
В настоящем пособии подробно рассматривается гиперкортицизм – как
синдром различных заболеваний. Представлены современные взгляды на
классификацию, этиологию, патогенез, клинику, диагностику, лечение
данной патологии. Особое внимание уделено разделу дифференциальной
диагностики синдрома гиперкортицизма. Данное пособие предназначено для
студентов старших курсов медицинских вузов.
Издание 2-ое, переработанное и дополненное.
Рецензент: Зав. кафедрой госпитальной терапии ИГМУ, д.м.н. Г.М. Орлова
Учебная цель: преподать студентам современные знания об этиологии,
патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и дифференциальной
диагностике синдрома гиперкортицизма. Используя полученные знания,
научить студентов определять тактику ведения пациентов с синдромом
гиперкортицизма.
Студент должен знать:
1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы.
2. Строение коры надпочечников,
гормоны, секретируемые корой
надпочечников и их биологическое действие.
3. Схему стероидогенеза в коре надпочечников.
4. Методы функционального исследования коры надпочечников.
5. Побочное действие гормонов коры надпочечников.
6. Клинические формы гиперкортицизма.
7. Понятие болезни и синдрома Иценко-Кушинга.
8. Этиологические факторы и патогенез болезни и синдрома ИценкоКушинга.
9. Основные клинические проявления синдрома и болезни ИценкоКушинга.
10.Лабораторную и инструментальную диагностику синдрома и болезни
Иценко-Кушинга.
11.Дифференциальную диагностику синдрома гиперкортицизма.
12.Методы лечения различных форм гиперкортицизма.
13.Алгоритм ведения больных с синдромом гиперкортицизма.
14.Прогноз, диспансеризацию больных с синдромом гиперкортицизма.
Студент должен уметь:
1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить основные
признаки гиперкортицизма.
2. Назначить дополнительные лабораторные и инструментальные
исследования.
3. Распознать клинические симптомы и лабораторные критерии
стероидного сахарного диабета, вирильного синдрома, язвенной
болезни желудка, остеопороза
4. Провести и оценить функциональные пробы для уточнения функции
коры надпочечников.
5. Определить изменения на краниограмме и МРТ при аденоме гипофиза
6. Провести дифференциальный диагноз болезни Иценко-Кушинга со
сходными заболеваниями (гипоталамический синдром, синдром
Иценко-Кушинга, синдром поликистозных яичников).
7. Выбрать тактику лечения пациента в зависимости от клинической
формы гиперкортицизма.
8. Определить показания к оперативному лечению при болезни и
синдроме Иценко-Кушинга.
9. Проводить диспансерное наблюдение больных с гиперкортицизмом.
ОСНОВНЫЕ АНАТОМИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Надпочечники — парные органы, состоящие из двух отличающихся
друг от друга в эмбриологическом и морфологическом отношении слоев:
коркового и мозгового. Корковое вещество рассматривают как
самостоятельную
аденогипофиззависимую,
а
мозговое
—
как
аденогипофизнезависимую
эндокринные
железы,
вырабатывающие
специфические гормоны.
1. ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Мозговое вещество надпочечников образуется на 6-7-й неделе
эмбриогенеза. Клетки имеют эктодермальное происхождение, поскольку
развиваются из симпатических ганглиев, элементы которых (симпатогонии)
дифференцируются в двух направлениях: в симпатобласты (нейробласты),
из которых формируются клетки зрелых симпатических ганглиев, и в
феохромобласты (парасимпатические клетки), которые постепенно
развиваются в характерные хромаффинные клетки мозгового вещества
надпочечников.
Корковое вещество надпочечников развивается на 5-й неделе
эмбриогенеза
из
вентральной
части
целомического
эпителия,
расположенного между первичными почками. Вначале образуется фетальная
кора, состоящая из ацидофильных клеток. Начиная с 10-й недели
внутриутробного развития, формируется дефинитивная кора надпочечников
за счет мелких базофильных клеток.
Дифференцировка коркового вещества надпочечников на три зоны
наблюдается у плода человека уже с 3-го месяца внутриутробного развития.
К этому периоду относят и начало внутренней секреции. У плода последних
месяцев развития наблюдается сформированное корковое вещество с
выраженными признаками секреторной активности. Мозговое вещество к
моменту рождения не вполне развито, но способно к секреции.
Соединительнотканный остов надпочечника полностью формируется только
к моменту рождения.
2. ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИИ И ТОПОГРАФИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Надпочечники - небольшие уплощенные органы длиной 4-6см,
шириной 2-3см, толщиной 1-2см. Масса окончательно устанавливается к 20
годам и составляет около 5г. каждый. В возрасте от 20 до 50 лет строение
надпочечников существенно не меняется. При старении в них происходят
изменения атрофического характера. Правый надпочечник несколько
меньше левого и имеет форму треугольника; левый напоминает полулуние.
Надпочечники окружены общей с почкой капсулой (fascia renalis), но
отделены от почки прослойкой жировой клетчатки, толщина которой
зависит от возраста и конституциональных особенностей. У детей она
выражена слабо, с возрастом увеличивается. Благодаря непосредственной
близости к брюшной аорте надпочечники обильно снабжаются кровью.
Артерии, кровоснабжающие надпочечники человека, делят на основные и
дополнительные. Основными источниками артериального кровоснабжения
являются средняя, верхняя и нижняя надпочечниковые артерии, которые
отходят соответственно от аорты, нижней диафрагмальной и почечной
артерии (рис.1). Источниками дополнительных (добавочных) артерий
являются дуговая артерия жировой капсулы почки, добавочная почечная
артерия и артерия яичка (яичника). Иногда, кроме перечисленных, в
кровоснабжении могут участвовать верхняя брыжеечная, чревная и
внутренняя половая артерии.
Рис. 1. Кровоснабжение надпочечников (по Ellison, 1960). а - правая почка: 1 - почечная
вена; 2 - почечная артерия; 3 - нижняя надпочечниковая артерия; 4 - средняя
надпочечниковая артерия; 5 - надпочечник; 6 - правая нижняя диафрагмальная артерия с
ветвями верхней надпочечниковой артерии; 7 - нижняя полая вена; 8 - аорта;
б - левая почка: 1 - левая нижняя диафрагмальная артерия с ветвями верхней
надпочечниковой артерии; 2 - надпочечник; 3 - нижняя надпочечниковая артерия; 4 центральная вена левого надпочечника.
Формирование венозной системы начинается на границе коркового и
мозгового вещества, где выявлены артериоловенулярные анастомозы. В
сетчатой зоне коры надпочечников капилляры расширяются и приобретают
характер синусов, переходящих в венозные синусоиды мозгового вещества.
Соединяясь вместе, эти синусоиды дают начало венам, которые в итоге
сливаются в центральную вену надпочечника. Отток венозной крови
осуществляется через систему центральной вены в мозговом веществе и
поверхностных вен в корковом веществе.
Справа центральная вена впадает в нижнюю полую вену. Длина
центральной вены не превышает 8 мм. (иногда 1-2 мм.). Встречаются
различные особенности впадения центральной вены правого надпочечника:
в печеночные, полую, почечную вены или в угол между полой и почечной
венами. Иногда из правой железы выходят две, а иногда три крупные вены,
которые впадают в нижнюю полую вены. Слева средняя длина вены 2-4см,
просвет ее обычно шире, чем справа. Направляясь вниз, она может
удваиваться, впадая одной ветвью в почечную, другой - в нижнюю
диафрагмальную вену.
3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
На долю коры приходится 80% массы и объема надпочечника. В коре
надпочечника выделяют три зоны:
 клубочковую (прилегает к капсуле надпочечника)
 пучковую
 сетчатую (граничит с мозговым веществом).
1. Клубочковая зона занимает 5 % объема коркового вещества
надпочечника, клетки клубочковой зоны синтезируют минералокортикоиды
(МК), основным представителем является альдостерон.
2. Пучковая, наиболее широкая зона, занимает 70 % коркового
вещества.
В
клетках
пучковой
зоны
происходит
биосинтез
глюкокортикоидов (ГК) — кортизола и кортикостерона.
