5. Методы получения органических галогенидов в химической
реклама
1 5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ГАЛОГЕНИДОВ В ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ БАВ 5.1. Общие сведения о процессах галогенирования. Значение процессов галогенирования в синтезе БАВ Галогенированием органических соединений называют введение атома галогена (Hal) в молекулу с образованием связи C-Hal. Методов галогенирования много. Целесообразность применения того или иного метода зависит как от природы галогена, так и от природы субстрата. Органические галогениды могут быть получены взаимодействием субстрата с галогеном (электрофильное замещение, радикальное замещение, присоединение галогена по кратным связям), а также с помощью реакций замены других функциональных групп на атом галогена или присоединения галогенводородов по кратным связям. Даже в одном методе условия проведения реакции в очень сильной степени зависят от природы вводимого галогена (фтор, хлор, бром, иод). Представление о многообразии методов получения органических галогенидов может дать приводимая ниже схема: Hal2, катализатор ArH ArHal (FeCl3, H2SO4, I2 и др.) Cl2 (Br2) ArH H2O, CH3COOH ArCl (ArBr) HalOH ArH ArHal H3O ClI ArH I2, [O] ArH RH RH Hal2, hv AHal, hv RH R2CO CoF3 D SF4 ArI ArI RHal RHal RF R2CF2 2 SF4 RCOOH R2C CR2 Hal2 R2C CR2 R2C(Hal) C(Hal)R2 Hal2, hv R CH CH2 R CH CH2 R CH CH2 R CH2CHO R2CO RCF3 Hal2 ROH Hal SOCl2 R CH2 CH2Br HOCl Hal2 R CH(OH) CH2Cl R CH(Hal)CHO R2CCl2 CH3 CH2COOH CH3CH2COOH R CH(Hal) CH3 HBr, hv PCl5 CH3CH2COOH R2C(Hal) C(Hal)R2 Cl2, H Cl2, hv PCl3 CH3CH(Cl)COOH CH2(Cl)CH2COOH CH3CH2COCl RHal ROH RCl Поскольку каждый из методов галогенирования применим к определенной группе субстратов, материал этой главы классифицирован в зависимости от химических свойств последних. Химические превращения органических галогенидов исключительно многообразны, в связи с чем они применяются для получения большого числа новых соединений в одну стадию. Это реакции нуклеофильной замены атома галогена, реакции образования металлорганических соединений, алкилирования и ацилирования алкил- и ацилгалогенидами и т.д. Высокая химическая активность органических галогенидов позволяет широко использовать их в качестве промежуточных продуктов при синтезе биологически активных соединений. 3 Все органические галогениды биологически активны, в частности, галогениды алифатического ряда обладают наркотическими свойствами, а арилгалогениды часто проявляют антимикробные свойства. В связи с этим, среди используемых в настоящее время в медицинской практике лекарственных веществ имеется значительное число галогенпроизводных (фторотан, хлороформ, метоксифлуран, трихлорэтилен, хлорэтилен, хлоралгидрат, бромизовал, аминазин, трифтазин, галоперидол, трифлуперидол, диазепам, индометацин, хлоракон, оксазил, катапресан, хлорпропамид, дииодтирозин, левомицетин, допан, фторурацил и т.д.). Практически во всех классах органических лекарственных соединений имеются высокоэффективные средства, в состав молекулы которых входит один или несколько атомов галогена. Увеличение числа атомов галогена в молекуле соединения, как правило, приводит к увеличению его токсичности. Биологическую активность галогензамещенных органических соединений связывают, с одной стороны, с их высокой растворимостью в жировых тканях и липидах и, с другой стороны, с высокой химической активностью (в частности, алкилирующей). 