Применение-нестероидных-противовоспалительных

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в
анестезиологии и реаниматологии Буров Н.Е.
Введение
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеющие более
чем 50-летнюю историю, являются самыми востребованными препаратами
в современном мире. При общей тенденции к «старению» человеческого общества
растет и число пациентов, нуждающихся в применении НПВП. По данным
американских исследователей, около 70% пациентов старше 60 лет принимают НПВП
не реже 1 раза в неделю [Lain L., 2001]. Ежегодно в США выписывается свыше 100 млн.
рецептов на НПВП на общую сумму более 5 млрд.$ [9].
Специфическая способность НПВП влиять на важнейшие патологические
процессы в организме определила широкий спектр их применения в различных областях
медицины. Они являются основным компонентом лечения ревматоидных,
невралгических болей, сердечно-сосудистых заболеваний. Они входят в рекомендации
различных ведущих международных Ассоциаций сердца/инсульта и Научных обществ
США и стран ЕС [9]. Сравнительная дешевизна и эффективность расширили сферу
их применения в различных разделах клинической медицины и обеспечили
необычайную популярность этих препаратов у населения.
Они широко применяются в амбулаторной и стационарной медицинской
практике, стационарах одного дня, в стоматологии, травматологии, в практике МЧС,
скорой медицинской помощи, а также в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной
терапии.
Эволюция НПВП в анестезиологии
До недавнего времени применение НПВП в анестезиологии и интенсивной
терапии было весьма ограничено из-за их относительно слабой анальгетической
активности, а также из-за отсутствия лекарственных форм для парентерального
введения.
Кроме того, длительный и не всегда тщательно контролируемый прием НПВП
у большинства пациентов в обычной медицинской практике ассоциировался в сознании
врачей-клиницистов с развитием нежелательных побочных реакций.
При непродолжительном применении НПВП возникает потенциальная опасность
побочных реакций со стороны ЖКТ (язвенно-эрозивные процессы, кровотечения),
почек (уменьшение экскреции натрия, нефротоксическое действие), легких
(бронхоспазм), гемостаза (антиагрегационное действие, геморрагии), аллергенности
(кожные проявления, эпидермальный некролиз, отек Квинке), а также такие проявления,
как васкулиты, перикардит, миокардит, стоматит. Известно, что только в г. Москве
в 34,6% случаев госпитализации с диагнозом «желудочно-кишечное кровотечение»
были связаны с приемом НПВП [6].
Широкое внедрение в клиническую практику НПВП нового класса —
селективных (нимесулид, и др.) и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов)
позволило в значительной степени снизить количество побочных реакций НПВП
в терапевтической клинике. Однако при длительном приеме специфических
ингибиторов ЦОГ-2 потенциальный риск все же остается, что не позволяет считать
их «идеальными» препаратами класса НПВП.
В последние годы ситуация в анестезиологии изменилась. Были созданы новые
формы НПВП для парентерального введения с более выраженными анальгетическими
свойствами, которые наравне с опиатами могут применяться при лечении острой боли
в амбулаторных и стационарных условиях, особенно в послеоперационном периоде, при
ожогах, травмах, почечной и печеночной колике, на догоспитальном этапе.
На современном этапе развития анестезиологии и реаниматологии в связи
с ужесточением правовых норм расходования и учета наркотических препаратов
интерес к группе НПВП неизмеримо возрос, как к более спокойной и, в определенной
мере, социально вынужденной альтернативе в лечении послеоперационной боли.
Применение НПВП в анестезиологии связано с их способностью обеспечивать
обезболивание, механизм которого связан с угнетением активности ЦОГ, основного
ферментного комплекса в синтезе простагландина (ПЕ-2) и других продуктов распада
арахидоновой кислоты (простациклин, простагландин, тромбоксан, токсические
радикалы кислорода (ОН-,О2-), которые сенсибилизируют нервные окончания,
воспринимающие ноцицептивную импульсацию в поврежденных тканях, повышают
проницаемость сосудистой стенки капиллярной сети, вызывают отек и воспаление
тканей. По существу, природа НПВП направлена на устранение или ослабление
периферийного звена восприятия болевого импульса в месте его зарождения.
