Отделение репродуктивной медицины Центр реконструктивной и восстановительной медицины (Университетская клиника) ОНМедУ Подготовка женщин с гиперандрогенными состояниями к программам ВРТ Зав. отделением репродуктивной медицины, к.мед.н. Врач гинеколог-репродуктолог Киев, 2015 Захаренко И.Л Пацкова А.И. «Маточные выделения (месячные) имеют многие женщины, но не все. Они бывают у светлокожих с женским обликом, но не у тех, кто темен и мужеподобен...» Аристотель, 384 –322 до н. э. Понятие гиперандрогенных состояний • Синдром гиперандрогении (ГА) объединяет ряд заболеваний/состояний, ассоциированных с избыточной продукцией андрогенов в женском организме или повышением чувствительности к ним гормонозависимых органов. • Нозологические варианты ГА распределяются от изолированных поражений кожи и ее придатков до системных заболеваний, сопровождающихся высоким риском метаболических расстройств, сердечно-сосудистой и онкологической патологии, бесплодия, гиперпластических процессов репродуктивной системы. • Алгоритмы ведения таких больных отрабатываются в эндокринологии, гинекологии, дерматологии и репродуктологии, но в реальной практике междисциплинарный подход к их ведению наблюдается редко. СТАТИСТИКА ГИПЕРАНДРОГЕНИЙ У ЖЕНЩИН • Гиперандрогения-10-15% • СПКЯ-5-10% • Акне-до 80% • Гирсутизм-5-10% Роль андрогенов в женском организме • В репродуктивных тканях-мишенях: - атрофия миометрия, эндометрия, железистой ткани молочных желез - атрезия антральных фолликулов и стимуляция образования ингибина в гранулезных клетках фолликулов - подавление секреции ГнРг в гипоталамусе и секреции гонадотропинов в гипофизе • В нерепродуктивных тканях-мишенях: - стимулируют рост волос и секрецию сальных желез в коже - усиливают процессы синтеза белка и способствуют увеличению мышечной массы - усиливают остеосинтез и вызывают окостенение эпифизарных зон роста костей - способствуют периферической инсулинорезистентности - способствуют задержке жидкости в тканях Влияние ГА на репродуктивную сферу • хроническая ановуляция • неполноценное созревание фолликула до 16,84±0,74 мм, (р<0,05) • недостаточность лютеиновой фазы • раннее прерывание беременности – 32,4% • замершие беременности в сроке до 8-9 недель В программах ВРТ: • получение незрелых яйцеклеток • снижение качества яйцеклеток Саидова Р.А., Монастырная О.А., Давудова А.Г., 2015 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России Синтез стероидов в яичниках и надпочечниках в норме Классификация причин гиперандрогений • Увеличение секреции андрогенов в яичниках или надпочечниках функционального или опухолевого генеза • Увеличение уровня свободного (активного) тестостерона за счет уменьшения синтеза ГСПГ (транспортных белков) • Увеличение превращения менее активных андрогенов в более активные (повышение активности 5-альфа-редуктазы). Распространенность различных форм ГА • Основные (более 90%): • Классическая форма СПКЯ – 75-80% • Овуляторная форма СПКЯ – 5-6% • Идиопатическая ГА – 4-5% • Другие (менее 10%): • Врожденная гиперплазия надпочечников • Синдром Иценко-Кушинга • Андрогенпродуцирующие опухоли • Ятрогенные ГА • Вторичные ГА Заболевания, вызывающие гиперандрогению • Гиперпролактинемия(органического и функционального характера) • Акромегалия • Болезнь Иценко-Кушинга • Гипоталамо-гипофизарная дисфункция • Ожирение • Сахарный диабет 2 типа • Анорексия • Шизофрения • Гипотиреоз Клинические проявления гиперандрогении • Нарушения менструального цикла по типу гипоменструального синдрома - от олигоменореи до аменореи • Нарушение генеративной функции - от ановуляторного бесплодия до ранних потерь беременности • Гирсутизм - оволосение по мужскому типу на так называемых андрогензависимых областях тела: лицо, внутренняя поверхность бедра, ягодицы, грудина, околососковые поля • Гипертрихоз - избыточное оволосение на андрогеннезависимых областях: предплечья, голени, спина • Вирилизация – сочетание гирсутизма с огрубением голоса, увелечением клитора, облысением Диагностика гиперандрогенных состояний • Определение уровня андрогенов ( Т.