Лимфомы кольца Вальдейера. Результаты лечения и факторы

American Journal of Clinical Oncology • Volume 26, Number 5, October 2003
Waldeyer’s Ring Lymphomas
Treatment Results and Prognostic Factors
Лимфомы кольца Вальдейера. Результаты лечения и факторы прогноза.
Murat Gurkaynak, Mustafa Cengiz, Serap Akyurek, Enis Ozyar, I. Lale Atahan, and Gu¨lten Tekuzman
Введение
Ведение пациентов с лимфомой, локализованной в области лимфоэпителиального
кольца Пирогова-Вальдейера, остается спорным вследствие недостаточного количества
рандомизированных исследований и неоднородности серий описанных больных. В
настоящем исследовании рассматриваются факторы прогноза и исходы лечения
неходжкинской лимфомы кольца Вальдейера (НХЛ КВ). С декабря 1993 по февраль 2000
были пролечены 32 пациента, из которых у 11 - 1 стадия, у 21 - 2 стадия заболевания.
Исследованная группа пациентов состояла из 17 мужчин и 15 женщин, средний возраст
пациентов - 47 лет. Частота разных локализаций лимфомы была следующей: небные
миндалины -16 (50%), носоглотка –10 (31%), корень языка – 6 (19%). В соответствии с
Рабочей Формулировкой (Working Formulation) у 10 пациентов определена
высокодифференцированная лимфома, у 17 - среднедифференцированная, у 3 низкодифференцированная, у 2 - неклассифицируемая лимфома.
Комбинированная терапия была основным методом лечения
средне- и
высокодифференцированных лимфом. Лучевая терапия как самостоятельный метод
лечения была применена в случаях с низкодифференцированной лимфомой. У 26
пациентов проведены в среднем 6 курсов химиотерапии по схеме СНОР (циклофосфан,
доксорубицин (адриамицин), винкристин, преднизолон) и по схеме СЕОР
(циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон). Пораженные участки
облучались в дозе 40 Гр. Полный курс лечения составил в среднем 40 месяцев (6-82 мес.).
Общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БВ) за 3 года составила 100%
и 92% соответственно. У 2 пациентов произошел рецидив, оба выжили после дальнейших
курсов химиотерапии. Один пациент умер от посторонних причин.
Расчет международного прогностического индекса (IPI) является важным для
определения БВ. Другими существенными факторами прогноза БВ являются performance
status, уровень щелочной фосфатазы и ЛДГ в сыворотке. Результаты нашей работы
показали, что комбинированная терапия является оптимальной для лечения 1-2 стадий
НХЛ КВ, а IPI является наиболее достоверным в определении БВ.
Ключевые слова: лимфома кольца Вальдейера, международный прогностический индекс,
химиотерапия, лучевая терапия.
Кольцо Вальдейера представлено лимфоидной тканью носоглотки, небных
миндалин, основания языка, задней стенки ротоглотки. Поражение этой лимфоидной
ткани признается как отдельная локализация лимфомы. Кольцо Вальдейера является
первичной локализацией НХЛ, которые встречаются у 5-10% пациентов с лимфомами и
составляют более половины всех первичных экстранодальных лимфом головы и шеи [1,2].
Отношение НХЛ КВ к экстранодальным или нодальным лимфомам несогласованно [3],
несмотря на то, что классифицируется как экстранодальная лимфома (Ann Arbor
Classification, ААС). Для расчета IPI НХЛ КВ рассматривается как нодальная
локализация [4]. При изучении литературных данных по НХЛ КВ не выявлены различия в
клинической картине узловой и внеузловой лимфом. Однако это требует уточнения, так
как оптимальное ведение пациентов с локализованной НХЛ КВ 1-2 стадии не
разработано из-за отсутствия достаточного количества рандомизированных исследований
и неоднотипного лечения пациентов.
Лучевая терапия больных с низкодифференцированной лимфомой 1-2 стадии
привела к положительному результату и стала предпочтительным методом лечения этой
группы пациентов [5-7]. Комбинированная терапия является самой распространенной в
лечении 1 и 2 стадии средне- и высокодиффернцированных НХЛ, что доказано
результатами нескольких клинических испытаний. Мы проанализировали случаи НХЛ КВ
в 1-2 стадии с использованием IPI, разбором рецидивов и оценкой выживаемости.
