Клинические исследования препаратов, используемых

Клинические исследования
препаратов, используемых
в стандартной терапии
воспалительных заболеваний
кишечника
По материалам ведущих международных журналов
Составитель: доц. С.И. Ситкин, Санкт-Петербург
(gastro@peterlink.ru)
Содержание
Месалазин (5-АСК, Салофальк®)
Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в терапии
воспалительных заболеваний кишечника …………………………………
2
Месалазин (5-АСК, Салофальк®)
при дивертикулярной болезни ………………………………………………
8
Месалазин (5-АСК, Салофальк®)
в профилактике колоректального рака …………………………………… 11
Будесонид (Буденофальк®)
Будесонид (Буденофальк®) в терапии
язвенного колита и болезни Крона …………………………………………
17
Будесонид (Буденофальк®) в терапии
коллагенозного колита ………………………………………………………
29
Будесонид (Буденофальк®) в терапии
рефрактерных спру и целиакии ……………………………………………
37
Краткий обзор других клинических
исследований будесонида ……………………………………………………
39
Plantago ovata (Мукофальк®)
Plantago ovata (Мукофальк®) в терапии
язвенного колита ……………………………………………………………
Составитель:
Dr. Stanislav Sitkin, St. Petersburg (С.И. Ситкин, Санкт-Петербург)
Издатель:
Falk Foundation e.V. · Leinenweberstr. 5 · P.O. Box 6529
D-79041 Freiburg i. Br. (Germany)
Telephone: ++49 (761) 1514-0
Telefax:
++49 (761) 1514-321
www.drfalkpharma.ru
© 2008 Falk Foundation e.V.
All rights reserved.
40
Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в терапии
воспалительных заболеваний кишечника
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 14: 1191-1198 (2000)
J. Pokrotnieks, K. Marlicz, L. Paradowski, B. Margus, P. Zaborowski, R. Greinwald
Efficacy and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative colitis:
A double-blind, randomized, placebo-controlled study
Эффективность и переносимость месалазина (салофалька)
в форме пены при дистальном язвенном колите: двойное слепое
рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Обоснование: Формы месалазина для ректального применения являются средством выбора
при легком и среднетяжелом язвенном колите. Для улучшения переносимости препарата и
для помощи при родах разработана новая рецептура – пена месалазина.
Методы: В это мультицентровое рандомизированное двойное слепое параллельное групповое исследование были включены 111 пациентов с легким и среднетяжелым проктитом,
проктосигмоидитом или левосторонним язвенным колитом, которые получали месалазин
(салофальк) в форме пены (2 г месалазина в день) или плацебо в течение 6 недель. Активность заболевания контролировали на основе индекса клинической активности, эндоскопического индекса, гистологического индекса и комплексной оценки данных исследователями.
Безопасность лечения оценивали путем регистрации побочных явлений, динамики лабораторных данных и жизненно важных функций.
Результаты: Клиническая ремиссия была более частой в группе месалазина (салофалька),
чем в группе плацебо (65% против 40%; p = 0,0082), особенно у пациентов с легкими формами заболевания и у пациентов с проктосигмоидитом. Доля пациентов с эндоскопической
ремиссией была выше в группе месалазина (57%), чем в группе плацебо (37%). Аналогично
у 59% пациентов, получавших месалазин, но только у 41% пациентов, получавших плацебо,
наблюдали улучшение гистологического индекса. Пена салофалька в целом хорошо переносились, при этом не отмечалось каких-либо нарушений лабораторных показателей и витальных функций, обусловленных лечением.
Заключение: Месалазин (салофальк) в форме пены хорошо переносится и является более
эффективным, чем плацебо при лечении пациентов с дистальным язвенным колитом.
Prof. Dr. J. Pokrotnieks, Medical Academy of Latvia, I Clinic of Internal Diseases, Centre of Gastroenterology, Pilsoņu 13, LV-1002 Riga, Latvia
76/2001
3
IBD 7: 237-242 (2001)
P.G. Farup, T.A. Hinterleitner, M. Lukáš, X. Hébuterne, D. Rachmilewitz, M. Campieri, R. Meier,
R. Keller, B. Rathbone, E. Oddsson
Mesalazine 4 g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at
least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis
Месалазин в суточной дозе в 4 г, назначаемый в гранулах
с пролонгированным высвобождением в два или в четыре приема
в день, по крайней мере, столь же эффективен у пациентов с язвенным
колитом, как и месалазин в таблетках с пролонгированным
высвобождением, назначаемый четыре раза в день
Обоснование: Высокие дозы месалазина обычно не удобны по режиму дозирования, что
снижает эффективность лечения. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы
сравнить эффект месалазина в гранулах с пролонгированным высвобождением в пакетиках
по 1 г, назначаемого по 4 г ежедневно, с эффектом месалазина с пролонгированным высвобождением в таблетках по 500 мг в такой же суточной дозе.
Методы: 227 пациентов с умеренно активным язвенным колитом (легкие и среднетяжелые
формы) были рандомизированы для лечения препаратом по 2 пакетика гранул дважды в
день, по 1 пакетику гранул 4 раза в день или по 2 таблетки четыре раза в день в течение 8
недель. Рассчитывали индекс активности язвенного колита (ИАЯК), а активность гранул
оценивали не ниже активности таблеток, если нижний предел 95% ДИ для различий был
выше, чем 1 единица ИАЯК.
Результаты: Показано, что эффективность гранул не ниже эффективности таблеток. Среднее улучшение ИАЯК в группе лечения по 2 пакетика 2 раза в день, по 1 пакетику 4 раза в
день и по 2 таблетки 4 раза в день составило 3,2, 2,9 и 2,4 соответственно; соотношение полного эффекта в 3 группах составило 39%, 37% и 31% соответственно. Отсутствовали различия в побочных эффектах.
Выводы: У пациентов с умеренно активным язвенным колитом месалазин, назначаемый по
4 г в сутки в два или четыре приема в день в виде гранул с пролонгированным высвобождением, по крайней мере, столь же эффективен, как и месалазин в таблетках с пролонгированным высвобождением, назначаемый в четыре приема. Однако пациенты предпочитали дозирование в два приема в день.
Dr. P.G. Farup, Unit for Applied Clinical Research-NTNU, Keftbygget 5 etg., Regionssykehuset I
Trondheim, N-7006 Trondheim, Norway
16/2002
4
GASTROENTEROL. CLIN. NORTH AM. 32: 323-340 (2003)
S. Kane
Inflammatory bowel disease in pregnancy
Воспалительные заболевания кишечника и беременность
Изучение особенностей воспалительных заболеваний кишечника выявило, что наиболее
часто язвенный колит дебютирует в возрасте между 20 и 40 годами, а болезнь Крона – в возрасте между 15 и 35 годами. Способность к деторождению (фертильность) и беременность
являются актуальными в этот возрастной промежуток. ВЗК напрямую не влияют на фертильность. Тем не менее, существуют определенные ограничения после восстановительной
проктоколэктомии с формированием илеоанального кармана.
При активной болезни Крона в зависимости от локализации процесса факторами, которые
могут влиять на фертильность, являются снижение либидо, диспареуния, нерегулярный овуляторный цикл, диарея и реже спаечный процесс, затрагивающий фаллопиевы трубы. У
мужчин сульфасалазин (но не месалазин) может вызывать обратимую олигоспермию и
нарушение морфологии и подвижности сперматозоидов.
Зачатие должно происходить в период ремиссии. С одной стороны, как мы уже упоминали,
во время обострения снижается фертильность, с другой стороны, у пациентов с изначально
активным заболеванием чаще наблюдаются тяжелые обострения и осложнения в период
беременности, включая досрочные роды. В целом же беременность не ухудшает течение
ВЗК. Независимо от активности заболевания у пациентов с ВЗК могут рождаться дети с пониженным весом.
Заключение: Безопасность применения месалазина во время беременности была подтверждена несколькими исследованиями. Наиболее полно изучено применение месалазина в
дозе до 2 г в день, хотя приводятся и дозы до 4 г в день. Сообщалось только о достоверном
увеличении частоты досрочных родов (13% против 5%) и о снижении среднего веса при
рождении (3,2 кг по сравнению с 3,4 кг). Разницы в частоте живорождений, выкидышей и
абортов не отмечалось. Применение месалазина также не было связано с повышенным
риском пороков развития плода.
5
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 21: 133–140 (2005)
Y. Marakhouski, B. Fixa, J. Holomán, P. Hulek, M. Lukas, M. Bátovský, V.G. Rumyantsev,
G. Grigoryeva, M. Stolte, M. Vieth, R. Greinwald, International Salofalk Study Group
A double-blind dose-escalating trial comparing novel mesalazine pellets with mesalazine
tablets in active ulcerative colitis
Двойное слепое исследование с возрастающими дозами, в котором
сравнивается новая форма месалазина в гранулах с таблетками
месалазина при активном язвенном колите
Обоснование: Месалазин, как стандарт терапии язвенного колита, может применяться в
виде различных галеновых препаратов.
Цель: Новая формула месалазина в гранулах с отдаленными и длительными характеристиками высвобождения была сравнена с традиционными таблетками месалазина, покрытыми
L-эудрагитом. Кроме того, в двух группах лечения был оценен эффект увеличения дозы
месалазина у пациентов, не отвечающих на обычные дозы.
Методы: В целом было рандомизировано 233 пациента с легким и среднетяжелым язвенным колитом для назначения месалазина по 1,5 г в три приема в гранулах (n = 115) или в
таблетках (n = 118) до 8 недель. При недостаточном ответе доза была увеличена до 3 г.
Результаты: Частота клинического ответа (индекс клинической активности ≤ 4) для гранул
составила 67% против 68% для таблеток, которая статистически в группах не различалась
(уровень достоверности α = 2,5%). У пациентов без увеличения дозы частота ремиссии составила 47% (гранулы) против 42% (таблетки). Эндоскопическое улучшение наблюдалось у
пациентов в 80% (гранулы) против 83% (таблетки), а гистологическое улучшение – в 48%
случаев (гранулы) против 52% (таблетки).
Выводы: Гранулы месалазина так же эффективны, как и таблетки при лечении легкого и
среднетяжелого язвенного колита. Повышение дозы до 3 г в день является оптимальным
выбором для пациентов, не отвечающих на стартовую дозу в 1,5 г в сутки.
Prof. Y. Marakhouski, Department of Gastroenterology and Nutrition, Byelorussian Medical
Academy Postgraduate Education, P. Brovsky Str. 3, BY-220013 Minsk, Belarus
76/2005
6
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 26: 1237–1249 (2007)
R. Eliakim, Z. Tulassay, L. Kupcinskas, K. Adamonis, J. Pokrotnieks, S. Bar-Meir, A. Lavy,
R. Müller, R. Greinwald, I. Chermesh, V. Gross; International Salofalk® Foam Study Group
Clinical trial: Randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety
of a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis
Рандомизированное контролируемое клиническое исследование,
сравнивающее эффективность и безопасность пены месалазина
малого объема и пены месалазина большого объема при активном
дистальном язвенном колите
Обоснование: Ректальные формы месалазина (5-АСК) – препараты первой линии терапии
дистального язвенного колита. Ранее было показано, что пена месалазина большого объема
(1 г/60 мл) так же эффективна и безопасна, как и стандартные микроклизмы с 5-АСК.
Цель исследования: сравнение эффективности и переносимости месалазина в новой лекарственной форме (Салофальк® в форме пены [аэрозоля] для ректального применения малого
объема [1 г/30 мл]) и месалазина в форме пены большого объема (1 г/60 мл) у пациентов
с активным язвенным проктитом и проктосигмоидитом.
Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное многоцентровое сравнительное
исследование.
Пациенты: 330 пациентов с активным дистальным язвенным колитом – язвенным проктитом или проктосигмоидитом (индекс клинической активности [ИКА] > 4 и эндоскопический
индекс [ЭИ] ≥ 4).
