На правах рукописи КОСМЫНИН Александр Андреевич

На правах рукописи
КОСМЫНИН
Александр Андреевич
Роль неоадъювантной таргетной терапии в лечении больных
местно-распространенным раком орофарингеальной зоны
www.rncrr.ru
14.01.12 - Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
Работа выполнена на кафедре онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО
«Московский государственный медико-стоматологический университет им.
А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор – проф. О.О. Янушевич)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Дудицкая Татьяна Константиновна
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Бяхов Михаил Юрьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович,
ГБУЗ «Московский онкологический клинический диспансер №1» Департамента здравоохранения г. Москвы, зам. главного врача по химиотерапии опухолей
доктор медицинских наук, профессор Добровольская Наталья Юрьевна,
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России,
руководитель лаборатории химиотерапии
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Защита диссертации состоится « » октября 2013 года в .00 час на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ « Российский научный
центр рентгенорадиологии» Минздрава России (117997, ГПС-7, г. Москва, ул.
Профсоюзная, 86).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России
Автореферат разослан «__» сентября 2013г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
З.С. Цаллагова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Злокачественные опухоли головы и шеи в структуре онкологической заболеваемости составляют 20% (Чиссов В.И. и др. 2011, Заридзе Д.Г. 2005). В
60% наблюдений диагностируются распространенные формы плоскоклеточного рака орофарингеальной области, характеризующиеся опухолью значительного размера с распространением на окружающие структуры шеи с/без метастазов
в регионарные лимфатические узлы и/или отдаленными метастазами (III,IV
стадии). Отдаленные результаты лечения этой группы больных остаются неудовлетворительными, поскольку 5-летняя выживаемость при III стадии составляет 20-50%, при IV стадии не превышает 10-30% (Sbantz S.P. et al, 2001).
Несмотря на доступность опухолей органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более двух третей
больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс. Если пятилетняя выживаемость больных раком органов полости
рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным
статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает
лишь 33%, а при IV — 10,9% (Bourhis J., Etessami A. 2005).
Традиционное лечение больных распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) предполагает хирургическое удаление опухоли
и/или лучевую терапию, которая при невозможности выполнения операции,
используется как самостоятельный метод. В случае комбинированного лечения
5-летняя выживаемость при I-II стадиях 65-80%, а у больных, отказавшихся от
операции и подвергшихся только лучевой терапии, этот показатель не превышает 18%, а медиана выживаемости-13,3 месяцев. В 60-70% наблюдений после
проведенного ранее хирургического или лучевого лечения у больных ПРГШ
развиваются рецидивы и/или отдаленные метастазы (Marcial V.A., Pajak T.F.,
1985, Etessami A., 2005). В связи с этим все больше возрастает роль системного
лечения. Применение неоадъювантной химиотерапии позволяет во многих случаях избежать калечащих операций, большинство из которых носит расширенно-комбинированный характер, что зачастую приводит к значительным функциональным нарушениям и обширным дефектам челюстно-лицевой зоны и
требует выполнения сложных реконструктивных операций. Это показывает,
насколько данная проблема актуальна, от ее решения зависит сохранение или
восстановление качества жизни пациентов.
В последнее десятилетие наряду с традиционными методами системного
лечения распространенных солидных опухолей активно исследуется и уже
находит свое применение на практике новое направление - таргетная терапия.
Таргетные препараты воздействуют на опухоль опосредованно, через молекулы-мишени, находящиеся в опухолевой ткани. Одной из таких мишеней является рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor,
EGFR/Her-1). Его гиперэкспрессия выявлена во многих эпителиальных опухо3
лях, а при плоскоклеточном раке головы и шеи она отмечается в 80 - 100% случаев (Vermorven J.B., 2007).
Одним из первых таргетных препаратов, прицельно воздействующих на
EGFR/Her-1, стал пероральный препарат гефитиниб (ИРЕССА). Данный препарат относится к высокоспецифичным ингибиторам тирозинкиназы EGFR/Her-1,
который, воздействуя на внутриклеточную часть EGFR, блокирует процессы
фосфорилирования тирозинкиназы, тем самым препятствуя проведению сигнального каскада к ядру клетки. По данным литературы (Ono M. et al 2006,
LynchT.J. et al. 2008 и др.), сочетанием цитостатической терапии и таргетного
воздействия на опухоль достигается максимальный позитивный эффект.
Таким образом, активный поиск методик комплексного лечения больных,
страдающих, распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной
зоны продолжается и является актуальной научно-практической задачей.
Цель работы - оценить результаты неоадъювантной химиотерапии
(цисплатин, 5-фторурацил) в сочетании с таргетной терапией гефитинибом в
качестве 1-го этапа комплексного лечения у больных местнораспространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области (IIIIVстадии) в сравнении со стандартной химиотерапией (цисплатин, 5фторурацил).
Задачи исследования:
1. Определить непосредственную клиническую эффективность применения таргетного препарата гефитиниб (ИРЕССА) в неоадъювантном режиме у
больных местно-распространенным (III-IVстадии) плоскоклеточным раком
орофарингеальной зоны на первом этапе комплексного лечения.
2. Оценить глубину лечебного патоморфоза по окончании этапа неоадъювантной химиотерапии.
3. Изучить побочные реакции, осложнения и переносимость применения
гефитиниба при неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного
плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, глотки.
4. Сравнить результаты общей и безрецидивной выживаемости в обеих
группах больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области.
5. Оценить качество жизни и субъективного состояния больных на фоне
проводимого лечения.
1. Научная новизна
В работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии гефитинибом (ИРЕССА) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом и стандартной химиотерапией (цисплатин, 5фторурацил) у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком
орофарингеальной области с учетом биологического профиля опухоли. Проведен мультифакторный анализ проводимого лечения. Прослежена и изучена динамика безрецидивной и общей выживаемости у больных, получавших таргетную терапию и без нее на фоне стандартной химиотерапии. Изучена индивидуальная переносимость и токсичность при использовании препарата гефитиниб
у больных раком орофарингеальной зоны III-IV стадий, качество их жизни.