5.2. Галогенирование ароматических соединений 5.2.1. Основные сведения о механизме процесса Галогенирование аренов обычно протекает как реакция электрофильного замещения. В качестве катализаторов галогенирования в ядро используют протонные кислоты и кислоты Льюиса, которые способствуют образованию галоген-катиона или сильно поляризованной молекулы галогена. Наиболее вероятным реагентом при галогенировании является галогений ион или поляризованный комплекс, в котором атом галогена несет + заряд. Механизм образования этой активной частицы зависит от взятого катализатора и других условий проведения реакции. Наиболее распространенными катализаторами являются кислоты Льюиса (FeCl3 и др.), иод, концентрированная серная кислота. Наиболее распространенным является проведение реакции в присутствии галогенида железа (III), который, как правило, не вводят в готовом виде, а получают прямо в реакционной массе при добавлении в нее железа. Реакция проходит как гомогенно-каталитический процесс: Fe + Cl2 FeCl3 4 FeCl3 + Cl2 Cl + FeCl 4 Cl Cl Cl + Cl H -H Аналогично должен протекать катализ другими кислотами Льюиса, а также серной кислотой и иодом: H2SO4 + Cl2 I2 + Cl2 ClI ClI Cl + HSO4 + HCl Cl + I I + Cl2 ClI + Cl В последнем случае при использовании каталитических количеств йода идет хлорирование, так как образуется катион Сl, а при соотношениях близких к эквимолекулярным – йодирование, так как образуется I. Аналогичные процессы возможны также при каталитическом бромировании и йодировании. Однако достаточных оснований для утверждения, что I или Br являются основными галогенирующими реагентами нет. При использовании таких сильных кислот Льюиса, как AlBr3 равновесие AlBr 3 + Br2 AlBr 4 + Br смещено в сторону образования Br. Для менее активных катализаторов, как например FeBr3, следует предположить, что основной бромирующей частицей является поляризованный комплекс, а образование катиона Br идет в незначительной степени: + - Br2 + FeBr3 Br...Br...FeBr 3 Br + FeBr4 Это положение относится и к иодированию. Ароматические соединения, обладающие высокой реакционной способностью, амины, фенолы, полиалкилбензолы и т.п., могут галогенироваться и в отсутствие катализатора. Исследование хлорирования ароматических соединений молекулярным хлором в воде и в уксусной кислоте показало, что скорость процесса пропорциональна произведению концентраций субстрата и молекулярного хлора. Аналогично проходит бромирование молекулярным бромом в воде и в разбавленной уксусной кислоте. Эти результаты соответствуют схеме реакции: 5 ArH Cl2 Cl Cl Cl Ar ArCl Ar -H - Cl H H Бромирование в уксусной кислоте при высоких концентрациях брома протекает как реакция третьего порядка, что объясняют следующей схемой: Br Br Ar Br2 медл. - Br3 Br Ar -H ArBr H H Галогенирование ароматических соединений гипогалогенными кислотами в присутствии более сильных кислот проходит за счет образования катиона HalOH2 или галогений-катиона: H3O HalOH HalOH2 Hal + H 2O Скорость галогенирования при этом пропорциональна кислотности среды. Из реакций прямого галогенирования ароматического ядра практически используется хлорирование и бромирование. Прямое фторирование не используется вследствие очень высокой экзотермичности процесса. Иодирование же идет очень вяло и требует активации. Реакция иодирования обратима. Поэтому для сдвига равновесия в сторону образования целевого продукта иодирование часто проводят в присутствии окислителей, которые реагируют с выделяющимся иодистым водородом. Другая точка зрения состоит в том, что электрофильность молекулярного иода слишком мала и реакцию иодирования удается провести только в присутствии сильных окислителей, способных окислить молекулярный иод до I. Электрофильный характер иодирования подтверждается тем, что при использовании в качестве реагента монохлорида иода получаются продукты иодирования, а не хлорирования. 5.2.2. Влияние основных технологических параметров на процесс галогенирования Т е м п е р а т у р а оказывает значительное влияние на ход процесса галогенирования. При повышении температуры реакция существенно ускоряется и как следствие этого образуется большее количество полигалогензамещенных. Поэтому галогенирование в ядро предпочтительно вести при невысокой температуре (20-80°С). Изменение температуры процесса может привести к изменению ориентации 6 входящего атома галогена. Так, например, при хлорировании хлорбензола образуются орто- и пара-дихлорбензолы. Мета-изомера в обычных условиях образуется лишь 4-5%. При проведении этой же реакции в газовой фазе без катализатора при