Препараты и продолжительность исследования: 2 впрыскивания по 1 г/30 мл пены (аэрозоля) Салофалька для ректального применения ежедневно (163 пациента) или 2 впрыскивания по 1 г/60 мл пены месалазина ежедневно (167 пациентов) в течение 6 недель.
Результаты: 1. Сопоставимая, очень высокая эффективность: Частота клинической
ремиссии (ИКА ≤ 4 при анализе "по протоколу") при обоих режимах терапии оказалась сопоставимой (77,4% и 77,1%). Анализ, проведенный в подгруппах пациентов, показал, что
более высокая частота ремиссии при применении Салофалька в форме пены малого объема
по сравнению с пеной месалазина большого объема (74,3% против 57,5% соответственно)
отмечалась в подгруппе больных со среднетяжелыми формами заболеваниями (ИКА > 8).
2. Достоверные преимущества в переносимости пациентами: Абсолютное большинство
пациентов оценили применение салофалька в форме ректальной пены (аэрозоля) как более
удобное, чем применение месалазина в форме пены большого объема (96% против 88%).
Заключение: Благодаря малому объему (30 мл), пациенты предпочитают пену (аэрозоль)
Салофалька® для ректального применения пене месалазина большого объема (60 мл). Эффективность обоих препаратов эквивалентна.
Dr. R. Eliakim, Gastroenterology Department, Rambam Medical Center, Technion School of Medicine, IL-63106 Haifa, Israel, E-Mail: r_eliakim@rambam.health.gov.il
7
GASTROENTEROLOGY 132 (4, SUPPL. 2): 898 (A-130) (2007)
W. Kruis, A. Gorelov, G. Kiudelis, I. Rácz, J. Pokrotnieks, M. Horynski, M. Bátovský, J. Kykal, D.
Kerer, R. Greinwald, R. Mueller
Once daily dosing of 3 g mesalamine (Salofalk® granules) is therapeutic equivalent to a threetimes daily dosing of 1 g mesalamine for the treatment of active ulcerative colitis
3 г месаламина (Салофальк® в гранулах), назначаемого один раз
в день, являются терапевтическим эквивалентом месаламина,
назначаемого по 1 г три раза в день, при активном язвенном колите
Цель: изучить эффективность и переносимость 3 г месаламина (Салофальк® в гранулах),
назначаемого один раз в день, против месаламина, назначаемого по 1 г три раза в день, у
пациентов с активным язвенным колитом.
Методы: Пациенты с активным язвенным колитом (индекс клинической активности [ИКА]
> 4, эндоскопический индекс [ЭИ] ≥ 4) были отобраны для двойного слепого рандомизированного мультицентрового исследования с двойной маскировкой (фаза III). Пациенты получали салофальк в гранулах в суточной дозе 3 г, назначаемый либо один раз в день (n = 191),
либо по 1 г три раза в день (n = 189) в течение 8 недель. Первичной конечной точкой была
клиническая ремиссия (ИКА ≤ 4) к концу лечения (анализ по протоколу [PP]).
Результаты: 381 пациент был рандомизирован, 380 из них были пролечены и включены в
анализ оценки безопасности и анализ "в зависимости от назначенного лечения" (ITT), 345 – в
анализ "по протоколу". Наиболее важные результаты через 8 недель исследования были
следующими: прием 3 г месаламина × 1 раз в день индуцировал ремиссию у 83,0% (PP) и
79,1% (ITT) пациентов, прием 1 г месаламина × 3 раза в день – у 78,2% (PP) и 75,7% (ITT)
пациентов соответственно. Различия между 2 группами лечения были недостоверными. Не
было никаких различий в отношении эндоскопической ремиссии, заживления слизистой
оболочки и гистологической ремиссии. Оба режима хорошо переносились, серьезных побочных эффектов при этом не отмечалось.
Заключение: Салофальк в гранулах, принимаемый однократно (3 пакетика по 1000 мг × 1
раз в день), по крайней мере, столь же эффективен в терапии обострений язвенного колита и
так же хорошо переносится, как и при приеме 3 раза в день (1 пакетик по 1000 мг × 3 раза в
день).
Prof. Dr. W. Kruis, Innere Medizin, Evangelisches Krankenhaus Kalk, Buchforststr. 2, 51103 Köln,
Germany, E-mail: kruis@evkk.de
219/2007
8
Месалазин (5-АСК, Салофальк®)
при дивертикулярной болезни
Дивертикулез толстой кишки – частое заболевание в развитых странах. Если распространенность его в возрастной группе 30–40 лет составляет менее 10%, то к 50–60 годам эта доля
увеличивается до 20–35%, к 70 годам достигает 40%, а у пациентов в возрасте 80 лет и старше дивертикулез встречается уже в 60% случаев. Примерно у 10–15% пациентов с дивертикулез клинически выражен: от симптомов дивертикулеза до клиники неосложненного дивертикулита. У ряда пациентов развиваются осложнения. Дивертикулит – это уже воспалительное заболевание, обусловленное бактериальной инфекцией и требующее назначения
антибиотиков и/или хирургического лечения. Точные факторы, являющиеся триггерами
воспаления, пока неизвестны. Возможно, что важную роль в патогенезе данного состояния
играет неспецифическое воспаление слизистой оболочки кишки, а также нарушения со стороны нормальной кишечной микрофлоры (дисбиоз). С этой точки зрения перспективными
являются исследования эффективности использования месалазина (5-АСК, Салофальк), обладающего мощной неспецифической противовоспалительной активностью, а также некоторых пробиотических штаммов, которые могут влиять на кишечную микрофлору, обеспечивая длительный эффект у пациентов с симптомами дивертикулярной болезни. Ниже дан
краткий обзор результатов некоторых клинических исследований в этой области.
Trespi и соавт. (1999) изучали возможную профилактическую роль месалазина у пациентов с
клинически выраженной дивертикулярной болезнью. После курса первичной антибактериальной терапии пациенты либо получали месалазин в течение 8 недель, либо не получали
никакого лечения. В последующие годы у пациентов, леченных месалазином, рецидивы
дивертикулярной болезни наблюдались существенно реже, чем у пациентов, не получавших
лечения.
Tursi с соавт. (2002) сравнивал эффективность комбинированной терапии рифаксимином и
месалазином с монотерапией рифаксимином у пациентов с рецидивирующим дивертикулитом. Схема терапии была прерывистой (семь дней в месяц). Через 1 год терапии у пациентов,
получавших комбинированную терапию рифаксимином и месалазином, рецидивы дивертикулита наблюдались существенно реже, чем у пациентов, получавших монотерапию рифаксимином.
В дальнейших исследованиях Brandimarte и соавт. (2004) показали, что первичная терапия
рифаксимином в сочетании с месалазином в течение 10 дней с последующей монотерапией
месалазином в течение 8 недель привела к полному купированию симптомов у 70 из 90 последовательных пациентов с неосложненной клинически выраженной дивертикулярной
болезнью.
В другом исследовании (Di Mario и соавт., 2005; см. ниже реферат статьи) сравнивалась эффективность месалазина и рифаксимина у пациентов с неосложненной дивертикулярной
болезнью. 170 амбулаторным пациентам (98 мужчин, 72 женщины; возраст: 67,1 лет; диапазон: 39-84 года) назначали 1 из 4 возможных режимов: 2 режима с рифаксимином (группа
Р1: 39 пациентов; группа Р2: 43 пациента) и 2 режима с месалазином (группа M1: 40 пациентов; группа M2: 48 пациентов) в течение 10 дней месяца. В исходном состоянии и через 3
месяца авторы оценивали выраженность 11 клинических симптомов ("верхние"/"нижние"
боли/дискомфорт в животе, вздутие, тенезмы, диарея, абдоминальная чувствительность,
9
лихорадка, общее недомогание, тошнота, рвота, дизурия) по шкале от 0 (симптом отсутствует) до 3 (симптом сильно выражен). Общий показатель выраженности симптомов равнялся
сумме показателей отдельных симптомов. Через 3 месяца во всех группах (кроме группы Р1)
общий показатель выраженности симптомов уменьшился (p  0,0001), при этом пациенты,
которых лечили месалазином, имели самый низкий общий показатель выраженности симптомов (p  0,001). Авторами был сделан вывод о том, что терапия месалазином при дивертикулярной болезни более эффективна, чем лечение рифаксимином.
Исследований по оценке эффективности пробиотиков в терапии пациентов с дивертикулярной болезнью значительно меньше, чем исследований, изучающих эффективность месалазина. В небольшом пилотном исследовании, в которое вошли 15 пациентов с неосложненной
дивертикулярной болезнью, было показано, что после терапии пробиотиком на основе
штамма E. coli Nissle 1917 продолжительность бессимптомных периодов увеличилась.
В другом проспективном исследовании, в которое вошли 90 пациентов с неосложненной
клинически выраженной дивертикулярной болезнью толстой кишки, сравнивали эффективность монотерапии месалазином с монотерапией Lactobacillus casei и комбинированной
терапией (месалазин плюс Lactobacillus casei). В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, у подавляющего большинства пациентов (96,7%) отмечался длительный
бессимптомный период, в то время как только 76,7% пациентов, получавших монотерапию,
оставались бессимптомными в течение более или менее продолжительного времени
(p < 0,05). Для подтверждения полученных результатов, однако, требуется проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
Таким образом, результаты ряда рандомизированных исследований свидетельствуют
об эффективности месалазина при клинически выраженной дивертикулярной болезни.
Для подтверждения этих данных в настоящее время проводятся плацебоконтролируемые исследования.
H.D. Cohen, K.M. Das
The metabolism of mesalamine and its possible use in colonic diverticulitis as an antiinflammatory agent
J. Clin. Gastroenterol. 40: S150–S154 (2006)
F. Di Mario, G. Comparato, L. Fanigliulo, G. Aragona, L.G. Cavallaro, G.M. Cavestro, A. Franzé
Use of mesalazine in diverticular disease
J. Clin. Gastroenterol. 40: S155–159 (2006)
A. Tursi
Mesalazine for diverticular disease of the colon – A new role for an old drug
Expert Opin. Pharmacother. 6: 69–74 (2005)
J.A. White
Probiotics and their use in diverticulitis
J. Clin. Gastroenterol. 40: S160–S162 (2006)
10
EXPERT OPIN. PHARMACOTHER. 6: 69–74 (2005)
A. Tursi
Mesalazine for diverticular disease of the colon – A new role for an old drug
Месалазин при дивертикулярной болезни толстой кишки –
новая роль старого препарата
Дивертикулез толстой кишки является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний
в развитых странах. Его распространенность в популяции составляет 5-10% к 50-летнему
возрасту и 30, 50 и 66% – в возрастных группах  50,  70 и  85 лет соответственно. При
лечении дивертикулярной болезни успешно использовались антибиотики, однако в последние годы для лечения неосложненного дивертикулита весьма эффективно применяется
месалазин (в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками). Действительно, месалазин (с антибиотиками или без них) показал значительное превосходство в улучшении
симптомов, кишечного статуса и предупреждении симптоматических обострений дивертикулита над монотерапией антибиотиками.
Кроме того, по предварительным результатам, представляется вполне вероятным, что ассоциация месалазина с пробиотиками в будущем может стать терапией первого выбора при
неосложненных атаках острого дивертикулита легкой и средней степени тяжести.
Dr. A. Tursi, Lorenzo Bonomo' Hospital, Digestive Endoscopy Unit and Galleria Pisani 4, I-70031
Andria (BA), Italy; E-mail: antotursi@tiscali.it
132/2005
11
Месалазин (5-АСК, Салофальк®)
в профилактике колоректального рака
Краткий обзор последних исследований
Механизм действия месалазина при химиопрофилактике колоректального рака
В последнее время были открыты два механизма развития рака толстой кишки. Показано,
что месалазин достоверно снижает микросателлитную нестабильность, ассоциированную с
высокой частотой мутаций ДНК. В настоящее время на основании результатов исследований, проведенных in vitro и in vivo, считается, что месалазин является наиболее эффективным препаратом для химиопрофилактики колоректального рака у пациентов с язвенным
колитом (Gasché, 2004).
