препарат Мабтера - настоящее и будущее

Новые возможности в терапии зрелоклеточных неходжкинских лимфом:
препарат Мабтера - настоящее и будущее
И.В.Поддубная,
Д.Ш.Османов,
Н.А.Пробатова,
Н.Н.Тупицин,
Г.В.Круглова,
А.Я.Курильников, Е.Н.Шолохова, Л.В.Манзюк, А.Г.Бородкина, А.Д.Ширин, Е.Н.Унукова,
П.А.Зейналова, Т.Е.Бялик, Е.Н.Сорокин, О.А.Петров
НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Началом новой эры в терапии злокачественных опухолей был отмечен 1997 г. осуществилась заветная мечта исследователей и положено начало нового подхода к
терапии злокачественных лимфом. Это стало возможным благодаря внедрению в
практику первого моноклонального антитела (МКА) ритуксимаба (торговое название
"Мабтера"), проявившего в доклинических исследованиях эффективность в сочетании с
безопасностью при СД-20 позитивных лимфопролиферативных процессах.
Мабтера (ритуксимаб) - препарат производства швейцарской фармацевтической компании
"Ф.Хоффманн-Ля
Рош
Лтд."
-
представляет
собой
химерические
анти-С020
моноклональные антитела, обладающие способностью специфически связываться с
трансмембранным антигеном CD20 нормальных и злокачественных В-лимфоцитов,
индуцируя антителозависимую и комплементзависимую цитотоксичность (см. рисунок).
Кроме
того,
проведенные
in
vitro
исследования
показали,
что
ритуксимаб
сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы к цитотоксическому действию некоторых
химиотерапевтических препаратов.
Еще в начале XX столетия П.Эрлих писал: "В основе терапии любого патологического
процесса должно лежать глубокое понимание его биологических особенностей, которое
поможет разработать строго специфический лечебный подход". Понадобилось почти 100
лет, чтобы разработать технологию получения МКА, выделить специфические клеточные
антигены, понять закономерность развития злокачественных лимфом. С момента первых
исследований П. Эрлиха в области иммунологии (1900 г.) до разработки технологии
получения МКА (Kohler, Milstein, 1975) прошло более семи десятилетий и только в 1984 г.
после идентификации Nadler
СД 20 появилась реальная возможность антиидеотипической терапии неходжкинских
лимфом (НХЛ). Последующее развитие этого направления позволяет в настоящее время
констатировать наличие МКА, объектом воздействия которых являются почти все
характерные для НХЛ кластеры дифференцировки (табл. 1). Первым анти-СД 20 МКА
стал ритуксимаб (торговое название "Мабтера"), который был зарегистрирован в США в
конце 1997 г. как первое МКА для лечения неоплазий. Мабтера интенсивно изучается.
Таблица 1. Терапевтические антитела, изучающиеся на разных этапах клинических
исследований
Название МКА
Объект воздействия Клеточная линия
RItuximab (Mabthera) САМРАТН-1Н СД20
(Campath) hLL2, Epratuzumab
СД52
В-клетки
В и Т-клетки
(Lympho Cide)
СД22
В-клетки
Hu1D1(Remitogen)
HLA-DR variant
В-клетки
HeFi-1
СДЗО
В-клетки
HuM291 (Nuvion)
СДЗ
Т-клетки
Bevacizumab
VEGF (фактор роста В-клетки
(rhuMab VEGF)
сосудов-ангиогенеза) (агрессивные НХЛ)
lodine-B-l (Bexxar)
СД20
В-клетки
Yttrium-2B8 (Zevalin)
СД20
В-клетки
Iodine - LYM-1 (OncoLym)
HLA-DR
В-клетки (агрессивные НХЛ)
Yttrium-LL2 (LymphoCide-Y-90)
СД22
В-клетки
LMB-2
СД25
В-клетки
BL-22
СД22
В-клетки
Иммунотоксины
Конец XX века обогатил наши знания сведениями о разных сторонах развития НХЛ
(названных Вирховым еще в конце XIX века "лимфосаркомами".)
