На правах рукописи Ляшенко Наталья Владимировна КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
реклама
На правах рукописи Ляшенко Наталья Владимировна КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНОДЕРМАТОЗОВ В УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ 14.00.11 (14.01.10) – кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 2 Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Загртдинова Ризида Миннесагитовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Суворова Ксения Николаевна Альбанова Вера Игоревна Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, г. Москва Защита состоится « » ______ 20___г. в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ФГУ «Государственный научный центр дерматовенерологии Росмедтехнологий» по адресу: 107076 г. Москва, ул. Короленко, д.3, стр. 6. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» Автореферат разослан « » Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук 2010г. Иванова Наталья Константиновна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Бурное развитие генетики в мире в последнее десятилетие привело к открытию генов, запрограммированных на возникновение новых наследственных болезней человека. В настоящее время общепризнано, что наследственные заболевания и врожденные пороки развития вносят существенный вклад в заболеваемость, инвалидность и смертность как детского, так и взрослого населения, являясь не только медицинской, но и социальной проблемой. Генетическая эпидемиология наследственных заболеваний позволяет оценить груз и разнообразие наследственной патологии в популяциях человека и изучить основные распространения по различным популяциям. закономерности их Тот факт, что большое количество заболеваний кожи имеет генетическую предрасположенность, повышает значимость междисциплинарного подхода к решению данных проблем [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. 2006]. Термин «дерматогенетика» давно общепринят и охватывает вопросы изучения наследственных особенностей и аномалии кожи, наследственных различных наследственных предрасположений к дерматозов, а мульти-факториальным также кожным заболеваниям (Суворова К.Н., Антоньев А.А., 1977). Генодерматозы являются системными заболеваниями и представляют один из важных разделов в дерматологии (Суворова К.Н., 2003; Мордовцев В.Н., 2004). Распространённость наследственных дерматозов среди населения СНГ достаточно высокая и ежегодно составляет 132 000±11 000 человек (Суколин Г.И.,1997). Среди их разнообразия преобладают вульгарный ихтиоз и кератодермии. Реже встречаются факоматозы, болезни Девержи и Дарье- Уайта, альбинизм, буллёзный эпидермолиз и др. (Куклин В.Т.,1993; Альбанова В.И., 1993; Мордовцева В.В., 2000; Brooks D.G., 2004). На детском консультативном приёме ежегодно генодерматозы встречаются в 10% случаев (Суворова К.Н., 1999). Характерный для многих генодерматозов дебют в 4 раннем детстве, тяжёлое течение, сочетание с полиорганными поражениями, нередко приводящие к инвалидизации пациентов, трудности в распознании и дифференциальной диагностики, резистентность к терапии, необходимость в постоянном медицинском контроле, отсутствие системы диспансеризации – всё это серьёзная проблема для практического здравоохранения (Скрипкин Ю.К., 2004). Без знания структуры наследственных болезней в конкретной популяции невозможно планировать научные исследования в этой области и систему мероприятий, рассчитанных на оказание помощи больным и их семьям (Максимова Ю.В., 2000). Учитывая неоднородность различных регионов России по национальноэтническим, культурным, социально-экономическим, религиозным и другим характеристикам, назрела необходимость изучить структуру заболеваемости генодерматозами в различных регионах, в том числе и в Удмуртской Республике, популяционные особенности и их формирования, клинику и другие аспекты, отражающие местные условия. Этот вопрос достаточно сложен, так как затрагивает различные стороны духовной жизни, традиции, национальные обычаи, без учёта которых проводимые мероприятия не будут эффективными (Айзикович Л.А., 1999; Соколова Т.В., 2000; Кубанова А.А., Лосева О.К., 2000; Базаев В.Т., 2001). В возникновении наследственных заболеваний большое значение имеют эндо - и экзогенные факторы (Бочков Н.П., 1997; Мутановин Г.р., 2001; Fogel S. et al., 1989;). Среди них - генетические маркёры наследственности; патология беременности и внутриутробного развития; этнические особенности; экономические и социальные причины; промышленные поллютанты и др. (Гинтер Е.К., 1993; Picardi A., 2005). К генетическим маркёрам наследственности относятся: группы крови, резус-фактор, HLА и др. [Гембицкая Т.Е., 2001]. Ранее проводимые исследования, подтверждают сочетание тех или иных заболеваний с различными группами крови [Бочков Н.П., 1997; Лавров Н.Н., 2002; Larsen T. et al., 2005]. Большую роль на 5 возникновение и формирование моногенных дерматозов оказывают химические и радиационные факторы [Закиев Р.З., 1998; Akiyama M., 2003]. Изучение их влияния на патогенез генодерматозов в Удмуртии является актуальной проблемой. Учитывая этническую неоднородность населения Удмуртской Республики, представляется актуальным проследить взаимосвязь данного признака популяции с моногенными дерматозами. Многие генодерматозы встречаются в сочетании с поражениями различных органов врождённого или дистрофического характера, т.е. в виде синдромов. Они достаточно многочисленны и локализуются практически во всех органах и системах организма человека [Субботина Т.