Эффективность 5-АСК в профилактике КРР у пациентов с ВЗК
По сравнению с обычной популяцией у пациентов с ВЗК риск развития колоректального
рака повышен и зависит от возраста пациента, продолжительности заболевания, распространенности поражения, степени тяжести болезни и семейной предрасположенности. Результаты обзора литературных данных подтверждают безопасность и эффективность использования 5-АСК в химиопрофилактике КРР у пациентов с ВЗК (Cheng et al., 2005).
Стандарты диагностики и терапии язвенного колита (раздел: "Профилактика рака")
Препараты, содержащие месалазин, могут использоваться для профилактики рака (уровень:
рекомендовано) (Schmiegel et al., 2004).
Колоректальный рак и воспалительные заболевания кишечника
В связи с тем, что даже при тщательном наблюдении за пациентами с ВЗК выявляемость
рака толстой кишки не может достичь 100%, таким пациентам рекомендована химиопрофилактика аминосалицилатами (Eaden, 2004).
Рекомендации "S3" конференции по колоректальному раку (2004)
Аминосалицилаты могут применяться для профилактики колоректального рака у пациентов
с язвенным колитом (категория B; уровень убедительности доказательств: 2b; консенсус)
(Schmiegel et al., 2005).
Литература
Cheng, Y., Desreumaux, P. 5-aminosalicylic acid is an attractive candidate agent for chemoprevention of colon
cancer in patients with inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 11: 309-314 (2005)
Eaden, J. Review article: colorectal carcinoma and inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 20:
24-30 (2004)
Gasché, C. Review article: the chemoprevention of colorectal carcinoma. Aliment. Pharmacol. Ther. 20: 31-35
(2004)
Schmiegel, W., Pox, C., Kroesen, A. Karzinomprophylaxe. Z. Gastroenterol. 42: 1021-1025 (2004)
Schmiegel, W., Pox, C., Adler, G. et al. S3-Leitlinienkonferenz "Kolorektales Karzinom" 2004. Dtsch. Med.
Wochenschr. 139: S5-S53 (2005)
12
Выдержки из монографии (H. Herfarth, 2007)
PD Dr. Hans Herfarth
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg, Germany
Ulcerative colitis – Chemoprevention of colorectal cancer by mesalazine
Язвенный колит – химиопрофилактика колоректального рака
с помощью месалазина (5-аминосалициловой кислоты)
Д-р Ханс Херфарт
Клиника Университета Регенсбурга (Германия)
Введение
В последнее время были опубликованы результаты исследований in vitro и in vivo, касающиеся действия 5-аминосалицилатов (Allgayer, 2003; Ryan et al., 2003). Препараты, содержащие
5-АСК, в отличие от традиционных НПВП отличаются значительно меньшим количеством
побочных эффектов и отсутствием гастроинтестинальной токсичности (Dignass and Layer,
1995). В экспериментах, проведенных на животных, было показано, что прием балсалазида –
пролекарства, высвобождающего 5-аминосалициловую кислоту в толстой кишке, – предупреждает развитие колоректального рака (MacGregor et al., 2000). Bus et al. (1999) смогли
продемонстрировать на биопсийном материале, что у пациентов, страдающих колоректальным раком, наблюдается достоверное повышение скорости апоптоза через 14 дней лечения
клизмами месалазина. Кроме того, прием месалазина в гранулах с покрытием из эудрагита L
в дозе 1 г в сутки через 1 и 3 дня после начала лечения приводил к ингибированию скорости
пролиферации эпителия прямой кишки с одновременным повышением скорости апоптоза в
области крипт (Reinacher-Schick et al., 2000). Повышенная скорость апоптоза является, по
всей видимости, результатом индуцирования активности каспазы-3 месалазином (ReinacherSchick et al., 2000).
Научные данные о возможностях химиопрофилактики колоректального рака
у пациентов с язвенным колитом
В ретроспективном исследовании 3112 пациентов с язвенным колитом было показано, что
терапия сульфасалазином в течение, по крайней мере, 3-х месяцев, обладала достоверным
профилактическим действием в отношении развития колоректального рака (Pinczowski et al.,
1994). Bansal и Sonnenberg (1996) при проведении большого ретроспективного анализа данных пациентов, выписанных из военных госпиталей США в период между 1981–1993 г.г.,
установили наличие профилактического эффекта одновременного приема НПВП у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника. В другом исследовании было
установлено, что у пациентов, не принимавших сульфасалазин из-за аллергии, вероятность
развития колоректального рака была определенно более высокой (ОШ = 11,7, 95% ДИ: 1,7–
83,1) (Lashner et al., 1989a). На основании данных изучения относительно небольшой группы
пациентов в Лейсестершире Moody et al. (1996) показали, что у пациентов, регулярно принимавших препараты сульфасалазина или 5-АСК, наблюдалось меньшая частота развития
рака толстой кишки. Сильный профилактический эффект, обусловленный приемом препаратов 5-АСК на протяжении 5–10 лет, был продемонстрирован в ретроспективном исследовании "случай-контроль" (Eaden et al., 2000; см. ниже реферат статьи). Максимальный профилактический эффект со снижением риска развития рака на 81% (по сравнению с пациентами,
не принимавшими 5-АСК) наблюдался при приеме не менее 1,2 г 5-АСК в сутки (ОШ = 0,19,
13
95% ДИ: 0,06–0,61). При меньших дозах (< 1,2 г 5-АСК в сутки), а также при приеме 2 г
сульфасалазина в сутки (ОШ = 0,85, 95% ДИ: 0,32–2,26) эффект был существенно меньше.
Интересно, что при оценке других факторов было установлено профилактическое действие
регулярных визитов к врачу (> 2 посещений в год) (ОШ = 0,16, 95% ДИ: 0,04–0,60).
Rutter et al. (2004) смогли показать профилактический эффект длительной терапии месалазином. Для сульфасалазина же были получены противоположные результаты. Авторы высказали предположение, что более высокий риск развития колоректального рака среди пациентов, принимающих сульфасалазин, может быть обусловлен дефицитом фолатов (солей фолиевой кислоты), обусловленным приемом сульфасалазина. Дефицит фолиевой кислоты
считается фактором риска развития колоректального рака, как это обсуждалось выше, и,
следовательно, может перекрывать профилактический противовоспалительный эффект
сульфасалазина. Результаты недавно опубликованного исследования (Lindberg et al., 2001)
также не выявили достоверного химиопрофилактического эффекта терапии сульфасалазином. Однако в этом исследовании изучалась группа пациентов высокого риска, страдающих
(помимо язвенного колита) первичным склерозирующим холангитом.
Недавно проведенные исследования доказали химиопрофилактическое действие (в отношении развития колоректального рака) длительной терапии урсодеоксихолевой кислотой
(УДХК, Урсофальк®) у пациентов с язвенным колитом и ПСХ (Tung et al., 2001; Pardi et al.,
2003; см. ниже рефераты статей). Для подтверждения данных о клинической значимости
комбинированной терапии препаратами УДХК и 5-АСК необходимо проведение дополнительных исследований.
Заключение
Пациенты, страдающие левосторонним колитом или панколитом на протяжении 8–10 лет,
имеют достоверно более высокий риск развития колоректального рака, чем население в целом. Этот риск возрастает на 0,5–1% в год через 10 лет после начала заболевания у пациентов с тотальным колитом и примерно через 15 лет после начала заболевания у пациентов с
левосторонним колитом. Эпидемиологические и экспериментальные данные, полученные in
vitro и in vivo, а также результаты проспективных плацебо-контролируемых клинических
исследований показали, что регулярный профилактический прием аспирина и НПВП, повидимому, может оказывать профилактическое действие в отношении развития колоректального рака. Результаты же практически всех клинических исследований пациентов с язвенным колитом, регулярно принимавших препараты 5-АСК в дозах не менее 1,2 г в сутки,
свидетельствуют о достоверном снижении риска развития колоректального рака. Все
это позволяет нам сделать вывод о том, что непрерывная поддерживающая терапия препаратами 5-АСК (месалазин, Салофальк®) является важным средством предотвращения развития
колоректального рака у пациентов, страдающих язвенным колитом.
14
Рефераты статей
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 14: 145-153 (2000)
J. Eaden, K. Abrams, A. Ekbom, E. Jackson, J. Mayberry
Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study
Предупреждение колоректального рака при язвенном колите:
контролируемое клиническое исследование
Обоснование: Риск колоректального рака (КРР) при язвенном колите (ЯК) повышается в
зависимости от протяженности поражения кишки и длительности заболевания. Идентификация других факторов риска позволит выделить подгруппы с наибольшим риском и обеспечить наиболее оптимальный по стоимости мониторинг.
Методы: Авторы выполнили контролируемое клиническое исследование, сравнив 102 случая КРР при ЯК с группой контроля. Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) для риска
рака с помощью метода условной логистической регрессии. Многомерная модель позволяла
оценить вклад отдельных пациентов.
Результаты: Регулярное лечение с помощью 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) снижает риск развития рака на 75% (ОШ = 0,25; 95% ДИ: 0,13-0,48; p < 0,00001). С учетом других
параметров регулярный прием месалазина уменьшает риск на 81% (ОШ = 0,19; 95% ДИ:
0,06-0,61; p < 0,006), посещение врача в больнице более 2 раз в год также снижает этот риск
(ОШ = 0,16; 95% ДИ: 0,04-0,60; p < 0,007). Независимый анализ параметров показал, что
наличие в семейном анамнезе случаев спорадического КРР у любого из родственников повышает риск в 5 раз (ОШ = 5,0; 95% ДИ: 1,10-22,82; p < 0,04).
Выводы: Риск развития колоректального рака среди пациентов с язвенным колитом может
быть уменьшен за счет регулярного лечения препаратами 5-АСК (месалазина). Мониторинг
с помощью колоноскопии может быть наилучшим способом контроля для пациентов, которые не могут принимать 5-АСК (например, из-за аллергии) и для пациентов, имеющих колоректальный рак в семейном анамнезе.
Dr. J. Eaden, The Gastrointestinal Research Unit, Leicester General Hospital, Gwendolen Road,
Leicester LE5 4PW, U.K.
140/2000
15
GUT 54: 1573–1578 (2005)
T.P. van Staa, T. Card, R.F. Logan, H.G.M. Leufkens
5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease:
A large epidemiological study
Применение 5-аминосалицилатов и риск колоректального рака
при воспалительных заболеваниях кишечника. Крупное
эпидемиологическое исследование
Обоснование и цель: оценить риск развития колоректального рака (КРР) у пациентов, принимающих аминосалицилаты (5-АСК) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).
Методы: Для идентификации пациентов с анамнезом ВЗК, применяющих месалазин, балсалазид, олсалазин или сульфасалазин, авторы использовали Исследовательскую базу данных общей практики (GPRD), содержащую первичные данные о лечении 5 миллионов человек в Великобритании. При проведении иерархического (сгруппированного) анализа "случайконтроль" каждый случай развития КРР с любым применением 5-АСК за 6 месяцев до диагноза КРР был согласован по возрасту, полу и календарному времени с 6 контрольными пациентами, которые в это время также применяли 5-АСК. Пациенты были классифицированы в соответствии с регулярностью применения препаратов. Анализ был отрегулирован по индексу
массы тела, продолжительности ВЗК, анамнезу колоректальных полипов, применению нестероидных противовоспалительных препаратов, парацетамола, аспирина, иммунодепрессантов,
пероральных и ректальных глюкокортикоидов, предшествующим госпитализациям в связи с
желудочно-кишечными заболеваниями, колоноскопическим исследованиям и числу посещений врача общей практики в связи с симптомами ВЗК за 6-24 месяцев до диагностики.
