Слайд 1 - Медицина за качество жизни

реклама
Паллиативное лечение
метастатического
поражения костей
при солидных опухолях
Кутукова Светлана Игоревна
СПб ГБУЗ «Городской клинический
онкологический диспансер»
Метастазы солидных опухолей в кости:
частота встречаемости 1-4
Р
а
к
Р
а
к
М
н
о
ж
е
с
т
в
е
н
н
а
я
м
о
л
о
ч
н
о
й
п
р
е
д
с
та
т
е
л
ь
н
о
й
м
и
е
л
о
м
а
ж
е
л
е
з
ы
ж
е
л
е
з
ы
Ч
а
с
т
о
т
а
в
с
т
р
е
ч
а
е
м
о
с
т
и
ко
с
т
н
ы
х
м
е
т
а
с
т
а
з
о
в
Р
а
кл
е
гк
о
го
65–
75%
95–
100%
65–
75%
30–
40%
5-л
е
т
н
я
я
в
ы
ж
и
в
а
е
м
о
с
т
ь
20%
10%
–
30%
25%
<
2%
-<5%
м
е
д
и
а
н
а
в
ы
ж
и
в
а
е
м
о
с
т
и
24м
е
с
.
20–
36м
е
с
.
40м
е
с
.
<6м
е
с
.
П
р
о
гн
о
з
:
1.M
u
n
d
yG
R
.M
e
ch
a
n
is
m
so
fb
o
n
em
e
ta
s
ta
s
is
.C
a
n
ce
r.1
997;80:1546-1
556. 2.C
o
le
m
a
nR
E
.S
ke
le
ta
l co
m
p
lica
tio
n
so
fm
a
lig
n
a
n
cy.C
a
n
ce
r.199
7;8
0:15
881594.3.G
in
s
b
e
rgR
J
,V
o
ke
sE
E
,R
o
s
e
n
zw
e
igK
.N
o
n
-s
m
a
ll ce
ll lu
n
gca
n
ce
r.In
:D
e
V
itaV
T
,J
rH
e
llm
a
nS
,R
o
s
e
n
b
e
rgS
A
,e
d
s
.C
a
n
ce
r: P
rin
cip
le
s&P
ra
cticeo
f
O
n
co
lo
g
y
.P
h
ila
d
e
lp
h
ia
:L
ip
p
in
co
tt W
illia
m
s&W
ilkin
s
; 6the
d
.20
01:92
5-983.4.T
e
x
tb
o
o
ko
fM
e
d
ica
lO
n
co
lo
g
y,E
d
it b
yF
.C
o
v
a
lli,H
.H
a
n
s
e
n
,S
.K
a
ye
,IIe
d
it.,
2000
Частота метастатического
поражения костей скелета
Кости черепа
44%
Шейный отдел позвоночника
26%
Лопатка/ключица
10%
Проксимальный отдел плечевой кости
14%
Ребра
62%
Грудной отдел позвоночника
72%
Поясничный отдел позвоночника
68%
Кости таза
66%
Проксимальный отдел бедренной кости 44%
Диагностика
метастатического поражения
костей скелета
1) радиоизотопное исследование
костей скелета
2) рентгенография
3) компьютерная томография,
магнитно-резонансная томография
4) маркеры костного метаболизма
(повышены примерно у 50% больных с мтс в
костях, самостоятельного диагностического
значения не имеют)
Типы метастазов в кости
ОСТЕОЛИТИЧЕСКИЕ - избыточная резорбция
кости остеокластами
 Рак почки
 Рак молочной железы
 Множественная миелома
ОСТЕОБЛАСТИЧЕСКИЕ – формация
измененной костной ткани остеобластами
 Рак предстательной железы
Метастазы также могут иметь и
СМЕШАННЫЙ характер
Метастазы в кости: патогенез и
формирование порочного круга
Остеолитические
1.
2.
3.
Опухолевые клетки высвобождают
гуморальные факторы,
стимулирующие активность
остеокластов
Остеокласты вызывают резорбцию
кости
При резорбции высвобождаются
фактры роста, стимулирующие
дальнейший рост опухоли и
поддержание порочного круга
Остеобластические
1 и 2: Опухолевые клетки
высвобождают гуморальные факторы,
стимулирующие активность
остеокластов и остеобластов
3 - остеобласты формируют новую, но
стурктурно неполноценную костную ткань
4 - остеокласты и остеобласты
высвобождают факторы роста,
стимулирующие рост опухоли
Основные клинические симптомы
костных метастазах
Болевой синдром (70 %)
Гиперкальцемия (10 – 15 %)
Патологические переломы
Неврологические нарушения
Ограничение активности и опорной
функции
Осложнения метастазов в кости
и их последствия
Патологические переломы
Длительная реабилитация, 50% переломов не срастаются;
ограничение подвижности или необходимость в протезировании;
ограничение трудоспособности, инвалидизация
Компрессия спинного мозга
Боли, требующие назначения наркотических анальгетиков;
парапарезы, необратимая параплегия, срочные хир.
вмешательства
Дополнительная лучевая терапия
Миелосупрессия, панцитопения, пневмониты, лучевые
энтероколиты
Хирургические вмешательства на костях
Длительная госпитализация; инфекционные осложнения;
Современные подходы
к лечению костных метастазов