Подавление или ослабление ноцицептивной импульсации в месте ее появления
одновременно с воздействием на другие звенья восходящей проводниковой системы
боли, является одной из самых перспективных задач современной анестезиологии
в свете развития концепции многокомпонентной анестезии.
Механизм действия НПВП и классификация
Большинство применяемых в настоящее время в медицинской практике
препаратов группы НПВП являются органическими кислотами. Они связываются
с белками крови, накапливаются в очаге воспаления и обладают способностью
подавлять активность циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа представляет собой
полиферментный комплекс, включающий целый ряд компонентов (диоксигеназа,
изомераза, редуктаза), который в присутствии молекулярного кислорода катализирует
две основные реакции (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) в превращении арахидоновой кислоты
с образованием циклических эндоперекисей.
В настоящее время для клинических целей предложена классификация НПВП
по степени селективности к изоформам ЦОГ, которая представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Распределение НПВП по степени селективности.
Степень селективности к ЦОГ-1 или
ЦОГ-2
Название препаратов
Выраженные селективные ингибиторы
ЦОГ-1
АСК, индометацин, кетопрофен,
пироксикам, сулиндак
Умеренные селективные ингибиторы
ЦОГ-1
Ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен,
напроксен и др.
Равноценное ингибирование ЦОГ-1
и ЦОГ-2
Декскетопрофен (Дексалгин®25),
ацеклофенак и др.
Умеренная селективность к ЦОГ-2
Этодолак, нимесулид, набуметон и др.
Выраженная селективность к ЦОГ-2
Коксибы
Понятие селективности ингибитора ЦОГ означает подавление одной изоформы
в большей степени, чем другой. Под специфичностью ингибитора ЦОГ подразумевают
угнетение одной ее изоформы.
Анальгетическая
и противовоспалительная
активность
НПВП
связана
с уменьшением продукции простагландинов и других гуморальных продуктов боли.
Однако современные представления о механизме действия НПВП в последние годы
значительно расширились в том плане, что противовоспалительное и анальгетическое
действие НПВП объясняется не только степенью ингибиции ЦОГ, но и торможением
хемотаксиса и активности нейтрофилов, антиоксидантным действием и уменьшением
продукции токсических кислородных радикалов, стимулированием нейтрофилов
и синтетазы оксида азота [9].
Кроме того, некоторые НПВП проникают через гематоэнцефалический барьер
и приводят к уменьшению ноцицептивных импульсов на уровне спинного мозга
и центральных структур за счет угнетения нейромедиаторов типа глутамата, G-белков,
полиаминов. Таким образом, в механизме обезболивающего действия ненаркотические
анальгетики и НПВП выделяют периферический и центральный механизм влияния
на ноцицептивную систему.
Анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков и НПВП связан
с подавлением периферических механизмов формирования боли и направлен
на ингибирование синтеза простагландинов, биогенных аминов и кининов.
Центральное анальгетическое действие ненаркотических анальгетиков и НПВП
имеет неопиоидную природу, что, возможно, связано с угнетением в области таламуса
межнейронной передачи импульсов, возникающих при болевом раздражении.
Исследование механизмов анальгетического действия известных ненаркотических
анальгетиков и НПВП показало, что метамизол натрия угнетает проведение импульсов
по восходящим волокнам спинного мозга при стимуляции афферентных С-волокон
[4,12]. Характерным для действия ненаркотических анальгетиков и НПВП является
стабилизирующее влияние
на мембраны
лизосом
посредством
торможения
фосфодиэстеразы и накопления цАМФ. В результате мембраностабилизирующего
действия препаратов данной группы предотвращается выход лизосомальных ферментов
(пероксидазы, кислой фосфатазы, b-глюкуронидазы), что приводит к торможению
клеточных реакций на болевые раздражения [12].