Результаты: Популяция исследования включала 18969 пациентов, у 100 из которых КРР
развился на фоне применения 5-АСК. В большинстве этих случаев имелся анамнез язвенного колита (76 пациентов). Пациенты, регулярно применявшие 5-АСК (6 или более курсов 5АСК за предшествующие 12 месяцев), имели пониженный риск развития КРР по сравнению
с пациентами, нерегулярно использовавшими 5-АСК (неоткорректированное ОШ = 0,7 [0,441,03]; откорректированное ОШ = 0,60 [0,38-0,96]). У пациентов, регулярно применявших
сульфасалазин, откорректированное ОШ составило 0,95 (0,22-4,11) при 6-12 предшествующих курсах, 0,41 (0,14-1,20) – при 13-30 предшествующих курсах и 0,77 (0,37-1,60) – при
> 30 курсах. Для пациентов, принимавших месалазин, эти значения составили соответственно 1,13 (0,49-2,59), 0,30 (0,11-0,83) и 0,31 (0,11-0,84).
Заключение: Результаты исследования показали, что регулярное применение 5-АСК снижает риск развития колоректального рака при язвенном колите.
Prof. Dr. R.F. Logan, Division of Epidemiology and Public Health, School of Community Health
Sciences, University of Nottingham Medical School, Nottingham NG7 2UH, U.K., E-mail:
richard.logan@nottingham.ac.uk
21/2006
16
CLIN. GASTROENTEROL. HEPATOL. 4: 1346–1350 (2006)
D.T. Rubin, A. LoSavio, N. Yadron, D. Huo, S.B. Hanauer
Aminosalicylate therapy in the prevention of dysplasia and colorectal cancer
in ulcerative colitis
Терапия аминосалицилатами в профилактике дисплазии и
колоректального рака при язвенном колите
Обоснование и цель: Аминосалицилаты предлагаются как препараты для химиопрофилактики колоректального рака (КРР) при язвенном колите (ЯК). Авторы изучили влияние применения аминосалицилатов на дисплазию и риск КРР при хроническом ЯК.
Методы: Пациенты с ЯК и дисплазией или КРР соответствовали пациентам контрольной
группы по продолжительности болезни, тяжести патологии и возрасту на момент диагностики. Были рассчитаны общая доза аминосалицилатов за период заболевания и средняя ежедневная доза препарата. Была использована условная логистическая регрессия для оценки
отношения аминосалицилатов к риску неоплазий.
Результаты: 26 случаев (8 – КРР, 18 – дисплазия) были согласованы с 96 контрольными
случаями. Случаи и контроль были подобны по возрасту (медиана 43 против 42,5 лет), возрасту на момент диагностики ЯК (медиана 29,5 против 30,5 лет), продолжительности ЯК
(медиана 11,5 против 9 лет) и тяжести заболевания (58% – панколит), полу, семейному
анамнезу ЯК, анамнезу первичного склерозирующего холангита и курения. Случаи были
более вероятны для семейного анамнеза КРР, чем контроль (27% случаев, 9% – контроль,
p = 0,036). Условная логистическая регрессия с учетом продолжительности заболевания,
возраста при диагностике и семейного анамнеза КРР показала, что использование аминосалицилатов в дозах 1,2 г/день или более было связано с 72%-м снижением частоты дисплазии/КРР (отношение шансов = 0,28; 95% доверительный интервал: 0,09–0,85). Если общая
доза аминосалицилатов увеличивалась, частота дисплазии/КРР снижалась (p = 0,056).
Заключение: Это исследование "случай-контроль" показало достоверное снижение риска
дисплазии и колоректальной карциномы у пациентов с язвенным колитом, которых лечили
аминосалицилатами.
D.T. Rubin, M.D., Assistant Professor of Medicine, The Reva and David Logan Center for Research in Gastrointestinal Diseases, University of Chicago, 5841 South Maryland Avenue, MC
4080, Chicago, IL 60637, USA, E-mail: drubin@medicine.bsd.uchicago.edu
86/2007
17
Будесонид (Буденофальк®) в терапии
язвенного колита и болезни Крона
IBD 6: 181-187 (2000)
E.J. Irvine, G.R. Greenberg, B.G. Feagan, F. Martin, L.R. Sutherland, A.B.R. Thomson,
L.-G. Nilsson, T. Persson, Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group
Quality of life rapidly improves with budesonide therapy for active Crohn’s disease
Качество жизни при активной болезни Крона быстро улучшается
при терапии будесонидом
Цель авторов заключалась в оценке воздействия будесонида с контролируемым высвобождением в подвздошной кишке (КВПК) на качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), у
больных активной болезнью Крона (БК), а также в дальнейшем изучении КЖСЗ с использованием специального вопросника для больных с ВЗК (ВВЗК) при оценке результатов лечения БК. Проведено рандомизированное обследование 258 пациентов с активной формой БК
с локализацией в подвздошной или илеоцекальной области кишечника. Будесонид (в разовых дозах 1,5 мг, 4,5 мг, 7,5 мг) или плацебо назначали дважды в день в течение 8 недель.
Результаты опроса (по ВВЗК) сравнивали в группах больных. Была рассчитана корреляция
между критериями ВВЗК и индексом активности БК (ИАБК). Средние показатели по результатам опроса с помощью ВВЗК достоверно улучшились (по сравнению с плацебо) при
назначении в течение 2 недель будесонида в дозе 15 мг (155 ± 38; p = 0,006) и 9 мг (157 ± 33;
p = 0,0002). Кишечные, системные, социальные и эмоциональные показатели были также
существенно лучше (p < 0,002) в группах с двух- или восьминедельным лечением будесонидом в суточной дозе 9 мг. Улучшение показателей КЖСЗ коррелировало с уменьшением
ИАБК (-0,8 < r < -0,4). Показатель изменения результатов опроса по ВВЗК в фазе ремиссии
составил в среднем от 1,17 до 1,48 на каждый вопрос. Предшествующее хирургическое лечение (p < 0,005) или курение (p < 0,05) были предикторами более низкого начального уровня КЖСЗ, но не ответа на лечение.
Заключение: Будесонид в дозах 9 или 15 мг/сут быстро и существенно повышает качество
жизни, связанное со здоровьем при активной болезни Крона.
Prof. Dr. E.J. Irvine, Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Room 4W8-HSC,
McMaster University, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada
22/2001
18
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 16: 1509-1517 (2002)
S.V. Kane, P. Schoenfeld, W.J. Sandborn, W. Tremaine, T. Hofer, B.G. Feagan
Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn’s disease
Эффективность терапии болезни Крона будесонидом.
Систематический обзор
Цель: оценить эффективность и безопасность будесонида по сравнению с кортикостероидами, 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) или плацебо при болезни Крона.
Критерии отбора исследований: В обзор были включены рандомизированные контролируемые исследования, в которых будесонид сравнивался с кортикостероидами, производными
5-АСК или плацебо. Исследования должны были содержать сообщения об эффективности
лечения (определенной как снижение или поддержание индекса активности болезни Крона
(ИАБК) ≤ 150) или о побочных эффектах.
Анализ данных: После оценки валидности дизайна и независимости исследований и двойной экстракции данных из отобранных исследований для каждого результата был рассчитан
общий относительный риск (ОР). Для каждого результата был также рассчитан тест гетерогенности с использованием случайной модели эффектов.
Результаты: Будесонид более эффективно индуцировал ремиссию, чем плацебо (ОР  1,82,
95% ДИ: 1,15-2,88) или 5-АСК (ОР  1,73, 95% ДИ: 1,26-2,39), хотя только в 1 исследовании
сравнивали будесонид с производными 5-АСК. Несмотря на то, что будесонид индуцировал
ремиссию несколько в меньшей степени, чем традиционные кортикостероиды (ОР  0,87,
95% ДИ: 0,76-0,995), какие-либо существенные различия между обычными кортикостероидами и будесонидом в частоте ремиссии у пациентов с умеренной активностью заболевания
(исходный ИАБК  200-300) отсутствовали. Для будесонида были существенно менее вероятны побочные эффекты, свойственные обычным кортикостероидам (ОР  0,65, 95% ДИ:
0,53-0,80). Отсутствовали значимые различия в показателях общих или связанных с кортикостероидами побочных эффектов между будесонидом, 5-АСК или плацебо.
Выводы: Будесонид достоверно более эффективно индуцирует ремиссию при активной
болезни Крона, чем плацебо или 5-АСК. Хотя будесонид и несколько менее эффективен в
индукции ремиссии при активной болезни Крона (всего лишь на 13% и только при высокой
активности заболевания), чем обычные кортикостероиды, при использовании будесонида
значительно реже встречаются побочные стероидные эффекты.
S.V. Kane, M.D., University of Chicago, 5841 South Maryland Avenue, MC 4076, Chicago, IL
60637, USA; E-mail: skane@medicine.bsd.uchicago.edu
19
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 17: 85-92 (2003)
P.D.P. Lundin, S. Edsbäcker, M. Bergstrand, J. Ejderhamn, H. Linander, L. Högberg, T. Persson,
J.C. Escher, B. Lindquist
Pharmacokinetics of budesonide controlled ileal release capsules in children and adults with
active Crohn’s disease
Фармакокинетика будесонида в капсулах с контролируемым
высвобождением в подвздошной кишке у детей и взрослых
с активной болезнью Крона
Обоснование: Системная глюкокортикостероидная терапия эффективна при болезни Крона,
но связана с побочными эффектами. Будесонид, обладая высокой топической противовоспалительной активностью, имеет значительно более низкий уровень системной активности,
чем другие пероральные глюкокортикостероиды.
Цель: оценить системное действие будесонида (в капсулах с контролируемым высвобождением в подвздошной кишке) у детей и взрослых с активной болезнью Крона, а также степень
супрессии кортизола плазмы.
Методы: В открытом исследовании пациенты (8 детей и 6 взрослых) с активной болезнью
Крона получали 9 мг будесонида перорально (один раз в день) в течение 7 дней. Определялась концентрация в плазме на седьмой день назначения препарата, и рассчитывались фармакокинетические параметры. Для контроля (отдельно) внутривенно вводилось 0,5 мг будесонида. Уровень кортизола в плазме сравнивался с исходным уровнем (до лечения).
Результаты: Системная экспозиция будесонида (AUC0-24 ч) через 1 неделю перорального приема составила 41 ± 21 нмоль/л  ч (среднее  среднеквадратическое отклонение) у детей и
35 ± 20 нмоль/л  ч у взрослых. Оцененная (рассчитанная) системная биодоступность у детей
составила 9 ± 5%, у взрослых – 11 ± 7%. Средний уровень кортизола в плазме (AUC0-24 ч) понизился на 64 ± 18% у детей и на 50 ± 27% у взрослых.
Выводы: Системная экспозиция, системная биодоступность и степень супрессии кортизола
после перорального приема 9 мг будесонида у детей и взрослых с активной болезнью Крона
были сходными. Будесонид хорошо переносился, клинически значимых побочных явлений
не наблюдалось.
Dr. P.D.P. Lundin, Experimental Medicine, Astra-Zeneca R & D Mölndal, S-431 83 Mölndal, Sweden; E-mail: pal.lundin@astrazeneca.com
85/2003
20
J. PEDIATR. GASTROENTEROL. NUTR. 36: 248-252 (2003)
A. Levine, Z. Weizman, E. Broide, R. Shamir, R. Shaoul, A. Pacht, G. Dinari, A. On, B. Weiss,
Y. Bujanover, Members of the Israeli Pediatric Gastroenterology Association Budesonide Study
Group
A comparison of budesonide and prednisone for the treatment of active pediatric Crohn’s
disease
Сравнительная оценка будесонида и преднизона в терапии активной
болезни Крона у детей
Цель: Будесонид эффективен у пациентов с легкими и среднетяжелыми формами болезни
Крона и имеет гораздо меньше побочных эффектов, чем преднизон (преднизолон). У детей с
болезнью Крона применение перорального будесонида не было оценено проспективно. Поэтому авторы инициировали исследование для сравнения эффективности будесонида и преднизона в отношении индукции ремиссии, а также их переносимости у детей с легкими и среднетяжелыми формами активной болезни Крона.