И., 1994; Antinolo G., 2002]. Изучение спектра и частоты встречаемости сочетания наследственных болезней кожи с поражением внутренних органов, зубочелюстного аппарата, волос, ногтей, изменениями функций потовых и сальных желёз, аллергическими заболеваниями, вторичным инфицированием кожи, является практически значимым. Их профилактика, раннее выявление и коррекция позволяют не ухудшать и без того невысокое качество жизни больных. Профилактика любого заболевания, в том числе и наследственного, базируется в значительной степени на эпидемиологии, которая предусматривает изучение заболеваемости, механизмов распространения в популяции, факторов риска, влияющих на возникновение соответствующего заболевания, специфику данной патологии в отдельных этнических группах, а в некоторых случаях объясняет механизмы их формирования [Гинтер Е.К., 1978; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006]. Цель исследования Оптимизация лечебно-профилактической больным генодерматозами в Удмуртской Республике. помощи 6 Задачи исследования 1.Провести выборочное обследование населения города Ижевска и районов Удмуртии с целью выявления заболеваемости генодерматозами на территории республики. 2.Описать разнообразие и проанализировать клинические особенности наследственных дерматозов на территории Удмуртии. 3.Изучить факторы риска возникновения генодерматозов. 4.Разработать рекомендации по оказанию медицинской помощи больным генодерматозами. Положения, выносимые на защиту 1. Имеется высокая заболеваемость генодерматозами в Удмуртской Республике. 2. Существуют климато-географические, демографические, экологические и национальные особенности генодерматозов на территории Удмуртии. 3. Диспансеризация больных генодерматозами способствует улучшению качества жизни данной группы пациентов. 4. В Удмуртской Республике прослеживается высокий уровень ассоциации групп крови системы АВ0 с наследственными заболеваниями кожи. 0 (I) группа крови предполагает повышенный риск формирования генодерматозов. 5. Больные моногенными дерматозами имеют высокую частоту сочетания наследственных дерматозов с аллергическими заболеваниями; вторичным инфицированием кожи (бактериальным, грибковым, вирусным); с поражениями органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, печени; с поражениями зубов, волос и ногтей, требующих постоянной коррекции в процессе диспансерного наблюдения. 6. Создание регионального регистра наследственных дерматозов позволяет решать задачи сбора эпидемиологической информации о нозологической структуре болезней, генетического мониторирования населения, 7 диспансеризации семей с наследственной патологией кожи, прогнозирования течения и профилактики генодерматозов. Научная новизна Впервые составлен нозологический спектр наследственных дерматозов на территории Удмуртии, выявленный при углублённом анализе заболеваемости структуры наследственными дерматозами различных национальностей городского и сельского населения, проживающего на территории Удмуртской Республики. На основании клинико-эпидемиологического исследования показана роль эндогенных (группа крови системы АВ0 и резус-фактор, патология беременности (этнические, и внутриутробного близкородственные развития) браки, и семейная экзогенных факторов предрасположенность, сопутствующая патология и инфекции, характер питания, вредные привычки, поллютанты, социально-экономические факторы) в формировании генодерматозов. Впервые показана ассоциация групп крови системы АВ0 с генодерматозами. Впервые изучены сочетания наследственных болезней кожи в Удмуртской Республике с поражением внутренних органов, зубочелюстного аппарата, волос, ногтей, аллергическими заболеваниями, вторичным инфицированием кожи. Впервые произведено картирование обследованных районов Удмуртской Республики по географическим зонам. Практическая значимость Результаты изучения спектра генодерматозов, эпидемиологии, влияния эндо - и экзогенных факторов медико-генетического патологией кожи. На консультирования основании больных исследований, особенностей их составили основу с наследственной выявленные больные наследственными дерматозами в Удмуртии взяты на диспансерный учёт. 8 Произведено картирование по географическим зонам обследованных районов республики с учётом основных факторов риска. Составлен нозологический спектр генодерматозов обследованных районов республики, уточнены данные их распространения среди различных национальностей, проживающих в этих районах. Выявлены основные факторы риска, обусловливающие возникновение и распространение генодерматозов в Удмуртской Республике. Практическая ценность работы подтверждена внедрением результатов исследования в лечебно - профилактическую работу Республиканского кожновенерологического диспансера, специализированной дерматологической службы городов и районов Удмуртской Республики. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр кожных и венерических болезней Ижевской государственной медицинской академии, Кировской государственной медицинской академии, Башкирского медицинского университета. Результаты научного исследования позволяют планировать объем медицинской помощи населению, прогнозировать течение наследственных дерматозов и проводить профилактические мероприятия в Удмуртской Республике. План оказания медицинской помощи больным генодерматозами позволил координировать деятельность врачей разных специальностей. Внедрение результатов диссертации в практику Материалы диссертации внедрены в лечебно-профилактическую работу Республиканского кожно-венерологического диспансера, специализированной дерматологической службы городов и районов Удмуртской Республики, Ижевской медико-генетической консультации. Материалы используются в учебном процессе кафедры дерматовенерологии диссертации Ижевской государственной медицинской академии при обучении студентов и слушателей факультетов последипломной подготовки по специальностям: дерматовенерология, терапия, педиатрия, гастроэнтерология, эндокринология, неврология, генетика, стоматология. 