температуре 450-600°С образуется преимущественно мета-изомер. Пиридин, обладающий низкой реакционной способностью в реакциях электрофильного замещения, при 300°С бромируется в положение 3, а при 500°С – в положение 2. Причиной изменения ориентации при резком повышении температуры может быть переход от гетеролитического механизма к гомолитическому. Для таких активных соединений как амины, фенолы, нафталин, алкилбензолы типа мезитилена, хлорирование и бромирование идет слишком активно даже при отсутствии катализаторов. Даже в воде при комнатной температуре замещение в аминах не останавливается, пока все свободные орто- и пара-положения не будут заняты. В случае фенолов реакцию при низкой температуре удается остановить на стадии монозамещения. Хлор значительно более активен, чем бром. Бромирование фенолов можно провести исключительно в орто-положение при обработке бромом при (-70)°С в присутствии третбутиламина или триэтилендиамина для связывания выделяющегося HBr. Дизамещение в этих условиях дает 2,6-дибромфенол. Реакция хлорирования в ядро, как правило, протекает быстро и с выделением большого количества тепла (- DН298 = 120 кДж/моль). Для поддержания заданной температуры в большинстве случаев необходимо охлаждение реакционной массы. Тепловой эффект бромирования значительно меньше, в этих случаях часто необходим подогрев. Иодирование является реакцией эндотермической, а потому всегда идет с подводом энергии извне. К а т а л и з а т о р ы в процессах ароматического галогенирования, как уже указывалось, играют весьма важную роль, так как влияют не только на скорость, но и на направление процесса. Для проведения промышленного хлорирования чаще всего в качестве источника катализатора используют железо. Для проведения процесса достаточно 1% от веса хлорируемого соединения железных стружек или опилок. При использовании хлорида железа (III) это количество может быть уменьшено до 0,5%, а при применении в качестве катализатора иода – до 0,1%. В некоторых случаях удачный подбор катализатора может обеспечить высокую селективность процесса. Так, например, при бромировании хлорбензола в присутствии хлорида алюминия получается почти исключительно пара-изомер: 7 Cl Br2, AlCl3 Cl Br В тех случаях, когда в качестве катализатора используют ацетат таллия (III), многие субстраты бромируются с высокой селективностью в пара-положение, если в молекуле имеется о-, п-ориентирующий заместитель. В л и я н и е з а м е щ а ю щ и х г р у п п аналогично влиянию их в других реакциях электрофильного замещения в ароматическом ядре. По этому вопросу имеются многочисленные экспериментальные данные. В л и я н и е р а с т в о р и т е л я на скорость реакции удовлетворительно объясняется в рамках теории ХьюзаИнгольда. В тех случаях, когда активированный комплекс (переходное состояние) полярнее реагентов, полярные растворители предпочтительнее. Наоборот, в тех случаях, когда переходное состояние менее полярно, чем исходные реагенты, неполярные или малополярные растворители увеличивают скорость реакции. При выборе растворителя, кроме того, надо иметь в виду и чисто технологические соображения. Так, при галогенировании в водной среде или при наличии воды в реакционной массе выделяющийся в результате реакции галогенид водорода образует с водой соответствующую кислоту, что при отсутствии защиты от кислой коррозии приведет к быстрому износу оборудования. Следует учитывать также влияние растворителя на активацию галогена. 5.2.3. Особенности технологии процессов галогенирования Процесс галогенирования ароматических соединений можно разбить на следующие основные стадии: 1) подготовка агента; 2) подготовка галогенируемого сырья; 3) галогенирование; 4) обработка продуктов реакции; 5) утилизация и очистка отходящих газов. . 