Методы: Проспективное рандомизированное открытое контролируемое 12-недельное исследование, в котором сравнивали будесонид с pH-модифицированным высвобождением в дозе 9 мг и
преднизон в дозе 40 мг у детей с легкими и среднетяжелыми формами активной болезни Крона.
Результаты: Были зарегистрированы и завершили исследование 33 пациента (20 мальчиков и
13 девочек; средний возраст: 14,3 года). Группы, леченные будесонидом и преднизоном, не
различались по возрасту, началу заболевания, локализации болезни и ее активности. Частота
ремиссии через 12 недель составила 47% в группе будесонида и 50% – в группе преднизона.
Побочные эффекты наблюдали у 32% и 71% пациентов, леченных будесонидом и преднизоном
соответственно (p < 0,05). Выраженность косметических побочных эффектов при терапии будесонидом была достоверно меньше (p < 0,01).
Выводы: В настоящем исследовании частота ремиссии при болезни Крона у детей в группах
будесонида и преднизона была сходной. Дети, которых лечили будесонидом, имели значительно
меньше побочных эффектов, чем пациенты, леченные преднизоном. Будесонид должен рассматриваться в качестве альтернативы преднизону у детей с легкими и среднетяжелыми формами
активной болезни Крона.
Prof. Dr. Y. Bujanover, Department of Pediatrics, Cahim Sheba Medical Center, 2 Sheba Road, IL52 621 Tel Hashomer, Israel; E-mail: bujyoram@netvision.net.il
124/2003
21
DIG. DIS. SCI. 48: 373-378 (2003)
T. Andus, V. Gross, I. Caesar, H.J. Schulz, H. Lochs, W.D. Strohm, M. Gierend, A. Weber, K. Ewe,
J. Schölmerich, German/Austrian Budesonide Study Group
Replacement of conventional glucocorticoids by oral pH-modified release budesonide in active
and inactive Crohn’s disease. Results of an open, prospective, multicenter trial
Замена традиционных глюкокортикоидов пероральным будесонидом
с pH-модифицированным высвобождением при активной и
неактивной болезни Крона. Результаты открытого проспективного
мультицентрового исследования
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются утвержденным средством лечения илеита и илеоколита
при активной болезни Крона. Недавно было показано, что топический кортикостероид будесонид
эффективен у нелеченых пациентов с болезнью Крона (БК), вызывая при этом гораздо меньше побочных эффектов, чем традиционные ГКС. Однако клинические сообщения о действии перехода с
традиционных ГКС на будесонид в отношении побочных эффектов и активности заболевания отсутствуют. Первичная цель этого исследования заключалась в том, чтобы оценить развитие побочных эффектов после перехода с традиционных ГКС на будесонид с покрытием из L-эудрагита
(форма с pH-модифицированным высвобождением) у пациентов, получающих 5-30 мг преднизолона (эквивалента) в сутки в течение, по крайней мере, 2 недель. Всего в исследование было включено
178 пациентов с активной БК (n = 88) или с БК в фазе ремиссии, получающих ГКС (n = 90). Дозу
традиционных ГКС снижали в течение максимум 3 недель с параллельным назначением будесонида
в дозе 3  3 мг. После этого пациенты получали только будесонид в дозе 3  3 мг в течение 6 недель.
В начале исследования и через 2, 4 и 6 недель лечения будесонидом регистрировали побочные эффекты, связанные с ГКС, активность заболевания и другие неблагоприятные явления. Процент пациентов с побочными эффектами, обусловленными ГКС, уменьшился с 65,2% (анализ в зависимости от назначенного лечения) до 43,3% (p < 0,0001). Общее число побочных эффектов, связанных с
ГКС, достоверно уменьшилось с 269 до 90. 38,6% пациентов с активной БК находились в стадии
ремиссии к концу исследования. В подгруппе пациентов с БК, включенных в исследование в фазе
ремиссии, 78% оставались в ремиссии после перехода с традиционных ГКС на будесонид.
Заключение: Переход с традиционных глюкокортикостероидов на будесонид у пациентов с
БК приводит к достоверному снижению частоты стероидных побочных эффектов, не оказывая
при этом неблагоприятного влияния на течение заболевания.
Prof. Dr. J. Schölmerich, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg, D-93042
Regensburg, Germany
120/2003
22
EUR. J. GASTROENTEROL. 16: 47-54 (2004)
J.C. Escher, the European Collaborative Research Group on Budesonide in Paediatric IBD
Budesonide versus prednisolone for the treatment of active Crohn’s disease in children:
A randomized, double-blind, controlled, multicentre trial
Будесонид в сравнении с преднизолоном в терапии активной болезни
Крона у детей. Рандомизированное двойное слепое контролируемое
мультицентровое исследование
Цель: Будесонид является кортикостероидом с низкой системной биоактивностью в связи с
его высоким метаболизмом в печени при первичном прохождении. В этом педиатрическом
рандомизированном двойном слепом контролируемом мультицентровом исследовании с
двойной маскировкой были оценены безопасность и эффективность будесонида по сравнению с преднизолоном у детей с активной болезнью Крона.
Методы: 48 детей в возрасте 6-16 лет с активной болезнью Крона (ИАБК  200) с вовлечением подвздошной кишки и/или восходящей ободочной кишки были рандомизированы для
назначения будесонида (9 мг/сут в течение 8 недель, 6 мг/сут в течение 4 недель) или преднизолона (11 мг/кг/сут в течение 4 недель со снижением до 8 недели).
Результаты: Группы были сопоставимы по возрасту, полу, стадии полового созревания,
активности и продолжительности заболевания. Средние утренние концентрации кортизола
через 8 недель были достоверно выше в группе будесонида (200 нмоль/л), чем в группе
преднизолона (98 нмоль/л), что отражает незначительную супрессию надпочечников будесонидом (разница: –102 нмоль/л; 95% ДИ: от –226 до –52; p  0,0028). Побочные эффекты
глюкокортикоидов в виде появления лунообразного лица и угрей развились достоверно менее часто в группе будесонида. Ремиссия (ИАБК ≤ 150) была отмечена через 8 недель у 12/22
(55%) пациентов, леченных будесонидом и у 17/24 (71%) пациентов, получавших преднизолон (разница: –16%; 95% ДИ: –45–13; p  0,25).
Выводы: У детей, получавших будесонид, наблюдалось достоверно меньшее число побочных эффектов. Достоверных различий в частоте ремиссии в группах будесонида и преднизолона при этом выявлено не было.
Dr. J.C. Escher, Sophia Children’s Hospital/Erasmus Medical Centre, Department of Gastroenterology and Nutrition, Room Sp 3462, Dr. Molewaterplein 50, NL-3015 GE Rotterdam, The Netherlands; E-mail: j.escher@erasmusmc.nl
181/2004
23
HEPATOGASTROENTEROLOGY 51: 1345–1349 (2004)
A. Hammond, T. Andus, M. Gierend, K.-W. Ecker, J. Schölmerich, H. Herfarth, the German
Budesonide Foam Study group
Controlled, open, randomized multicenter trial comparing the effects of treatment on quality
of life, safety and efficacy of budesonide foam and betamethasone enemas in patients with
active distal ulcerative colitis
Контролируемое открытое рандомизированное мультицентровое
исследование, в котором сравниваются действие лечения на качество
жизни, безопасность и эффективность будесонида в форме пены и
бетаметазона в клизмах у пациентов с активным дистальным
язвенным колитом
Обоснование и цель: Имеются доказательства более высокого качества жизни при применении препаратов в форме пены по сравнению с клизмами. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы у пациентов с дистальным язвенным колитом оценить действие терапии
будесонидом в форме пены и бетаметазоном в клизмах на качество жизни и клинические
результаты.
Методология: В открытом мультицентровом исследовании пациенты с активным дистальным
язвенным колитом были рандомизированы для назначения 2 мг/50 мл будесонида в форме
пены или 5 мг/100 мл бетаметазона в клизмах. Первичным критерием оценки служило изменение среднего значения индекса качества жизни (ИКЖ). Терапевтическая эффективность определялась по клинической активности, эндоскопическим и гистологическим индексам.
Результаты: В исследование было включено 38 пациентов. Изменение среднего значения
ИКЖ было более выраженным в группе будесонида. В обеих группах не наблюдалось достоверных различий в эффективности лечения. Бетаметазон подавлял уровень кортизола в плазме
у большинства пациентов (87%) по сравнению с 22% пациентов, получавших будесонид.
Выводы: Качество жизни у пациентов с активным дистальным язвенным колитом при терапии будесонидом в форме пены или бетаметазоном в клизмах достоверно не различается.
Однако при сопоставимой клинической эффективности будесонид обладает меньшим влиянием на уровень кортизола в плазме, потенциально снижая, таким образом, частоту побочных стероидных эффектов.
PD Dr. H. Herfarth, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg, D-93042 Regensburg, Germany; E-mail: hans.herfarth@klinik.uni-regensburg.de
21/2005
24
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 21: 363–371 (2005)
S.B. Hanauer, W.J. Sandborn, A. Persson, T. Persson
Budesonide as maintenance treatment in Crohn's disease: A placebo-controlled trial
Будесонид как поддерживающая терапия при болезни Крона.
Плацебо-контролируемое исследование
Цель: оценить эффективность и безопасность будесонида в капсулах по 6 мг в день для увеличения времени до рецидива и поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона (БК)
с поражением подвздошной кишки и/или восходящей толстой кишки.
Методы: В двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании были
рандомизированы 110 пациентов с БК, которые предварительно достигли ремиссии в плацебо-контролируемом исследовании будесонида по 9 мг ежедневно, для назначения будесонида по 6 мг один раз в день или плацебо в течение 52 недель. Первичным критерием результата было время до наступления рецидива (индекс активности БК [ИАБК] > 150 плюс увеличение, по крайней мере, на 60 пунктов с момента включения в исследование или исключение
из него из-за клинического ухудшения).
Результаты: Среднее время до наступления рецидива составило 360 дней для пациентов из
группы будесонида и 169 дней для пациентов из группы плацебо (p = 0,132). Достоверных
различий между группами в частоте рецидивов через 1 год выявлено не было. Будесонид
был безопасен и хорошо переносился. Профиль побочных эффектов при терапии будесонидом был подобен таковому при применении плацебо.
Заключение: У пациентов, которых лечили будесонидом в дозе 6 мг в день, имеется четкая
тенденция к увеличению продолжительности безрецидивного периода и более низким показателям ИАБК (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо), однако достоверных
различий в частоте рецидивов через 1 год в настоящем исследовании выявлено не было.
S.B. Hanauer, M.D., Professor of Medicine, Section of Gastroenterology and Nutrition, University of
Chicago Medical Center, 5758 South Maryland Ave., MC9028, Chicago, IL 60637, USA; E-mail:
shanauer@medicine.bsd.uchicago.edu
136/2005
25
AM. J. GASTROENTEROL. 100: 1780–1787 (2005)
W.J. Sandborn, R. Lofberg, B.G. Feagan, S.B. Hanauer, M. Campieri, G.R. Greenberg
Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn’s disease in medi-cally
induced remission: A predetermined pooled analysis of 4 randomized, double-blind, placebocontrolled trials
Будесонид для поддержания ремиссии у пациентов с болезнью
Крона при лекарственно индуцированной ремиссии. Заданный
объединенный анализ 4 рандомизированных двойных слепых
плацебо-контролируемых исследований
Цель: оценить эффективность и безопасность перорального будесонида для поддержания
ремиссии у пациентов с легкой и умеренно активной болезнью Крона (БК) подвздошной
и/или восходящей ободочной кишки.