9 Апробация работы Основные Юбилейной результаты диссертации конференции, доложены посвящённой и обсуждены 70-летию на кафедры дерматовенерологии ИГМА (Ижевск, 2006г.), Республиканской научнопрактической конференции дерматовенерологов (Ижевск, 2008г.), заседаниях Удмуртского филиала общества дерматовенерологов Юбилейной научно-практической конференции, посвящённой на России, 85-летию дерматовенерологической службы Самарской области «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (Самара, 2009г.), XV Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009г.). Публикации По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 135 источников, из них 92 - на русском, 43 на иностранных языках. Диссертация содержит 12 рисунков, 22 таблицы и 5 приложений. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клинико-лабораторное исследование проводилось на кафедре кожных и венерических высшего болезней Государственного профессионального образования образовательного «Ижевская учреждения государственная 10 медицинская академия Росздрава» и Республиканском кожно- венерологическом диспансере в 2004-2009 г.г. Набор материала для данного исследования включал три последовательных этапа. На первом этапе для выявления больных с наследственными заболеваниями популяционно-эпидемиологическое кожи нами проводилось исследование комплексное населения районов Удмуртской Республики и города Ижевска для выявления наследственных заболеваний с кожными проявлениями. Методом случайной выборки были выбраны: северные (Глазовский, Игринский), южные (Малопургинский, Можгинский, Сарапульский), западный (Увинский) и восточный (Шарканский) районы республики (автор работы многократно выезжал в эти районы). Выбранные районы по численности населения, национальному составу, наличию промышленных предприятий имеют схожие данные. Город Ижевск делился на 5 районов: Октябрьский, Устиновский, Ленинский, Индустриальный, Первомайский (Рис.1). Данное распределение соответствует административному делению города на районы, по занятости населения, наличию крупных промышленных предприятий, учебных заведений, научных учреждений, культурных центров. Миграция населения в районах невысока и соответствует среднегородской (табл.1). Таблица 1. Численность городского и сельского населения обследованных районов У Р Районы Удмуртской Республики Сарапульский Глазовскиский Малопургинский Шарканский Игринский Увинский Можгинский Всего: Численность населения районов 23760 18421 31042 21415 42474 41051 29112 207275 Районы г. Ижевска Ленинский Октябрьский Устиновский Индустриальный Первомайский Всего: Численность населения районов 110543 138311 134341 105233 124867 613295 11 Рис. 1. Расположение изученных районов на территории УР Всего осмотрено 1203 человека (653 городских жителей и 550 сельских жителей) обоего пола, в возрасте от периода новорождённости до 82 лет. Из них 66 человек самостоятельно обратились для обследования по поводу генодерматозов. В исследование включались респонденты, разные по полу, возрасту, состоянию здоровья, образованию и социальному положению: детские коллективы (детские сады, школы, техникумы); лица репрезентативной выборки районов города и районов республики; лица, проходившие медицинский осмотр при устройстве на работу; больные, находившиеся на диспансерном учёте и стационарном лечении в Республиканском кожно-венерологическом диспансере, у дерматологов поликлиник города Ижевска и республики; лица, обратившиеся за помощью самостоятельно или по направлению от других специалистов. На втором этапе проводилась обработка архивных историй болезни (n=2349) и амбулаторных карт (n=2987) поликлинических отделений Удмуртского Республиканского кожно-венерологического диспансера (РКВД) 12 и кожных кабинетов центральных районных больниц, обследованных районов республики за 1992-2008 гг. Данные о больных генодерматозами (в том числе и архивных) заносились на специально разработанную нами «Индивидуальную карту больных генодерматозами». Всем больным проводилось описание состояния кожных покровов, изучался подробный индивидуальный и семейный анамнез, проводилось углублённое клиническое обследование на кафедре кожных и венерических болезней Ижевской Государственной медицинской академии и Удмуртском Республиканском кожно-венерологическом диспансере. Назначались консультации специалистов: медицинского генетика, терапевта (педиатра), невропатолога, оториноларинголога, гастроэнтеролога, пульмонолога, онколога, аллерголога, трихолога, офтальмолога, эндокринолога, гинеколога, стоматолога. Для подтверждения диагноза 113 больных были проконсультированы ведущим специалистом по наследственным дерматозам профессором В.Н. Мордовцевым (г. Москва). Всем выявленным больным определялись биохимические характеристики периферической крови (α и β-липопротеиды; холестерин и триглицериды; билирубин: общий, прямой, непрямой, щелочная фосфотаза; аспарагин- и аланин-аминотрансферазы; глюкоза крови), группа крови и резус-фактор стандартными методами исследования. С целью уточнения диагноза 68 больным проводилась пункционная биопсия (с согласия пациента). С целью выявления нарушений пигментации проводился осмотр в свете люминесцентной лампы Вуда. Для выяснения влияния ещё неизученных факторов риска, влияющих на возникновение и течение наследственных заболеваний, у больных генодерматозами использовался метод анкетирования, для которого была специально разработана анкета «Экспресс-опрос больного генодерматозами». 13 Изучение влияния промышленно-транспортной инфраструктуры на частоту встречаемости и тяжесть течения моногенных дерматозов в Удмуртской Республике проведено методом сопоставления локализации промышленных предприятий, крупных транспортных магистралей и места проживания больного на момент возникновения заболевания и на период наблюдения нами. Заболеваемость населения генодерматозами Удмуртской Республики рассчитана для всех выявленных форм наследственной кожной патологии на 100 000 населения. Данные о численности населения получены в Управлении здравоохранения Администрации г. Ижевска и в Министерстве национальной политики Удмуртской Республики за 2006 год. На третьем этапе нами проанализированы полученные эпидемиологические и клинические данные, определены значимые факторы риска, на основе которых предложены методы профилактики развития и распространения генодерматозов на региональном уровне. После набора, проверки, группировки и сводки полученных данных была проведена статистическая обработка материала с использованием пакета прикладных программ для машинной обработки. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel с использованием общепринятых статистических методов вычисления относительных (Р) и средних величин (М) с определением их ошибок (m). Достоверность средних и относительных величин определяли с помощью критерия Стьюдента (t), теснота связей между признаками определялось по критерию соответствия (χ²), а её величина по критерию (Q) (Л.Закс, 1976). При величине Q до 0,29 связь оценивалась как слабая, при Q – 0,30 – 0,69 – средней силы, а при Q равной 0,7 и больше - как сильная. Для оценки степени риска возникновения генодерматозов, нами был произведён расчёт величин относительного риска (ОР) по методике, описанной В.П. Стоногиной (1980). Выявленные существенные при p < 0,05. различия показателей принимали за 14 Методом оценки эффективности диспансеризации больных генодерматозами явился дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ), представляющий собой стандартизированное интервьюирование с помощью вопросника, состоящего из 10 вопросов. Результаты исследования и обсуждение Общая характеристика и заболеваемость наследственными дерматозами среди городского и сельского населения УР Всего наследственных дерматозов выявлено у 184 человек, из них 152 (82,6%) вошли в 47 семей с генодерматозами, а у 32 больных отмечались спорадические случаи. Число больных в семьях колебалось от 1 до 7 человек в одной семье. Жителей г. Ижевска больных с моногенными дерматозами оказалось 72 (39,1%) человека, из районов Удмуртской Республики - 112 (60,9%) . Среди больных было 115 (62,5%) лиц мужского, 69 (37,5%) - женского пола, из них 13 девочек и 19 мальчиков. Возраст пациентов варьировал от момента рождения до 82 лет. Наибольшее число больных было выявлено среди рабочих 33,7% (62) и служащих 22,3% (41). Среди выявленных больных было: русских- 91, удмуртов - 80, татар - 5, других национальностей - 8 человек . Все выявленные больные (184 человека), в том числе и ретроспективно (57 человек), были письменно приглашены на консультацию. По возможности приглашались и осматривались их ближайшие кровные родственники. В результате детального изучения анамнеза выявлено, что всего лишь 46,7% (86) интересующих нас пациентов состояли на диспансерном учёте у дерматологов. Среди обследованных нами районов г. Ижевска наибольшее число больных генодерматозами было зарегистрировано в Ленинском и Октябрьском районах (26 и 18 больных), заболеваемость составила 23,5 и 13,0 на 100 000 населения соответственно (табл.2.). 15 Таблица 2. Структура заболеваемости генодерматозами в г. Ижевске Районы г. Ижевска Численность населения районов Ленинский Октябрьский Устиновский Индустриальный Первомайский Всего: В обследуемых 110543 138311 134341 105233 124867 613295 районах Заболеваемость (на Число Количество 100 000 населения) больных 26 23,5 18 13,0 11 8,2 10 9,5 7 5,6 72 11,7 Удмуртской Республики наибольшая заболеваемость моногенными дерматозами зафиксирована среди сельского населения двух районов - Глазовского и Сарапульского (97,7 и 92,6 на 100 000 населения). Самые низкие показатели заболеваемости отмечены в Увинском и Игринском районах (31,7 и 30,6 на 100 000 населения) (табл. 3.). Таблица 3. Структура заболеваемости генодерматозами в обследованных районах УР Районы Удмуртской республики Сарапульский Глазовскиский Малопургинский Шарканский Игринский Увинский Можгинский Всего: Чис-ть населения районов 23760 18421 31042 21415 42474 41051 29112 207275 Число Колво больных 22 18 17 17 13 13 12 112 Заболеваемость (на 100 000 нас.) 92,6 97,7 54,8 79,4 30,6 31,7 41,2 54,0 Заболеваемость генодерматозами сельского населения обследованных районов Удмуртской Республики оказалась значительно выше (54,0 на 100 000 населения), чем заболеваемость городского населения (11,7 на 100 000 населения). Однако при статистической обработке достоверных различий между городской и сельской популяциями в отягощенности населения наследственной 16 патологией выявлено не было, так как данные группы статистически однородны (2= 0,2, p=0,9, nʹ =2). Внутри групп «город» и «село» провести сравнения с помощью критерия 2 не представлялось возможным ввиду малой численности или вовсе отсутствия больных некоторыми видами нозологий в обследованных районах. Каждый третий выявленный больной генодерматозом проживал в одном из экологически (Сарапульском и неблагоприятных Глазовском), районов где Удмуртской находятся большая Республики скученность промышленно-транспортных инфраструктур. Так, в Сарапульском районе было зафиксировано 22 случая (19,6%), в Глазовском - 24 случая (21,4%) наследственных дерматозов. Наибольшие показатели заболеваемости составили в трёх районах: Глазовском (130,3 на 100 000 населения), Сарапульском (92,6 на 100 000 населения) и Шарканском (79,4 на 100 000 населения). Влияние неблагоприятных экологических факторов в Глазовском и Сарапульском районах отражено в приложении №4. В других исследуемых районах (Игринском, Увинском, Малопургинском, Можгинском, Шарканском) действие экологических факторов маловероятно, но показатели заболеваемости генодерматозами достаточно высокие, по сравнению с данными подобных эпидемиологических исследований, проводимых в других регионах. Заболеваемость генодерматозами среди различных национальностей, проживающих на территории УР Анализ заболеваемости генодерматозами, среди различных национальностей населения Удмуртской Республики, показал, что она в 3 раза выше среди удмуртского населения (51,2 на 100 000 населения), чем