4
2. Практическая значимость работы
Доказана непосредственная клиническая и морфологическая эффективность применения гефитиниба у больных, страдающих распространенными
формами плоскоклеточного рака полости рта и глотки в неоадъювантном режиме. Определен алгоритм действий при оценке возможности проведения комплексного лечения больных, имеющих местно-распространенную опухоль орофарингеальной зоны. Применение гефитиниба позволяет вдвое увеличивать
общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартной терапией.
3. Основные положения, выносимые на защиту
1) Терапия гефитинибом в сочетании с препаратами платины и 5фторурацилом в неоадъювантном режиме увеличивают клиническую эффективность лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны.
2) Токсичность и переносимость лечения гефитинибом не превышает режимы стандартной терапии.
3) Гефитиниб увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.
4. Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены
на XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г.Москва, 2009г.),
научно-практической конференции «Новейшие технологии в клиническую
практику» (г. Москва 2009г.), XXXII Итоговой конференции молодых ученых
МГМСУ (г. Москва, 2010г), XXXIII итоговой конференции молодых ученых
МГМСУ (г. Москва, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе
(г.Москва, ноябрь 2011г.), IX конференции «Нанотехнологии в онкологии»
(г.Москва, 2011г.), «Актуальные проблемы клинической медицины» (Москва,
2012г.), IV всероссийской научно-практической конференции молодых ученых
и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире» с международным участием. Под редакцией академика РАМН Ю.А. Рахманина (Москва, 27-28 сентября 2012г.).
Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции коллектива сотрудников кафедр МГМСУ им. А. И. Евдокимова: кафедры онкологии и лучевой терапии, кафедры факультетской хирургии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, сотрудников отделений
Онкологического Центра Центральной клинической больницы №2 им. Н.А.
Семашко ОАО «РЖД» 02.07.2012г.
5. Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы отделений опухолей головы и шеи, радиологии, химиотерапии Онкологического Центра ЦКБ
№2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в методические разработки и учебный процесс кафедры онкологии и лучевой терапии
ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Материалы
диссертации используются при обучении на рабочих местах врачей онкологов,
в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и аспирантами.
5
6. Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 работ из них 3 статьи в журналах,
рекомендованных ВАК.
7. Объем и структура работы
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит
из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 36 отечественных и 115 зарубежных источников.
Представленный материал иллюстрирован 23 таблицами и 17 рисунками,
включая 4 диаграммы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Работа основана на анализе результатов комплексного лечения 102 больных местно-распространенным (III, IV стадии) плоскоклеточным раком полости рта, рото- и гортаноглотки в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст
57±9,2 лет), из них 96 мужчин, 6 женщин. После установления стадии опухолевого поражения, морфологической верификации плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны, определения биологического профиля опухоли определялись группы лечения. Исследуемая и контрольная группы формировались на
основании установленного клинически и морфологически верифицированного
диагноза: контрольная группа в основном представлена больными, ранее леченными (в годы 2008-2010) и, обратившимися, в 2010-2012 годы при отказе от
лечения новым препаратом включены в контрольную группу (47 больных+5).
Больные, обратившиеся в 2010-2012гг. получали стандартную химиотерапию в
сочетании с таргетной терапией (исследуемая группа) - 50 чел.
Лиц моложе 40 лет в наших наблюдениях не было. Большинство больных
обоего пола к моменту начала лечения находилось в возрастной группе от 51 до
70 лет (51,0%), при этом орофарингеальный рак у мужчин встречался гораздо
чаще, чем у женщин (соотношение мужчин и женщин 16:1). По локализации
первичной опухоли орофарингеальной зоны все больные (102 человека) распределены на две группы следующим образом: изучаемая и контрольная.
По локализации опухолей пациенты в исследуемую (1-ую группу) включены:
22 человека (44,0%) – рак ротоглотки;
13 человек (26,0%) – рак гортаноглотки;
7 человек (14,0%) – рак подвижной части языка,
всего 50 чел.
7 человек (14,0%) – рак дна полости,
1 человек (2,0%) – рак ретромолярной зоны.
В контрольную (2-ую группу) включены больные со следующими локализациями опухолей:
21 человек (40,4%) – рак ротоглотки;
15 человек (28,8%) – рак гортаноглотки;
всего 52 чел.
8 человек (15,4%) – рак подвижной части языка;
8 человек (15,4%) – рак дна полости рта.
6
Лечение больных проводилось по следующей схеме:
1-я группа (исследуемая) – 50 больных: цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й
день, 5-фторурацил 500 мг/м² в/в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла и гефитиниб 250 мг per os ежедневно в течение 16 недель;
2-я группа (контрольная) – 52 больных: цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й
день, 5-фторурацил 500 мг/м² в/в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла.
После завершения 2-го, 4-го курса химиотерапии проводилось контрольное обследование.
У всех больных в обеих группах первичная опухоль морфологически верифицирована, выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Все случаи наличия метастатических поражений опухоли подтверждены
данными цитологического исследования. В обеих группах больных выявлено
значительное количество больных с высокой степенью дифференцировки опухолей, что свидетельствует об исходно слабой чувствительности новообразований к химиотерапии.
Распределение больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области в зависимости от стадии опухолевого процесса, согласно международной
TNM-классификации и анатомического типа роста опухоли показало, что в
обеих лечебных группах опухолевый процесс носил местно-распространенный
характер, характеризующийся поражением более одной анатомической зоны с
распространением на регионарные лимфатические узлы. Таким образом, исходно сравниваемые группы сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам (полу, возрасту, степени дифференцировки рака орофарингеальной
области, а так же по локализации и распространенности опухолей). Т.е. статистически достоверных различий между 1 (исследуемой) и 2 (контрольной)
группой не выявлено (p=1,0).