Пациенты и методы
32 пациента с диагнозом морфологически доказанной НХЛ КВ были направлены в
наше отделение с декабря 1993 по февраль 2000. Стадия заболевания определялась в
соответствии с ААС [8] на основании физикального обследования, полного анализа
крови, биохимического исследования, включающего определение уровня ЛДГ, щелочной
фосфатазы, рентгенографии грудной клетки, биопсии костного мозга, компьютерной
томографии брюшной полости и грудной клетки. Локальный статус описан
оториноларингологом
и дополнен КТ шеи по мере необходимости. Рабочая
формулировка (WF) была использована для уточнения степени дифференцировки [9].
Лечение пациентов осуществлялось либо только облучением, либо комбинацией
индукционной химиотерапии с последующей консолидационной лучевой терапией.
Пациенты с низкодифференцированной НХЛ КВ получали только лучевую терапию.
Химиотерапия включала в себя следующие программы: СНОР, назначенная 26 пациентам,
и СЕОР - 2 пациентам. Большинство пациентов (72%) получали в среднем 6 курсов (3-8)
химиотерапии. Лучевая терапия применена после завершения курса химиотерапии в виде
как
дистанционного облучения радиоактивным кобальтом, так и с помощью
рентгеновской трубки с напряжением 6 МВ. Облучение проводилось фракционно 5 раз в
неделю в однократной дозе 1,8-2 Гр, средняя общая доза составила 40 Гр (30-50 Гр).
Облучению подверглись пораженные зоны в случае экстранодальной и первичной
нодальной локализации лимфомы. При поражении лимфоузлов была облучена вся
поверхность шеи. Контрольные исследования, проводимые каждые 3 месяца, включали
тщательное физикальное обследование, лабораторное исследование (полный анализ
крови, осадочные пробы, уровень ЛДГ и щелочной фосфатазы) и рентгенографию
грудной клетки. Другие диагностические исследования, в т.ч. КТ выполнялись 1 раз в 6
месяцев. ОВ и БВ рассчитаны по методу Каплана-Майера. Тест Лагранка использовался
для универсального анализа.
Результаты
Характеристика пациентов представлена в Таблице1. Средний возраст пациентов 47
лет (19-80 лет), среди них 17 мужчин и 15 женщин. У 11 пациентов определена 1 стадия и
у 21 пациента определена 2 стадия заболевания. 4 пациента имели В-симптомы и у 13
пациентов – выраженная симптоматика. Небные миндалины были поражены в 50%
случаев. Частота поражения различных областей кольца Вальдейера в соответствии с WF
представлена в Таблице 2. Наиболее часто встречалась среднедифференцированная (у 11
пациентов) и высокодифференцированная (у 10 пациентов) лимфомы, в то время как
низкодифференцированная лимфома определена лишь у 3 пациентов, у 2 пациентов
обнаружена неклассифицируемая лимфома. Время наблюдения в среднем составило 40
месяцев (6-82 мес). Только 1 пациент умер от посторонних причин. БВ в течение 3 и 5 лет
составила 92%, ОВ в течение того же времени составила 100% и 92% соответственно
(рис.1).
Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость
Выживаемость всей группы по данному заболеванию за 3 года равна 100%. У двух
пациентов с лимфобластной лимфомой произошел рецидив. У одного через 18 мес. после
первого лечения, у другого через 6 мес. после первого лечения с локализацией в брюшной
полости. У обоих пациентов достигнут полный ответ на химиотерапию. Эти пациенты
относились к группе высокого риска по IPI (больше 2). Различие между группами
достоверно (р<0,005). Распределение пациентов в соответсвии с IPI представлено в
Таблице 3.
Таблица 1. Характеристика больных
Таблица 2. Гистопатологические варианты лимфом у больных (согласно
рекомендациям Международной Системы Формулировок Диагнозов - International Working
Formulation System)
Таблица 3. Распределение больных согласно IPI
Так же изучено влияние таких прогностических факторов, как возраст, локализация,
клиническая стадия, выраженность проявлений, уровень дифференцировки клеток,
уровень сывороточной ЛДГ и щелочной фосфатазы и результатов осадочных проб на БВ и
ОВ. Несмотря на то, что у обоих пациентов была высокодифференцированная лимфома,
достоверная разница в зависимости рецидива от уровня дифференцировки отсутствовала.
Уровень сывороточной ЛДГ, щелочной фосфатазы и объективный статус наиболее
существенно влияют на прогноз (p<0,05).
БВ при низко-, средне- и
высокодиффернцированых лимфомах составила 100%, 100% и 75% соответственно.
