Тиадиазоло[1,5-a]пиримидины в качестве перспективных предшественников биологически активных гетероциклов К.В. Саватеев, Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов, Л.И. Русинова E-mail: i-krafttt@yandex.ru Аннотация В данной работе был предложен новый способ синтеза аномальных нуклеозидов с помощью нитротиадиазолопиримидинов через реакцию хлордезоксигенирования и аминирования. Кроме того, полученные 5-алкиламино-6-нитро-7-оксотиадиазоло[1,5a]пиримидины являются перспективными структурными аналогами ингибиторов аденозиновых рецепторов. Ключевые слова: аденозиновые рецепторы, хлордезоксигенирование, тиадиазолы, пиримидины. аномальные нуклеозиды, Региоспецифичный синтез биологически активных 7-замещенных пуринов является важной проблемой в синтезе лекарственных средств принадлежащих к группе аномальных нуклеозидов. На сегодняшний день большинство подходов к синтезу аномальных нуклеозидов представляют собой алкилирование гетероциклического остова с большей или меньшей степенью селективности [1]. Таким образом, основная проблема заключается в образовании второго региоизомера, который зачастую обладает нежелательной биоактивностью [2], что приводит к необходимости разделения близких по свойствам изомеров. Нами был предложен региоспецифический подход к синтезу аномальных нуклеозидов, который включает синтез 7-R-пуринов (II) из соответствующих азоло[1,5a]пиримдиинов (I). Y R1 X N K N (I) R2 N N N N (II) R3 X=Y=K=N X = N; Y = CH; K = S R1, R2 = nitrogen-containing groups Синтетически, путь от соединения (I) к пуринам (II) проходит через конверсию исходных оксопроизводных (I) в соответствующие хлоргетероциклы с последующим аминированием последних. В этом случае, одним из преимуществ тиадиазолопиримидинов над тетразолоаналогами является большая стабильность хлорпроизводного (2): оно может быть выделено из реакционной массы и охарактеризовано. Соответственно, благодаря этому, на стадии аминирования образуется меньше побочных продуктов, что упрощает выделение продукта (3) и повышает выход. Стоит отметить, что хлордезоксигенирование нитротиадиазолопиримидинов представлено в литературе [3], однако метод не описан для 2-незамещенных тиадиазолопиримидинов. Именно последние представляю интерес с точки зрения дальнейшей возможности деструкции тиадиазольного фрагмента и получения аномальных нуклеозидов пуринового ряда. O NO2 N N S O O Py OH N NO2 N N POCl3 S (2) (1) S Cl N (3) R = Bu; i-Bu; Pr; AcO(CH2)2-4; O NO2 N N RNH2 N R H N O CH2 Кроме того, 5-алкиламино-6-нитротиадиазоло[1,5-a]пиримидины (3) являются близкими структурными аналогами триазолотриазинов, которые показывают активность в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов [4]. Так, одним из наиболее перспективных антагонистов АР является ZM-241385 [5]. Структура синтезированных тиадиазолопиримидинов (3) моделирует ключевые особенности строения ZM-241385, в частности нитрогруппа является хорошим электронным аналогом пиридинового N-атома, в то время как тиадиазольное кольцо представляет собой альтернативу триазольному циклу. Еще одним преимуществом предлагаемого подхода является возможность гибкой модификации группы-линкера, которая в структуре ZM-241385 представлена остатком тирамина. NH2 N N O N OH N N N H O S (ZM-241385) NO2 N N N NH R (3) Кроме того, нами была проведена модельная деструкция тиадиазольного цикла на одном соединении из указанного ряда. Оказалось, что при обработке соединения (3а) 5% раствором гидроксида натрия образуется продукт деструкции (4), причем, судя по результатам ИК-анализа – отсутствию интенсивной полосы нитрильной группы, деструкция проходит сразу до SH-формы. O N N S N Bu H N (3a) O O NO2 1. NaOH 2. HCl NO2 HN NC S (4) N N Bu H NO2 HN HS (5) N N Bu H Таким образом, в данной работе была синтезирована серия 5-R-амино-6-нитро-7оксотиадиазоло[1,5-a]пиримидинов, которые являются перспективными предшественниками к синтезу широкого круга потенциально биологически активных гетероциклов. Выбор заместителей при аминогруппе основан на литературных данных, которые показывают что 8-алкилтриазолопурины и 7-R-пурины демонстрируют высокую полезную биологическую активность [6]. Проект выполнен при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-1301301) и Министерства образования и науки РФ (проект № 2458). Литература [1]: Tindall C.G.; Robins R.K. et al, Journal of Organic Chemistry, 1972, 25, 3985-3989; [2]: Gholam Hossein Hakimelahi et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 3710-3720; [3]: Suzuki; Miwa; Aibara; Kanno et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1992, 2, 357-363; [4]: Jorg M., Shonberg J., Mak F., Miller N., Bioorg. And Med. Chem. Let., 2013, vol. 23, p. 34273433; [5]: Poucher et al., British Journal of Pharmacology, 1995, 115, 1096-1102; [6]: Biamonte M.; Boehm M.; Fan J.; Hong K., J. Med. Chem., 2006, vol. 49, #17, p. 5352-5362.