Рекомендации по лечению СПКЯ: место для КОК с

Рекомендации по лечению СПКЯ: место для КОК с антиандрогенными
прогестинами







вчера в 12:47
Байер
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным нарушением у женщин репродуктивного
возраста. Если руководствоваться критериями Национальных Институтов Здоровья (NIH) США от 1990 г. СПКЯ в общей популяции встречается
у 6-10% женщин, а согласно Роттердамским критериям ESHRE/ASRM от 2003 г. - у 15% женщин.Как правило, СПКЯ выявляется уже в раннем
репродуктивном периоде, его клинические проявления крайне вариабельны и могут включать 1:
нарушение менструального цикла (олиго-/ановуляция);
бесплодие;
поликистозные яичники (ПКЯ) по данным УЗИ;
кожные проявления гиперандрогении (акне, гирсутизм, уменьшение роста волос на голове в области «скальпа);
метаболические нарушения: ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и, как следствие,
гиперинсулинемия и метаболический синдром.
Большинство ведущих гинекологических обществ рекомендует придерживаться Роттердамских критериев для диагностики СПКЯ. 1,2 В ходе
заседания рабочей группы экспертов под эгидой NIH по методологии на основе фактических данных (NIH Evidence-based Methodology
Workshop) 3 по вопросам СПКЯ было рекомендовано выделять 4 фенотипа СПКЯ, включающих следующие проявления:




гиперандрогения + овуляторная дисфункция;
гиперандрогения + ПКЯ;
овуляторная дисфункция + ПКЯ;
гиперандрогения + овуляторная дисфункция + ПКЯ.
Такое деление может помочь врачу оценить различный риск и профиль сопутствующих нарушений, так гиперандрогения чаще коррелирует с
метаболическими нарушениями, тогда как нарушения менструального цикла и ПКЯ - с бесплодием.
Гиперандрогения встречается у 65–75% пациенток, имеет место в 3 из 4-х фенотипах СПКЯ и связана с избыточной гландулярной (в
яичниках и надпочечниках) и экстрагландулярной (в т.ч. в коже) продукцией андрогенов. Кроме того, ключевую роль в патогенезе
синдрома играет ИР. 4Гиперандрогения и ИР - два ключевых звена патогенеза этого заболевания - образуют патологический «замкнутый
круг»:


высокий уровень андрогенов способствует формированию абдоминального ожирения и ИР;

ГИ ингибирует образование в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что способствует повышению в
плазме свободных фракций андрогенов (особенно, тестостерона).
ИР приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), что, в свою очередь, способствует образованию андрогенов в яичниках и коре
надпочечников;
Стероидные гормоны связаны в крови с транспортными белками, поэтому лишь небольшие их количества являются свободными и
биологически активными. ГСПС «ответственен» за уровни свободных фракций половых стероидов, при этом эстрогены увеличивают его
синтез, тогда как андрогены оказывает ингибирующее воздействие на образование этого глобулина в печени. У женщин с клиническими
признаками гиперандрогении, как правило, не только повышается пропорция свободных биологически активных андрогенов в крови, но и
чувствительность периферических тканей к их воздействию.
Польза КОК для лечения СПКЯ
Последние рекомендации Эндокринологического общества по диагностике и лечению СПКЯ - важный для практического врача документ, в
котором подробно обсуждаются различные аспекты медикаментозного лечения, в том числе, с помощью комбинированных оральных
контрацептивов (КОК).2Основываясь на доказательных данных, Эксперты Эндокринологического общества рекомендуют применять
гормональные контрацептивы (КОК, пластырь или вагинальное кольцо) в качестве терапии первой линии для лечения менструальных
нарушений и гирсутизма/акне при СПКЯ. Гормональные контрацептивы позволяют лечить все эти нарушения одновременно после того, как
подтверждено отсутствие противопоказаний для их применения согласно установленным критериям.5 В новом документе рекомендуется
использовать гормональные контрацептивы в качестве терапии первой линии также у подростков с подозрением на СПКЯ (если целью
терапии является лечение акне, гирсутизма, симптомов ановуляции или предупреждение беременности). 2
При лечении женщин с СПКЯ эксперты Эндокринологического общества не отдают предпочтения конкретному гормональному
контрацептиву по отношению к другим средствам, что, по-видимому, объясняется отсутствием надежных доказательств, полученных в
клинических исследованиях при прямом сравнении отдельных препаратов. Тем не менее, характеристики прогестинов могут иметь большое
значение для повышения эффективности лечения проявлений гиперандрогении у женщин с СПКЯ.
Благоприятное влияние комбинации ЕЕ с антиандрогенным прогестагеном в составе КОК ингибирует все 4 неблагоприятных воздействия
андрогенов на кожу 6:


уменьшение образования андрогенов в яичниках за счет антигонадотропного влияния;


блокада рецепторов к андрогенам;
снижение уровня свободного, биодоступного тестостерона вследствие повышения содержания ГСПС под воздействием эстрогена и
отсутствие противодействующего влияния прогестагена с остаточным андрогенным влиянием;
ингибирование активности фермента 5α-редуктазы, а значит, преобразования слабых форм в более мощные андрогены
(дигидротестостерон),
Кроме того, метаболическая нейтральность прогестина, а в идеале благоприятное влияние на глюкозо-инсулиновый и липидный обмен,
также может иметь большое значение. В этом отношении КОК, включающие антиандрогенные прогестины, имеют дополнительные
преимущества, что убедительно показано на примере многочисленных работ с использованием дроспиренон (ДРСП)-содержащих КОК.
ДРСП является производным спиронолактона, по своим фармакологическим свойствам максимально близок к эндогенному прогестерону и
оказывает прогестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.
Коррекция гиперандрогении
Многие исследования показали, что КОК с ДРСП эффективно снижают проявления биохимической гиперандрогении и гирсутизма,
характерные для большинства пациенток с СПКЯ. Так, назначение комбинации 30 мг EE/3 мг ДРСП сопровождалось значимым снижением
уровней тестостерона/индекса свободных андрогенов и существенным повышением уровня ГСПС, начиная с 3-го цикла и далее к 6-му и 12-
му циклам лечения. Клиническое улучшение выражалось в уменьшении проявлений гирсутизма, оцениваемым по шкале ФерриманаГоллвея, и начиналось с 6-го цикла лечения.7 Авторы подчеркнули, что снижение уровня ГСПС происходило довольно быстро от момента
начала лечения и этот эффект был долговременным, а не преходящим. Сходные данные получены в ряде других исследований. 8,9
В нескольких работах эффективность комбинации 30 мг EE/3 мг ДРСП сравнивалась с таковой 2 мг ципротерона ацетата (ЦПА)/35 мкг EE у
женщин с СПКЯ и гирсутизмом. Данное сравнение обосновано, так как ЦПА является самым мощным андрогеном. В одном исследовании
после 12 месяцев лечения оба КОК показали сходные эффекты в отношении клинического гирсутизма и закономерные изменения уровней
андрогенов и ГСПС 10, а в другой работе к 6-му месяцу результаты не отличались и более выраженные антиандрогенные свойства ЦПА
проявлялись только к 12-му месяцу лечения.11
Различные режимы ДРСП-содержащих КОК также высокоэффективны для лечения другого «косметического» проявления гиперандрогении,
крайне негативно влияющего на общее благополучие пациенток с СПКЯ - акне.12,13
Метаболические эффекты
Длительные исследования с участием здоровых женщин показали, что использование КОК не приводит к повышению частоты СД 2 типа ни в
популяции в целом, ни у женщин с гестационным диабетом в анамнезе, в связи с чем, они не противопоказаны даже у женщин с диабетом,
не имеющих сосудистых осложнений. 14 Тем не менее, синтетические прогестины с остаточной андрогенной активностью могут снижать
уровень липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП-Х), нарушать толерантность к глюкозе и повышать ИР, которые являются
важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). 15
Особую значимость этот вопрос приобретает у пациенток с СПКЯ вследствие характерных для них метаболических нарушений. Материалы
Консенсуса рабочей группы ESHRE/ASRM по вопросам здоровья женщин с СПКЯ 16 посвящены метаболическим расстройствам, являющимся
главными предикторами преддиабета, диабета и метаболического синдрома в этой популяции даже в молодом возрасте. При сочетании
гиперандрогении и олигоменореи риск развития метаболических нарушений самый высокий. Важно, что у женщин с СПКЯ и проявлениями
гиперандрогении величина риска CСЗ выше в независимости от наличия или отсутствия ожирения. 16
Влияние комбинации 3 мг ДРСП/30 мкг EE на инсулиновый обмен изучалось в сравнении с другим КОК (30 мкг EE / 150 мкг дезогестрела
(ДЗГ), при этом уровни глюкозы и инсулина натощак после 13 циклов лечения значимо не менялись по сравнению с начальными
показателями.17 Guido и соавт. также показали, что ДРСП-содержащий КОК не оказывал негативного влияния на глюкозо-инсулиновый
гомеостаз.7
Как и в случае с метаболизмом глюкозы, влияние КОК на баланс липидов зависит от характеристик препарата. Наличие эстрогенного
влияния приводит к повышению уровня ЛПВП-Х и снижению содержания липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-Х), однако
этот благоприятный эффект может нивелироваться в случае повышенной андрогенной активности прогестина. В одном исследовании у
женщин, получавших 3 мг ДРСП/30 мкг EE, повышение антиатерогенной фракции липопротеинов (ЛПВП-Х) было выше (+12.8%) по сравнению