3. Сетчатая зона составляет 25 % толщины коркового вещества. В
сетчатой зоне синтезируются половые гормоны - андрогены.
Биосинтез стероидных гормонов надпочечников происходит из общего
для них предшественника - холестерина. Основным гормоном,
регулирующим
образование
ГК
в
надпочечниках,
является
адренокортикотропный гормон (АКТГ), который также стимулирует
образование андрогенов, а в высоких (нефизиологических) дозах - секрецию
альдостерона.
Биосинтез кортикостероидных гормонов (В.С. Лукьянчиков, А.П.
Калинин, Р.А. Агаев, 1991) представлен на схеме 1.
Биосинтез альдостерона увеличивается в результате стимулирующего
действия на кору надпочечников ангиотензина II, АКТГ, серотонина и
цАМФ. Активность ренина является доминирующим фактором в регуляции
секреции альдостерона. Установлено, что ангиотензин, калий, серотонин и
АКТГ стимулируют биосинтез альдостерона на ранних этапах, связанных с
превращением холестерина в прегненолон, и не оказывают влияния на
заключительные этапы биосинтеза. Эффективность их действия зависит от
соотношения ионов калия и натрия в организме. При гипонатриемии почки
выделяют ренин, под влиянием которого в крови из ангиотензина I
образуется ангиотензин II, повышающий секрецию альдостерона.
Глюкокортикоидные гормоны (ГК). Биологически активными ГК в
порядке
убывания
активности
являются
кортизол,
кортизон,
кортикостерон,
11-дезоксикортизол
и
11-дегидрокортикостерон.
Важнейшим и наиболее активным является кортизол. Он секретируется
надпочечниками в количестве 18-20мг в сутки. Поступающий в
кровообращение кортизол связывается с α2-глобулином (транскортином),
который вырабатывается в печени. Более 95% кортизола крови связано с
транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной
фракцией гормона, осуществляющей биологические эффекты. Эстрогены и
тиреоидные гормоны повышают содержание транскортина. Наряду с этим
кортизол связывается также с альбуминами, имеющими меньшее сродство с
кортизолом по сравнению с транскортином.
Схема 1. Биосинтез кортикостероидных гормонов.
Секреция кортизола имеет суточный ритм: наибольшая секреция
наблюдается в ранние утренние часы (6-8 ч), в 18-20 ч. концентрация в
крови в 2-2,5 раза ниже, чем утром.
Основным местом обмена кортизола является печень, однако почки,
кишечник и легкие также принимают участие в метаболизме
кортикостероидов. Период полураспада кортизола составляет 80 - 110 мин. В
печени под влиянием ферментов 5β- и 5α-редуктаз происходят удаление
превращение кортизола в тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон. Эти
метаболиты образуют парные соединения с глюкуроновой и серной
кислотами, а так как эфиры этих соединений (глюкурониды) хорошо
растворяются и плохо связываются с белками крови, они экскретируются с
мочой.
Физиологические эффекты ГК гормонов: ГК являются важными,
необходимыми для жизни гормонами, которые принимают участие в
регуляции обмена веществ в организме:
Влияние на углеводный обмен: ГК повышают концентрацию глюкозы в
крови за счет усиления глюконеогенеза (ГНГ) в печени и снижения
утилизации глюкозы на периферии (периферический антагонизм действию
инсулина), усиливают гликогенолиз.
Влияние на жировой обмен: оказывают двойственное действие.
Усиливая процессы ГНГ и гликогенолиза, повышая уровень глюкозы в
крови и, следовательно, секрецию инсулина, они способствуют липогенезу.
Одновременно с этим, оказывая пермиссивное действие на КА и гормон
роста, усиливают липолиз, повышают содержание в крови жирных кислот
(ЖК). При чрезмерном поступлении в кровь ГК усиливается синтез жира и
происходит его перераспределение (преимущественное отложение в области
шеи, лица, туловища, живота).
Влияние на белковый обмен: Для ГК характерен преимущественно
катаболический эффект, особенно в мышечной ткани. ГК уменьшают
поступление аминокислот в клетку. В печени они стимулируют синтез
белка.
Влияние на минеральный обмен: ГК обладают небольшим
минералокортикоидным действием, способствуют реабсорбции натрия и
воды в почечных канальцах, уменьшают реабсорбцию кальция из
желудочно-кишечного тракта.
Влияние на костную ткань: ГК уменьшают секрецию гормона роста,
при этом нарушается образование хряща и костной ткани, кальций из
костной ткани вымывается в кровь, одновременно повышается экскреция
кальция с мочой.
Влияние на АД: ГК совместно с альдостероном, КА и другими
вазоактивными пептидами принимают участие в поддержании нормального
АД, потенцируя влияние КА на стенку сосуда.
Влияние на систему кроветворения: ГК стимулируют образование
эритроцитов, нейтрофильных гранулоцитов, тромбоцитов, уменьшают
количество лимфоцитов и эозинофилов.
Противовоспалительное действие: ГК угнетают все компоненты
воспалительной реакции, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят
экссудацию и миграцию лейкоцитов, снижают фагоцитоз, уменьшают
образование соединительной ткани, синтез коллагена.
Регуляция секреции ГК осуществляется двумя механизмами:
гипоталамо-гипофизарным и механизмом обратной связи. В гипоталамусе
вырабатывается гормон кортиколиберин, стимулирующий продукцию
аденогипофизом кортикотропина (АКТГ). Под влиянием АКТГ
активируется продукция ГК пучковой зоной коры надпочечников. АКТГ
также стимулирует меланоциты, усиливая пигментацию кожи.
Механизм обратной связи заключается в том, что уровень ГК в крови
регулирует продукцию кортиколиберина и АКТГ. При снижении в крови
содержания ГК повышается секреция кортиколиберина и АКТГ и наоборот.
АКТГ, как и кортизол, имеет суточный ритм секреции (максимум секреции
наблюдается в ранние утренние часы, минимум в 20-24 ч).
Минералокортикоиды (МК). К ним относятся являются альдостерон,
дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон. Наиболее активным
является альдостерон.
Физиологические эффекты минералокортикоидных гормонов.
Влияние на минеральный обмен: альдостерон стимулирует реабсорбцию
натрия в почечных канальцах, способствует задержке натрия в организме,
повышает уровень натрия в крови. Одновременно уменьшает реабсорбцию
калия в почечных канальцах, способствует выделению калия из организма и
уменьшает его содержание в крови.
Влияние на водный обмен: альдостерон задерживает воду в организме,
увеличивая реабсорбцию ее в почечных канальцах.
Влияние на АД: альдостерон способствует повышению АД, т.к. под
влиянием альдостерона задерживаются натрий и вода в стенках артерий и
они становятся повышенно чувствительны к сосудосуживающему действию
КА. Кроме того, под влиянием альдостерона увеличивается ОЦК.
Влияние на воспалительный процесс: альдостерон стимулирует
воспаление.
Продукция альдостерона регулируется следующими факторами:
• активностью ренинангиотензиновой системы (РААС);
• концентрацией в крови ионов натрия и калия;
• уровнем кортикотропина в крови;
• уровнем предсердного натрийуретического гормона в крови.
Мозговое вещество надпочечников (около 10% массы всего
надпочечника) продуцирует катехоламины (КА) - адреналин, норадреналин,
дофамин.
Главный секрет мозгового вещества - адреналин, доля которого
составляет примерно 80% всех катехоламинов. Вне мозгового вещества
адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый
в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется
преимущественно in situ (80 % от общего количества); остальная часть
норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и
достигает своих мишеней с кровью.
Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α- и βадренергические. Адреналин связывается как с α-, так и с β-рецепторами,
активизируя их, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы
обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к
гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается
главным образом с α-рецепторами.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.
Синдром гиперкортицизма объединяет различные по этиологии и патогенезу заболевания, клиническая картина которых обусловлена
гиперпродукцией глюкокортикоидов, прежде всего кортизола.
Классификация гиперкортицизма (Марова Е.И., 1999).
I. ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.
- Эндогенный гиперкортицизм.