В нашем исследовании обязательным было определение биологического
профиля опухоли. У всех больных до начала лечения проводилось исследование наличия экспрессии и мутации рецептора эпидермального фактора роста
EGFR. На образцах опухолевой ткани (гистологические блоки, стекла) определялся уровень экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) методом иммуногистохимического исследования, а также наличие мутации его с
помощью полимеразной-цепной реакции (ПЦР).
При анализе биологического профиля опухоли в 100% наблюдений обнаружена гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста EGFR, при
этом мутации гена были единичными. При анализе мутации EGFR, достоверной разницы между группами не получено. Таким образом, исходно сравниваемые группы сопоставимы и по оценке биологической характеристики опухолей.
Для объективной оценки распространенности опухолевого процесса использовались следующие методы: мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) орофарингеальной зоны,
ультразвуковое исследование (УЗИ) зон регионарного лимфоттока, рентгенография органов грудной полости. По показаниям выполнялись эндоскопиче7
ские методики: фиброларингоскопия, фарингоскопия, бронхоскопия. При необходимости исследования выполнялись неоднократно для динамической оценки
состояния. Также перед началом каждого курса и в процессе лечения проводился лабораторный контроль анализов крови (клинический, биохимический),
мочи, электрокардиограмма. До лечения, а также в процессе и после него проводилась оценка состояния больных по шкале ECOG-WHO. Лекарственный патоморфоз определялся путем проведения эксцизионной биопсии из зоны первичного опухолевого поражения из нескольких участков непосредственно после завершения этапа неоадъювантной химиотерапии. Оценка качества жизни
определялась с помощью анкет-опросников, где определялись: статус ECOG,
степень болевого синдрома, изменение массы тела, аппетит, настроение и прочее. Такое обследование проводилось как до, в процессе, так и после завершения лечения. Объективная эффективность лечения оценивалась согласно международным критериям RECIST. В обязательном порядке изучалась также
субъективная оценка состояния. Для оценки субъективного эффекта была использована шкала ВОЗ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
По результатам контрольного обследования после 4-х курсов химиотерапии определялась дальнейшая лечебная тактика. При наличии полной регрессии опухоли следующим этапом лечения была лучевая терапия по радикальной
программе (60-70 Гр на первичную опухоль и 30-40 Гр на зоны регионарного
лимфооттока). При достижении частичного ответа или стабилизации опухолевого процесса вторым этапом лечения была лучевая терапия в предоперационном режиме. По результатам эффективности последней определялась возможность оперативного вмешательства и его объем. Так, у двоих больных (7%) исследуемой группы, у которых выявлена мутация EGFR, отмечен полный клинико-морфологический ответ и частичный ответ у 1-го больного (3%) из группы контроля, что послужило основанием для последующего лучевого и хирургического лечения. Больным с прогрессированием опухолевого процесса проводилась симптоматическая терапия.
Для анализа эффективности проведенного лечения была выполнена
оценка непосредственного эффекта первого этапа комплексного лечения - химиотерапии (таблица 1). Как видно из приведенной ниже таблицы 1, в исследуемой группе у 88% больных отмечался объективный эффект: в 32% случаев
полная регрессия опухоли, в 40% наблюдений частичный ответ и у 16% стабилизация опухолевого процесса. Сравнивая полученные результаты с группой
контроля, где полных клинических регрессий вовсе не отмечалось, частичный
ответ наблюдался в 48,1% случаев, стабилизация процесса достигнута лишь в
5,8%, но обращает на себя внимание статистически значимый показатель прогрессирования опухолевого процесса – 46,1%, что в 3,8 раза превышает показатель группы таргетного лечения (р>0,001). При анализе результатов неоадъювантной терапии выявлено, что различия между группами статистически достоверны (р=0,03). Проводя дальнейший анализ, мы увидели, что клинический
8
ответ опухоли на неоадъювантную лекарственную терапию сопоставим со степенью морфологического ответа. В исследуемой группе не было ни одного
больного, который бы не отметил эффект на проводимое лечение (таблица 2). В
то время как в контрольной группе не было ни одного случая лекарственного
патоморфоза III-IV степени. Таким образом, мы видим, что объективный эффект в группе лечения гефитиниб+химиотерапия значительно превосходит
группу стандартной химиотерапии, а, следовательно, улучшается прогноз заболевания.
Таблица 1. Результаты неоадъювантной лекарственной терапии больных
местно-распространенным раком орофарингеальной зоны.
Объективный эффект
Группы
n*
Исследуемая
Полный
ответ
Частичный
ответ
Стабилизация
Клинический ответ
Прогрессирование
50
16
(32%)
Контрольная
52
-
20
(40%)
25
(48,1%)
8
(16%)
3
(5,8%)
44
(88%)
28
(53,9%)
6
(12%)
24
(46,1%)
Всего
102
(100%)
16
(32%)
45
(88,1%)
11
(21,8%)
72
30
(58,1%)
*n-число больных
Таблица 2. Сравнительная оценка лекарственного патоморфоза у больных
местно-распространенным раком орофарингеальной зоны после неоадъювантной химиотерапии.