1. Хлорирование аренов в безводной среде. Подготовка хлора. Хлор, как правило, поступает на производство в баллонах, под давлением в жидком состоянии. Хлорные баллоны соединяют через коллектор с испарителем. Жидкий хлор попадает в теплообменник, испаряется и в газообразном состоянии осушается. В качестве осушающего агента используются концентрированная серная кислота. Подготовка жидкого сырья заключается в его осушке. С этой целью применяют безводный хлорид кальция, гидрок- 8 сиды натрия или калия. Хлорид кальция может поглощать влагу в количестве, равном своей массе, что соответствует образованию шестиводного гидрата CaCl2.6H2O. Загрузку хлорида кальция рассчитывают на поглощение 3050% влаги от его массы. Некоторые углеводороды осушают методом азеотропной отгонки воды. Хлорирование органических жидкостей проводят в аппаратах, называемых хлораторами или абсорберами, которые должны иметь: - развитую теплообменную поверхность для отвода тепла реакции; - устройство для диспергирования хлора в хлорируемой жидкости, (барботеры различных конструкций и турбинные мешалки, в том числе всасывающая мешалка). - защиту от кислой коррозии. - в том случае, когда в качестве катализатора используют железо, надо предусмотреть соответствующие устройства для размещения катализатора (полки, решетки и т.п.). Все это создает значительные трудности при конструировании хлораторов периодического действия. Хлорирование твердых веществ проводят в среде растворителя. Катализатор в этих случаях, как правило, не требуется, поскольку в качестве растворителей используют вещества, активирующие процесс. Реактор (хлоратор) для хлорирования твердых веществ в среде серной кислоты, представляет собой чугунный или стальной котел с рубашкой, снабженный турбинной мешалкой и кольцевым барботером. Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и очистке веществ, составляющих реакционную массу, получаемую в результате хлорирования. Как правило, для этого приходится пользоваться ректификацией смеси. Очистка отходящих газов заключается в выделении хлорируемого сырья из газовой смеси и последующей абсорбции хлористого водорода. При большом содержании органического вещества в отходящем газе его конденсируют в графитовых или эмалированных теплообменниках вследствие большой агрессивности среды (конденсационный метод). При малом содержании вещества в газе, его пары поглощаются растворителями (сорбционный метод). Хлорирование проводят в аппаратах, называемых хлораторами или абсорберами. Хлораторы для хлорирования в ядро должны иметь развитую теплообменную поверхность 9 для отвода тепла реакции, устройство для диспергирования хлора в хлорируемой жидкости, защиту от кислой коррозии. В том случае, когда в качестве катализатора используют железо, надо предусмотреть соответствующие устройства для размещения катализатора (полки, решетки и т.п.). Для диспергирования хлора в жидкости могут служить барботеры различных конструкций и турбинные мешалки (в том числе всасывающая мешалка). Все это создает значительные трудности при конструировании хлораторов периодического действия. Твердые вещества хлорируют в среде растворителя. Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и очистке веществ, составляющих реакционную массу, получаемую в результате хлорирования. Как правило, для этого приходится пользоваться ректификацией смеси. Очистка отходящих газов заключается в выделении хлорируемого сырья из газовой смеси и последующей абсорбции хлористого водорода. Поскольку тепловой эффект п р о ц е с с о в б р о м и р о в а н и я значительно меньше, чем процессов хлорирования, величина теплообменной поверхности реактора не лимитирует скорость ведения процесса. Для защиты от коррозии броматоры обычно эмалируют или снабжают никелевыми вкладышами (значительно реже). Бром является дефицитным сырьем. Улавливание выделяющегося в процессе реакции бромида водорода не является достаточной мерой для утилизации последнего, так как потребность в бромистоводородной кислоте меньше, чем потребность в броме. В связи с этим бромирование, как правило, ведут молекулярным бромом, а выделяющийся бромид водорода улавливают и регенерируют из него бром действием окислителей: 2 HBr + Cl2 2 HCl + Br 2 В некоторых