1. Болезнь Иценко-Кушинга (опухоль гипофиза или гиперплазия
кортикотрофов адено-гипофиза).
2. Синдром Иценко-Кушинга (опухоль коры надпочечника,
доброкачественная - кортикостерома или злокачественная кортикобластома; микро- и макроузелковая дисплазия коры
надпочечников.
3. АКТГ-эктопированный синдром (опухоли эндокринной и
неэндокринной системы, секретирующте кортикотропинрилизинггормон (КРГ) и/или АКТГ.
- Экзогенный гиперкортицизм.
1. Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга, связанный с длительным
применением синтетических кортикостероидов.
II. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.
Наблюдается при
- ожирении
- заболеваниях печени
- алкоголизме
- пубертатно-юношеском диспитуитаризме
- гипоталамическом синдроме
- сахарном диабете
III. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.
- беременность
ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.
Симптомокомплекс эндогенного гиперкортицизма, известный под
названиями "болезнь Иценко-Кушинга" и "синдром Иценко-Кушинга",
объединяет различные по этиологии и патогенезу заболевания, клиническая
картина которых обусловлена гиперпродукцией глюкокортикоидов, прежде
всего кортизола. В зарубежной литературе используют единый термин
"синдром Иценко-Кушинга" для обозначения любой клинической формы
гиперкортицизма с последующим ее уточнением. В нашей стране
традиционно применяют два термина: при наличии гормонально-активной
опухоли гипофиза, секретирующей АКТГ - "болезнь Иценко-Кушинга", при
наличии опухоли или гиперплазии в надпочечниках, секретирующей
кортизол -"синдром Иценко-Кушинга".
Этиология и патогенез.
1. Болезнь Иценко-Кушинга.
Причинные факторы болезни Иценко-Кушинга:
 черепно-мозговая травма,
 инфекционные заболевания,
 нейротропные инфекции (грипп, менингит и др.),
 хронические интоксикации,
 нарушения регуляторных механизмов в гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системе под влиянием психических травм,
осложненных беременности и родов, тяжело протекающих соматических заболеваний.
Впервые гипотезу о гипоталамической природе заболевания
предположил Н.М. Иценко в 1924 г., а H.Cushing в 1932 г. - гипофизарную,
связанную с базофильной аденомой гипофиза.
На основании современных данных предложена схема патогенеза
болезни Иценко-Кушинга, согласно которой первичный дефект в результате
действия не всегда известных факторов возникает в высших отделах
центральной нервной системы. Этот дефект приводит к нарушению
нейтротрансмиттерной регуляции гипоталамуса, при этом предполагается
снижение уровня дофамина и повышение концентрации серотонина в
гипоталамических образованиях. Нарушение инкреторной функции гипоталамуса выражается в избыточной продукции кортиколиберина, что
впоследствии приводит к гиперпродукции АКТГ и других гипофизарных
пептидов. Избыточная стимуляция гипофиза обусловливает его гиперплазию, а впоследствии и образование АКТГ-продуцирующих аденом.
Конечным этапом патологической цепи является гиперплазия коркового
вещества надпочечников и гиперпродукция кортизола, которая в конечном
итоге и определяет весь симптомокомплекс болезни.
Предполагают и другой вариант развития болезни Иценко-Кушинга:
первично нарушается рецепторная система кортикотропоцитов, в результате
чего последние реагируют патологическим увеличением продукции АКТГ
на ряд индифферентных для них в физиологических условиях веществ.
Подобная
поливалентная
нерегулируемая
гиперстимуляция
"патологических" кортикотропоцитов имеет следствием гиперплазию гипофиза,
вторичную гиперплазию надпочечников и гиперкортицизм.
При болезни Иценко-Кушинга отмечено извращение циркадного ритма
кортикотропина и кортизола с отсутствием пиков секреции в утренние часы
и минимальных уровней в вечерние часы. Базальный уровень АКТГ и
кортизола в плазме крови у большинства больных болезнью ИценкоКушинга повышен. Повышение секреции кортизола вызвано усиленной
стимуляцией надпочечников гипофизом. В ряде случаев отмечается
повышение концентрации альдостерона в крови больных с болезнью
Иценко-Кушинга (большие дозы АКТГ способны стимулировать выработку
альдостерона надпочечниками).
Морфологическую основу патологии гипофиза при болезни ИценкоКушинга составляют его аденомы либо гиперплазия. У 10 % больных
обнаруживают макроаденомы, в 40-50 % случаев при морфологическом
исследовании гипофиза выявляют микроаденомы. По своему клеточному
строению эти опухоли неоднородны; наряду с характерными для болезни
Иценко-Кушинга базофильными аденомами обнаруживают аденомы из
хромофобных клеток и смешанные варианты новообразований.
2. Синдром Иценко-Кушинга.
Значительная
часть
случаев
гиперкортицизма
обусловлена
гормонально-активными опухолями коркового вещества надпочечников
сопровождающимися гиперпродукцией кортизола. Эти опухоли являются
причиной развития заболевания примерно у 25-30% взрослых больных и у
60-70% детей. Синдром Иценко-Кушинга вызывается опухолью коры
надпочечника (доброкачественной - кортикостерома или злокачественной кортикобластома) или микро- и макроузелковой дисплазией коры
надпочечников.
3. Синдром эктопической продукции АКТГ.
Синдром эктопической продукции АКТГ обусловлен нерегулируемой
избыточной секрецией кортикотропиноподобной субстанции (АКТГ, реже
кортикотропин-рилизинг-гормона) негипофизариыми злокачественными
новообразованиями.
Опухоли, наиболее часто продуцирующие АКТГ:
1. Опухоли органов грудной клетки (в большинстве случаев): рак легкого,
карциноид и рак бронхов, злокачественные тимомы и другие опухоли
средостения
2. Опухоли эндокринной системы: опухоли островков Лангерганса,
медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и др.
3. Опухоли других органов: ЖКТ, мочевого и желчного пузыря, меланома,
лимфосаркома, нейробластома, рак яичников, яичек, простаты и др.
Клиническая картина гиперкортицизма.
Течение болезни и синдрома Иценко-Кушинга довольно типично и
характеризуется большим разнообразием симптомов. Отмечаются
нарушения со стороны почти всех органов и систем, что обусловлено
особенностями многостороннего биологического действия ГК.
Наиболее частые клинические признаки:
центральное ожирение (100 %)

артериальная гипертензия (95,5 %)

повышенная утомляемость и мышечная слабость (95 %),

головная боль (85 %)

снижение работоспособности (80 %)

нарушение половой функции (75 %).
Клиническая картина в последующем дополняется:

остеопорозом (97 %)

вирильным синдромом у женщин (80 %)

нарушениями углеводного обмена (60 %)

психоневрологическими расстройствами (42 %)
У больных отмечаются нарушения белкового и водно-электролитного
обмена, желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции почек,
дисфункция других эндокринных желез, иногда в виде множественной
эндокринной неоплазии.
Диспластическое ожирение (у 90 % больных) отражает
перераспределение подкожно-жировой клетчатки с избыточным отложением
в области живота и плечевого пояса в условиях избытка кортизола.
Конечности при этом истончаются, что формирует характерную для этого
заболевания внешность. Лицо становится круглым («лунообразным»),
гиперемированным.
Гипотрофия мышц конечностей (60-80%) связана с катаболическим
действием гиперкортизолемии на мышечную ткань. Характерна выраженная
мышечная слабость из-за дистрофических изменений в мышцах и
гипокалиемии.
Трофические изменения кожи связаны с катаболическим действием
избытка ГК. Проявления: сухость, истончение, «мраморность» кожных
покровов. На боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах широкие
фиолетовые или багровые стрии. Их происхождение в большей степени
связано со снижением эластических свойств кожи из-за подавления развития
фибробластов, а также с интенсивными процессами катаболизма белка.
Окраска полос обусловлена расширением подлежащих кровеносных
сосудов. Петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней
поверхности голеней (следствие повышенной ломкости капилляров). У
значительной части больных наблюдается равномерное выпадение волос на
голове (аллопеция).