Степень лекарственного патоморфоза
Группа
лечения
0
I
II
III
Всего
IV
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
Исследуемая
3
9,0
6
9,0
5
10,0
20
40,0
16
32,0
Контрольная
26
50,0
18
34,6
8
15,4
Итого
29
(59%)
24
(43,6%)
13
(25,4%)
50
-
-
52
20
(40,0%)
16
(32,0%)
102
(100%)
По результатам анализа биологического профиля EGFR в 100% случаев
мы наблюдали выраженную экспрессию рецептора EGFR как в исследуемой,
так и в контрольной группе. У 2-х больных исследуемой группы с мутацией
EGFR отмечалась полная клинико-морфологическая регрессия опухоли. В контрольной группе у 1-го пациента с мутированным EGFR наблюдалась частичная регрессия опухоли, однако лекарственный патоморфоз только лишь II-ой
9
степени. Из работы следует, что мутации EGFR обеспечивают более значительный эффект при применении таргетной терапии как клинический, так и морфологический. Более высокий объективный эффект от химиотерапии и, как следствие этого, большее количество пациентов подверглись лучевому лечению
88% в исследуемой группе против 54% контрольной группы.
После завершения первого этапа комплексного лечения - химиотерапии у
больных с полной опухолевой регрессией проводилась радикальная лучевая терапия в режиме классического фракционирования суммарной очаговой дозой
66-68 Гр. Радикальная лучевая терапия проведена пациентам только исследуемой группы – 16 человек (32%). 28 (56%) больным с частичной регрессией и
стабилизацией исследуемой группы и 28 (54%) пациентам контрольной группы
проводилась лучевая терапия по предоперационной программе СОД 46-50 Гр,
так как предполагалась полная резорбция опухоли или с паллиативной целью.
Пациенты, у которых выявлено прогрессирование опухолевого процесса, предоперационная лучевая терапия не проводилась - это составило около трети
больных, 30 человек (58%): из исследуемой группы 6 человек (12%) и 24 человека (46%) группы контроля.
Результаты лучевой терапии представлены в таблице 3. Как видно из таблицы 3, в исследуемой группе объективный ответ достигнут в 96,4% и лишь у
одного больного отмечено прогрессирование заболевания, тогда как у пациентов, леченных по стандартной схеме полихимиотерапии прогрессирование опухоли отмечено в 28,5% случаев, а уровень объективного ответа - в 71,5%, что
статистически ниже, чем в группе лечения гефитиниб+химиотерапия. При анализе результатов химиолучевого лечения выявлено, что группы статистически
достоверно различаются по частичному ответу (р=0,03) и по прогрессированию
заболевания (р=0,046).
Таблица 3. Результаты предоперационной лучевой терапии у больных
местно-распространенным раком орофарингеальной зоны.
Объективный эффект
Группы
Число
больных
Исследуемая
1-ая
28
6
(21,4%)
Контрольная
2-ая
28
1 (3,6%)
Итого
56
(100%)
7
(25,0%)
Полный Частичный
ответ
ответ
Стабилизация
Клинический
ответ
Прогрессирование
15
(53,6%)
6
(21,4%)
27
(96,4%)
1
(3,6%)
5
(17,9%)
30
(71,5%)
14
(50,0%)
20
(71,4%)
20
(71,5%)
8
(28,5%)
9
(32,1%)
47
После завершения этапа лучевого лечения четырем больным с частичной
регрессией опухоли (трое из исследуемой группы, один больной из группы
контроля) проводилось хирургическое вмешательство в объеме расширенной
резекции опухоли в области нижней зоны лица и фасциально-футлярного иссе10
чения клетчатки шеи со стороны реализовавшихся метастазов. Одному больному, страдающему местно-распространенным раком языка, проводилась лазерная резекция языка с одномоментной превентивной операцией на регионарных
лимфатических путях шеи, без осложнений.
Сравнивая результаты лечения после лучевой терапии, отмечена статистически значимая эффективность лечения гефитиниб+химиотерапия, а именно: полная резорбция опухолевой ткани в 23,8% случаев и ни одного в группе
контроля. Показатели частичного ответа и стабилизации также значительно отличались -66,6% против 52,6% в 1-ой и 2-ой группах, соответственно, что по
совокупности клинического ответа составило 90,4% против 52,6%. В то время
как прогрессирование опухоли у больных в 5 раз чаще отмечалось во 2-й группе, чем 1-й - 47,4% и 9,6%, соответственно.
Таким образом, гефитиниб повышает не только эффективность химиотерапии, но также и результаты лучевой терапии (таблица 4).
Таблица 4. Результаты лучевого лечения больных местнораспространенным раком орофарингеальной зоны.
Объективный эффект
Частичный
СтабилизаКлиничеответ
ция
ский ответ
Группы
Число
больных
Исследуемая
1-ая
21
5
(23,8%)
7
(33,3%)
7
(33,3%)
19
(90,4%)
2
(9,6%)
Контрольная
2-ая
19
-
3
(15,8%)
7
(36,8%)
10
(52,6%)
9 (47,4%)
Итого
40 (100%)
5
(23,8%)
10
(49,1%)
14
(70,1%)
29
11
(57,0%)
Полный
ответ
Прогрессирование
Анализируя результаты лечения в зависимости от степени дифференцировки злокачественных клеток и клинического эффекта, мы отметили существенные различия. У больных с высокодифференцированными опухолями в
группе лечения гефитиниб+химиотерапия отмечался более значимый клинический ответ. Так, больные, с G1 опухолями, имели вдвое лучший эффект- 30%
против 9,6% в 1-й и 2-й группах, соответственно. Умеренно дифференцированный рак орофарингеальной зоны демонстрировал клинически значимый объективный ответ на лечение в группе таргетного лечения 28% против 9,6% стандартной химиотерапии, причем у 8% больных наблюдалась полная регрессия
опухоли, а частичный ответ в 2 раза выше. При G3 опухолях в обеих группах
сопоставимый эффект – 20% против 23%, соответственно, исследуемой и контрольной группы. Та же тенденция прослеживается и при G4 опухолях. Таким
образом, высоко и умеренно дифференцированные опухоли лучше реагировали
11
на терапию гефитиниб+химиотерапия, в то время как на более агрессивные
опухоли G3,G4 лучше воздействовала стандартная химиотерапия.