Лучевая терапия
Системная радионуклидная терапия
Гормональная терапия
Химиотерапия
Хирургическое лечение
Обезболивание
Бисфосфонаты и Даносумаб
Терапия выбора при гиперкальциемии злокачественных
заболеваний
Мощные ингибиторы патологической резорбции костей
Эффективная терапия осложнений при метастазах в кости
Современные подходы
к лечению костных метастазов
Лучевая терапия –
высокоэффективный метод лечения болевого
синдрома
Системаная радионуклидная терапия
89стронций (Метастарон или Стронций-хлорид)
(захват стронция в остеобластических очагах при РПЖ,
РМЖ)
153самариум
(радиоизотоп, соединенный с бисфосфонатом,
накапливающийся в очагах костеобразования)
Современные подходы
к лечению костных метастазов
Гормонотерапия –
Миокальцик® - кальцитонин, ингибирующий функциональную
и пролиферативную активность остеокластов
Противоопухолевая терапия
Химиотерапия и гормонотерапия первичной опухоли
Хирургическое лечение
Протезирование разрушенных участков позвоночника,
декомпрессия и т.п
Современные подходы
к лечению костных метастазов
Бисфосфонаты
аналоги пирофосфата, в котором атом
кислорода в цепочке Р-О-Р заменен
на атом углерода Р-С-Р, что позволяет
избежать ферментного гидролиза
Механизм действия
бисфосфонатов
Предшественник
остеокластов
BP
BP BP
BP
BP
BP
BP
BP BP
Bone
БФ имеют сродство к
минеральному веществу кости,
накапливаются в зоне
деструкции кости
БФ поглощаются
остеокластами
BP = bisphosphonate; FPPS = farnesyl pyrophosphate synthase;
GTP = guanosine-5'-triphosphate
Courtesy of Graham Russell, MD, PhD.
Russell RG, et al. Osteoporos Int. 2008;19:733-759.
BP
BP
BP BP
BP
BP
BP
BP
BP BP
BP
BP BP
кость
Интернализация БФ остеокластами
приводит к нарушению клеточных
процессов, нарушению функции
остеокластов и апоптозу
Бисфосфонаты, присутствующие на
рынке ЕС
Бисфосфонаты,
зарегистрированные в ЕС
(с разными показаниями):








Fosamax® (алендронат)
Didronel® (этидронат)
Bondronat® (ибандронат)
Bonviva ® (ибандроновая
кислота)
Actonel ® (ризедронат)
Bonefos® (клодронат)
Aredia® (памидронат)
Aclasta® и Zometa®
(золедроновая кислота)
Для снижения риска
костных осложнений у
пациентов с костными
метастазами
зарегистрированы 3 в/в
препарата и 2
пероральных:




Aredia® (памидронат) (в/в)
Zometa® (золедроновая
кислота) (в/в)
Bondronat ® (ибандронат)
(в/в и пероральный)
Bonefos ® (клодронат) (в/в
и пероральный)
Деносумаб (Amgen)
• Полностью
человеческое
моноклональное антитело - IgG2
изотип
Модель Деносумаба
• Высокая
чувствительность
человеческому RANK ligand
к
• Высокая специфичность к RANK
ligand
 Отсутствие
выявляемых
связей с TNF-α, TNF-β, TRAIL
или CD40L
• Отсутствие
выявленных
нейтрализующих
антител
в
клинических исследованиях (на
настоящий момент)
Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.
15
RANK-лиганд –
основной медиатор формирования,
функционирования и выживания остеокласта
RANK-лиганд (RANKL)


Сигнальный протеин, вырабатываемый
остеобластами/выстилающими клетками костной ткани
Соединяется с RANK и вызывает процесс формирования
остеокласта, а также способствуют его функционированию и
выживанию
RANK


Мембранный рецептор который выделяется остеокластами и их
частицами-предшественниками
Активируется слиянием с RANK-лигандом
Остеопротегерин (ОПГ)



протеин, вырабатываемый остеобластами, выстилающими
клетками костной ткани
Природный ингибитор RANK-лиганда
Блокирует RANK-лиганд, устанавливая баланс костного
ремоделирования
ОПГ – естественный эндогенный
ингибитор RANK-лиганда
RANK-лиганд
Клетки-предшественники
остеокласта
RANK
ОПГ
Дифференцированный
остеокласт
RANK
RANK
RANK
ОПГ
соединяется
с RANKлигандом
Активированные
остеокласты
Остеобласты
Бойль ВДж и др. Природа 2003;423:337-342. Костенюк ПДж. и др. Современный фармацевтический
вестник 2001;7:613-635.
Гипотеза «Порочного круга» при
метастазах злокачественных опухолей в
кости
RANKL
Опухолевая
клетка
RANK
OPG
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
CA+2
Активированный
остеокласт
Остеобласты
18
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
Механизм действия Деносумаба
Деносумаб способен полностью разорвать
«порочный круг»
Опухолевая
клетка
RANKL
RANK
OPG
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
CA+2
Инактивированный
остеокласт
Остеобласты
Подавление костной резорбции
19
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
Регистрация Деносумаба в
России
Эксджива®:
Распространенные злокачественные новообразования
с вовлечением в процесс костной ткани с целью
предотвращения осложнений со стороны костной ткани.
Пролиа ® :
- Лечение постменопаузального остеопороза.
- Лечение потери костной массы у женщин,
получающих терапию ингибиторами ароматазы по
поводу рака молочной железы и у мужчин, больных
раком предстательной железы, получающим гормондепривационную терапию
Современные подходы
к лечению костных метастазов
Анальгетики
адекватное обезболивание крайне
затруднительно без использования
наркотических анальгетиков
Современные подходы
к лечению костных метастазов
Комплексный подход
позволяет обеспечить
относительно удовлетворительное
качество жизни
больных с метастатическим поражение
костей
Спасибо
за
внимание !
Скачать