с женщинами на фоне комбинации 30 мкг EE / 150 мкг ДЗГ (+11.8%) к 13-му циклу лечения. 18 Эти же авторы отметили стабильные уровни
ЛПНП-Х и повышение соотношения ЛПВП/ЛПНП, что является благоприятным признаком в отношении сердечно-сосудистого риска. 18
Эксперты Эндокринологического общества полагают, что способность КОК повышать уровни ЛПВП-Х - самый благоприятный
метаболический эффект у пациенток с СПКЯ, который может сглаживать негативное влияние некоторых препаратов на уровень
триглицеридов и ЛПНП-Х, поскольку низкие уровни ЛПВП-Х считаются ключевым патогенетическим звеном, связывающим СПКЯ с
метаболическим синдромом. 2
Вопрос о возможном воздействии КОК на вес и распределение жира особенно важен для женщин с СПКЯ, принимая во внимание их
склонность к развитию избыточного веса/ожирения. В вышеупомянутой работе Gaspard и соавт. вес на фоне КОК с ДРСП несколько
снижался по сравнению с комбинацией с ЕЕ/ДЗГ на протяжении всего курса лечения. 16 Помимо тенденции к снижению веса за счет
антиминералокортикоидного влияния ДРСП, 19 в последнее время широко обсуждается возможная роль таких прогестинов в контроле веса и
пролиферации жировой ткани за счет конкуренции с минералокортикоидными рецепторами в процессе дифференциации жировой ткани. 20 В
недавнем рандомизированном клиническом исследовании отмечено значимое снижение ОТ на фоне 3 мг ДРСП/30 мкг EE по сравнению с
исходным значением (-4 % [-31- 35]) в отличие от женщин, получавших комбинацию 2 мг ЦПА/35 мкг EE (0 % [-11 - 14]) (P = 0.033). 21 При
этом оба контрацептивных препарата оказывали сходное влияние на параметры углеводного/липидного обмена и оксидативного стресса.
Показатели сердечно-сосудистого риска при СПКЯ на фоне лечения ДРСП-содержащих КОК изучали также Mancini и соавт., не
обнаружившие какого либо влияния препарата на суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска (диаметр плечевой артерии и
пульсаторный индекс) у худых пациенток с СПКЯ, но значимое улучшение в группе женщин с избыточным весом к 6-му месяцу лечения, что
также представляется весьма обнадеживающим в этой популяции женщин. 22
Баланс пользы и риска
При оценке баланса пользы/рисков применения КОК у женщин с СПКЯ, эксперты Эндокринологического общества считают приоритетными
проблемы, связанные с менструальной дисфункцией (повышение риска гиперплазии и рака эндометрия!) и снижением качества жизни,
обусловленными наличием ановуляторных кровотечений и гирсутизма.2
Особое беспокойство у практического врача вызывает возможное увеличение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток с
СПКЯ, 23 принимая во внимание тот факт, что риск этих нарушений может повышаться также у пользователей комбинированных
гормональных контрацептивов, в независимости от пути их введения, по сравнению с не-пользователями. 24,25Однако следует помнить, что
риск ВТЭ при приеме этих препаратов в целом не высок и гораздо ниже такового во время беременности и в ранний послеродовый
период. 26 К другим факторам риска тромбозов относится ожирение, курение, некомпенсированный диабет, неконтролируемая гипертензия,
мигрени, особенно с аурой, и тромбофилические мутации, например, фактора V Лейдена, что также надо учитывать при выборе
лечения. 26 По мнению экспертов Эндокринологического общества, рекомендации по скринингу должны основываться на критериях
приемлемости методов контрацепции ВОЗ и Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). 5,27 Назначая любой КОК врач должен
рассмотреть индивидуальный риск и семейный риск, в том числе ВТЭ, для каждой женщины. 5,27
КОК являются терапией первого выбора для лечения пациенток с СПКЯ, которым в настоящее время не нужна беременность, поскольку они
оказывают комплексное благоприятное влияние на большинство симптомов и признаков этого расстройства. Благодаря сочетанию
антиандрогенных и антиминералокортикоидных эффектов комбинация ДРСП 3 мг ДРСП/30 мкг EE может обладать преимуществами в
отношении клинической и биохимической гиперандрогении, липидного профиля, инсулинового обмена и композиционного состава тела
(профилактика развития висцерального ожирения) по сравнению с другими синтетическими прогестинами, принимая во внимание важность
метаболических расстройств для здоровья женщин с СПКЯ.16,28
Необходимо проведение более крупных контролируемых исследований для оценки риска долговременного использования гормональных
контрацептивов у женщин с СПКЯ, особенно при наличии ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии.2
1.
2.
3.
Ссылки:
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks
related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–47