Смертей, связанных с лечением, не было. Частота осложнений находилась в
приемлемых пределах. Серьезным поздним осложнением лучевой терапии была только
ксеростомия. 20 пациентов из 32 страдали 1 или 2 степенью ксеростомии в соответствии с
критериями лучевых осложнений [10]. 3 и 4 степень ксеростомии не встречалась.
Обсуждение
В ходе анализа пациентов с НХЛ КВ обнаружены положительные результаты
комбинированного лечения среднедифференцированных лимфом и применения только
лучевой терапии низкодиффернцированных лимфом. Только у 2 пациентов произошел
рецидив, несмотря на проведение комбинированной терапии, у обоих диагностирована
высокодифференцированная лимфома. Существенное влияние степени дифференцировки
опухоли на прогноз не обнаружено.
Прогностические факторы при НХЛ КВ
до конца не установлены вследствие
недостаточного количества рандомизированных исследований, освещаемых в литературе,
что затрудняет оценку различных подходов в лечении. Однако самостоятельная лучевая
терапия или в сочетании с химиотерапией являются основой лечения. Характеристика
наших пациентов и распределение их в соответствии с морфологическими критериями не
отличаются от других исследований [11-14]. Согласно литературным данным 5-летняя
выживаемость пациентов с НХЛ КВ, подвергшихся комбинированной терапии,
соответствует 76% в 1 стадии и 44% во 2 стадии [15]. В нашем исследовании 5-летняя ОВ
и БВ равна 92% и 92% соответственно. Лучшим доказательством эффективности
комбинированной терапии является крупное рандомизированное исследование 316
пациентов с 1 стадией НХЛ КВ, о котором сообщили Aviles и др. [16]. В нем сообщается о
том, что пациентам была назначена либо только лучевая терапия, либо только
химиотерапия по схеме СНОР или по аналогичной схеме в течение 6 месяцев, либо
сочетанная лучевая и химиотерапия.
5-летняя ОВ и БВ при использовании
комбинированной терапии были достоверно выше (83%и 90% соответственно). В
исследовании восточной онкологической группы (ECOG) 345 пациентов со
среднедифференцированной НХЛ в 1 и 2 стадии получали 8 курсов химиотерапии по
схеме СНОР, а затем у части пациентов проведено облучение пораженных зон. Другая
часть пациентов дальнейшего лечения не получила. Пациенты, прошедшие
комбинированное лечение, имели достоверно высокую 6-летнюю БВ (73% в сравнении с
58%, p=0,03) и высокую ОВ (84% в сравнении с 58%, р=0,06) [17]. Северо-западная
онкологическая группа в своем исследовании сравнила лечение по схеме СНОР (8 курсов)
с лечением по схеме СНОР (3 курса) и
последующей консолидационной лучевой
терапией в1,2 стадии заболевания с размером опухоли менее 10 см в наибольшем
поперечнике. Пациенты , получившие комбинированную терапию, имели наивысшую 5летнюю БВ (77% в сравнении с 64%, р=0,03) и ОВ (82% в сравнении с 72%, р=0,02) [18].
Наши результаты соответствуют результатам исследования Aviles и др., где так же
описана комбинированная терапия высоко- и среднедифференцированных НХЛ кольца
Вальдейера. Тем не менее, остается спорным вопрос о ведении пациентов с
низкодифференцированной НХЛ КВ. В нашем исследовании 3 пациента, имеющие
низкодифференцированную НХЛ КВ и подвергшиеся только лучевой терапии, имели
благоприятный исход лечения. Некоторые авторы рекомендуют применять только
местное облучение [19-21]. Однако большинство исследователей предпочитают вести
пациентов до тех пор, пока не появятся симптомы или болезнь не начнет прогрессировать
[20-23]. 10-летнее наблюдение за местными проявлениями болезни показало, что ОВ и БВ
при комбинированной терапии составили соответственно 95%, 70% и 50% [24-26]. 3летняя БВ пациентов с низко-, средне- и высокодифференцированными НХЛ в нашем
исследовании составила 100%, 100% и 75% соответственно. IPI является важным
показателем, определяющим БВ. В ходе анализа прогностических факторов в каждом
конкретном случае, оказалось, что уровень щелочной фосфатазы, ЛДГ и объективный
статус существенно влияют на БВ. По нашим данным уровень дифференцировки,
выраженность заболевания и наличие В-симптомов не сказываются на прогнозе.
Возможно, это зависит от относительно короткого периода наблюдения за пациентами.