свободный, ДГЭА-с, 17-ОН-прогестерон, ГСПГ) • Уровень гипофизарных гормонов (ЛГ,ФСГ, пролактин, ТТГ, АКТГ) • УЗИ яичников и надпочечников • Тест толерантности к глюкозе • Дополнительно (по показаниям): • Дексаметазоновая проба • КТ и МРТ турецкого седла и надпочечников • Уровень инсулина в сыворотке крови • Липидограмма Критерии диагностики СПКЯ Для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие двух из трех критериев: 1). олиго- и / или ановуляция; 2). гиперандрогенизм (его клинические и / или биохимические проявления) 3). поликистозно измененные яичники при исключении других причин (врожденная гиперплазия коры надпочечников, андроген-секретирующие опухоли, синдром Кушинга и др.) СПКЯ является диагнозом исключения! The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2003 Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome / The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group // Human Reproduction. – 2008. – Vol. 23, № 3. – P. 462-477 Фенотипы СПКЯ На сегодняшний день выделяют 4 фенотипа, что было утверждено на консенсусе международного эндокринологического сообщества в 2014 году: 1 фенотип – классический (46%) 2 фенотип – овуляторный (гиперандрогения + поликистоз) (23%) 3 фенотип – неандрогенный (ановуляция + поликистоз) (18%) 4 фенотип – ановуляторный (13%) Также было предложено выделять терапевтический подход зависимости от фенотипа: метаболический, андрогенный, репродуктивный. Синдром HAIRAN (HyperandrogenicInsulin resistant-acanthosis nigricans) • Специфический подтип СПКЯ • Гиперандрогения • Ановуляция • Выраженная инсулинорезистентность • Гиперинсулинемия • acanthosis nigricans • Синдром определяется у 5-10% женщин с СПКЯ • Генетически детерминирован • Выраженная андрогенизация Биохимические критерии СПКЯ • Повышение свободного тестостерона – до 70% • Повышение общего тестостерона – 3381% • Инсулинорезистентность-50-70% • Повышение соотношения ЛГ/ФСГ – 3460% • Повышение ДГЭА-С -27-38% Алгоритм ведения женщин с СПКЯ перед ВРТ ГА при СПКЯ Нет нарушений углеводного и липидного обмена Есть нарушения углеводного и липидного обмена Коррекция углеводного и липидного обмена+КОК с антиандрогенным действием-3 месяца КОК с антиандрогенным эффектом – 3 месяца Контроль уровня андрогенов в крови N Недостаточное снижение андрогенов ВРТ Продолжаем коррекцию КОК с антиандрогенным эффектом + антиандрогены (под контролем уровня андрогенов) Тактика ведения женщин с СПКЯ • Здоровый образ жизни, сбалансированное питание, дозированные физические нагрузки. • Антиандрогенные КОК: - нормализация гормонального гомеостаза; - предупреждение прогрессирования симптомов; - коррекция НМЦ; - протективное воздействие на эндометрий; - лечение кожных проявлений ГА. • Препараты сенситайзеры (при установленной инсулинорезистентности) бигуаниды, тиазолидиндионы. • Препараты, способствующие снижению массы тела(сибутрамин, орлистат) • Антиандрогены(спиронолактон, флутамид, финастерид) - в различных комбинациях с КОК; - при наличии противопоказаний к КОК. Диагностика надпочечниковой гиперандрогении у пациенток, готовящихся к ВРТ • определение источника андрогенов: ДГЭА-С, 17-ОH-прогестерон, • • • • • кортизол, АКТГ, свободный тестостерон, индекс свободного тестостерона (ИСТ) и ГСПГ; определение уровня гонадотропинов ЛГ, ФСГ, пролактина и ЛГ/ФСГ; определение уровня эстрогенов; УЗД — выявление поликистозных изменений в яичниках. В целях дифференциальной диагностики необходимо исключить: - патологию щитовидной железы (определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ); - гиперпролактинемию (определение уровня пролактина); - андрогенпродуцирующую опухоль (характеризуется Тактика ведения пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией, готовящихся к ВРТ Повышенный 17-ОНпрогестерон, пониженный кортизол, повышенный АКТГ и ДГЭА-С Дексаметазон 0,125-0,5-0,75 мг в сутки(в зависимости от выраженности б/х ГА) – 3-6 месяцев Контроль лабораторных показателей через месяц Нормализац ия андрогенов ВРТ (контроль андрогенов раз в 14 дней Недостаточное снижение андрогенов продолжаем коррекцию дексаметазоном, с контролем лабораторных показателей раз в 14 дней Маловыраженное снижение андрогенов комбинация дексаметазон+КОК с антиандрогенным эффектом СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!