Анализируя влияние степени дифференцировки опухоли на лекарственный патоморфоз, мы отметили следующую закономерность. Наилучший патоморфологический ответ (III,IV степени), имеющие G1 и G2 дифференцировку
опухолевой ткани, отмечался у больных исследуемой группы 44% и 38%, тогда
как в группе контроля только 7,7% и 11,6%. Напротив, в группе контроля у пациентов с G3, G4, которые встречались преимущественно, наблюдался слабый
патоморфоз I степени, либо его отсутствие. Резюмируя полученные данные,
можно сделать вывод о том, что больные с опухолями с умеренной и высокой
степенью дифференцировки в группе лечения гефитинибом имели не только
хороший клинический, но и патоморфологический ответ.
Также важным фактором, определяющим эффективность лечения, служат
возраст больных, общее состояние, наличие сопутствующей патологии. Около
50% составляют больные в возрастном диапазоне от 51-60 лет (51%). Этот возраст относительно трудоспособного состояния, что подчеркивает остроту данной проблемы. Наиболее значимый клинический ответ в виде резорбции опухоли отмечался в группе лечения гефитиниб+химиотерапия в возрастном диапазоне от 56 до 60 лет, что составило 56%, т.е. практически у половины больных. В контрольной группе объективный эффект от химиотерапии наблюдался
в более старшей возрастной категории 61-70 лет - 33% больных. Таким образом, можно сделать следующий вывод о том, что эффективность проводимого
лечения больных с распространенным раком орофарингеальной зоны зависит и
от возраста и от наличия сопутствующей патологии. В более молодом возрасте,
в связи с большей активностью опухолевого процесса наибольшая эффективность отмечена в случае применения таргетной терапии (гефитиниб). В пожилом возрасте, наоборот, наиболее эффективной оказалась стандартная химиотерапия 5-фторурацилом, цисплатином.
Существенным, а порой и определяющим фактором является общесоматический статус (шкала ECOG-WHO) до, в процессе и после лечения. Статус
общего состояния больных в исследуемой группе на фоне проводимой химиотерапии+гефитиниб существенно не ухудшился ECOG 0-I у 100% больных до и
88% после лечения. В то же самое время в группе стандартного химиотерапевтического лечения, убедительно прослеживается ухудшение общего состояния:
ECOG 0-I 100% до лечения и 36,5% после терапии. Кроме того, отмечается
снижение ECOG до степени 3, более чем у половины больных 65%. Анализируя
результаты анкет-опросников в обеих группах как до лечения, в процессе, а
также после лечения, мы отметили следующие закономерности. При сравнении
физического состояния, одним из важных критериев был пункт: «я чувствую
себя больным», который был минимальным у 65% больных (от 0-3 баллов) в
исследуемой группе и весьма значительным в группе контроля (от 2-10 баллов)
у 68% больных. В эмоциональном благополучии, наиболее ценным был параметр: «я теряю надежду, что смогу преодолеть мою болезнь», который в 82%
случаев отмечался на всех этапах лечения больных контрольной группы (5-10
12
баллов), и лишь у 30% исследуемой группы (0-5 баллов). Таким образом, можно сделать вывод, что таргетная терапия, позволяется улучшить не только эффективность лечения больных, но и сохранить удовлетворительное качество
жизни.
Отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны были прослежены нами у пациентов, которым проведено химиолучевое лечение сроком от 2-х до 5 лет (2005-2010 гг.).
Средний безрецидивный период составил 2 года. Сравнительная безрецидивная выживаемость больных обеих групп представлена в диаграмме на
рисунке 1.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
96,0%
92,0% 88,0%
85,0%
75,0%
56,0%
78,0%
66,0%
50,0%
48,0%
Исследуемая группа
40,0%
34,0%
6 мес.
9 мес.
Контрольная группа
12 мес. 18 мес. 24 мес. 36 мес. >36 мес.
Рисунок 1. Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости контрольной и исследуемой групп лечения.
Как видно из диаграммы (рисунок 1), рецидив опухоли в контрольной
группе
наблюдался
значительно чаще
группы лечения
гефитиниб+химиотерапия. Так, без признаков прогрессирования заболевания 12 месяцев пережили 88% больных 1-й группы и только 56% больных 2-й группы. Далее прослеживалась та же тенденция: 18 месяцев без признаков прогрессирования 78% против 50%, соответственно, 24 месяца – 66% и 40%. Без рецидива
живут более 24-х месяцев 58% больных исследуемой группы, и ни один пациент группы контроля.
Выживаемость больных в обобщенном виде 6-12-24-месячная, получивших комплексное лечение при различных вариантах TNM III,IV стадий орофарингеального рака представлены в таблице 5.
Из таблицы 5 видно, что безрецидивная выживаемость пациентов местнораспространенным раком орофарингеальной зоны связана с поражением регионарных лимфоузлов. Чем больше поражение регионарных лимфоузлов (N3,
N2), тем глубже распространение опухолевого процесса и тем меньше безрецидивный период. В особенности эта закономерность прослеживается между
двумя лечебными группами.
13
Таблица 5. Безрецидивная выживаемость больных орофарингеальным раком после комплексного лечения в зависимости от вариантов TNM.
TNM
Группа
T2N1M0
T3N0M0
T3N1M0
T4N0M0
T4N1M0
T4N2M0
T4N3M0
Итого
Безрецидивный период в месяцах
6 мес.
12 мес.
24 мес.