Более 90% В-клеточных НХЛ экспрессируют СД 20, который присутствует на
нормальных и злокачественных рге-В и зрелых В-клетках, но не обнаружен на
гемопоэтических стволовых клетках, рго-В-клетках и нормальных плазматических
клетках. Терапия анти-СД 20 МКА - это лечебное воздействие, обладающее уникальным
механизмом
действия:прямая
индукция
апоптоза
и
усиление
комплемент
и
антителозависимой цитотоксичности, тумороспецифичность и способность снижать
токсичность лечебного средства относительно клеток "хозяина". Основными и наиболее
изученными показаниями к использованию мабтеры являются НХЛ низкой степени
злокачественности. Монотерапия рефракторных опухолей и рецидива болезни при
неблагоприятном прогнозе эффективна в 48%: полные ремиссии (HP) - 4%, частичные
ремиссии (ЧР) - 44%, медиана безрецидивного периода - почти год (11,8 мес) - результаты
III фазы исследования. Несколько позже T.Davis подтвердил целесообразность и
безопасность повторного использования мабтеры при развитии рецидива заболевания
после ранее проведенной успешной терапии МКА - почти у половины больных (44%)
вновь удается добиться успеха (ПР-11%, ЧР-33%, медиана ПР - 4,7 мес) [1]. Интересно,
что 3 больных сохранили чувствительность к мабтере как при втором, так и при третьем
использовании препарата при последующих рецидивах без увеличения побочных
эффектов.
Одновременно с этими разработками изучается влияние на эффективность различных
модификаций монотерапии мабтерой. Piro (1997) установлено, что увеличение числа
введений мабтеры до 8 повышает эффективность до 60% (с увеличением частоты ПР до
14% и продолжительностью ее - 9,8 мес). С другой стороны, увеличение разовой дозы с
375 мг/м2 до 500 мг/м2 даже при восьмикратном введении оказалось бесперспективным.
Интенсивное изучение и полученные результаты позволяют сравнить препарат "Мабтера"
с айсбергом - лишь небольшая часть возможностей препарата нам известна. Но уже сейчас
накоплен опыт использования для лечения рецидивов после Salvage-терапии, применения
в сочетании с высокодозной химиотерапией с ТКМ (в период подготовки с целью
биологической очистки, на завершающем этапе - для воздействия на резидуальную
болезнь), апробирована монотерапия мабтерой в качестве I линии фолликулярной НХЛ,
при резистентных формах лептоменингеальных поражений ЦНС, при НХЛ высокой
степени злокачественности в сочетании с CHOP, при болезни Вальденстрема [2]. И это
далеко не весь перечень возможностей препарата. Только в течение последнего года
опубликованы результаты нескольких интригующих исследований.
Интересны сведения об использовании его в сочетании с режимом CHOP - схем! R-CHOP.
M.Czuczman показал реальный шанс повышения Эффективности до 100% (HP - 63%,
медиана HP - 20 мес) при использовании схемы R-CHOP в I линии фолликулярной/НХЛ с
неблагоприятными факторами прогноза [З]. Но еще/более впечатляющими являются
результаты исследования GELA, наглядно демонстрирующие, что мабтера перспективна
не только для зрелоклеточных НХЛ; добавление мабтеры к схеме CHOP (в виде
однократного введения в стандартной дозе 375 мг/м2 при проведении каждого курса)
достоверно увеличило эффективность "золотого стандарта" лечения НХЛ высокой
степени злокачественности у пожилых больных: сравнение схемы CHOP и R-CHOP у 328
больных (более половины в возрасте более 70 лет) показало увеличение общей
эффективности до 82% по сравнению с 66%, а частоты ПР - до 7б% против 60%.
Расширение терапевтических возможностей сочеталось со снижением летальности в
группе R-CHOP (5% по сравнению с 7%) [4]. Это убеждает в правильности обоснованно
сложившегося мнения о том, что мабтера способна увеличивать толерантность к
химиотерапии даже при интенсифицированных режимах. Свидетельством тому является
использование препарата при почечной дисфункции у пожилых больных [5]. Отсутствие
привычной миелосупрессии сделало возможным использовать мабтеру не только при
тромбоцитопении, но и с целью коррекции снижения количества тромбоцитов,
индукцированного флюдарабином, в частности [б].
Новыми гранями мабтеры являются синергизм с некоторыми противоопухолевыми
агентами
(флюдара,
пентостатин,
кортикостероиды)
и
эффективность
при
экстранодальных проявлениях НХЛ: по данным международной группы по изучению
экстранодальных НХЛ MALT-типа (II фаза, IELSG), мабтера оказалась эффективна у 9 из
22 больных: ПР - 7 больных, ЧР - 2 больных. Преумножающиеся мировые данные
диктовали необходимость накопления собственного отечественного опыта.