Таким образом, новые представления о механизме действия НПВП охватывают
области иммунитета и проводящих путей ноцицептивных импульсов в центральных
структурах, что, несомненно, привлечет внимание анестезиологов-реаниматологов,
поскольку эти вопросы близки к их профессиональной деятельности, имеют большое
теоретическое и практическое значение.
Удивительно то, что природа начала первичного воспалительного ответа
и природа появления болевого восприятия оказались рядом, в месте повреждения ткани,
на одном и том же биологическом субстрате. Это обстоятельство дает возможность
анестезиологу не только управлять процессом болевого восприятия, но и активно влиять
на развитие процесса воспаления путем целенаправленного воздействия на механизмы
иммунитета. К сожалению, современный уровень знаний не позволяет в полной мере
модулировать этот процесс с помощью различных анестетиков или специфических
препаратов, поскольку исследования в этой области весьма ограничены.
По существу
не изучено
влияние
различных
традиционных
средств
анестезиологического
пособия
и различных
препаратов
класса
НПВП
на иммунологические процессы и механизмы первичного воспалительного ответа
в такой степени, чтобы научится управлять ими.
В этой связи заслуживают интереса результаты наших исследований
по применению инертного газа — медицинского ксенона в хирургической клинике.
Применение инертного газа ксенона в качестве ингаляционного анестетика при
оперативном вмешательстве у 68 больных с хроническим калькулезным холециститом
показали, что ксенон обладает выраженным противовоспалительным и умеренным
иммуностимулирующим действием по данным клеточного и гуморального звена
иммунитета и показателям цитокинов [7,8].
В результате этих исследований было показано, что при одинаковых операциях
(холецистэктомия), при однотипном заболевании (хронический рецидивирующий
холецистит) количество послеоперационных воспалительных осложнений у группы
больных, оперируемых под наркозом закисью азота с НЛА было 47%, а у больных
в группе ксенона — 10% и общие затраты на лечение этой группы больных было
на 38% меньше. В отличие от закиси азота ксенон сохранял процесс нормального лейкои лимфопоэза несмотря на травматичность оперативного вмешательства, подавлял
активность воспалительных цитокинов. В группе пациентов, оперированных под
закисью азота + НЛА, отмечен явный провоспалительный характер действия анестетика,
повышение лейкоцитоза, рост цитокинов ИЛ-1, ФНО, повышение температуры,
отмечены явные признаки иммунодепрессии гуморального звена иммунитета.
Противовоспалительный потенциал ксенона оказался значительно выше, чем у закиси
азота [7,8].
Эти исследования были проведены, к сожалению, без применения НПВП.
Возможно, что сочетанное применение НПВП, как компонента общей анестезии
ксеноном, внесло бы существенные изменения в иммунологический статус исследуемых
больных. Участие НПВП в качестве компонента общей анестезии при использовании
различных внутривенных или газообразных анестетиков внесет много неожиданного
в этой интересной области. Известно, что некоторые внутривенные анестетики,
например, пропофола, также обладают иммуномодулирующей способностью
В этой связи перед комбинированной многокомпонентной анестезией
с применением НПВП открываются заманчивые перспективы управления не только
болью, но и процессом воспаления. Изучение иммунологических процессов, степени
формирования первичного воспалительного ответа под влиянием средств
анестезиологического воздействия с изучением активного и целенаправленного
применения НПВП в качестве компонента общей анестезии является весьма
перспективным научным направлением.
Мы полагаем,
что
развитие
данного
направления
в анестезиологии
и реаниматологии имеет большое не только теоретическое, но и практическое значение.
Это направление будет «рентабельным», поскольку оно направленно на профилактику
воспалительных осложнений при хирургических вмешательствах, повышение качества
медицинской помощи, сокращение сроков лечения.
Однако в рутинной анестезиологической практике применение НПВП носит пока
печать утилитарного направления, в основном как анальгетического компонента
анестезии и как средства послеоперационного обезболивания.
Применение НПВП как компонента анестезии
Как анальгетики с относительно невысоким анальгетическим потенциалом,
НПВП нашли применение в анестезиологии на этапе премедикации в целях
преанестезии.