среди других национальностей (22,0 на 100 000 населения) (табл.4). Различий в рядах распределения по национальному признаку статистически нет (2=1,669, nʹ =6, р=0,95) и наличия дифференциации при рассмотрении в группах – "городского" и "сельского" населения также нет. Ряд нозологий были диагностированы только среди удмуртов (энтеропатический 17 акродерматит, ихтиозиформная небуллёзная эритродермия), напротив, такие генодерматозы как, ламеллярный ихтиоз, болезнь Девержи, пузырчатка ХейлиХейли среди удмуртов вообще не наблюдались, а выявлялись только среди русских и лиц других национальностей. Таблица 4. Показатели заболеваемости генодерматозами среди больных различных национальностей (на 100 000 населения) Диагноз Всего Русские Ихтиоз вульгарный Х- сцепленный ихтиоз Ихтиоз. эритродермия Нейрофиброматоз Туберозный склероз Кератодермии: - Тоста-Унны - Грейтера -Папийона-Лефевра -Бушке-Фишера Альбинизм Болезнь Дарье Вр.бул. эпидермолиз Болезнь Девержи С-м Элерса-Данлоса Пузырч. Хейли-Хейли Папил. невус Энтероп. акродерматит Всего 108 7 4 11 4 8 5 3 9 6 4 4 3 2 2 2 2 184 абс 53 5 2 7 2 4 2 1 4 3 2 2 2 2 1 2 94 Удмурты заб абс 11,1 50 1,0 2 0,4 2 1,5 4 0,4 2 0,8 0,4 0,2 0,8 0,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,4 19,8 3 3 2 5 1 2 2 2 80 Татары заб абс 32,0 2 1,2 1,3 2,6 1,3 1,9 1,9 1,3 3,2 0,6 1,3 1,3 1,3 51,2 заб 3,2 1 1,6 1 1,6 1 1,6 5 8,0 Др.нац. абс 3 заб 8,4 1 2,8 1 2,8 5 14,0 Доля семейных случаев наследственных дерматозов в УР В некоторых случаях генодерматозы встречаются у нескольких членов семьи. В таблице 5 содержится перечень нозологических форм с указанием для каждой: общего числа больных, количества спорадических и семейных случаев с их долями от общего числа (в процентах). При семейном характере заболевания, по возможности, проводился осмотр родственников. Уточнялись 18 особенности течения заболевания у каждого больного: начало заболевания, локализация и распространённость клинической картины, частота первичных обострений, проявлений, выраженность характер отдельных симптомов, осложнения, наличие инвалидности. Вопрос об инвалидности очень важен для данной категории больных. Генодерматозы нередко имеют тяжёлое течение, приводящее к инвалидизации. В ходе нашего исследования, было определено, что из 184 больных генодерматозами только трое имели группу инвалидности (II-III). Для умерших родственников уточнялись: причина и возраст смерти. При внутрисемейных различиях заболеваний уточнялись: место жительства, условия жизни, профессия, наличие профессиональных вредностей. Среди выявленных семейных случаев генодерматозов выяснялся вопрос кровнородственных браков. Таких браков оказалось 6 у родственников 2-3 линии родства, которые были зарегистрированы в Шарканском (3 случая), Малопургинском (1 случай) и Игринском (2 случая) районах республики. Из 184 выявленных больных 152 (82,6%) вошли в 47 семей с генодерматозами, а у 32 больных отмечались спорадические случаи. Анализируя таблицу 8 можно сделать вывод о том, что число больных по всем нозологиям в 6 раз превышает число пробандов, а при вульгарном ихтиозе - в 9 раз. Следствием первичных мутаций, как правило, являлись доминантные наследственные дерматозы и именно они протекали с более тяжёлым течением (влияние экзогенных факторов и сопутствующей патологии). Семейные случаи определялись при непосредственном обследовании родственников или со слов больных, а также при генетическом консультировании. Высокий их процент можно объяснить тем, что миграция особенно в районах республики мала, и в основном, происходит между близко находящимися деревнями. Все случаи врождённого буллёзного эпидермолиза, синдрома Элерса-Данлоса, Х- сцепленного ихтиоза, туберозного склероза, альбинизма оказались семейными. 19 Таблица 5. Частота встречаемости семейных случаев генодерматозов в УР Диагноз Всего больных Ихтиоз вульгарный Х-сцепленный ихтиоз Ихтиоз. эритродермия Нейрофиброматоз 1 типа Кератодермии: - Грейтера -Папийона-Лефевра -Бушке-Фишера Альбинизм Х- сцепленный ихтиоз Туберозный склероз Болезнь Дарье Вр. буллёзный эпидермолиз Болезнь Девержи Синдром Элерса-Данлоса Пузырчатка Хейли-Хейли Папил. невус Энтер. акродерматит Всего 108 2 4 11 Спорадические случаи Абс. % 12 11,1 3 27,3 5 3 9 6 5 4 4 4 3 2 2 2 2 184 3 4 1 1 2 1 2 32 60,0 44,4 16,7 25,0 66,7 50,0 100,0 Семейные случаи Абс. % 19 18,0 2 100,0 3 100,0 4 36,4 2 1 1 2 3 2 2 1 1 1 1 1 40,0 33,3 11,1 33,3 60,0 50,0 50,0 25,0 33,3 50,0 50,0 50,0 47 Характеристика нозологических форм и особенности клинического течения генодерматозов у населения Удмуртской Республики. Спектр моногенных дерматозов, выявленных в Удмуртской Республике, составил 20 нозологических форм, из которых 12 заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу, 6 - по аутосомно-рецессивному, 1 - по Хсцепленному рецессивному типу (табл.6). Основной удельный вес в структуре наследственных заболеваний кожи в Удмуртии имеют три группы генодерматозов: ихтиозиформные дерматозы (64,7%) (вульгарный ихтиоз, Хсцепленный ихтиоз, ихтиозиформная небуллёзная эритродермия), кератодермии (различные формы) (13,6%), нейрофиброматоз 1 типа (6,0%). Сопоставление данных литературы с анализом распространённости 20 генодерматозов в Удмуртской Республике указывает, что вульгарный ихтиоз (58,7%), является частой нозологической формой наследственных дерматозов и частота его составляет 1:4200 человек, что сопоставимо с данными подобных исследований в других регионах. В некоторых регионах России по данным Зверьковой Ф.А. (1994) частота его составляет 1:3000. В Казахстане вульгарный ихтиоз встречался с частотой 1:4800 [Ким И.К. (1995)], в Новосибирске 1:9600 [Максимова Ю.В. (2000)], в Ульяновской области 1:7723[Карасёв Е.А.(2006)], Чувашии 1:3148 [Кирилов А.