Согласно нашим результатам, самостоятельная лучевая терапия пациентов с
низкодифференцированной НХЛ КВ является эффективным и адекватным методом
лечения. Химиотерапия, в основном по схеме СНОР, сочетающаяся с облучением
пораженных
областей,
дает
хороший
результат
в
лечении
низкои
высокодифференцированных лимфом 1 и 2 стадии. В последующем необходимо
определить оптимальный курс химиотерапии и дозы лучевой терапии.
Литература
1. Hoppe RT, Burke JS, Glastein E, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma involvement of Waldeyer’s ring. Cancer
1978;42:1096–104.
2. Yuen A, Jacobs C. Lymphomas of the head and neck. Semin Oncol 1999;26:338–45.
3. Krol ADG, Le Cessie S, Snuder S, et al. Waldeyer’s ring lymphomas: a clinical study from the comprehensive
cancer center west population based NHL registry. Leuk Lymphoma 2001;42:1005–13.
4. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987–94.
5. Mac Manus M, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma?Results of a
long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996;14:1282–90.
6. Goldwein JW, Coia LR, Hanks GE. Prognostic factors in patients with early stage non-Hodgkin’s lymphomas of
the head and neck treated with definitive irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;20:45–51.
7. Tsutsi K, Shibamoto Y, Yamabe H, et al. A radiotherapeutic experience for localized extranodal non-Hodgkin’s
lymphoma: prognostic factors and re-evaluation of treatment modality. Radiother Oncol 1991;21:83–90.
8. Carbone P, Kaplan H, Mushoff K, et al. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification.
Cancer Res 1971;31:1860–1.
9. The non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. National Cancer Institute sponsored study of
classification of non-Hodgkin’s lymphoma: summary and description of a working formulation for clinical usage.
Cancer 1982;49:2112–5.
10. Perez CA, Brady LW. Overview. In: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practise of radiation oncology.
Philadelphia: JB Lippincott, 1992:53.
11. Jacobs C, Hoppe RT. Non-Hodgkin’s lymphomas of head and neck extranodal sites. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1985;11:357–64.
12. Shima N, Kobashi Y, Tsutsui K, et al. Extranodal non-Hodgkin’s lymphoma of the head and neck. Cancer
1990;66:1190–7.
13. Conley SF, Staszak C, Clamon GH, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the head and neck. The University of
Iowa experience. Laryngoscope 1987;97:291–300.
14. Mill WB, Lee FA, Fransilla KO. Radiation therapy treatment of stage I-II non-Hodgkin’s lymphoma of the head
and neck. Cancer 1980;45:653–61.
15. Kondo M, Mikata A, Ogawa K, et al. Prognostic factors in stage I and II non-Hodgkin’s lymphoma of
Waldeyer’s ring. Acta Radiol Oncol 1985;24:153–8.
16. Aviles A, Delgado S, Ruiz H, et al. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma of Waldeyer’s ring: radiotherapy
versus combined therapy. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B:19–23.
17. Glick JH, Kim K, Earle J, et al. An ECOG randomized phase III trial of CHOP vs. CHOP _ radiotherapy (XRT)
for intermediate grade early stage non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) [Abstract]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol
1995;14:391.
18. Miller TP, Dahlberg S, Cassadly JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy
for localized intermediate and high grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21–6.
19. Paryani SB, Hoppe RT, Cox RS, et al. Analysis of non-Hodgkin’s lymphomas with nodular and favorable
histologies, stage I and II. Cancer 1983;52:2300–7.
20. Besa PC, McLaughlin PW, Cox JD, et al. Long term assessment of patterns of treatment failure and survival in
patients with stage I or II follicular lymphoma. Cancer 1995;75:2361–7.
21. Li YX, Coucke PA, Li JY, et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the nasal cavity prognostic significance
of paranasal extension and role of radiotherapy and chemotherapy. Cancer 1998;83:449–56.
22. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. N
Engl J Med 1984;311:1471–5.
23. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive
combined modality treatment. Semin Hematol 1988;25:11–6.
24. Paryani SB, Hoppe RT, Cox RS, et al. Analysis of non-Hodgkin’s lymphomas with nodular and favorable
histologies, stage I and II. Cancer 1983;52:2300–7.
25. Besa PC, McLaughlin PW, Cox JD, et al. Long term assessment of patterns of treatment failure and survival in
patients with stage I or II follicular lymphoma. Cancer 1995;75:2361–7.
26. Vaughan HB, Vaughan HG, MacLennan KA, et al. Clinical stage I non-Hodgkin’s lymphoma: long-term followup of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. Br
J Cancer 1994;69:1088–93.