Снижение общего иммунитета и защитных свойств кожи приводит к
появлению фолликулита и фурункулов, развитие которых также связывают
и с повышением содержания в крови надпочечниковых андрогенов. Их
воздействием объясняют возникновение еще одного симптома заболевания вирилизма у женщин.
Артериальная
гипертензия
(95%)
при
гиперкортицизме
характеризуется постепенным развитием, пропорциональным повышением
систолического и диастолического давления, отсутствием кризов и
резистентностью к гипотензивным средствам. Осложнения: по своим

последствиям идентична эссенциальной гипертонической болезни
(гипертоническая ретинопатия, инсульт, гипертрофия левого желудочка,
сердечная недостаточность, гломерулосклероз).
Важным патогенетическим звеном повышения АД при гиперкортицизме
является значительное увеличение продукции кортизола. Гипертензивный
эффект высоких концентраций кортизола в организме объясняется
следующим образом.
1. ГК могут воздействовать на ЦНС и увеличивать симпатическую
активность.
2. избыточное количество кортизола в организме может взаимодействовать
с I типом кортикостероидных рецепторов (минералокортикоидные
рецепторы сосудистой стенки и почек).
3. под
влиянием
гиперкортизолеми
происходит
увеличение
чувствительности сосудистой стенки к прессорным веществам (НА, АТII).
Нарушение половой функции относится к числу ранних признаков
гиперкортицизма. Клинически это проявляется нарушением менструального
цикла, бесплодием, снижением полового влечения и потенции. В основе
этих изменений при болезни и синдроме Иценко-Кушинга лежат нарушения
регуляторных механизмов в центральной нервной системе, в частности в
гипофизе. Признаки половой дисфункции у мужчин при болезни и синдроме
Иценко-Кушинга менее демонстративны. Они проявляются половой
слабостью, стерильностью, гипогонадизмом у 12-26 % пациентов.
Вторичный гипогонадизм (75%) связан с нарушением секреции
гонадотропинов гипофизом. У женщин проявляется нарушениями
менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи,
бесплодием, не вынашиванием беременности; у мужчин - снижение либидо
и потенции, в ряде случаев - гинекомастией.
Вирилизация у женщин (65%) связана с увеличением проекции
надпочечниковых андрогенов. Характерен гирсутизм - избыточный рост
волос в андрогензависимых зонах (над верхней губой, на щеках, подбородке,
груди, по белой линии живота, на бедрах), андрогенная аллопеция
(залысины в височных областях), acne vulgaris на лице, спине, груди. В
тяжелых случаях развивается дефеминизация, снижение тембра голоса,
вирильный тип телосложения.
Системный остеопороз (70-90%) - снижение минеральной плотности
костной ткани. Причины развития стероидного остеопороза: подавление
костеобразующей функции остеобластов, ускоренная резорбция кости,
катаболическое действие избытка ГК на белковую матрицу кости,
отрицательный баланс кальция. Чаще всего поражается грудной и
поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа, в более
тяжелых случаях - трубчатые кости. Выраженный остеопороз в позвоночнике сопровождаются снижением высоты тел позвонков и их
компрессионными переломами, которые могут возникать при минимальной
травме или без видимых причин и сопровождаются выраженным болевым
синдромом. Интенсивная боль, возникающая в поясничной области в
результате сдавления и отека нервных корешков, является типичным
клиническим проявлением. Остеопороз относится к числу наиболее стойких
признаков гиперкортицизма. Он сохраняется у больных в течение многих
лет после наступления ремиссии или выздоровления. Вместе с тем боли в
костях после устранения гиперкортицизма обычно уменьшаются, реже
проходят полностью.
Нарушения углеводного обмена (до 80%) связаны со стимулирующим
действием ГК на глюконеогенез и формированием инсулинорезистентности.
Наиболее часто возникает нарушенная толерантность к глюкозе или
нарушенная гликемия натощак. Симптоматический (стероидный) сахарный
диабет развивается у 10-20% больных. Его течение характеризуется
гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к
кетоацидозу. Эффективное лечение гиперкортицизма приводит к снижению
уровня гликемии при стероидном диабете.
Эмоциональные и психические нарушения (75%) отличаются большим
разнообразием - от нарушений настроения (эйфория, раздражительность,
эмоциональная лабильность) до депрессий и психозов. Психические
нарушения, обусловленные эндогенным гиперкортицизмом, имеют
определенную последовательность. В начальной стадии заболевания они
обычно проявляются астеноневротическим синдромом: больные становятся
вспыльчивыми, раздражительными, жалуются на поверхностный сон с
тревожными сновидениями, настроение неустойчивое, со склонностью к
депрессии. Такая картина может сохраниться в течение всей болезни, но у
некоторых больных происходят более глубокие изменения психики,
принимающие характер астеноадинамического синдрома. Больные не в
состоянии активно концентрировать внимание, быстро утомляются,
безразличны к внешним факторам, впоследствии развиваются депрессивные
состояния разной степени тяжести. У ряда больных появляются
суицидальные наклонности.
Причинами развития психических нарушений при гиперкортицизме
являются расстройства функции высших интегративных систем головного
мозга вследствие гиперкортизолемии, изменения мозгового метаболизма и
гемодинамики, внутричерепной гипертензии и гидроцефалии.
Вторичный иммунодефицит (70%). Причина: иммуносупрессивное
действие избытка глюкокортикоидов. Уменьшается общее количество
лимфоцитов, их интерфероновая активность, наблюдается инволюция
лимфоидной ткани. Клинически иммунодефицит проявляется частым
возникновением трофических язв, гнойничковых и грибковых поражений
кожи, инфекций мочевыводящих путей. Повышается склонность к развитию
пневмоний, сепсиса, рожистого воспаления, туберкулеза.
Изменения почек при болезни и синдроме Иценко-Кушинга встречаются
часто. У 25-30 % больных снижается клубочковая фильтрация и канальцевая
реабсорбция. Показатели функциональных проб свидетельствуют о более
быстро нарастающей почечной недостаточности. В паренхиме почек
обнаруживают
изменения,
характерные
для
гломерулонефрита,
артериосклероз, нефрокальциноз. Нередко даже после успешного лечения
эндогенного гиперкортицизма органические изменения со стороны почек
являются
фактором,
способствующим
сохранению
артериальной
гипертензии, а последняя остается главной причиной нетрудоспособности и
инвалидизации.
У больных с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга установлено
снижение кислотообразующей функции желудка. При эндоскопическом
исследовании обнаруживают диффузный или ограниченный отек слизистой
оболочки стенки желудка, явления эзофагита, гастрита, дуоденита, нередко
эрозивного. Клинически это проявляется нарушением аппетита, тошнотой,
болями в эпигастральной области после приема пищи.
У значительной части обследованных пациентов отмечены изменения
свертывающей системы крови, проявляющиеся тромбозом, эмболией,
тромбофлебитом; именно они являются причинами 10-40 % летальных
исходов. Отмечена повышенная ломкость капилляров у всех больных;
симптом "щипка" всегда положительный; на коже часто видны
петехиальные кровоизлияния.
Особенности клинической картины у больных с синдромом
эктопической продукции АКТГ.
- отсутствие ожирения
- резкая мышечная слабость, гипокалиемия
- гиперпигментация кожи
- среди пациентов преобладают мужчины.
Следует помнить, что при многих злокачественных опухолях,
секретирующих АКТГ, клинических симптомов гиперкортицизма не
наблюдается. Уровень АКТГ в крови варьирует от близкого к норме до резко
повышенного. Возможна непостоянная секреция АКТГ опухолью.
Особенности клиники болезни и синдрома Иценко-Кушинга у
детей и подростков.
Эндогенный гиперкортицизм в детском возрасте является редкой
патологией. В связи с возрастными анатомо-физиологическими
особенностями клиника имеет ряд характерных черт. У большинства
больных отмечается резкое замедление скорости роста и дифференцировки
скелета (костный возраст отстает от паспортного). Типично отставание в
половом развитии: у мальчиков отмечается недоразвитие яичек и полового
члена, у девочек отсутствуют менструации и не увеличиваются молочные
железы. Вместе с тем половое оволосение у детей с гиперкортицизмом может
появляться преждевременно, что связано с избыточной продукцией
андрогенов надпочечниками. В некоторых случаях развивается гипертрофия
клитора и гирсутизм.