1-я
2-я
1-я
2-я
1-я
2-я
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
8 16,0 7 18,9 7 15,2 3 14,3
5
15,2
1
5,6
9 18,0 6 16,2 8 17,4 2
9,5
7
21,2
1
5,6
9 18,0 8 21,6 8 17,4 5 23,8
7
21,2
3
16,7
8 16,0 6 16,2 7 15,2 3 14,3
5
15,2
5
27,8
7 14,0 5 13,5 7 15,2 3 14,3
4
12,1
3
16,7
5 10,0 3
8,1
5 10,9 3 14,3
3
9,1
3
16,7
4 8,0
2
5,4
4 8,7
2
9,5
2
6,1
2
11,1
50
37
46
21
33
18
(100%)
(71,2%)
(92%)
(40,4%)
(66,0%)
(34,6%)
Всего
31
33
40
34
29
22
20
Из представленных данных таблицы 6, мы отчетливо можем отметить,
что в исследуемой группе при разной степени дифференцировки злокачественных клеток отмечаются лучшие показатели безрецидивной выживаемости, чем
в группе контроля. Так, полугодовой период с дифференцировкой G1 опухолями без признаков рецидива пережили 30% больных, получавших терапию
гефитиниб+химиотерапия, большая часть из которых (23%) миновали 24-ти месячный рубеж без прогрессирования. В то время как с той же степенью из
группы контроля шесть месяцев без прогрессирования пережили только 23%, а
годовой рубеж без прогрессирования смогли прожить не более 6% больных. Та
же тенденция прослеживается и при менее дифференцированных опухолях.
Таблица 6. Безрецидивная выживаемость больных местнораспространенным орофарингеальным раком в зависимости от степени
дифференцировки опухоли.
Степень
дифференцировки
опухоли
Группа
G1
G2
G3
G4
Итого
Безрецидивный период в месяцах
6 мес.
1-я
n
15
14
16
5
%
30,0
28,0
32,0
10,0
50
(100%)
12 мес.
24 мес.
2-я
n
%
12 23,1
10 19,2
13 25,0
4
7,7
1-я
n
%
12 24,0
11 22,0
14 28,0
4
8,0
2-я
%
13,5
9,6
13,5
3,8
n
7
5
7
2
39
(75,0%)
41
(82,0%)
21
(40,4%)
Всего
1-я
n
%
10 22,8
8 18,2
8 18,2
3
6,8
2-я
%
5,8
3,8
1,9
-
n
3
2
1
-
29
(66,0%)
6
(11,5%)
59
50
59
18
14
Таким образом, можно сделать вывод о том, что применение таргетной
терапии непосредственно влияет на активность опухолевого процесса, улучшает прогноз заболевания.
Анализируя результаты показателей безрецидивной выживаемости и состояния ECOG, мы отметили следующую закономерность, что в группе гефитиниб+химиотерапия наблюдался более продолжительный безрецидивный период чем в группе стандартного лечения, независимо от степени ECOG. Так, с
ECOG1 без признаков рецидива 6 месяцев в исследуемой группе смогли прожить 77% больных, тогда как в контрольной чуть больше 43%. Это связано с
тем, что статус больных в контрольной - группе снизился до степени ECOG 2-3,
практически у половины больных - 57%. В последующем наблюдении отмечалась та же тенденция. Таким образом, на рубеже 24 месяцев, со статусом ECOG
1 без признаков прогрессирования остались только больные из исследуемой
группы -30 больных, что составило почти 91%. А из группы контроля, наблюдались только 20 пациентов с неудовлетворительным качеством жизни ECOG
3.
Кроме того, следует отметить, что в 30% случаев в группе таргетного лечения отмечалось субъективное улучшение, в то время как в контрольной группе отмечалось наоборот ухудшение. Таким образом, применение таргетной терапии позволяет длительное время сохранять удовлетворительное качество
жизни у больных распространенными формами рака орофарингеальной зоны.
Наиболее значимые показатели безрецидивной выживаемости наблюдались у
тех пациентов, которые получили весь объем запланированного комплексного
лечения. Они наблюдаются нами 24 и более месяцев. В особенности следует
отметить, что преимущественно это были больные исследуемой группы. Так
без признаков рецидива гораздо дольше жили пациенты из группы гефитиниб+химиотерапия, так 1 год после неоадъювантной химиотерапии прожили
60% и 48% больных 1-ой и 2-ой групп, соответственно. Причем эта тенденция
прослеживалась на всех этапах контрольного наблюдения: и в 12 месяцев, и 18
месяцев, и 24 месяцев и более. Кроме того, нами было проведено сравнение
безрецидивной выживаемости после двух этапов комплексного лечения. Время
до прогрессирования в исследуемой группе также было выше группы контроля
– так 36 месячный порог смогли прожить только пациенты исследуемой группы, что составило 48% больных. Таким образом, можно отметить, что таргетная
терапия позволяет повысить клиническую эффективность, увеличить безрецидивный период, при этом, не ухудшая качество жизни больных.
Отдаленные результаты лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны III-IVстадии были отслежены нами у 102 больных. Среднее время
наблюдения составило 24 месяца. Общая отдаленная выживаемость больных
местно-распространенным раком полости рта, глотки представлена ниже на
графике в рисунке 2.
15
96,0%
50
45
88,0%
82,0%
75,0%
76,0%
40
70,0%
64,0%
35
58,0%
30
25
37,0%
20
44,0%
27,0%
15
14,0%
Рисунок
2. Сравнительная оценка общей выживаемости контрольной и
10
исследуемой групп лечения.
5
0
0Как
видно из диаграммы (рисунок 2), общая выживаемость в контрольной
6 мес.
9 мес.
мес.
18 мес.
24 мес.
36 мес.
группе значительно
меньше
группы12лечения
гефитиниб+химиотерапия,
причем
на всех этапах наблюдения.
Общая выживаемость пациентов местно-распространенным раком орофарингеальной зоны связана с поражением регионарных лимфоузлов: чем больше
поражение регионарных лимфоузлов N3, N2, тем глубже распространение опухолевого процесса и тем меньше общая выживаемость. Среди больных, получивших комплексное лечение по поводу местно-распространенного плоскоклеточного рака орофарингеальной области, у 29 пациентов отмечены высокодифференцированные опухоли, у такого же числа со средней степенью дифференцировки, у 33-х низкой и у 11 – недифференцированные опухоли.