В России использование препарата "Мабтера" было начато в сентябре 1999 г. в
соответствие
с
многоцентровым
российским
открытым
нерандомизированным
исследованием с участием РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва), Института онкологии
им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург), ГНЦ РАМН (Москва), МНИИ онкологии им.
П.АГерцена (Москва). Научный руководитель протокола - проф. И.В.Поддубная. В
настоящее время подводятся итоги работы этих Центров, которые будут доложены на V
ежегодной онкологической конференции (Москва, ноябрь 2001 г.).
Наибольшим опытом применения мабтеры у больных НХЛ располагает отделение
химиотерапии гемобластозов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (зав. отделением Д.Ш.Османов). За 2,5 года мабтеру использовали у 103 больных: в режиме монотерапии
(48 пациентов) и в сочетании с различными схемами полихимиотерапии (CHOP, COP и
др. у 55 больных); всего произведено более 420 инфузий.
Осуществление объективной оценки эффективности терапии в соответствие со всеми
общепринятыми параметрами в настоящее время возможно для группы больных, у
которых развились рецидивы или имели место рефракторные формы НХЛ низкой степени
злокачественности. В эту группу включено 27 больных: 21 пациент получил лечение по
поводу рецидива, у б больных к моменту начала терапии мабтерой констатирована
первичная рефрактерность к стандартной химиотерапии.
Методика использования мабтеры (ритуксимаба) в режиме монотерапии была следующей:
еженедельное
введение
375
мг/м2
в
виде
длительной
внутривенной
инфузий.
Первоначально планируемые 4 введения были выполнены 13 больным. Однако, учитывая
данные Piro о возможности увеличения результативности монорежима за счет увеличения
количества введений до 8 и основываясь на собственном опыте о постепенно
нарастающем эффекте в ходе терапии с максимальной его реализацией отсроченно,
последующим 14 больным мы осуществили по 8 еженедельных инфузий.
Больных женского пола было в 2 раза больше (мужчин - 9, женщин - 18).
Необходимо подчеркнуть, что возрастных ограничений не было; лечение проведено
пациентам в возрасте от 21 года до 72 лет (средний возраст 53,5 года). У большей части
больных (21 пациент) на основании морфологических данных и иммунофенотипирования
подтвержден В-клеточный фолликулярный вариант лимфомы, преимущественно 1-11
цитологической степени - 13 случаев: I степень - 2 больных, II степень — 11, III степень
— 3, в 5 наблюдениях установление цитологической степени было затруднительно; у 6
больных диагностированы другие варианты лимфом: MALT-2, зоны мантии -1,
мелкоклеточная НХЛ - 3 случая (в соответствии с REAL-классификацией) [7]. К моменту
начала терапии мабтерой у 19 из 27 больных процесс был распространенным,
соответствуя III-IV стадии с наличием экстранодальных проявлений у 8 пациентов:
кишечник - 2, мягкие ткани - 1, мягкие ткани + кожа - 2, печень + селезенка + легочная
ткань - 1, селезенка - 1, легочная ткань - 1 наблюдение.
В соответствии с международным прогностическим индексом (МПИ) 88% больных
отнесено в группу низкого и низкого/промежуточного риска - наличие одновременно не
более 2 неблагоприятных факторов прогноза [8].
Длительность заболевания колебалась от 8 мес до 11 лет; cреднее время до лечения
мабтерой - 3 года 9 мес. За этот период больные неоднократно получали лечение;
предшествующая терапия была представлена 1-8 (среднее число - 3) различными
вариантами
химиотерапии.
При
первичной
резистентности
терапию
мабтерой
осуществляли сразу после неэффективной химиотерапии во всех наблюдениях. При
развитии рецидива болезни только у 8 пациентов была предпринята попытка
использования химиотерапии непосредственно перед мабтерой: чувствительным оказался
лишь 1 больной. Таким образом, мабтера была использована у больных, многократно и
неэффективно леченных традиционной лекарственной терапией (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика больных
• Многократно леченные - 3 вида терапии (в среднем)
• Средний возраст - 53,5 лет
• Прогноз (МПИ) - благоприятный
• Процесс, распространенный к моменту начала терапии, - 71%
• Экстранодальные проявления - 30 %
• Первичная рефрактерность - 6 из 27 больных
• Рецидивы были первыми у 2/3 больных и преимущественно поздними (57%)
• Резистентный рецидив - 7 из 21 больного
Основываясь на сведениях о различной чувствительности к лечению разных этапов
развития болезни, мы подробно проанализировали группу больных с рецидивами (см.