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ.








Состояния, сопровождающиеся хроническим стрессом.
Систематические высокие физические нагрузки.
Алкоголизм.
Нервная анорексия.
Эндогенные депрессии.
Беременность.
Сниженная чувствительность к глюкокортикоидам.
Пубертатный диспитуитаризм (гипоталамический синдром пубертатного
периода).
Практически любая стрессовая ситуация сопровождается повышением
уровня кортизола в крови, что является нормальным физиологическим ответом при состояниях, сопровождающихся длительным стрессом (травмы,
операции, длительные заболевания, приковывающие больного к постели и т.
п.), развивается умеренная эндогенная гиперкортизолемия.
Ежедневные значительные физические нагрузки приводят к
повышению содержания кортизола в плазме крови.
У больных с эндогенными депрессиями часто выявляют
гиперкортизолемию. Содержание кортизола в плазме и экскреция его
метаболитов с мочой повышены, причем эти показатели не нормализуются
при проведении малой дексаметазоновой пробы. У больных в состоянии
депрессии секреция АКТГ в ответ на введение КРГ снижена по сравнению
практически здоровыми лицами, тогда как базальная концентрация кортизола
в плазме крови у них незначительно повышена и сохраняется нормальный
ответ на введение КРГ. Эти данные свидетельствуют о нормальной функции
кортикотрофов, и как следствие сохранения отрицательной обратной связи
при повышенном уровне кортизола развивается сниженный ответ секреции
АКТГ в ответ на КРГ.
Нервная анорексия часто сопровождается повышением содержания
кортизола в плазме крови. Исследования с применением пробы с КРГ
показывают, что ответ секреции АКТГ и кортизола при этом очень близок к
показателям, которые получены у больных с эндогенной депрессией.
Нарушенная функция кортикотрофов нормализуется при восстановлении
массы тела больных.
У части пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом,
развивается
клиническая
картина
с
умеренными
признаками
гиперкортизолемии (умеренное повышение кортизола в плазме крови,
избыточная экскреция его метаболитов, нарушение циркадного ритма
секреции кортизола, отсутствие нормального ответа при проведении малой
дексаметазоновой пробы), которая расценивается как псевдокушингоидный
синдром. Считается, что указанные нарушения могут быть следствием
снижения активности 11-гидроксилазы или изменений в ЦНС при
эндогенных депрессиях или нарушениях функции печени. Уменьшение и
полное прекращения приема алкоголя сопровождается может вести к
уменьшению выраженности гиперкортицизма.
При беременности количество эстрогенов в крови увеличивается,
приводя к повышению концентрации
транскортина в 2-3 раза. Эти
изменения сопровождаются повышением связанного с белком кортизола в
крови (без клинической картины гиперкортицизма, т.к. фракция свободного
кортизола остается в норме). В третьем триместре увеличивается содержание
свободного кортизола, без клинической картины гиперкортицизма, что
можно объяснить антиглюкокортикоидным действием прогестерона,
который резко повышен во время беременности.
Пубертатный
диспитуитаризм
(гипоталамический
синдром
пубертатного периода).
В основе заболевания лежат гормонально-обменные нарушения,
обусловленные повышением секреции АКТГ и гормонов коры
надпочечников, а также нарушением секреции гонадотропинов.
Непосредственную причину гипоталамического синдрома пубертатного
периода обычно установить не удается. Определенную роль в развитии
заболевания играют родовые травмы, хронические инфекции и
интоксикации, частые ангины и другие инфекционные заболевания в детстве,
злоупотребление алкоголем.
Клиническая картина. Больные, страдающие гипоталамическим
синдромом пубертатного периода, предъявляют жалобы на головные боли,
избыточную массу тела, жажду, иногда неутолимый голод, нарушение
менструального цикла, утомляемость и др. Заболевание развивается в
возрасте 12 - 15 лет, иногда позже (17-19 лет), чаще у лиц женского пола.
Одна из особенностей данного синдрома - усиление роста в возрасте
11-13 лет. В этот период больные, особенно юноши, обгоняют в росте
сверстников.
Ожирение бывает равномерным или с отложением жира на пояснице, в
области лобка, ягодиц, молочных желез и плечевого пояса, вследствие чего
шея выглядит короткой и толстой, плечи приподняты, лицо округлое с патологическим румянцем. Однако матронизм и перераспределение жира, характерные для болезни Иценко-Кушинга, отсутствуют. Нарушается трофика
кожи, цвет ее мраморно-цианотичный, кожа холодная на ощупь, особенно в
области ягодиц и бедер. Часто имеются розоватые, красноватые или реже
багрово-цианотичные полосы растяжения в области живота, молочных
желез, плеч, ягодиц, грудной клетки. Нередко выявляется гиперкератоз
наружных поверхностей плеча, в области локтевого сустава, шейных складок
и в местах трения одежды (область поясницы и др.).
При гипоталамическом синдроме пубертатного периода у девушек
чаще наблюдается преждевременное формирование вторичных половых
признаков. У мальчиков лицо женоподобное, рост волос на лице начинается
поздно и остается скудным даже после периода полового созревания. Часто
выявляется гинекомастия. Однако рост волос в подмышечных впадинах и на
лобке такой же, как у здоровых юношей. Размеры яичек, мошонки и полового члена соответствуют возрасту и к 15 годам достигают полного развития.
Отмечаются лабильность артериального давления, транзиторная гипертензия, иногда стойкое повышение АД. У большинства больных выявляются
нервно-психические
нарушения:
раздражительность,
плаксивость,
повышенная утомляемость, головные боли, подавленное настроение,
депрессивные состояния. Иногда больные отказываются от посещения
школы, предпочитают проводить время в одиночестве.
Диагноз. Клиническая картина заболевания достаточно характерна. На
рентгенограмме черепа в большинстве случаев обнаруживаются признаки
внутричерепной гипертензии. На глазном дне могут выявляться
незначительно выраженные изменения в виде ангиопатии сетчатки (при
артериальной гипертензии), нарушения регуляции внутриглазнаго давления.
Секреция АКТГ умеренно повышается, но чаще выявляются нарушение суточной секреции АКТГ и глюкокортикоидов и связывания их белками крови.
Содержание СТГ в сыворотке крови в пределах нормы или повышено;
уровень ФСГ в сыворотке крови также повышен. При КТ, МРТ и УЗИ
выявляются контуры надпочечников нормальной формы и величины.
Лечение. Санация очагов хронической инфекции (тонзиллит, гайморит,
отит и др.). Субкалорийная диета, богатая витаминами и липотропными
веществами. По показаниям применяют анорексигенные препараты.
Назначают препараты глютаминовой кислоты, церебролизина, аминалона,
мочегонные средства, а при гипертензии – антгипертензивные препараты.
СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА.
- легкая форма характеризуется сочетанием 3 - 4 характерных для
гиперкортицизма синдромов (чаще диспластическое ожирение,
трофичсские изменения кожи, умеренная артериальная гипертония,
нрушенипия половых функций и слабо выраженный остеопороз);
- средняя степень тяжести: имеются почти все проявления
гиперкортицизма, однако нет осложнений;
- тяжелая форма: резко выраженный синдром гиперкортицизма с
осложнениями: сердечная недостаточность, инсульт, выраженный
остеопороз с множественными компрессионными переломами тел
позвонков,
переломами
ребер,
инфекционно-воспалительные
осложнения с возможным развитием сепсиса, тяжелый пиелонефрит с
хронической почечной недостаточностью, стероидные психозы.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКОРТИЦИЗМА.
В диагностике синдрома и болезни Иценко-Кушинга выделяют
следующие этапы:
1 - выявление симптомов, характерных для гиперкортицизма;
2 - подтверждение диагноза эндогенного гиперкортицизма;
3 - установление конкретной нозологической формы болезни.