Г. (2008)]. Таблица 6. Нозологический спектор генодерматозов в УР Диагноз Ихтиоз вульгарный Х- сцепленный ихтиоз Ихтиоз. небуллёзная эритродермия Нейрофиброматоз 1 типа Синдром Элерса-Данлоса Туберозный склероз Пузырчатка Хейли-Хейли Болезнь Дарье Болезнь Девержи Врождённый буллёзный эпидермолиз Альбинизм Кератодермии: - Тоста-Унны - Грейтера - Папийона-Лефевра - Бушке-Фишера Папилломатозный невус Энтеропатический акродерматит Всего: Всего больных абс 108 7 4 11 2 4 2 2 5 4 6 заб-ть 13,3 0,9 0,5 1,3 0,2 0,5 0,2 0,2 0,6 0,5 0,7 8 5 3 9 3 1 184 1,0 0,6 0,4 1,1 0,4 0,1 22,4 Тип наследования АД Х-сц.рецессивный АР АД АД АД АД АД АД Оба типа Оба типа АД АД АР АД АР В районах Удмуртии выявлено большее количество нозологических форм, чем в городе Ижевске - 17 и 14 (табл.7). 21 Таблица 7. Заболеваемость различными генодерматозами населения г.Ижевска и обследованных районов УР (на 100 000 населения) Диагноз Всего больных Ихтиоз вульгарный Х- сцепленный ихтиоз Ихтиозиф. эритродермия Нейрофиброматоз,1 типа Синдром Элерса-Данлоса Туберозный склероз Пузырчатка Хейли-Хейли Болезнь Дарье Болезнь Девержи Врождён. бул. эпидермолиз Альбинизм Кератодермии: -Тоста-Унны - Грейтера -Папийона-Лефевра -Бушке-Фишера Папил. невус Энтер. акродерматит Всего: Город Районы абс 108 7 4 11 2 4 2 2 5 4 6 заб-ть 13,2 0,8 0,5 1,3 0,2 0,5 0,2 0,2 0,6 0,5 0,7 абс. 45 1 1 5 2 8 5 3 9 3 1 184 1,0 0,6 0,4 1,1 0,4 0,1 22,4 3 3 1 2 2 0,5 0,5 0,2 0,3 0,3 72 11,7 1 1 2 3 заб-ть абс. 7,3 63 0,2 6 0,2 3 0,8 6 0,3 4 0,2 1 0,2 1 0,3 3 4 0,5 3 5 2 2 7 1 1 112 заб-ть 30,4 2,9 1,6 2,9 1,9 0,5 0,5 1,4 1,9 1,4 2,4 1,0 1,0 3,4 0,5 0,5 54,0 Отдельные нозологии преобладали в некоторых районах республики, так в Глазовском районе распространённость вульгарного ихтиоза оказалась намного выше, чем в других районах Удмуртии. В г.Ижевске распространённость его преобладала в Ленинском районе. Это может быть связано с тем, что в этом районе преобладает удмуртское население, которое формировалось несколькими столетиями при малочисленности предковой популяции и малой миграции. Для таких популяций характерно повышение концентрации доминантных заболеваний - вульгарный ихтиоз. 22 Основной удельный вес в группе факоматозов имеет нейрофиброматоз I типа, но в Удмуртии он встречается реже (1:14000), чем это указано в источниках литературы. По России средняя частота встречаемости нейрофиброматоза составляла 1:3300 [Суворова К.Н.(1993)], в Новосибирске 1:32 000 [Максимова Ю.В.(2000)], в Чувашии 1:11497 [Кириллова А.Г. (2008)]. Нейрофиброматоз II типа в ходе нашего исследования вообще не встречался. В нозологическом спектре генодерматозов Удмуртии имеются больные синдромом Элерса-Данлоса, характеризующимся выраженным генетическим и клиническим полиморфизмом. По данным регистрации нозологических форм в Удмуртской Республике встречаемость альбинизма оказалась значительно ниже (1:25600) по сравнению с другими регионами. По данным Кириллова А.Г. (2008) в Чувашии встречаемость альбинизма среди детей составила 1:16965. Это может быть связано с тем, что при тотальном альбинизме люди не считают себя больными или при наличии глазных симптомов они состоят на учёте у офтальмолога и не обращаются к дерматологу. А лица с альбиноидными синдромами, при которых имеются нарушения со стороны других органов и систем, чаще обращаются к врачам других специальностей. Ещё в 1968 году Удмуртская Республика считалась эндемичным регионом Российской Федерации по такому заболеванию, как энтеропатический акродерматит. Из 19 наблюдавшихся на тот момент Фандеевым Л.И. (1961) больных со всего СССР, 12 пациентов были из Удмуртии. Снижение заболеваемости энтеропатическим акродерматитом на сегодняшний день стало возможным благодаря большой профилактической работе врачей акушер-гинекологов, дерматологов, генетиков, гастроэнтерологов, снижения числа близкородственных браков, своевременной постановке на учёт беременных, проведению генетического консультирования лиц группы риска, улучшению качества жизни населения. За последние 5 лет 23 в исследуемой нами популяции, энтеропатический акродерматит выявлен у двух детей, проживающих в отдалённых районах республики. Для многих генодерматозов характерны изменения не только со стороны кожи, но и её придатков (волосы, ногти) и зубочелюстной системы, определяющих динамику и развитие заболевания, а также их тяжесть (ихтиоз, кератодермии). Особенно часто генодерматозы в Удмуртии сочетались: с аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, экземой, бронхиальной астмой) в 65,8% случаях; с поражением органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, печени в 51,8% случаев, с поражениями зубов, волос и ногтей в 51,0 % случаях, вторичным инфицированием кожи (бактериальным, грибковым, вирусным) в 36,7%. Принадлежность групп крови системы АВ0 и резус-фактора у больных моногенными дерматозами в УР При исследовании ассоциации групп крови по системе АВ0, у наблюдаемых нами больных, выявлено, что 140 (76,1%) - из них имели 0(I) группу крови, 26 (14,1%) - A(II), 12 (6,5%) - B(III) и 6 (3,3%) - AB(IV). Существенное преобладание больных с группой крови 0(I), отмечено для большинства больных моногенными дерматозами, в том числе: при вульгарном ихтиозе (86,6%), кератодермиях (76,5%), нейрофиброматозе 1 типа (54,5%). Только у больных с пузырчаткой Хейли-Хейли и синдромом Элерса-Данлоса 0(I) группа крови не встречалась. Среди больных генодерматозами, имеющих 0(I) группу крови больше было удмуртов (75), что составило 53,6%. A(II) и B(III) группы крови наблюдались реже (20,7%) у всех национальностей. AB (IV) группа крови одинаково выявлялась среди всех национальностей, и вообще не обнаруживалась у татар (х=0,211, р>0,1). Аналогичные исследования проведены у 93 больных псориазом (группа сравнения) в возрасте от 15 до 62 лет (мужчин - 58, женщин- 35). Среди больных псориазом 0(I) группа крови составила 48,0% (45) . В группе здоровых 24 людей 0(I) и A(II) группы крови составили (57,0% и 24,%), что соответствует статистическим данным среди здоровых доноров «Центра