Лекарственная и психологическая подготовка к операции и анестезии является
обязательным компонентом общей анестезии. В состав медикаментозной подготовки
обычно входят различные средства седативного, снотворного, антигистаминного
действия, а также холинолитики для снижения патологических вагусных реакций. При
наличии болевого синдрома пациентам накануне операции вместе с перечисленными
средствами назначают анальгетики центрального или периферического действия.
В класс традиционных НПВП в настоящее время входят более 20 препаратов,
близких по химической структуре, но различающихся между собой по силе
анальгетического действия и по частоте побочных эффектов.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении обезболивающих
препаратов должна оцениваться степень болевых ощущений.
При легкой или умеренной боли на ночь в 22.00 назначается один
из ненаркотических анальгетиков: декскетопрофен (Дексалгин® 25) 12,5 мг, метамизол
1000 мг или парацетамол 1000 мг.
При выраженном болевом синдроме дополнительно может назначаться трамадол
50-100 мг в комбинации с одним из НПВП.
При сильном болевом синдроме, связанном с почечной, печеночной коликой,
панкреатитом, травматическими повреждениями, назначается одним из наркотических
анальгетиков (промедол 20 мг, морфин 10 мг) в сочетании с гипнотическими
и антигистаминными препаратами и другими адьювантными средствами.
Таким
образом,
в клинической
практике
показанием
к назначению
ненаркотических анальгетиков и НПВП является легкая или умеренная боль. При
сильной или очень сильной боли применение НПВП также допустимо, но в сочетании
с препаратами, обладающими более высоким анальгетическим потенциалом
(ненаркотические или наркотические опиоидные анальгетики).
В анестезиологической практике в плановом порядке в стационарных условиях
пациентам за 30-45 мин. до начала операции назначается обычно один из гипнотиков:
мидазолам (10 мг) или диазепам (10 мг). При доставке в операционную в премедикацию
включают атропин, антигистаминный препарат или кортикостероид и наркотический
анальгетик фентанил 0,1-0,2 мг.
В последнее время, в связи с появлением новых НПВП, в практической
анестезиологии стали уделять большое внимание применению предупреждающей
(preemptive) аналгезии, т.е созданию аналгезии до начала болезненных манипуляций
[5]. Термин «предупреждающей» по смыслу может быть точнее заменен термином
«упреждающей» аналгезии или просто «преанестезии» (термин, достаточно
утвердившийся в классической анестезиологии). Задача упреждающей аналгезии
(преанестезии) состоит в создании пациенту условий полного комфорта до начала
болевых манипуляций. Такая методика может применяться у пациентов, особенно
с лабильной нервной системой, перед началом местной или проводниковой анестезии
в хирургии, стоматологии, при анестезии малых операций в амбулаторных условиях,
перед пункцией и катетеризацией магистральных вен, перед спинномозговой,
эпидуральной или регионарной анестезией.
Для целей преанестезии могут быть применены препараты группы НПВП
(Дексалгин® 25) за 45 мин. до начала манипуляции (в случае применения местной или
проводниковой анестезии). Максимальная концентрация этого препарата в крови
создается через 30 мин., а продолжительность анальгетического действия — до 6 часов,
что обеспечивает пациенту достаточное уменьшение болевого восприятия не только
в период
травматической
манипуляции,
но и на ближайшие
2-3 часа
послеоперационного периода, что особенно важно после малых амбулаторных
вмешательств.
В случае проведения общей анестезии преанестезия с помощью средств НПВП
обеспечивает «периферический компонент аналгезии» и создает условия для более
полной анестезиологической защиты, особенно при операциях на поверхности тела,
опорно-двигательного аппарата, когда не вовлечена непосредственно зона иннервации
со стороны ганглиев вегетативной нервной системы.
В этих случаях средства периферического действия (Дексалгин® 25 и др.) могут
использоваться в качестве компонента общей анестезии для более надежного
обеспечения адекватности анестезии.