Клиническая картина гиперкортицизма весьма специфична, поэтому у
значительной части больных нозологическая диагностика не представляет
больших трудностей. Центральное "кушингоидное" ожирение, "горбик" на
задней поверхности шеи, широкие багровые "стрии" позволяют заподозрить
гиперпродукцию кортизола надпочечниками, хотя встречаются не у всех
больных. Вместе с тем такие часто отмечаемые при болезни и синдроме
Иценко-Кушинга признаки, как артериальная гипертензия, нарушение
углеводного обмена и половой функции, остеопороз, гипокалиемия, не
являются специфическими. Они могут наблюдаться при других
заболеваниях, и диагностическая ценность каждого из них в отдельности
невелика. В связи с этим в диагностике эндогенного гиперкортицизма,
особенно при отсутствии ярких внешних клинических признаков,
важнейшее, а подчас определяющее значение имеет оценка лабораторных
гормональных показателей.
Гормональное исследование. Наиболее доступным и информативным
методом
гормональной
диагностики
гиперкортицизма
является
исследование уровня кортизола, АКТГ, суточного выделения кортизола с
мочой.
Дифференциальная диагностика гиперкортицизма, обусловленного
болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, и вторичной симптоматической
гиперкортизолемии при других нозологических формах может быть
проведена только в специализированных эндокринологических отделениях.
Для этого используют некоторые функциональные диагностические пробы.
Функциональные пробы. Если необходимо провести дифференциальную
диагностику болезни и синдрома Иценко-Кушинга от «функционального»
гиперкортицизма, проводят малую дексаметазоновую пробу.
Малая дексаметазоновая проба:
Первый вариант: в первый день в 800 проводится забор крови для
определения исходного уровня кортизола. В 23 00 дают внутрь 1 мг
дексаметазона. На следующий день в 800 проводится забор крови для
определения уровня кортизола.
Второй вариант проведения пробы: в первый день в 800 проводится
забор крови для определения исходного уровня кортизола. Назначают по 0,5
мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут. На третий день в 8 00
проводится забор крови для определения уровня кортизола.
Пробу оценивают по динамике и уровню кортизола крови, суточного
выделения кортизола с мочой.
В норме и у больных с «функциональным» гиперкортицизмом секреция
кортизола снижается на 50 % и более (или до уровня менее 80 нмоль/л)
вследствие подавления продукции АКТГ дексаметазоном по механизму
отрицательной обратной связи (проба положительная). При болезни и
синдроме Кушинга снижения уровня кортизола не происходит (проба
отрицательная).
Если необходимо провести дифференциальную диагностику болезни
Иценко-Кушинга, автономной опухоли коркового вещества надпочечников
и эктопического АКТГ-синдрома, проводят большую дексаметазоновую
пробу.
Большой дексаметазоновый тест основан на принципе обратной
отрицательной связи-подавлении секреции АКТГ дексаметазоном. При
болезни Иценко-Кушинга ответная реакция на большие дозы этого
препарата выражена значительно; при автономных опухолях коркового
вещества надпочечников отмечается резистентный ее характер.
В первый день в 800 проводится забор крови для определения исходного
уровня кортизола. Назначают по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2
сут. На третий день в 800 проводится забор крови для определения уровня
кортизола.
Пробу оценивают по динамике и уровню суточного выделения
кортизола с мочой, кортизола крови и считают положительной при
снижении выделения гормонов с мочой на 50 % и более.
Таким образом, для болезни Иценко-Кушинга характерна положительная большая дексаметазоновая проба; для опухолей коркового
вещества надпочечников, АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза и
эктопического АКТГ-синдрома - отрицательная. Однако, следует учитывать,
что при некоторых формах синдрома эктопической продукции АКТГ
(карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы) секреция АКТГ
подавляется большими дозами дексаметазона.
Определение концентрации кортизола в плазме крови, взятой из
надпочечниковых вен, позволяет уточнить конкретную нозологическую
форму эндогенного гиперкортицизма. При болезни Иценко-Кушинга
содержание кортизола в плазме крови, взятой из надпочечниковых вен,
равномерно повышено с обеих сторон, при опухолях - значительно
повышено на стороне опухоли и снижено или нормально с
противоположной стороны.
Важнейший и, как правило, окончательный этап диагностики
конкретной нозологической формы эндогенного гиперкортицизма применение современных методов визуализации гипофиза и надпочечников.
Достаточно информативными являются КТ, МРТ ультразвуковая
томография, ангиографические методы.
1. Визуализация гипофиза:
Рентгенологическое исследование черепа (краниография) выявляет
косвенные признаки аденомы гипофиза: увеличение размеров турецкого
седла, остеопороз его спинки, двухконтурность дна седла, эрозия
клиновидных отростков. Чувствительность метода не превышает 10 - 15 %;
КТ головного мозга позволяет обнаружить аденому размером от 0,2 до 1
см (микроаденомы) или более 1 см (макроаденомы), уточнить ее
локализацию в турецком седле и возможность ее распространения.
Чувствительность метода в выявлении аденом гипофиза достигает 95 %;
МРТ головного мозга наиболее информативный метод выявления
аденом гипофиза. Важным преимуществом метода является отсутствие
лучевой нагрузки на пациента.
2. Визуализация надпочечников:
УЗИ надпочечников является начальным методом. Выявляет увеличение
размеров надпочечников и опухоли надпочечников размером более 3 см.
Информативность достигает 60-80 %.
КТ надпочечников выявляет 90-95 % случаев изменений надпочечников
при эндогенном гиперкортицизме.
МРТ надпочечников. По информативности не уступает КТ.
3.Визуализация АКТГ-секретирующей опухоли.
При АКТГ-эктопированном синдроме проводят поиск злокачественной
опухоли, секретирующей АКТГ.
Дифференциальный диагноз при гиперкортицизме.
Вид
Болезнь
Синдром
Эктопическая
исследования
ИценкоИценкопродукция
Кушинга
Кушинга
АКТГ
Малая проба с
дексаметазоном
Отрицательная
Отрицательная
Функциональный гиперкортицизм
Как правило, Положительная
отрицательная
Большая проба с
В 80 % случаев
Положительная Отрицательная
Положительная
дексаметазоном
отрицательная
Чаще 10-100
АКТГ
До 200 мг/мл
0-20 мг/мл 100-1000 мг/мл мг/мл, редко
в крови
выше
В 70-90 %
Патология
Патология не
Патология
КТ (МРТ)
случаев
гипофиза не
выявляется.
гипофиза не
гипофиза
микроаденома
выявляется
выявляется.
гипофиза
УЗИ
надпочечников
Двусторонняя
гиперплазия
надпочечников
Объемное
образование в
проекции
надпочечника
Двусторонняя Изменений в
гиперплазия надпочечниках
надпочечников
нет
КТ (МРТ)
надпочечников
Двусторонняя
гиперплазия
надпочечников
Объемное
образование
одного
надпочечника
Двусторонняя Изменений в
гиперплазия надпочечниках
надпочечников
нет
Дифференциальный диагноз пубертатного диспитуитаризма, болезни
и синдрома Иценко-Кушинга.
Пубертатный
Болезнь и синдром
Признак
диспитуитаризм
Иценко-Кушинга
Ожирение
Атрофия мышц
Поражения кожи
Равномерное
Не характерна
Розовые, мелкие, узкие,
бледнеют при снижении
массы тела
Не характерны
Диспластичное
Характерна
Широкие, багровые,
бледнеют только после
эффективной терапии
гнойничковые, грибковые
Динамика роста
Норма или повышение
Снижение
Стрии
Костный возраст
Остеопороз
Малая проба с
дексаметазоном
Нормальный или опережает
паспортный
Отсутствует
Положительная
Отстает от паспортного
Выражен
Отрицательная
ЛЕЧЕНИЕ.
Все методы лечения болезни и синдрома Иценко-Кушинга могут быть с
определенной степенью условности разделены на терапевтические и
хирургические. Применяются они самостоятельно или в комбинации.