случаях экономически целесообразно улавливание бромида водорода щелочными растворами и выделение из них товарного бромида натрия. Практический интерес представляет применение брома в виде газовой бромовоздушной смеси, жидкого брома или раствора брома в инертных растворителях. Технологически неудобной стадией при проведении процессов бромирования является загрузка брома, которую довольно трудно механизировать. О некоторых особенностях и о д и р о в а н и я уже говорилось на стр. . Процесс эндотермичен, а потому идет при подогреве реакционной массы. Обычно используют рас- 10 твор иода в органическом растворителе. В качестве окислителей используют окислы металлов, азотную кислоту, серный ангидрид и др.: HNO3 2 C6H6 + I2 + [O] 2 C6H5I + H2O 2 S + 2 I 2 + MgO 2 C6H6, 0°C I S + MgI2 + H2O I I CO O + 2 SO3 + 2 I2 CO CO O + H2SO4 + SO2 CO I I В химико-фармацевтической промышленности широко используется иодирование ароматических соединений хлоридом иода и его комплексом с хлоридом калия. Хлорид иода получают непосредственным взаимодействием хлора и иода. Однако в промышленности обычно используют значительно более дешевый комплекс IСl.KCl. Этот иодирующий агент получают при барботировании газообразного хлора через водный раствор иодистого калия и хлористого калия: 2 KI + Cl2 2 KCl + I2 I2 + Cl2 2 ICl Избыток хлора нежелателен, так как при этом возможно образование менее активного ICl3: ICl + Cl2 ICl3 Полученный иодирующий комплекс ICl.KCl является жидкостью зелено-желтого цвета, очень агрессивен и при работе с ним требует особых мер предосторожности. Хлорид иода или его комплекс с хлоридом калия достаточно часто используется в качестве иодирующего агента. Реакцию обычно проводят в водной кислой среде при умеренном нагревании. В качестве примеров можно указать промежуточные продукты в синтезах рентгеноконтрастных препаратов билигност, триомбраст и др.: I COOH COOH ICl.KCl, HCl 60°C NH2 I I NH2 11 COOH I ICl.KCl, HCl 60-70°C H2N NH2 H2N COOH I NH2 I Составной частью молекул многих лекарственных соединений являются гетероароматические ядра. Поэтому здесь будет уместно коротко описать поведение гетероароматических соединений в реакциях галогенирования. Пиридин и его замещенные проявляют весьма низкую активность в реакциях электрофильного замещения. Пробромировать пиридин удается лишь 66%-ным олеумом при 130°С или в паровой фазе при 300°С бромом на пемзе. Выход при этом составляет около 40%: Br Br , 65% олеум 2 N 130°C N SO3 N При более высокой температуре ориентация входящего галогена меняется (возможно, в связи с изменением механизма на радикальный): Br 300°C 50% Cl2 N 270°C 500°C N Cl N 48% 40% N Br Ацидофобные пятичленные гетероциклы чрезвычайно реакционноспособны и галогенируются в очень мягких условиях, Тиофен реагирует даже при (–30)°С: 12 Cl Cl Cl Cl S Cl Cl Cl2 Cl2 кат. I2 S 50°C Br2 H AcOH Br S 78% I2, Mg2O S 36% + Cl Cl C6H5, 0°C Cl H Cl + S Cl 14% H Cl H S Cl 13% I S 70% Фуран энергично реагирует с хлором и бромом при комнатной температуре, образуя полигалогензамещенные. Монозамещенные могут быть получены лишь при низких температурах: Br2 Cl2 + диоксан, Cl Cl Cl - 40°C Br O O O O 0°С 80% Считают, что в последнем случае бромирование идет комплексом дибромдиоксан. 5.3. Галогенирование алканов 5.3.1. Основные сведения о механизме процесса Галогенирование алканов, а также введение галогена в боковую цепь замещенных ароматических углеводородов проходит только по гомолитическому механизму. Процесс протекает аналогично хлорированию водорода и может инициироваться как термически, так и облучением светом с длиной волны ~ 360 нм. При хлорировании кинетические цепи могут содержать до 104 звеньев. При бромировании цепь значительно короче. Иодирование алканов иодом не идет. Прямое фторирование алканов практически не применяется вследствие очень высокой скорости и экзотермичности процеса. Реакция начинается с образования радикалов галогена. Первая стадия переноса цепи (эндотермический процесс) определяет скорость процесса. Вторая стадия единичного звена (экзотермический процесс) цепи состоит в атаке алкильным радикалом молекулы галогена, в результате чего образуется алкилгалогенид и регенерируется радикал галогена: 13 Hal 2 hv Hal . + CH4 CH3. + Hal2 2 Hal. HalH + CH 3. стадия переноса цепи CH3Hal + Hal . стадия единичного звена . Hal . + CH3Hal CH2Hal + HHal и т.