табл. 2). Две трети больных (66%) получили мабтеру при возникновении первого
рецидцва. По времени возникновения более половины (57%) составили поздние
рецидивы, которые констатированы спустя 6-12 мес (5 случаев) или более 12 мес (7
наблюдений) (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика рецидивов
Рецидив
Число больных
Первый
14
Второй
5
Третий
2
Ранний - ремиссия <6 мес
9
Поздний - ремиссия <12 мес 5
(66%)
} - 12 (57%)
ремиссия >12 мес 3.
7
Резистентный
7
Всего...
21
Использование мабтеры в монорежиме имело высокую результативность. У 13 (48%) из
27 больных зафиксирован эффект. Обращает на себя внимание высокая частота ПР 22%,
лишь незначительно уступающая частоте ЧР - 26% (табл. 4).
Таблица 4. Эффективность монотерапии препаратом "Мабтера"
Эффективность
Частота
Общий эффект
48%
ПР
22%
ЧР
26%
Стабилизация
26%
Прогрессирование 26%
Длительность ремиссии:
ПР
1,5-18 мес+ (медиана - 9 мес)
ЧР
1,5-10 мес+ (медиана - 5,8 мес)
Лечение рецидивов:
общий эффект
58%
ПР
29%
ЧР
29%
Следует акцентировать внимание на том, что достигнутый эффект был стойким:
длительность полных ремиссий составила 9 мес, а частичных - почти 6 мес (5,8 мес).
Мировая практика накапливает опыт по оценке терапевтических возможностей мабтеры
при различных экстранодальных проявлениях НХЛ. Нам удалось достичь полного
эффекта в 2 случаях из 8 при экстранодальной локализации опухоли (при обширном
двустороннем вовлечении легочной ткани и тотальном поражении толстой кишки). Эти
данные, бесспорно, обнадеживают. Однако наиболее чувствительными к терапии были
опухолевоизмененные лимфатические узлы независимо от их расположения.
В 7 (26%) наблюдениях к моменту окончания терапии зафиксирована стабилизация
процесса. Наш опыт убеждает в том, что эффект в процессе лечения, нарастающий
постепенно и отсроченно, требует от клинициста взвешенной оценки каждой клинической
ситуации,
тщательного
и
терпеливого
динамического
наблюдения
за
больным
(контрольное обследование каждые 2-3 нед) для решения о необходимости смены
терапии.
Прогрессирование было выявлено также у 7 (26%) пациентов. Преимущественно оно
проявлялось в виде продолжающегося роста пораженных лимфатических узлов.
Нельзя не подчеркнуть, что использование мабтеры не смогло изменить существующее
мнение о более благоприятном терапевтическом прогнозе при поздних и ранее успешно
леченных рецидивах. Чувствительность ранних рецидивов (ремиссия менее б мес) была
низкой - эффект отмечен только у 2 из 9 пациентов. В противоположность этому, при
поздних рецидивах лечение бьшо успешным у 10 (83%) из 12 больных. Существенно
разнятся возможности мабтеры и в зависимости от эффективности предшествующей
терапии рецидива: рецидивы, возникшие после достижения ранее ПР, чаще сохраняют
чувствительность - лечение было эффективным повторно у 9 (75%) из 12 больных, в
основном за счет ПР, а достижение ранее лишь ЧР снижает эффективность мабтеры почти
в 2,5 раза (общий эффект отмечен у 3 из 9 больных при наступлении только одной ПР).
Преждевременно
делать
заключение
об
эффективности
препарата
при
разных
морфологических вариантах НХЛ, так как большинство в нашем материале составили
фолликулярные опухоли. Но хочется указать, что высокочувствительной оказалась
MALT-лимфома толстой кишки (достигнута полная ремиссия). Это наблюдение и
имеющийся мировой опыт позволят расширить показания к использованию мабтеры при
разных вариантах зрелоклеточных НХЛ.