Применение НПВП для послеоперационной аналгезии
Проблема послеоперационного обезболивания была и остается исключительно
актуальной в современной хирургии и анестезиологии. Подтверждением этого являются
многочисленные конгрессы, симпозиумы и значительное количество публикаций,
посвященных профилактике и лечению болевого синдрома в после-операционном
периоде. Мировая практика с очевидностью свидетельствует о том, что традиционная
тактика
назначения
опиоидных
анальгетиков
больным
в ближайшем
послеоперационном периоде себя не оправдала. Причинами этого являются
многочисленные побочные эффекты опиатов и нередкие опасные осложнения опиатной
моноаналгезии. Вместе с тем в отношении наркотических анальгетиков в последние
годы ужесточились правовые меры по их применению, контролю и хранению.
Применение опиодных средств в анестезиологии и реаниматологии, помимо
организационно-правовых трудностей, связано с целым рядом недостатков: угнетение
дыхания, тошнота, рвота, адинамия, гипотония, сонливость, задержка мочеиспускания,
зуд, расчесы. Все это требует мониторного наблюдения за пациентом для профилактики
угнетения дыхания, срыгивания и аспирации кислого желудочного содержимого,
пролежней вплоть до появления случаев синдрома длительного сдавления.
В настоящее время медицина располагает обширным арсеналом обезболивающих
средств, позволяющих погасить слабую или умеренную послеоперационную боль.
«Запуск» послеоперационного болевого синдрома (БС) начинается с раздражения
и нарастающей чувствительности периферических болевых (ноцицептивных)
рецепторов, выделяющихся при травме периферические биологически активные
вещества (алгогены). Поэтому в качестве одного из наиболее перспективных
и действенных патогенетических средств защиты периферических болевых рецепторов
могут служить нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В литературе
имеются подтверждающие данные об эффективности профилактического применения
ряда НПВП [1,3,5,10,13].
В отдельных работах рассматривается возможность и необходимость более
широкого применения НПВП при лечении послеоперационного болевого синдрома, как
средства профилактики и лечения после-операционной боли у онкологических больных,
перенесших радикальные оперативные вмешательства на органах малого таза, головы
и шеи [10].
В отличие от опиатов класс НПВП не дает побочных эффектов, свойственных
опиатам,
не оказывает центрального действия,
не связывается с опиатными
рецепторами, не вызывает физической зависимости, не действуют на систему
кровообращения и дыхания.
В последние годы для целей послеоперационного обезболивания стали
применяться новые средства класса НПВП. Одним из первых в анестезиологии
и интенсивной терапии получил признание кеторолак.
Декскетопрофен
(Дексалгин®
25) отличается
быстрым
и мощным
анальгетическим эффектом, сравнимым по силе с опиатами. Может применяться
в качестве препарата для послеоперационной аналгезии.
Способность декскетопрофена снижать потребность в опиодных анальгетиках
явилась основой создания концепции «сбалансированной анестезии» с его участием.
По своей анальгетической силе он превосходит диклофенак, кеторолак и индометацин
при лучшей индивидуальной переносимости препарата. Он в меньшей степени вызывает
поражения ЖКТ, не влияет на функцию дыхания, получены сведения о его
кардиопротективном и церебропротекторном действии в эксперименте. Отмечен также
положительный эффект для профилактики рака мочевого пузыря, ободочной кишки, при
вирусном гепатите С.
Схема назначения декскетопрофена должна индивидуально подбираться
пациенту с учетом локализации оперативного вмешательства, выраженности болей,
временного периода обезболивания и личности пациента.
Декскетопрофен имеет ряд существенных преимуществ: быстрый и мощный
анальгетический эффект; короткий период полувыведения (1,5-2 часа); отсутствие
кумуляции;
отсутствие
угнетающего
влияния
на кроветворение;
низкая
ульцерогенность; большая безопасность для пожилых и старых.