Методы: В соответствии с предварительным планом анализа были объединены четыре
двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с идентичными протоколами. Было рандомизировано 380 пациентов с БК, находящихся в лекарственно индуцированной
ремиссии (индекс активности БК [ИАБК]  150), для назначения перорального будесонида
по 3 мг, 6 мг или плацебо ежедневно в течение 12 месяцев. Первичным критерием результатов было время рецидива (увеличение ИАБК на 60 пунктов выше изначального и  150).
Результаты: Среднее время до рецидива составило 268, 170 и 154 дней в группах будесонида по 6 мг, 3 мг и плацебо соответственно (p  0,0072). Частота неблагоприятных явлений и
побочных эффектов глюкокортикоидов была подобна во всех группах.
Заключение: У пациентов с болезнью Крона при лекарственно индуцированной ремиссии
будесонид по 6 мг/день эффективен для продления времени до рецидива и для достоверного
сокращения частоты рецидивов через 3 и 6 месяцев, но не через 12 месяцев.
W.J. Sandborn, M.D., Professor of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo
Clinic 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA
197/2005
26
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 22: 463–470 (2005)
M. Brunner, H. Vogelsang, R. Greinwald, K. Kletter, H. Kvaternik, C. Schrolnberger, H.-G. Eichler,
H. Brunner, R. Dudczak, M. Müller
Colonic spread and serum pharmacokinetics of budesonide foam in patients with mildly
to moderately active ulcerative colitis
Распространение пены будесонида по толстой кишке и ее
фармакокинетика в сыворотке крови у пациентов с легкими
и среднетяжелыми формами активного язвенного колита
Обоснование: Местная терапия пеной у пациентов, страдающих язвенным проктитом или
проктосигмоидитом, рассматривается как рациональный способ лечения.
Цель: изучить распространение по толстой кишке, безопасность и переносимость пены будесонида – недавно разработанной лекарственной формы.
Методы: 12 пациентам (4 женщины, 8 мужчин) с острым проктосигмоидитом или левосторонним язвенным колитом после диагностической колоноскопии однократно ректально
назначали 20 мл пены, содержащей 2 мг будесонида, меченного 99Tcm (Буденофальк®; "Д-р
Фальк Фарма ГмбХ", Фрайбург, Германия). После этого оценивалось его распространение
по толстой кишке посредством γ-сцинтиграфии в течение 6 часов. Одновременно брались
пробы сыворотки крови.
Результаты: Пена будесонида распространялась с максимумом между 11 и 40 см, достигая,
таким образом, сигмовидной ободочной кишки у всех пациентов. У некоторых пациентов пена
достигала даже дистальной трети и середины нисходящей ободочной кишки с максимумом
радиоактивности через 4 часа. Системная абсорбция будесонида была быстрой, а фармакокинетические данные были сопоставимы с опубликованными данными об имеющихся в продаже
клизмах будесонида со средними значениями Cmax и AUC0-8 ч в сыворотке в 0,8 ± 0,5 нг/мл и
3,7 ± 1,9 нг·ч/мл соответственно. Новая лекарственная форма хорошо воспринималась всеми
пациентами, которые могли удерживать пену, по крайней мере, в течение 4 часов.
Заключение: У большинства пациентов пена будесонида эффективно распространяется по
левой части толстой кишки и, следовательно, может быть рекомендована для местной терапии проктосигмоидита.
Dr. M. Brunner, Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Währinger Gürtel 18–20, A-1090
Vienna, Austria, E-mail: martin.brunner@meduniwien.ac.at
17/2006
27
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 23: 303–312 (2006)
V. Gross, S. Bar-Meir, A. Lavy, O. Mickisch, Z. Tulassay, L. Pronai, L. Kupcinskas, G. Kiudelis,
J. Pokrotnieks, Á. Kovács, M. Faszczyk, A. Razbadauskas, B. Margus, M. Stolte, R. Müller,
R. Greinwald, International Budesonide Foam Study Group
Budesonide foam versus budesonide enema in active ulcerative proctitis and proctosigmoiditis
Пена будесонида по сравнению с будесонидом в клизмах при активном
язвенном проктите и проктосигмоидите
Обоснование: Ректальное введение будесонида является эффективным способом лечения
активного язвенного проктита и проктосигмоидита.
Цель: сравнить терапевтическую эффективность, переносимость и безопасность будесонида
в форме пены в сравнении с будесонидом в клизмах, а также предпочтительность этих лекарственных форм пациентами.
Методы: В двойное слепое рандомизированное мультицентровое исследование были включены пациенты с активным язвенным проктитом или проктосигмоидитом (индекс клинической активности > 4 и эндоскопический индекс ≥ 4). Они получали по 2 мг/25 мл будесонида
в форме пены и плацебо-клизму (n = 265) или по 2 мг/100 мл будесонида в клизме и пену
плацебо (n = 268) в течение 4 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (индекс клинической активности ≤ 4) при завершающем визите (по протоколу).
Результаты: В целом был рандомизирован 541 пациент: 533 – для анализа в зависимости от
назначенного лечения и 449 – для анализа "по протоколу". Частота клинической ремиссии
(по протоколу) составила 60% для пены будесонида и 66% для будесонида в клизмах
(p = 0,02362). Обе лекарственные формы были безопасны. Каких-либо серьезных побочных
эффектов, связанных с препаратом, при этом не наблюдалось. Благодаря лучшей переносимости и более легкому введению большинство пациентов предпочитало пену (84%).
Выводы: При активном язвенном колите и проктосигмоидите будесонид в форме пены
столь же эффективен, как и будесонид в клизмах. Обе лекарственные формы будесонида
являются безопасными, большинство пациентов при этом предпочитает пену.
Prof. Dr. V. Gross, Innere Medizin II, Klinikum St. Marien Amberg, Mariahilfbergweg 7, D-92224
Amberg, Germany, E-mail: gross.volker@klinikum-amberg.de
77/2006
28
INFLAMM. BOWEL DIS. 12: 29–32 (2006)
A. Chopra, D.S. Pardi, E.V. Loftus, Jr., W.J. Tremaine, L.J. Egan, W.A. Faubion, K.A. Hanson,
T.A. Johnson, W.J. Sandborn
Budesonide in the treatment of inflammatory bowel disease: The first year of experience
in clinical practice
Будесонид в терапии воспалительных заболеваний кишечника:
клинический опыт в течение 1 года
Обоснование: Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением будесонида
была одобрена FDA для лечения легких и среднетяжелых форм активной болезни Крона с
вовлечением подвздошной кишки и восходящей ободочной кишки. Контролируемые исследования продемонстрировали, что будесонид является эффективным в индукции и поддержании ремиссии и выгодно отличается от традиционных кортикостероидов меньшей частотой побочных эффектов. Авторы попытались оценить эффективность этого препарата в клинической практике.
Методы: Были изучены истории болезни пациентов, которые получали будесонид перорально в период с 1 ноября 2001 г. по 31 октября 2002 г. Пациенты были распределены для
лечения на 3 группы: тонкотолстокишечная форма болезни Крона (группа 1), болезнь Крона
другой локализации (группа 2) и другие заболевания кишечника (группа 3).
Результаты: В целом было идентифицировано 225 пациентов (108 в 1-й группе, 62 – во 2-й
и 55 – в 3-й). В 3 группу были включены пациенты с микроскопическим колитом (n = 28),
"паучитом" (n = 13), язвенным колитом (n = 12) и целиакией (n = 2). Положительные результаты наблюдали в 61% случаев в 1-й группе и только у 24% пациентов 2-й группы. В 3-й
группе частота ответа > 50% наблюдалась только у пациентов с микроскопическим колитом
и "паучитом" (77% и 60% соответственно).
Выводы: Будесонид эффективен у большинства пациентов с тонкотолстокишечной формой
болезни Крона и микроскопическим колитом, что полностью соответствует опубликованным результатам клинических исследований. Большинство пациентов с "паучитом"
также отвечают на терапию будесонидом, однако для оценки эффективности препарата в
этой группе необходимо проведение проспективных контролируемых исследований.
D.S. Pardi, M.D., Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine,
200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA, E-mail: pardi.darrell@mayo.edu
127/2006
29
Будесонид (Буденофальк®) в терапии
коллагенозного колита
GASTROENTEROLOGY 122: 20-25 (2002)
F. Baert, A. Schmit, G. D’Haens, F. Dedeurwaerdere, E. Louis, M. Cabooter, M. de Vos,
F. Fontaine, S. Naegels, P. Schurmans, H. Stals, K. Geboes, P. Rutgeerts, Belgian IBD Research
Group and Codali Brussels, Belgium
Budesonide in collagenous colitis: A double-blind placebo-controlled trial with histologic
follow-up
Будесонид при коллагенозном колите. Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование с гистологическим наблюдением
Обоснование и цель: Коллагенозный колит (КК) – хорошо описанное явление, приводящее
к хронической диарее и характерным гистологическим изменениям. Хотя и было предложено несколько лечебных режимов, результаты каких-либо контролируемых исследований
неизвестны. Авторы провели плацебо-контролируемое исследование для выявления клинических и гистологических эффектов будесонида при КК.
Методы: 28 пациентам рандомизированно были назначены плацебо (n  14) или будесонид
по 9 мг ежедневно (n  14) в течение 8 недель. Пациенты были оценены клинически, а биоптаты, взятые из фиксированных участков в начале исследования и через 8 недель, проанализированы вслепую. Клинический ответ был определен как уменьшение, по крайней мере, на
50% показателя активности заболевания, выраженного числом опорожнений кишечника за
последние 7 дней. Через 8 недель пациенты, не ответившие на лечение, открыто получали
будесонид в течение следующего 8-недельного периода, а ответившие – прекращали лечение, оставаясь под наблюдением.
Результаты: Три пациента преждевременно прекратили исследование. Анализ "в зависимости от назначенного лечения" выявил клинический ответ (наряду с улучшением консистенции стула) после 8 недель слепой терапии у 8 из 14 пациентов в группе будесонида по сравнению с 3 из 14 пациентов в группе плацебо (p  0,05). Гистологически не отмечалось никаких изменений средней толщины коллагеновой пластинки, но в группе будесонида было
выявлено достоверное уменьшение инфильтрата в собственной пластинке (p  0,001).
Заключение: Будесонид эффективен в индукции кратковременного клинического ответа
при коллагенозном колите с достоверной редукцией гистологического инфильтрата в собственной пластинке.
Dr. F. Baert, H. Hart Ziekenhuis, Gastroenterologie, Wilgenstraat 2, B-8800 Roeselare, Belgium
140/2002
30
GASTROENTEROLOGY 123: 978-984 (2002)
S. Miehlke, P. Heymer, B. Bethke, E. Bästlein, E. Meier, H.-P. Bartram, G. Wilhelms, N. Lehn,
G. Dorta, J. Delarive, A. Tromm, E. Bayerdörffer, M. Stolte
Budesonide treatment for collagenous colitis: A randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial
Лечение коллагенозного колита будесонидом: Рандомизированное
двойное слепое плацебо контролируемое многоцентровое
исследование
Обоснование и цель: Коллагенозный колит относится к идиопатическому микроскопическому колиту, который характеризуется хроническим водянистым поносом, типичным
субэпителиальным отложением коллагена и лимфоплазмоклеточной инфильтрацией. Авторы изучили влияние будесонида на симптомы и гистологию у пациентов с коллагенозным
колитом в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом
исследовании.
Методы: Пациенты с хроническим поносом и гистологически доказанным коллагенозным
колитом были рандомизированы для назначения будесонида по 9 мг/сут или плацебо перорально в течение 6 недель. Комплексная колоноскопия выполнялась до и после лечения.
Гистопатологические изменения "вслепую" оценивались одним патологом, который не имел
данных о лечении пациентов. Клинические симптомы были оценены при помощи стандартных вопросников.