переливания крови УР». Положительный резус-фактор выявился у 156 (84,7%) больных с различными нозологическими формами моногенных дерматозов и встречался чаще в сочетании с 0(I) группой крови. У 28 (22,1%) больных резус-фактор был отрицательным и выявился в 2 раза больше у удмуртов (18 (9,7%)) в сравнении с русскими. У здоровых людей и у больных псориазом, также преобладали лица с положительным резус-фактором (90,3% и 87,1%). При статистической обработке взаимосвязи между резус-фактором и нозологическими формами моногенных дерматозов, а также национальной принадлежностью в ходе нашего исследования выявлено не было (χ²=0,02, р>0,1). Полученные данные позволяют предположить, что группа крови является предрасполагающим эндогенным фактором в 0(I) развитии генодерматозов. Влияние эндо- и экзогенных факторов на возникновение и течение генодерматозов в Удмуртской Республике Все изученные факторы риска, нами были определены в следующие группы: эндогенные (патология беременности и внутриутробного развития, принадлежность к группам крови по системе АВ0 и экзогенные (этнические (национальные, инфекционные; близкородственные питание; наличие браки); сопутствующая вредных привычек; экономические; социальные). Но наиболее значимыми и патология; поллютанты; достоверными факторами риска, влияющими на возникновение и течение генодерматозов в Удмуртии, явились: принадлежность к 0(I) группе крови по системе АВ0 (76,1%), национальные (51,2%), экологические (48,9%) факторы и близкородственные браки (3,3%). Профилактика и лечение генодерматозов Данное исследование показало, что генодерматозы в Удмуртской Республике встречаются гораздо чаще, чем это считалось прежде. С 2004года 25 на базе кафедры дерматовенерологии Ижевской государственной медицинской академии стали проводиться комплексные обследования больных наследственными заболеваниями кожи, направленные как дерматологами, так и другими специалистами г. Ижевска и районных больниц республики. Выявление больных также осуществлялось и во время выездов дерматологов РКВД и сотрудников кафедры дерматовенерологии в районы, особенно где нет штатного - дерматолога. Данные мероприятия делали специализированную помощь доступной для населения, помогли оценить популяционные особенности региона, для дальнейшего планирования организационно-практических и научных мероприятий конкретно для каждого района республики. Больные генодерматозами были взяты на диспансерный учёт в РКВД, регистрировались в базе данных больных генодерматозами в Удмуртской Республике. Нами разработаны рекомендации для ведения данной категории больных генодерматозом по месту составлялся жительства. план обследования Для и каждого терапии больного с учётом особенностей заболевания. Больные и их родственники информировались о возможностях медико-генетического консультирования и предотвращения появления в семье повторных случаев заболевания, так как всегда имеется генетический риск. Медико-генетическое консультирование осуществлялось на базе «Медико-генетического центра УР», который находится в г.Ижевске. К медицинскому генетику направлялись: больные генодерматозами; пары, планирующие рождение ребёнка, у которых в семье, у родственников I-II линии родства зарегистрированы наследственные дерматозы; семьи, в которых ранее рождались дети близкородственном с браке; генодерматозами; супруги на пары, которых находящиеся в период в зачатия воздействовали эндо- или экзогенные факторы или в первые месяцы беременности на мать; женщины с патологией беременности. Для пациентов с нарушением кератинизации были разработаны дополнения в традиционную терапию. Учитывая высокую эффективность 26 препарата Ретинола пальмитат (ЗАО «Ретиноиды», г.Москва) при многих дерматозах с нарушением кератинизации, было принято решение об использовании этого препарата для лечения данной категории больных. При выборе препарата учитывалось, что витамин А нормализует тканевой обмен, участвует в окислительно-восстановительных процессах, в синтезе мукополисахаридов, липидов, в минеральном обмене, усиливает процессы клеточного деления, оказывает положительное влияние на функцию слёзных, сальных и потовых желёз, усиливает деление эпителиальных клеток кожи, тормозит процессы кератинизации, усиливает синтез гликозаминогликанов, активирует взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и с клетками эпидермиса, стимулирует регенерацию клеток. Схемы лечения: Раствор Ретинола пальмитата для приёма внутрь в масле назначали в зависимости от тяжести и клинических форм дерматозов, по 100 000-300 000 ME/сутки взрослым, детям по 5 000-10 000 ME/кг в сутки, после еды рано утром или поздно вечером в течение 3-6 месяцев, под обязательным контролем биохимических показателей крови. Двум больным с ихтиозиформной эритродермией и двум больным с кератодермией Бушке-Фишера—Брауэра был назначен Неотигазон (ацитретин) по 10-25 мг в сутки в течение 45-60 дней, со снижением дозы до поддерживающей, в среднем 10 мг в сутки. В традиционную терапию также включали гепатопротекторы (гептрал в/м или в/в в суточной дозе 400-800 мг в течение первых 2 - 3 недель лечения в стационаре, а затем по 2 таблетки, один раз в день, между приемами пищи, в первую половину дня, не разжёвывая, в течении 2 - 8 недель или эссенциале форте по 2 капсулы 2-3 раза в день во время еды с небольшим количеством воды, в течение 3 месяцев) для профилактики функции печени в связи с гепатотоксическим действием ретинола Наружно применялись кератолические, смягчающие пальмитата. и увлажняющие 27 средства (5-20% мазь салициловой кислоты; 1-20% мазь с мочевой кислотой; крем Фореталь, мазь Радевит). Дерматологический индекс качества жизни как способ оценки эффективности диспансеризации больных генодерматозами Оценка качества жизни с помощью дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) проведена у 58 больных с различными формами генодерматозов до начала и