Общая выживаемость больных, которым проводилось комплексное лечение при различных гистологических вариантах опухоли представлена, в таблице 7, где как G1,2 обозначены высоко- и умеренно дифференцированные опухоли, G3 – низкодифференцированный рак, G4 – недифференцированный рак.
>36 мес.
Таблица 7. Общая выживаемость после комплексного лечения больных
местно-распространенным орофарингеальным раком в зависимости от
степени дифференцировки опухоли.
Степень
дифференцировки
опухоли
Группа
G1
G2
G3
G4
Итого
Общая выживаемость в месяцах
6 мес.
1-я
n
%
15 30,0
14 28,0
16 32,0
5 10,0
50
(100%)
2-я
n
%
12 23,1
10 19,2
13 25,0
4
7,7
39
(75,0%)
12 мес.
1-я
n
%
12 24,0
11 22,0
14 28,0
4
8,0
41
(82,0%)
2-я
n
%
7 13,5
5 9,6
7 13,5
2 3,8
21
(40,4%)
Всего
24 мес.
1-я
n
10
8
8
3
%
22,8
18,2
18,2
6,8
29
(66,0%)
2-я
n
3
2
1
%
5,8
3,8
1,9
0
59
50
59
18
6 (11,5%)
16
Из данных таблицы 7, видно, что в исследуемой группе при всех степенях
дифференцировки злокачественных клеток опухоли отмечаются лучшие показатели общей выживаемости, чем в группе контроля. В группе гефитиниб+химиотерапия наблюдался более продолжительный период выживаемости,
чем в группе стандартного лечения, не зависимо от степени ECOG. Причем
следует отметить, что в 30% случаев в группе таргетного лечения отмечалось
субъективное улучшение, в то время как в контрольной группе отмечалось
наоборот ухудшение.
Наиболее значимые показатели общей выживаемости наблюдались у тех
пациентов, которые получили весь объем запланированного комплексного лечения, 18, 24 и более 24 месяцев. В особенности следует отметить, что преимущественно это были больные исследуемой группы (см. таблица 8).
Как видно из ниже представленной таблицы 8 значительно дольше жили
пациенты из группы гефитиниб+химиотерапия. Так 36-ти месячный рубеж
смогли прожить только больные исследуемой группы и ни одного пациента
контрольной группы. Так, после 1-го этапа комплексного лечения выжило 40%
больных, а после химиолучевого лечения 34%. Причем эта тенденция прослеживалась на всех этапах контрольного наблюдения: и 12 месяцев, и 18 месяцев,
и 24 месяцев и более.
Таблица 8. Сравнительная оценка общей выживаемости у больных после
химиолучевого лечения.
12 мес.
n
%
Общая выживаемость
18 мес.
24 мес.
36 мес.
n
%
n
%
n
%
>36 мес.
n
%
Исследуемая
43
86,0
36
72,0
31
62,0
17
Контрольная
20
38,5
14
26,9
7
13,5
Группа лечения
Итого
63
50
38
25
50,0
34,0
-
-
25
17
Кроме того, нами был проведен анализ общей выживаемости после первого и второго этапов комплексного лечения. Где мы увидели, что выживаемость в исследуемой группе также была выше группы контроля как после этапа химиотерапии, так и после лучевой терапии. Также замечена зависимость
общей выживаемости от возраста, стадии процесса, поражения регионарных
лимфоузлов, степени злокачественности при сравнительном анализе отмечено
значительное преимущество у больных исследуемой группы. Таким образом,
установлено, что таргетная терапия позволяет увеличить общую выживаемость
данной категории больных.
В ходе проведения этапа лекарственной терапии в 31,4% случаев отмечен стоматит, гематологическая токсичность наблюдалась у 45% больных,
тошнота, рвота у трети пролеченных – 39%, диарея – 41%, нефро- , ототоксичность – 27%. Акнеподобная сыпь регистрировалась у 17% больных и только в
17
группе лечения гефитинибом, что коррелировало с клинической эффективностью. Сравнивая результаты проведенного лечения, мы увидели, что токсичность в обеих группах сопоставима. При анализе характеристики токсичности
в группах выявлено, что они не отличаются друг от друга. Различия статистически не достоверны (р=0,78). Можно сделать вывод, что по токсичности оба
вида лечения не отличаются. И добавление таргетной терапии нисколько не
ухудшило качество жизни при проведении лечения.
Таким образом, таргетная терапия гефитинибом в неоадъювантном режиме позволяет существенно повысить клиническую эффективность химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила. Непосредственные результаты
лечения существенно выше стандартных (почти в два раза). Эффективность
повышается в первую очередь за счет уменьшения размеров и объема опухоли
орофарингеальной зоны, что в ряде случаев создает условия для проведения
радикального лечения, (операции). Во-вторых, увеличивается безрецидивная и
общая выживаемость пациентов. Показатели глубины лечебного патоморфоза,
соблюдая принципы доказательной медицины, демонстрируют более высокие
результаты лечения при применении таргетной терапии. Кроме того, за счет
того, что токсичность значительно не возрастала, сохраняется, а с уменьшением опухоли улучшается и качество жизни больных. Последнее особенно демонстративно в случаях наиболее агрессивных опухолей, которые, как известно, ассоциируются с наличием мутации EGFR. Использование таргетной терапии особенно существенно повышает эффективность лечения этих опухолей.
Следовательно, больным с местно-распространенным раком орофарингеальной
зоны на 1-м этапе лечения показано проведение химиотерапии (платина+5фторурацил) в сочетании с таргетной терапией.