К первым относятся различные виды лучевого воздействия на
гипоталамо-гипофизарную область (протонное облучение, радиоизотопная
стереотаксическая имплантация, рентгенотерапия, гамматерапия), а также
использование ингибиторов продукции гормонов на разных уровнях
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Особое место в лечении эндогенного гиперкортицизма занимает
радиоизотопная стереотоксическая имплантация нуклидов в область
гипофиза. Она представляет собой вариант лучевой терапии,
осуществляемый хирургическим путем. Имплантационное облучение
гипоталамо-гипофизарной
области
приводит
к
подавлению
адренокортикотропной функции гипофиза и опосредованному снижению
функциональной активности коркового вещества надпочечников.
Хирургическое лечение – удаление аденомы гипофиза при болезни
Иценко — Кушинга и адреналэктомия при синдроме Иценко-кушинга
Лечение синдрома Кушинга сводится к удалению опухоли
надпочечника. Поскольку функция противоположного надпочечника у
больных с кортикостеромой подавлена в течение нескольких месяцев после
операции проводят заместительную терапию ГК. При неоперабельной
опухоли протодят терапевтическое лечение (см. ниже).
Лечение эктопического синдрома Кушинга. Предпочтительный
метод - хирургическое удаление АКТГ-секретирующей опухоли, однако
операция не всегда выполнима. Если заболевание выявляют на
неоперабельной стадии, можно прибегнуть к адреналэктомии. Возможно
использование ингибиторов стероидогенеза.
Адреналэктомия. Как правило, проводят одностороннюю тотальную
адреналэктомию.
У
некоторых
больных
возникают
рецидивы
гиперкортицизма. При рецидивах заболевания и прогрессировании
осложнений показана тотальная адреналэктомия оставшегося надпочечника с
последующей заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.
Накануне операции, во время ее и в первые несколько дней
послеоперационного периода необходимо вводить большие дозы
глюкокортикоидов. Это связано с
тем, что гипоталамо-гипофизарная
система у этих больных в течение длительного времени была угнетена, и
после удаления надпочечника могут возникнуть явления острой
надпочечниковой недостаточности. После двусторонней адреналэктомии
заместительная терапия гормонами надпочечников проводится пожизненно.
У некоторых больных возникают рецидивы гиперкортицизма даже
после двусторонней адреналэктомии. Это связано с регенерацией
надпочечников из оставленных участков или с наличием аберрантной
надпочечниковой ткани, которая при целенаправленном поиске
обнаруживается у 16 - 32 % людей. Добавочные надпочечники могут
находиться в любом отделе брюшной полости, чаще в окружающей
надпочечник жировой и соединительной ткани и в верхнеполюсных отделах
почек. Встречаются они и в области таза, в широкой связке матки, по ходу
мочеполовых путей, в стенке влагалища, в гонадах и даже в печени и
поджелудочной железе.
Медикаментозное лечение. Используют препараты блокирующие
стероидогенез, тормозящие синтез глюко- и минералокортикоидов.
Блокаторы стероидогенеза включают аминоглютетимид (мамомит),
а также противогрибковый препарат кетоконазол. Эффективность лечения
этими препаратами оценивают по уровню кортизола в крови и его экскреции
с мочой. Мамомит блокирует начальные этапы стероидогенеза, нарушая
превращение холестерина в прегненолон. Препарат дает достаточно быстрый
эффект, однако при его отмене симптомы гиперкортицизма быстро
появляются вновь. Поэтому мамомит целесообразно применять как средство
предоперационной подготовки к адреналэктомии. Учитывая побочные
эффекты мамомита, необходим контроль функций печени, коагулограммы,
содержания тромбоцитов в крови.
Механизм действия кетоконазола связан с ингибированием стероидогенеза на нескольких уровнях, наибольшее значение имеет блокада
превращения холестерина в прегненолон. Препарат назначают внутрь в дозах
от 400 до 2000 мг/сут. Поскольку кетоконазол гепатотоксичен, в ходе
лечения необходим контроль показателей функции печени.
«Фармакологическая
адреналэктомия».
При
неэффективности
блокаторов стероидогенеза можно использовать адренолитические средства.
В России из препаратов данной группы зарегистрирован митотан. Препарат
оказываем цитотоксическое действие на кору надпочечников. Начальная доза
250 мг 4 раза в сутки внутрь, и в дальнейшем дозу препарата повышают до
индивидуально необходимой. Обычно назначают 3 - 5 г/сут до нормализации
функции надпочечников, затем оставляют поддерживающую дозу (1 - 2
г/сут) на длительное время (6 - 12 месяцев). Лечение осуществляют под
контролем функции надпочечников (уровень кортизола в крови или его
экскрецию с мочой 1 раз 10 – 14 дней).
Прогноз зависит от варианта гиперкортицизма, характера его течения,
длительности заболевания, возраста больных и адекватности лечения.
Эффективное лечение приводит к полной ликвидации симптомов
гиперкортицизма. Вместе с тем при длительном и тяжелом течении болезни
даже после нормализации функции надпочечников могут сохраняться
необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе, артериальная
гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, эмоциональные и психические
расстройства. Возможно развитие рецидивов гиперкортицизма. Поэтому все
пролеченные больные должны оставаться под длительным (вероятно,
пожизненным) наблюдением эндокринолога.
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Больной К., 19 лет. Жалуется на общую слабость, головную боль,
избыточную массу тела. Первые симптомы заболевания (нарастание массы
тела) появились 3 года тому назад после стресса. Позже возникла головная
боль, повысилось артериальное давление.
Объективно. Рост-185 см, масса тела-98 кг., пропорциональное
отложение подкожной жировой клетчатки. На внутренней поверхности плеч,
в боковых областях живота, в области бедер розовые полосы. Кожа сухая.
Пульс-82 в 1 мин. АД - 160/90 мм.рт.ст.
Дополнительные исследования. ОГТТ (глюкоза крови): 5,3 - 5,6
ммоль/л. На рентгенограмме турецкого седла патологии не выявлено. На
УЗИ – надпочечники не визуализируются.
1. какой диагноз можно предположить?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 2.
Больная М., 39 лет. Жалуется на боли в суставах, повышение АД,
общую слабость, головную боль, избыточную массу тела. Первые симптомы
заболевания появились 5 лет назад, постепенно прогрессируя. Позже
возникла сухость во рту, жажда, боли в эпигастральной области.
Объективно. Рост-165 см, масса тела-88 кг., диспропорциональное
отложение подкожной жировой клетчатки (преимущественно в области лица,
шеи, туловища), климактерический горбик. На внутренней поверхности плеч,
в боковых областях живота, в области бедер багрово-красные полосы.
Усиленный рост волос на лице. Кожа сухая. Пульс-82 в 1 мин. АД - 165/95
мм.рт.ст.
Дополнительные исследования. ОГТТ (глюкоза крови): 6,3 - 9,6
ммоль/л.
На рентгенограмме - незначительный остеопороз грудного и
поясничного отделов позвоночного столба. На УЗИ – увеличение в размерах
правого надпочечника. Уровень кортизола в крови повышен в 2 раза.
1. какой диагноз можно предположить и почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 3.
Больной Ж., 32 лет. Жалуется на постоянную головную боль, боли в
поясничном отделе позвоночника, повышение АД, общую слабость,
раздражительность, избыточную массу тела. Первые симптомы заболевания
появились 2 года назад. В течение 3 лет наблюдается у терапевта по поводу
гипертонической болезни. Гипотензивная терапия не эффективна.
Объективно. Рост-178 см, масса тела-101 кг., диспропорциональное
отложение подкожной жировой клетчатки (преимущественно в области лица,
шеи, туловища. На внутренней поверхности плеч, в боковых областях
живота, в области бедер багрово-красные полосы. Кожа сухая. Пульс-82 в 1
мин. АД - 180/95 мм.рт.ст.
Дополнительные исследования. На УЗИ – увеличение в размерах обоих
надпочечников. Уровень кортизола, АКТГ в крови повышены. На
рентгенограмме турецкого седла патологии не выявлено. ОГТТ (глюкоза
крови): 6,0 - 11,1 ммоль/л.
1. какой диагноз можно предположить и почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больной Д., 42 лет. Жалуется на головную боль, повышение АД,
общую слабость, раздражительность, постоянный кашель. Первые симптомы
заболевания появились 4 года назад. К врачу не обращался. Курит с 18 лет
(пачка сигарет в день).