Мы полагаем, что при использовании декскетопрофена и других НПВП не в виде
моноаналгезии, а в сочетании с препаратами седативного действия (диазепамом,
антигистаминными препаратами, гипнотиками) будет обеспечен более стойкий,
комфортный и длительный эффект.
Выводы
1. Класс НПВП в анестезиологии и реаниматологии может быть успешно
применен в качестве средства преанестезии на начальном этапе
подготовки к операции, в качестве анальгетического компонента при
проведении общей и местной анестезии и для устранения боли
в послеоперационном периоде.
2. Препараты группы НПВП назначаются в основном для устранения легкой
и умеренной боли в комбинации с адьювантными средствами и в этом
диапазоне боли составляют лучшую альтернативу наркотическим
анальгетикам, которым свойственны потенциально опасные побочные
явления и физическая зависимость.
3. Изучение совместного и раздельного действия НПВП и современных
анестетиков на показатели иммунитета, наряду с потенцирующим
анальгетическим действием в процессе анестезии представляется весьма
перспективным научным направлением в современной анестезиологии
и реаниматологии, поскольку направлены не только на управление болью,
но и на процессы воспаления.
Литература
1. Бондаренко Н.Д. // Оценка эффективности и переносимости препарата
кетолекс в лечении больных хирургического профиля. Доктор, 2002., № 5, С. 7879.
2. Буров
Н.Е.
//
Применение
анальгетиков
в анестезиологии и
реаниматологии. РМЖ, 2005, т.13, № 20, С.1340-45.
3. Бутров А.В., Дробышев М.В., Р.С. Бридж.// Применение препарата
DOLAC в послеоперационном периоде. Вестник ИТ, 1994, № 2, С. 53-54.
4. Власковская М., Сурчева С., Овчаров Р.// Значение эндогенных опиоидов и
простагландинов
в действии
анальгина
(метамизола)
и верапамила.
Фармакология и токсикология, 1989, т.52, № 3, С.25-29.
5. Гельфанд
Б.Р.,
Кириенко П.А.,
Гриненко Т.Ф.,
Борзенко А.Г.//
Предупреждающая
анальгезия
кетоналом
в хирургии
вен
нижних
конечностей. Вестник ИТ, 2001, № 3, С.69..
6. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. //НПВП — ассоциированная патология ЖКТ:
реальное состояние дел в России. РМЖ, 2006, т.14, № 15, С.1073-78.
7. Китиашвили И.З., Буров. Н.Е., Фрейдлин И.С., Хрыкова. Динамика
клеточного иммунитета и цитокинов под влиянием анестезии ксеноном и
закисью азота с фентанилом. Анестезиология и реаниматология, 2006,
№ 2, С.4-7.
8. Китиашвили И.З., Буров Н.Е., Фрейдлин И.С., Хрыкова Е.В. Динамика
иммуноглобулинов и цитокинов у хирургических больных под влиянием
ксенона и закиси азота. Вестник интенсивной терапии, 2005, № 4, с.47-52
9. Мазуров В.И., Лила А.М., Шостак М.С.// Болевой синдром в практике
терапевта, основные принципы лечения. РМЖ, 2006, т.14, № 15, С. 1069-72
10. Осипова Н.А.
//Превентивное лечение снимает остроту болевого
синдрома.//
5-й
Российский
национальный
конгресс
«Человек и
лекарство», 1998, № 34, С. 58.
11. Ненаркотические
медикаментозные
средства
и методы
послеоперационного обезболивания. Пособие для врачей М. МЗРФ, 1998. С.1215.
12. Тринус
Ф.П.,
Бухтиарова Т.А.//Фармакологический
анализ
участия
моноаминергических систем в механизме анальгезирующего действия
НПВП. Фармакология и токсикология, 1989, Т.24, С.89-92.
13. Хачатурова
Э.А.,
Астахов В.А.,
Астахова И.А.
и др.//
Применение
кетопрофена в послеоперационном периоде у больных, оперированных на
толстой кишке. Вестник ИТ, 2004, № 4, С.65-67
Источник: Русский медицинский журнал, 26 декабря 2007 г, том 15, № 29.