Выводы
1. При местно-распространенных новообразованиях орофарингеальной об-
ласти (T3-4N1-3M0) непосредственное использование неоадъювантной
таргетной терапии гефитинибом в комплексе со стандартной химиотерапией препаратами цисплатин и 5-фторурацил позволяет повысить эффективность лечения до 88% в то время как при стандартной химиотерапии
53,9%. Полной регрессии опухоли удается добиться в 32% случаев в отсутствие таковых при стандартной химиотерапии. У наиболее агрессивных опухолей, имеющих мутацию EGFR, в 16,5% отмечен положительный эффект от лечения.
2. Лечебный патоморфоз при III-IV ст. обнаружен у 72% больных леченных
5-фторурацил/платина+гефитиниб, в то время как в группе стандартного
лечения выраженного патоморфоза не наблюдалось. Отмечены более высокие показатели частоты и глубины лечебного патоморфоза у больных,
леченных таргетной терапией.
3. Побочные реакции и осложнения в процессе неоадъювантной химиотерапии с применением гефитиниба не превышали частоту и уровень тако18
вых при проведении стандартной полихимиотерапии (различие в показателях недостоверно р=0,78). Больные хорошо переносят включение гефитиниба в неоадъювантный этап комплексного лечения, что подтверждается показателями ECOG.
4. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе гефитиниб+химиотерапия статистически достоверно превосходят таковую в
группе стандартного лечения. Так, без признаков прогрессирования заболевания 12 месяцев пережили 88% больных из группы лечения гефитинибом и только 56% больных группы контроля.
5. Качество жизни и субъективное состояние больных местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны на фоне проводимой таргетной терапии не только не снижалось, но в сравнении со
стандартной терапией отмечено улучшение общего состояния. Так, на
конец 24 месяцев со статусом ECOG 1 без признаков прогрессирования
остались только больные из исследуемой группы 91%. В группе контроля
в 38,5% наблюдались пациенты с неудовлетворительным качеством жизни ECOG 3.
Практические рекомендации
1. Всем больным, имеющим местно-распространенный плоскоклеточный
рак орофарингеальной зоны, показано проведение иммуногистохимического исследования опухоли, а также определения мутации рецептора EGFR для определения оптимального лечения.
2. Добавление таргетной терапии (гефитиниб) повышает клиническую
эффективность химио- лучевой терапии при лечении больных, страдающих плоскоклеточным раком орофарингеальной области III- IV
стадии, что способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости, улучшению качества жизни онкологических больных.
3. Проявление акнеподобной сыпи на фоне лечения гефитинибом коррелирует с эффективностью терапии и не приводит к прекращению лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Космынин А.А., И.Г. Асиновсков, Е.В. Гайдамака, А.В. Харина. Современные возможности лечения опухолей головы и шеи. // Материалы
XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ - Москва, 2009г.с.177-178.
2. Космынин А.А. Первый опыт применения таргетной терапии у больных с
распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области. //
Материалы научно-практической конференции «Новейшие технологии в
клиническую практику».- Москва, 2009г.- с.102-104.
3. Космынин А.А. Роль таргетной терапии в лечении солидных опухолей. //
Материалы XXXII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ Москва, 2010г.- с.201-202.
19
4. Космынин А.А. Значение таргетной терапии в лечении больных распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны. // Материалы XXXIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ – Москва,
2011г.-с.125-127.
5. Космынин А.А., Генс Г.П., Коробкова А.Ю. Опыт применения эрлотиниба в терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака орофарингеальной области. // Материалы IX конференции «НАНОТЕХНОЛОГИИ В ОНКОЛОГИИ» - Москва, 2011г. – с.120-122.
6. Космынин А.А. Таргетная терапия в лечении местно-распространенного
рака орофарингеальной области – эффективность и качество жизни. //
Врач-Аспирант. - 2011г. - № 4.5 (47) - Воронеж– с.701-705.
7. Космынин А.А. Роль эрлотиниба в лечении местно-распространенного
плоскоклеточного рака орофарингеальной области. // Материалы конференции XV Российского онкологического конгресса. - Москва, ноябрь
2011г. - с.68-70.
8. Космынин А.А., Вельшер Л. З., Бяхов М. Ю., Дудицкая Т. К., Решетов
Д.Н. Таргетная терапия – новый подход в лечении местнораспространенного рака орофарингеальной зоны. // Acta Naturae.- 2012г. ТОМ 4 № 1 (12) – Москва, - с.84-87.
9. Космынин А.А., Вельшер Л.З., Бяхов М.Ю., Дудицкая Т.К., Коробкова
Л.И., Генс Г.П., Шипилина Н.П., Коробкова А.Ю., Данилов И.С. Место
таргетной терапии в лечении местно-распространенного рака орофарингеальной области — эффективность и качество жизни. // Паллиативная
медицина и реабилитация. - 2012г. -№2. – Москва- с.9-11.
10. Космынин А.А., Дудицкая Т.К. Возможности индукционной таргетной
терапии опухолей орофарингеальной зоны. // Материалы научнопрактической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины». - Москва, 2012г., с.81-82.
11. Космынин А.А., Вельшер Л.З., Бяхов М.Ю. Влияние факторов риска на
развитие плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны. // Материалы
научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической
медицины». - Москва, 2012г., с.51-53.
12. Космынин А.А. Факторы риска при распространенном раке орофарингеальной области. // Материалы IV всероссийской научно-практической
конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и
здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном
мире» с международным участием. Под редакцией академика РАМН
Ю.А.Рахманина - Москва, 27-28.09.2012г.- с.177-180.
13. Kosmynin А.А., Velsher L.Z., Byakhov M.Yu., Duditskaya T.K., Reshetov
D.N. Targeted Therapy: A New Approach for the Treatment of Locally
Advanced Oropharyngeal Cancer // Acta Naturae vol. 4 № 1 (12) - Moscow,
2012, p.82-85.
20