Richard S. Legro, Silva A. Arslanian et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J
Clin Endocrin Metab. First published ahead of print October 22, 2013 as doi:10.1210/jc.2013-2350
Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3–5, 2012.http://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Dunaif A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006;86 Suppl 1:S13-S14.
World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 4th ed. 2009. Available
at:whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf. Accessed July 13, 2012
Wiegratz I, Kutschera E, et al. 2003. Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins.
Contraception 2003;67:25–32.
Guido, M., Romualdi, D., Giuliani, M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical,
endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2817–2823
Pehlivanov B, Mitkov M.. Efficacy of an oral contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with polycystic ovary syndrome. Eur
J Contracept Reprod Health Care 2007;12:30–5.
De Leo V, Morgante G, Piomboni P, et al. 2007. Evaluation of effects of an oral contraceptive containing ethinylestradiol combined with
drospirenone on adrenal steroidogenesis in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2007 88:113–7
Batukan C, Muderris II, Ozcelik B, Ozturk A. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the
treatment of hirsutism. Gynecol Endocrinol 2007;23:38–44
Bhattacharya SM, Jha A.Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and
drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012;98(4):1053-9
Palep-Singh M, Mook K, et al. 2004. An observational study of Yasmin in the management of women with polycystic ovary syndrome. J Fam Plann
Reprod Health Care 2004;30:163–5.
Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone /20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4
regimen in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception. 2008; 77:249-5
Centers for Disease Control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use.MMWR Recomm Rep 2010;59:1–86
Sitruk-Ware R, El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits. Climacteric 2013;16:1–10
Fauser B C, Tarlatzis BC, Rebar R, et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRMSponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97:28–38
Gaspard U, Scheen A, Endrikat J, et al. Arandomized study over 13 cycles to assess the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol
combined with drospirenone or desogestrel on carbohydrate metabolism. Contraception 2003;67:423–9.
Gaspard U, Endrikat J, Desager JP, et al. A randomized study on the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined
withdrospirenone or desogestrel on lipid and lipoprotein metabolism over a period of 13 cycles. Contraception 2004;69:271–8
Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N, et al. Effects of the new oral contraceptive containing an anti-mineralocorticoid progestogen, drospirenone,
on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816–21
Caprio M, Antelmi A, Chetrite, et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for
the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology 2011;152(1):113–125
Atabekoglu C S, Sükür Y E, Kahraman K, et al. Comparison of two oral contraceptive forms Containing cyproterone acetate and drospirenone in the
treatment of patients with polycystic ovary syndrome. IFFS/ASRM 2013 Annual Meeting Abstracts; 100 (Supplement 3):348
Mancini F, Cianciosi A, Persico N, et al. Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study.
Am J Obstet Gynecol 2010;202(2):169.e1-8
Okoroh EM, Hooper WC, Atrash HK, et al. Is polycystic ovary syndrome another risk factor for venous thromboembolism? United States, 2003-2008.
Am J Obstet Gynecol 2012;207:377.e1–377.e8
Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R, et al. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or
cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Eur J Contr Reprod Health Care 2013;0:1–4
Dinger JC, Heinemann LAJ, KuЁhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active
Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation.Contraception 2007;75:344–354.
Eichinger S, Evers JLH, Glasier A, et al. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk ESHRE CapriWorkshop Group. Hum
Reprod Update 2013;19(5):471–482
US Centers for Disease Control and Prevention : US medical eligibility criteria for contraceptive use, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 59. (RR4): 1-86.2010).
Perez-Lopez FR. Review Clinical experiences with drospirenone: From reproductive to postmenopausal years. Maturitas 2008;60:78–91