Объективно. Рост-188 см, масса тела-97 кг., диспропорциональное
отложение подкожной жировой клетчатки (преимущественно в области лица,
шеи, туловища. В области бедер багрово-красные полосы. Кожа сухая.
Пульс-82 в 1 мин. АД - 155/90 мм.рт.ст.
Дополнительные исследования. На УЗИ – надпочечники не
визуализируются. Уровень кортизола, АКТГ в крови повышены. МРТ
гипофиза – патологии не выявлено. ОГТТ (глюкоза крови): 4,9 - 7,5 ммоль/л.
На ФЛГ грудной клетки – объемное образование в верхней доле левого
легкого.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Тестовый контроль по теме «Синдром гиперкортицизма».
1. В понятие синдрома Иценко-Кушинга включают все перечисленное,
кроме:
а) глюкокортикостеромы
б) эктопического АКТГ-синдрома
в) гипоталамического синдрома с нарушением жирового обмена
2. Эктопический АКТГ-синдром характеризуется всем перечисленнвм,
кроме:
а) положительной большой пробы с дексаметазоном
б) повышением кровяного давления
в) клиникой синдрома Иценко-Кушинга
г) высоким уровнем АКТГ
д) гипокалиемией
3. Этиологическими и провоцирующими факторами болезни ИценкоКушинга является все перечисленное, кроме:
а) опухоли гипофиза
б) опухоли надпочечников
в) черепно-мозговой травмы
г) психической травмы
д) нейроинфекции
4. Тяжелая форма болезни Иценко-Кушинга характеризуется всем
перечисленным, кроме:
а) прогрессирующей мышечной слабости
б) патологических переломов костей
в) сердечно-сосудистой недостаточности
г) тяжелых психических расстройств
д) сохраненного менструального цикла
5. Больные болезнью Иценко-Кушинга предьявляют все перечисленные
жалобы, за исключением:
а) общей слабости
б) головной боли
в) похудания
г) болей в спине и конечностях
д) изменения внешности
6. Кожные изменения при болезни Иценко-Кушинга характеризуются всем
перечисленным, кроме:
а) сухости
б) неизмененной кожи
в) наличия красновато-фиолетовых стрий
г) внутрикожных кровоизлияний
д) гирсутизма
7. Костные изменения при болезни Иценко-Кушинга могут проявляться
всем перечисленным, кроме:
а) деформации и переломов костей
б) остеопороза
в) задержки роста в детском возрасте
г) болевого синдрома различной интенсивности и длительности
д) гиперостоза
8. Сердечно-сосудистые нарушения при болезни Иценко-Кушинга
проявляются наиболее часто всем перечисленным, кроме:
а) брадикардии
б) тахикардии
в) артериальной гипертензии
г) электролитно-стероидной кардиопатии
д) гипертрофии левого желудочка сердца
9. Артериальная гипертензия при болезни Иценко-Кушинга обусловлена
всем перечисленным, кроме:
а) нарушения центральных механизмов регуляции сосудистого
тонуса
б) повышения функции коры надпочечников
в) снижения выделения ренина
10. Патология почек и мочевыводящих путей при болезни Иценко-Кушинга
проявляется всем перечисленным, кроме:
а) мочекаменной болезни
б) пиелонефрита
в) нефросклероза
г) почечной недостаточности
д) гипокальциурии
11. К осложнениям при болезни Иценко-Кушинга относится все
перечисленное, кроме:
а) гипотензии
б) пневмонии
в) кровоизлияния в мозг
г) психических нарушений
д) почечной недостаточности
12. Лабораторные данные при болезни Иценко-Кушинга выявляют все
перечисленное, кроме:
а) тромбоцитопении
б) эритроцитоза
в) эозинопении
г) лимфоцитопении
д) нейтрофильного лейкоцитоза
13. Активная стадия болезни Иценко-Кушинга характеризуется всеми
перечисленными изменениями лабораторных данных, кроме:
а) гипокалиемии
б) гиперкалиемии
в) гипофосфатемии
г) снижения активности щелочной фосфатазы
д) понижения толерантности к углеводам
14. К диагностическим пробам при болезни Иценко-Кушинга относятся все
перечисленные, кроме:
а) ―малой‖ пробы с дексаметазоном
б) ―большой‖ пробы с дексаметазоном
в) пробы с тиреолиберином
г) пробы с метопироном
15. Отрицательный результат большой пробы с дексаметазоном позволяет
исключать:
а) болезнь Иценко-Кушинга
б) аденоматоз коры надпочечников
в) глюкостерому
г) эктопический АКТГ-синдром
д) кортикостерому
16. Рентгенодиагностика при болезни Иценко-Кушинга выявляет все
перечисленное, кроме:
а) остеопороза спинки турецкого седла
б) остеопороза тел позвонков
в) гиперплазии обоих надпочечников
г) увеличения одного надпочечника при отсутствии другого
д) внутричерепной гипертензии
17. Дифференциальную дивгностику болезни Иценко-Кушинга следует
проводить со всеми перечисленными заболеваниями, кроме:
а) гипотиреоза
б) глюкокортикостеромы
в) эктопированного АКТГ-синдрома
г) ожирения с артериальной гипертензией
18. Наиболее щадящими методами лучевой терапии при болезни ИценкоКушинга являются все перечисленные, кроме:
а) рентгенотерапии на гипоталамо-гипофизарную область
б) телегамматерапии
в) протонотерапии
г) введения радиоизотопов в гипофиз (иттрий-90)
19. Клиническая ремиссия после лучевой терапии при болезни ИценкоКушинга наступает через:
а) 1-2 мес.
б) 3-4 мес.
в) 5-6 мес.
г) 7-8 мес.
д) более, чем через 1 год
20. Показанием для адреналэктомии при болезни Иценко-Кушинга является
все перечисленное, кроме:
а) отсутствия эффекта от консервативных методов терапии
б) тяжелой формы заболевания
в) аденоматоза надпочечников
г) высокого уровня кортизола в крови
д) непереносимости лекарственной терапии
21. Блокирование повышенного уровня АКТГ при болезни Иценко-Кушинга
осуществляется всеми перечисленными препаратами, кроме:
а) хлодитана
б) лучевой терапии на гипоталамо-гипофизарную область
в) бромкриптина
г) резерпина
д) перитола
22. Блокирование кортикостероидов надпочечников при болезни ИценкоКушинга может проводться всеми перечисленными препаратами, кроме:
а) хлодитана
б) аспирина
в) мамомита
г) оримитена
д) элиптена
23. Клиническая ремиссия при болезни Иценко-Кушинга проявляется всем
перечисленным, кроме:
а) нормализации массы тела
б) уменьшения трофических кожных изменений
в) снижения кровяного давления
г) повышения массы тела
д) нормализации углеводного обмена
24. Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга проявляется всем
перечисленным, кроме:
а) похудание
б) гипокалиемии
в) остеопороза
г) повышения кровяного давления
д) прибавки веса
25. Терапевтический эффект хлодитана состоит:
а) в деструкции коры надпочечников
б) в подавлении секреции кортиколиберина
в) в подавлении секреции АКТГ
г) в подавлении фермента 11-b-гидроксилазы
д) в подавлении фермента 17-a- гидроксилазы
Библиография
1. И. И. Дедов, М. И. Балоболкин, Е. И. Марова и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
2. И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. С, Пронини и др. Клиника и
диагностика эндокринных нарушений. М.: «Трада», 2005
3. Г. А. Мельниченко, В. С, Пронини и др. Клиника и диагностика
гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Трада», 2005
4. Г. А. Мельниченко, Е. И. Марова и др. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. М., 2003.
5. Н. Лавин (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
6. Е. И. Марова. Нейроэндокринология. Ярославль, 1999.
7. В. Н. Кэттайл, Р. А. Арки. Патофизиология эндокринной системы. М.,
2001.
8. И. И. Дедов, Д. Г. Бельцевич и др. Феохромоцитома. М., 2005
9. И. А. Бондарь, В. В. Климонтов. Болезни надпочечников: клиника,
диагностика, лечение. Новосибирск, 2005