Следует остановиться на эффективности монотерапии мабтерой в зависимости от числа
инфузий. Практически равное число больных получили по 4 инфузий (13 больных) и 8
инфузий (14 пациентов). Нам представляется, что снижение интереса к такой
модификации монорежима неоправданно. По нашим данным, как и сообщалось ранее в
литературе, почти в 2 раза увеличивается как общая эффективность (8 из 14 по сравнению
с 5 из 13), так и возможность достижения ремиссий (5 из 14 по сравнению с 2 из 13
наблюдений). Мы считаем, что показанием к увеличению числа инфузий является
отчетливо
нарастающая
и
объективно
подтвержденная
в
процессе
терапии
чувствительность опухоли к лечению мабтерой.
Нами была проанализирована эффективность лечения в зависимости от различных
характеристик процесса. Результаты терапии были на 10% выше у больных с рецидивом
болезни - общий эффект составил 58% при увеличении числа полных ремиссий до 29%. В
противоположность этому из 6 больных с первичной рефрактерностью лечение оказалось
успешным только в 1 случае - достигнута частичная ремиссия, а у половины пациентов
отмечено Прогрессирование.. Но даже при первичной рефрактерности достигнутая
частичная ремиссия длится в течение 10 мес, а стабилизации (2 наблюдения) стойко
продолжают сохраняться более 2 мес.
Обращает на себя внимание тот факт, что попытка интенсификации последующей терапии
у безуспешно леченных мабтерой больных оказалась результативной только в половине
наблюдений и то за счет достижения непродолжительных частичных ремиссий, т.е. это
была истинно резистентная к лечению группа больных.
Лечение осуществляли с использованием стандартной премедикации (парацетамол,
антигистаминные препараты). Переносимость препарата удовлетворительная. Побочные
реакции отмечены у 80% больных, однако необходимо подчеркнуть, что они развились у
всех больных только в период 1 -го введения препарата, имели аллергический характер,
были преходящими, возникали чаще всего на скорости введения 100-150 мг/ч, не
требовали отмены лечения и легко купировались: временное прекращение инфузий с
введением дексаметазона (8-12 мг) димедрола и анальгина позволяли через 20-30 мин
возобновить и продолжить до конца введение мабтеры.
Наиболее характерными являются гриппоподобный синдром, аллергический дерматит (I
степени), гипертермия + озноб (1-11 степени), затруднение дыхания (бронхоспазм I
степени). Редкими проявлениями токсичности следует считать кожный зуд, рвоту,
миалгии и артралгии, боли в очагах поражения, гипотензию (I степени). Известно, что в
период терапии мабтерой количество циркулирующих В-клеток истощается уже в течение
первых 3 инфузий препарата, угнетение В-лимфоцитов сохраняется в течение 6-9 мес у
80% больных, а восстановление начинается спустя 6 мес. Однако осуществленное нами
изучение динамики сывороточных иммуноглобулинов не выявило заметного снижения их
уровня ни в период лечения, ни в течение 6-9 мес после его завершения, что клинически
подтверждается отсутствием развития эпизодов инфекции даже у лиц старческого
возраста.
Таким образом, нами установлено, что мабтера эффективна у половины (48%)
многократно леченных больных, при рецидивах и рефракторных формах НХЛ низкой
степени злокачественности.
При этом несколько чаще (26%) зафиксировано наступление частичных ремиссий. Однако
достигнутые ПР (22%) стойкие и продолжительные (медиана - 9 мес+). Мабтера
эффективна при различных клинических проявлениях и разных морфологических
вариантах
зрелоклеточных
НХЛ.
Переносимость
препарата
удовлетворительная.
Возрастных ограничений нет. Отсутствует привычный спектр химиотерапевтической
токсичности, что делает возможным использование препарата в амбулаторных условиях.
Мабтеру следует шире использовать в практической работе российских онкологов, что
бесспорно приведет к улучшению результатов лечения НХЛ.
Литература.
1.Davis TA. Blood94 (Suppl. 1): 88 part 1, nov. 1999.
2. Ongol. revi 2001; 15 (З): 10-8.
3. Czuczman M., Blood 94 (Suppl. 1): 88, part 1, nov. 1999.
4. Coiffler B. ASCO 2001; 20 (part I): abs. 1131.
5.Auken R. ASCO 2001; 20 (part 2): abs. 2682.
6.Hegde U. ASCO 2001; 20 (part I): abs. 1218.
7. Harris N.L., Jaffe E.S., SteinH. et al Blood 1994; 84: 1361.
8. Schipp M.A. New Engl J Med 1993; 329: 987.