Результаты: 45 из 51 пациента были доступны для анализа "по протоколу". Частота клинической ремиссии была значительно выше (p  0,001) в группе будесонида, чем в группе плацебо (при анализе "по протоколу": 86,9% против 13,6% соответственно; при анализе "в зависимости от назначенного лечения": 76,9% против 12,0% соответственно). Гистологическое
улучшение наблюдали у 14 пациентов в группе будесонида (60,9%) и у 1 пациента в группе
плацебо (4,5%; p  0,001). Два пациента в группе будесонида (7,7%) и 1 пациент в группе
плацебо (4,0%) преждевременно прекратили лечение из-за побочных эффектов.
Выводы: Пероральный прием будесонида представляет собой эффективную и безопасную
терапевтическую методику для пациентов с коллагенозным колитом. Необходимо длительное наблюдение за этими пациентами для того, чтобы изучить, поддерживается ли у них
клиническая и гистологическая ремиссия.
PD Dr. S. Miehlke, Gastroenterologie, Universitätsklinikum C. Gustav Carus der Technischen Universität Dresden, Fetscherstr. 74, D-01307 Dresden, Germany; E-mail: miehlke@mk1.med.tu-dresden.de
31
GUT 52: 248-251 (2003)
O.K. Bonderup, J.B. Hansen, L. Birket-Smith, V. Vestergaard, P.S. Teglbjærg, J. Fallingborg
Budesonide treatment of collagenous colitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial with morphometric analysis
Лечение коллагенозного колита будесонидом. Рандомизированное двойное
слепое плацебо-контролируемое исследование с морфометрическим
анализом
Обоснование: Коллагенозный колит характеризуется диареей, лимфоцитарным воспалением и плотным субэпителиальным коллагеновым слоем в колоректальной слизистой оболочке. Какие-либо стандарты лечения этого заболевания не разработаны.
Цель: изучить клинические и гистологические эффекты перорального будесонида при коллагенозном колите.
Пациенты: 20 пациентов с коллагенозным колитом (слой коллагена > 10 мкм) и диареей
(> 4 дефекаций в сутки и/или масса кала > 200 г/сут).
Методы: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование терапии будесонидом. Пациенты рандомизированно получали плацебо или будесонид в течение
8 недель. Частота стула и масса кала регистрировались до и после лечения. Сигмоидоскопия
также выполнялась до и после терапии, а из фиксированных зон брались биоптаты для морфометрического анализа.
Результаты: Десять пациентов получали будесонид, и еще 10 – плацебо. У всех 10 пациентов, получавших будесонид, наблюдался клинический ответ (по сравнению с 2 пациентами в
группе плацебо; p < 0,001) в виде снижения массы кала с 574 г/сут до 200 г/сут и частоты
стула с 6,2 до 1,9 раза в сутки (p < 0,01). Гистологическая степень воспаления слизистой
оболочки сигмовидной кишки, как и толщина коллагенового слоя, достоверно уменьшились.
Была найдена корреляция между степенью воспаления, а также толщиной коллагенового
слоя и массой кала. Какие-либо побочные эффекты отсутствовали. У восьми из 10 пациентов
наблюдались рецидивы симптомов в пределах 8 недель после прекращения лечения.
Выводы: Будесонид высокоэффективен при коллагенозном колите и хорошо переносится
пациентами. Имеется высокий риск развития рецидивов после прекращения лечения.
Dr. O.K. Bonderup, Department of Medicine, Randers Hospital, DK-8900 Randers, Denmark;
E-mail: obo@rc.aaa.dk
123/2003
32
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 20: 745–749 (2004)
B. Feyen, G.C. Wall, E.P. Finnerty, J.E. DeWitt, R.S. Reyes
Meta-analysis: Budesonide treatment for collagenous colitis
Лечение коллагенозного колита будесонидом. Мета-анализ
Обоснование: Коллагенозный колит проявляется хронической водянистой диареей и характерными гистологическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки без эндоскопических нарушений. Будесонид – кортикостероид с высоким первичным метаболизмом –
до настоящего времени был мало изучен при коллагенозном колите.
Цель: оценить эффекты терапии коллагенозного колита будесонидом при помощи метаанализа существующих опубликованных исследований.
Методы: Осуществлен поиск всех подходящих литературных источников и опубликованных сообщений на английском языке об использовании будесонида при коллагенозном колите. Были рассмотрены базы данных MEDLINE и EMBASE, а также библиография опубликованных статей и доступных рефератов конгрессов. Для мета-анализа была отобрана литература, которая отвечала специальным критериям.
Результаты: В мета-анализ были включены три исследования. Будесонид достоверно снижал частоту стула (будесонид против плацебо: ОШ  20,1, 95% ДИ: 7,0-57,5, p  0,0001). В
целом, лечение будесонидом было хорошо переносимым.
Выводы: Будесонид является клинически эффективным при краткосрочной терапии коллагенозного колита и, по всей видимости, хорошо переносится. Клиницисты могут рассматривать этот препарат как обоснованный выбор для пациентов с коллагенозным колитом.
G.C. Wall, M.D., Department of Pharmacy, Iowa Methodist Medical Center, 1200 Pleasant Street,
Des Moines, IA 50309, USA; E-mail: geoff.wall@drake.edu
19/2005
33
AM. J. GASTROENTEROL. 99: 2459–2465 (2004)
N. Chande, J.W.D. McDonald, J.K. MacDonald
Interventions for treating collagenous colitis: A Cochrane Inflammatory Bowel Disease
Group systematic review of randomized trials
Вмешательства для лечения коллагенозного колита.
Систематический обзор рандомизированных исследований группы
Cochrane по изучению воспалительных заболеваний кишечника
Цель: осуществить систематический обзор для того, чтобы определить эффективные схемы
терапии пациентов с клинически активным коллагенозным колитом.
Методы: Из баз данных MEDLINE, PUBMED и базы данных Cochrane были идентифицированы статьи, осуществлен ручной поиск рефератов идентифицированных статей и обзорных
публикаций по проблеме коллагенозного или микроскопического колита, а также оценены
рефераты из крупных гастроэнтерологических конгрессов.
Результаты: Были идентифицированы пять рандомизированных исследований, в которых
оценивалось лечение коллагенозного колита. Одно исследование, изучающее действие субсалицилата висмута, включало 9 пациентов. Пациенты, которые получали препарат висмута,
были более вероятными для клинического (p = 0,003) и гистологического (p = 0,003) улучшения, чем те, которые получали плацебо. В исследовании, в котором у 11 пациентов сравнивался преднизолон (50 мг ежедневно в течение 2 недель) с плацебо, сообщается тенденция
к клиническому ответу у пациентов в группе преднизолона (p = 0,064). Эффекты преднизолона на гистологическое улучшение не изучались. В 3 исследованиях, в которых изучали
будесонид, в целом было зарегистрировано 94 пациента. Суммарное отношение шансов для
клинического ответа при лечении будесонидом составило 12,32 (95% ДИ: 5,53-27,46). Показатель NNT (число больных, которых нужно лечить будесонидом, чтобы достичь улучшения
у 1 пациента) составил 2 пациента. Такая терапия была хорошо переносимой. В процессе
лечения во всех 3 исследованиях, в которых изучалась терапия будесонидом, имело место
достоверное гистологическое улучшение.
Выводы: Имеются четкие доказательства, что будесонид является эффективным и хорошо
переносимым при лечении коллагенозного колита. Доказательства эффективности субсалицилата висмута или преднизолона являются более слабыми.
Dr. N. Chande, c/o Dr. J.W.D. McDonald, Room A-LL132, London Health Sciences Centre, University Campus, 339 Windermere Road, London, ON, Canada N6A 5A5
71/2005
34
INT. J. COLORECTAL DIS. 20: 312–316 (2005)
A. Madisch, P. Heymer, C. Voss, B. Wigginghaus, E. Bastlein, E. Bayerdorffer, E. Meier,
W. Schimming, B. Bethke, M. Stolte, S. Miehlke
Oral budesonide therapy improves quality of life in patients with collagenous colitis
Пероральная терапия будесонидом улучшает качество жизни
у пациентов с коллагенозным колитом
Введение: Коллагенозный колит представляет собой идиопатический микроскопический
колит, проявляющийся водянистой диареей, но влияние этой патологии на качество жизни
пациентов изучено не было. Целью авторов была оценка качества жизни у пациентов с этой
патологией и сравнение влияния на его показатели терапии будесонидом в капсулах или
плацебо.
Методы: Были рандомизированы пациенты с хроническим диареей и гистологически доказанным коллагенозным колитом для назначения будесонида в капсулах с контролируемым
высвобождением по 9 мг/день или плацебо в течение 6 недель. В исходном состоянии и через 6 недель было оценено качество жизни с применением утвержденного вопросника для
расчета индекса качества жизни (ИКЖ) при желудочно-кишечных заболеваниях. Показатели
ИКЖ колебались от 0 до 144, причем более высокий показатель свидетельствовал о более
высоком качестве жизни.
Результаты: Оценка качества жизни был завершена у 29 пациентов (будесонид: n  17; плацебо: n  12). Изначально у пациентов с коллагенозным колитом качество жизни было низким (в среднем 76 баллов). Через 6 недель лечения средний показатель ИКЖ достоверно
увеличился в группе будесонида (67-92; p  0,001), но остался неизменным в группе плацебо
(86-88). Средние показатели выраженности симптомов (p  0,001), эмоционального
(p  0,003) и физического функционирования (p  0,017) достоверно увеличились в группе
будесонида по сравнению с группой плацебо. В группе будесонида достоверно большая
часть пациентов отмечала улучшение консистенции стула (p  0,01) и достоверное снижение
средней частоты стула по сравнению с группой плацебо (p  0,01).
Выводы: Качество жизни у пациентов с коллагенозным колитом серьезно снижено. У этих
пациентов шестинедельная терапия пероральным будесонидом в капсулах с контролируемым высвобождением достоверно улучшает качество жизни и клиническую симптоматику
по сравнению с плацебо.
PD Dr. S. Miehlke, Innere Medizin I, Universitatsklinikum C. Gustav Carus der TU Dresden,
Fetscherstr. 74, D-01307 Dresden, Germany, E-mail: stephan. miehlke@uniklinikum-dresden.de
196/2005
35
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 22: 1115–1119 (2005)
S. Miehlke, A. Madisch, C. Voss, A. Morgner, P. Heymer, E. Kuhlisch, B. Bethke, M. Stolte
Long-term follow-up of collagenous colitis after induction of clinical remission with
budesonide
Длительное наблюдение за пациентами с коллагенозным колитом
после индукции клинической ремиссии с помощью будесонида
Обоснование: Будесонид достоверно эффективен при коллагенозном колите.
Цель: оценить отдаленные результаты у пациентов с коллагенозным колитом после индукции клинической ремиссии будесонидом.
Методы: В рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование был
включен 51 пациент с хронической диареей и гистологически доказанным коллагенозным
колитом для назначения будесонида по 9 мг в день в течение 6 недель. Пациентов, находящихся в клинической ремиссии после терапии будесонидом, наблюдали с использованием
стандартных вопросников. Клинический рецидив был определен как неоформленный стул с
частотой пять или более раз в день, по крайней мере, в течение 4 последовательных дней.
Результаты: У 33 пациентов была достигнута клиническая ремиссия (85% "по протоколу").
В течение среднего периода наблюдения в 16 месяцев клинический рецидив развился у 20
пациентов (61%) с медианой в 2 недели (диапазон: 1-104, среднее значение: 10 недель). Возраст пациентов < 60 лет был достоверным фактором риска развития клинического рецидива
(ОШ = 7,4, p = 0,048). Будесонид был использован для лечения клинического рецидива у
80% пациентов. У всех из них был достигнут клинический ответ.
Выводы: Будесонид высокоэффективен при коллагенозном колите. Клинические рецидивы
при этом заболевании могут развиваться у значительного числа пациентов, особенно в возрасте до 60 лет. Терапия клинических рецидивов коллагенозного колита будесонидом, по
всей видимости, является эффективным выбором.