через год от начала диспансеризации. В начале исследования показатели качества жизни (ДИКЖ) у обследуемых больных колебались от 0 до 30 баллов, в среднем составляя 27,23 балла, что соответствовало высокой степени влияния заболевания на качество жизни больных. При анализе дерматологического индекса качества жизни через год от начала диспансеризации больных генодерматозами было выявлено, что за период диспансеризации в 4 раза снизилась степень влияния заболевания на качество жизни больных и составила 5,38 баллов (t-критерий 1,68). ВЫВОДЫ: 1. Выявлены высокие показатели (22,4 на 100 000 населения) заболеваемости генодерматозами у населения Удмуртской Республики. Заболеваемость сельского населения обследованных районов была значительно выше (54,0 на 100 000 населения), чем заболеваемость городского населения (11,7 на 100 000 населения). Удмурты генодерматозами болеют в 3 раза чаще (51,2 на 100 000 населения), чем русские (19,8 на 100 000 населения). Наиболее высокий уровень заболеваемости наблюдается ихтиозиформными дерматозами (11,3 на 100 000 населения), ладонно-подошвенными кератодермиями (2,1 на 100 000 населения), нейрофиброматозом 1 типа (1,3 на 100 000 населения). 2. Спектр моногенных дерматозов в Удмуртской Республике составляет 20 нозологических форм, среди которых преобладают аутосомно-доминантные заболевания. Самое распространённое заболевание - вульгарный ихтиоз (58,7%) - 1 больной на 14 200 человек населения. Ряд болезней встречается только среди удмуртов (энтеропатический акродерматит, ихтиозиформная 28 эритродермия). Болезнь Девержи, пузырчатка Хейли-Хейли среди удмуртов вообще не наблюдается. Особенностями клинического течения у больных генодерматозами в Удмуртии является высокая частота сочетания наследственных дерматозов с аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, экземой, бронхитами, бронхиальной астмой) - 65,7%, с поражениями органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, печени 51,6%, с поражениями зубов, волос и ногтей - 51,0 %, вторичным инфицированием кожи (бактериальные, грибковые, вирусные поражения) 36,9%. 3. Установлены факторы риска, влияющие на возникновение и течение генодерматозов: близкородственные браки, принадлежность к 0(I) группе крови по системе АВ0, экологические и национальные. 4. В Удмуртской Республике создана база данных больных генодерматозами, привлечены специалисты административных структур здравоохранения и широкий круга врачей для проведения диагностики и оптимизации комплексную медицинского терапию обслуживания генодерматозов больных. ретинола Включение в пальмитата, гепатопротекторов, способствует стабилизации кожного процесса. Практические рекомендации 1. Органам управления здравоохранением: ввести мониторинг заболеваемости генодерматозами среди населения Удмуртской Республики, разработать и принять региональную программу по контролю заболеваемости и профилактике наследственных болезней, регламентирующую деятельность всех заинтересованных служб и ведомств. 2. Во всех районах Удмуртской Республики и в г. Ижевске создать реестр больных генодерматозами, геногеографии и который мониторинга позволит наследственной решать вопросы патологии, климато- 29 географических воздействий для разработки дальнейшей тактики дерматозов проводить профилактических мероприятий. 3. Для постановки диагноза наследственных генеалогический анализ, генетическое и медицинское обследование больных и их родственников, имеющих кожные проявления. Исследовать группы крови по системе АВО с целью прогнозирования риска формирования заболеваний. При необходимости проводить морфологическое исследование биоптата кожи. В зависимости от полученных результатов определять направленность лечебнопрофилактических мероприятий. 4. Включать в комплексную терапию генодерматозов ретинола пальмитат и гепатопротекторы, что позволит достичь стабилизации кожного процесса при диспансерном наблюдении. 5.Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики и помощи больным генодерматозами включить в программу обучения в медицинских учебных заведениях и циклах повышения квалификации медицинского персонала. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1) Мордовцев В.Н. Экспедиционный скрининг генодерматозов в Удмуртской Республике/ В.Н.Мордовцев, Р.М.Загртдинова, Н.В.Ляшенко // Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней. Материалы Юбилейной конференции, посвященной 70-летию кафедры дерматовенерологии. – 2006. - Ижевск. - С.26 2) Загртдинова Р.М. Вульгарный ихтиоз в Удмуртской Республике/ Р.М. Загртдинова, Н.В.Ляшенко // Актуальные вопросы биологии и медицины. Материалы VI межрегиональной межвузовской конференции молодых ученых и студентов. -2007. - Ижевск. - С.190 3) Загртдинова Р.М.. Клинический случай ламеллярного ихтиоза в Удмуртской Республике/ Р.М. Загртдинова, Н.В. Ляшенко // Современные аспекты медицины и биологии Материалы V межрегиональной межвузовской конференции молодых ученых и студентов. 21-24 апреля 2008 г. – Ижевск. – С.115 4) Ляшенко Н.В. Экспедиционный скрининг наследственных дерматозов в удмуртских семьях Удмуртской Республике/ Н.В. Ляшенко // Здоровье 30 финно-угорской молодёжи. Роль семьи в формировании здоровья: материалы межрегиональной научно-практической конференции -2009. - Ижевск.- С.217 5) Мордовцев В.Н. Буллёзный эпидермолиз, дистрофическая форма/ В.Н.Мордовцев, Р.М.Загртдинова, Н.В.Ляшенко// Вестник последипломного медицинского образования.- 2007.-3-4.- С.15-16. 6) Ляшенко Н.В. Особенности течения генодерматозов в Удмуртской республике / Н.В. Ляшенко //Вестник последипломного медицинского образования.- 2009.-…..- С. Список использованных в автореферате сокращений УР Удмуртская Республика ГД генодерматозы РКВД Республиканский кожно-венерологический диспансер ДИКЖ Дерматологический Индекс Качества Жизни АД Аутосомно-доминантный тип наследования АР Аутосомно-рецессивный тип наследования