PD Dr. S. Miehlke, Innere Medizin I, Univ.-Klinikum C. Gustav Carus der Technischen Universität Dresden, Fetscherstr. 74, D-01307 Dresden, Germany, E-mail: stephan.miehlke@uniklinikum-dresden.de
78/2006
36
ALIMENT. PHARMACOL. THER. 24: 1643–1649 (2006)
A. Bajor, A. Kilander, C. Gälman, M. Rudling, K.-A. Ung
Budesonide treatment is associated with increased bile acid absorption in collagenous colitis
Лечение будесонидом при коллагенозном колите связано
с повышенной абсорбцией желчных кислот
Обоснование: Малабсорбция желчных кислот часто наблюдается при коллагенозном колите, а вредные желчные кислоты могут играть патофизиологическую роль. Глюкокортикоиды
увеличивают транспорт желчных кислот в подвздошной кишке. Основное место приложения
будесонида – терминальный отдел подвздошной кишки.
Цель: оценить, связан ли симптоматический эффект будесонида с повышенным всасыванием желчных кислот.
Методы: Пациентов с коллагенозным колитом лечили будесонидом в дозе 9 мг ежедневно в
течение 12 недель. До лечения и через 8 недель проводили тест 75SeHCAT, непрямой тест
активности всасывания желчных кислот, определяли уровень 7α-гидрокси-4-холестена-3-1 в
сыворотке крови (как индикатор печеночного синтеза желчных кислот) и оценивали клинические симптомы.
Результаты: Средняя задержка 75SeHCAT увеличилась с 18% до 35% (p < 0,001, n = 25),
приближаюсь к уровню, наблюдаемому у здоровых лиц контрольной группы (38%). Уровень
7α-гидрокси-4-холестена-3-1 достоверно понизился у пациентов с исходно высоким синтезом (с 36 до 23 нг/мл, p = 0,04, n = 9); тем не менее, для всей группы показатель не изменился
(19 нг/мл против 13 нг/мл, p = 0,23, недостоверно, n = 19).
Заключение: Нормализация теста 75SeHCAT и редукция синтеза желчных кислот у пациентов с исходно высоким синтезом позволяют полагать, что действие будесонида при коллагенозном колите в определенной степени может быть обусловлено снижением воздействия
желчных кислот на кишечник.
Dr. A. Bajor, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Sahlgrenska University Hospital, S-413 45 Göteborg, Sweden, E-mail: antal.bajor@telia.com
144/2007
37
Будесонид (Буденофальк®) в терапии рефрактерных
спру и целиакии
DIGESTION 73: 60–68 (2006)
S. Daum, R. Ipczynski, B. Heine, J.-D. Schulzke, M. Zeitz, R. Ullrich
Therapy with budesonide in patients with refractory sprue
Терапия будесонидом пациентов с рефрактерной спру
Введение: Рефрактерная спру (РС) является редким синдромом малабсорбции, который
часто требует длительной терапии кортикостероидами. Локальное введение будесонида
могло бы заменить терапию системными кортикостероидами и уменьшить токсичность у
пациентов с РС.
Цель: оценивать эффективность и токсичность будесонида у пациентов с РС.
Пациенты и методы: Были проанализированы клинические и гистологические данные пациентов с РС, которые получали будесонид. РС была диагностирована при наличии атрофии
ворсинок и малабсорбции, несмотря на строгую аглютеновую диету, сохраняющихся > 6
месяцев или требующих раннего терапевтического вмешательства.
Результаты: Авторы идентифицировали 9 пациентов (1 – с аутоиммунной энтеропатией, 4 – с
РС I типа, 3 – с РС II типа с признаками ранней Т-клеточной лимфомы и 1 – с CD4-позитивной
спру-подобной интестинальной T-клеточной лимфомой), которые получали будесонид по
9 мг/день (диапазон 6-12) в течение 24 месяцев (1-60), а 7 из них изначально получали лечение
преднизолоном по 40 мг/день (30-60) в течение 4 месяцев (1-144). Исходный индекс массы тела
составил 18 (13,1-22,8) и был повышен под влиянием преднизолона (21,5 [14,9-26,7]; p < 0,05) и
терапии будесонидом (21 [18-27,2]; p < 0,05]. Частота стула за день также уменьшилась с 6 (2-8)
до 2 (1-3) и 2 (1-5) при терапии преднизолоном и будесонидом, соответственно в каждом случае p < 0,05. Два пациента с РС II типа на терапию не ответили, а 7, включая 4 случая РС I типа,
были клинически стабильными при терапии будесонидом. Сухость кожи у 1 пациента была
единственным неблагоприятным явлением при терапии будесонидом.
Заключение: Будесонид может быть эффективной терапевтической опцией у пациентов с
рефрактерной спру I типа, который может стабилизировать клиническое состояние подобно
преднизолону.
Dr. S. Daum, Medizinische Klinik I, Charité Universitätsmedizin, Campus Benjamin Franklin
(CBF), Hindenburgdamm 30, D-12203 Berlin, Germany, E-mail: severin.daum@charite.de
183/2006
38
AM. J. GASTROENTEROL. 102: 2265–2269 (2007)
P. Brar, S. Lee, S. Lewis, I. Egbuna, G. Bhagat, P.H.R. Green
Budesonide in the treatment of refractory celiac disease
Будесонид в терапии рефракторной целиакии
Objective: Corticosteroids are used in patients with refractory celiac disease. In order to minimize
their systemic side effects, the authors assessed the role of a locally active sustained release corticosteroid with minimal systemic bioavailability in patients with refractory celiac disease in an open
labeled non-controlled study.
Methods: Patients who received budesonide for refractory celiac disease were classified according
to whether they were primarily or secondarily unresponsive to the diet, and whether they had a polyclonal (type I) or clonal (type II) expansion of intraepithelial lymphocytes. The response to
budesonide was assessed globally and by reduction in bowel movements.
Results: Patients (n = 29, 72% female) received budesonide for a mean of 6.7 ± 8.5 months, 5 patients (18%) had type II disease (clonal T-cell population); 76% responded to the medication, 55%
completely. Response occurred when budesonide was used alone or with oral corticosteroids and/or
azathioprine. There was an objective improvement in the number of bowel movements in those that
responded. Response occurred in those with either primary or secondary refractory disease and in
those with type II disease, irrespective of the presence of microscopic colitis (n = 7). There was no
improvement in the duodenal biopsy over the study period and there were no side effects of
budesonide.
Conclusions: Budesonide may be of value in the management of refractory celiac disease.
P.H.R. Green, M.D., Harkness Pavilion, Suire 956, 180 Fort Washington Ave., New York, NY
10032, USA
39
Краткий обзор других клинических
исследований будесонида
Поддержание ремиссии при болезни Крона
Исследование продолжительностью в 1 год, в которое вошли пациенты со стероид-зависимой болезнью Крона, показало, что терапия будесонидом достоверно снижает частоту рецидивов и улучшает качество жизни (Mantzaris et al., 2003).
Влияние на минеральную плотность костей и побочные эффекты при болезни Крона
Двухгодичное исследование, в которое вошли 272 пациента с болезнью Крона, выявило, что
терапия будесонидом приводит к достоверно меньшему снижению минеральной плотности
костей и сопровождается существенно менее выраженными побочными эффектами, чем терапия преднизолоном (Schoon et al., 2005).
Иринотекан-индуцированная диарея
Пероральный будесонид в профилактике иринотекан (CPT-11)-индуцированной диареи у
пациентов с далекозашедшим колоректальным раком изучался в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании (Karthaus et al., 2005).
56 пациентов были рандомизированы для получения будесонида (Буденофальк 3 мг × 3 раза
в день; n = 27) или плацебо (n = 29) в течение 8 недель.
Результаты исследования:
Количество фаз диареи
Продолжительность диареи (дни)
Общая продолжительность диареи:
– дни
– % от продолжительности терапии
Будесонид
n = 23
0,7 ± 1,1
0,9 ± 1,6
Плацебо
n = 26
2,2 ± 3,3
1,3 ± 1,8
1,8 ± 3,4
3,8 ± 6,7
4,2 ± 6,1
11,4 ± 18,0
Заключение: Диарея была полностью купирована у 58,3% пациентов в группе будесонида и
только у 38,5% в группе плацебо (p < 0,05). Дополнительное назначение лоперамида чаще
требовалось в группе плацебо.
Литература
Karthaus, M., Ballo, H., Abenhardt, W. et al. Prospective, double-blind, placebo-controlled, multicenter,
randomized phase III study with orally administered budesonide for prevention of irinotecan (CPT-11)-induced
diarrhea in patients with advanced colorectal cancer. Oncology 68:326-332 (2005)
Mantzaris, G.J., Petraki, K., Sfakianakis, M. et al. Budesonide versus mesalamine for maintaining remission in
patients refusing other immunomodulators for steroid-dependent Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 1:
122-128 (2003)
Schoon, E.J., Bollani, S., Mills, P.R. et al. Bone mineral density in relation and side effects of budesonide and
prednisolone in Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3: 113-121 (2005)
40
Plantago ovata (Мукофальк®) в терапии
язвенного колита
AM. J. GASTROENTEROL. 94: 427-433 (1999)
F. Fernández-Bañares, J. Hinojosa, J.L Sánchez-Lombraña, E. Navarro, J.F. Martínez- Salmerón,
A. García-Pugés, F. González-Huix, J. Riera, V. González-Lara, F. Domínguez-Abascal, J.J. Giné,
J. Moles, F. Gomollón, M.A. Gassull, Spanish Group for the Study of Crohn's Disease and
Ulcerative Colitis (GETECCU)
Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with
mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis
Рандомизированное сравнительное клиническое исследование
эффективности применения семян подорожника Plantago ovata
(пищевых волокон) и месаламина для поддержания ремиссии
у больных язвенным колитом
Цели: Применение клизм с бутиратом может оказаться эффективным при лечении обострений дистальных форм язвенного колита. Поскольку ферментация семян подорожника
Plantago ovata в толстой кишке сопровождается образованием бутирата, авторы поставили
целью провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения семян
подорожника Plantago ovata и месаламина для поддержания ремиссии при язвенном колите.
Методы: Авторы провели открытое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с формированием параллельных групп. В общей сложности 105 больных язвенным колитом, находившихся в фазе ремиссии, с помощью рандомизации были распределены на две группы. Пациенты 1-й группы получали лечение семенами подорожника Plantago
ovata (10 г 2 раза в день), 2-й группы – месаламин (500 мг 3 раза в день), 3-й группы – семена
Plantago ovata в комбинации с месаламином (в тех же дозах). В качестве конечного результата лечения оценивалась частота сохранения ремиссии заболевания в течение 12 месяцев.
Результаты: Окончательная оценка результатов лечения была проведена у 102 из 105 больных. Через 12 месяцев поддерживающая терапия оказалась неэффективной у 14 из 40 больных (40%), получавших семена подорожника Plantago ovata, 13 из 37 пациентов (35%), получавших месаламин, и 9 из 30 больных (30%) получавших комбинацию семян подорожника
Plantago ovata и месаламина. Вероятность сохранения ремиссии оказалась одинаковой во
всех 3 группах (тест Mantel-Cox, p = 0,67; анализ в соответствии с целями лечения). Показатели эффективности терапии не изменились после применения потенциально смешанных
переменных с пропорциональным анализом показателей выживаемости по Cox. 3 больных
прекратили лечение из-за развития побочных эффектов в виде запоров и/или метеоризма (у 1
больного, принимавшего семена подорожника Plantago ovata, и 2 пациентов, принимавших
этот препарат в комбинации с месаламином). После приема семян подорожника Plantago
ovata отмечалось достоверное повышение содержания бутирата в кале (p = 0,018).
Выводы: Применение семян подорожника Plantago ovata для поддержания ремиссии у больных язвенным колитом может быть столь же эффективным, как и использование месаламина.
Prof. Dr. M.A. Gassul, Dept. of Gastroenterology, Hospital Universitari Germans Trias I Pujol,
Carretera del Canyet s/n, E-08916 Barcelona, Spain; E-mail: mgassull@ns.hugtip.scs.es
73/1999
41