д. Скорость реакции мало зависит от длины углеродной цепи и несколько увеличивается с ее ростом. Энергия активации мала. Расчет теплового эффекта процесса показывает, что спонтанный рост цели возможен для фторирования и хлорирования, поскольку эта величина для фторирования, хлорирования, бромирования и йодирования алканов составляет соответственно около 460, 105, 32, (-50) кДж/моль. Таким образом, прямое фторирование технически трудно осуществимо, хлорирование требует организации отвода тепла реакции, бромирование – подогрева реакционной массы, а йодирование – специального инициирования реакции. Связь между строением и реакционной способностью алканов в реакциях гомолитического галогенирования можно объяснить большей или меньшей стабильностью образующихся в процессе реакции радикалов. Экспериментально показана следующая последовательность снижения стабильности радикалов: . CH2 >> CH3 CH3 CH3 H C. > H C. > CH3 C. > H3C. CH3 CH3 H Основную роль здесь играет делокализация неспаренного электрона, которая более всего выражена в бензильном радикале. Препаративная ценность радикально-цепного галогенирования ограничена, так как селективность реакции невелика и во всех случаях образуется смесь моно- и полигалогензамещенных. Для получения монозамещенных процесс приходится вести в избытке углеводорода при малой глубине превращения. Этот недостаток можно в значительной мере устранить, если использовать специфические переносчики галогена (А-Hal). Отличие в механизме их действия состоит в том, что в лимитирующей стадии (отщепления Н) участвует не радикал Hal., а радикал-переносчик А.. A-Hal + R . R-Hal + A. A. + RH AH + R. Галогенирование с помощью переносчиков, как уже говорилось, является более селективным, чем 14 галогенирование молекулярными галогенами. Так, например, при взаимодействии толуола с хлористым сульфурилом бензотрихлорид не образуется, так как переносчиком цепи является не радикал хлора, а менее активный SO2Cl. радикал. Инициатором радикальной реакции может быть не только УФ-освещение или нагрев, но и перекись бензоила и др. химические реагенты: O CO O O CO C 2 O. 2 . + 2 CO2 . + SO2Cl2 . Cl + SO2Cl . SO2Cl + RH R. + HCl + SO2 . R. + SO2Cl2 R-Cl + SO2Cl и т.д. Сульфурилхлорид (SO2Cl2) является наиболее часто используемым реагентом для радикального хлорирования. Для бромирования широко применяют N-бромсукцинимид. В этом случае реакция инициируется малыми количествами радикала Br . . Как только он образуется, главные стадии роста цепи имеют вид: Br. + RH R. + HBr R. + Br2 RBr + Br. Молекулярный бром образуется в результате быстрой ионной реакции между N-БС и HBr, выделяющимся на первой стадии: O O N Br + HBr N H + Br 2 O O Таким образом, функция N-БС сводится к обеспечению образования брома в низкой стационарной концентрации. Имеется множество других переносчиков галогена, но во всех этих случаях необходим катализатор, инициирующий реакцию. Обычно это пероксид или УФ-облучение. Как уже указывалось, фторирование молекулярным фтором практически не используется вследствие слишком большой экзотермичности реакции. 15 Распространенным методом является использование четырехфтористой серы для фторирования кетонов и кислот. SF4 представляет собой бесцветный токсичный газ (т.кип. (–38)°С), хорошо растворимый в бензоле. В воде SF4 разлагается с выделением SO2. R R CF2 + SOF2 C O + SF4 R R R-COOH + 2 SF4 R-CF3 + 2 SOF2 + HF Особенности технологии гомолитического галогенирования Гомолитическое галогенирование одинаково хорошо идет в газовой и в жидкой фазе. При жидкофазном галогенировании необходимо учитывать полярность и поляризуемость растворителя. Радикальное галогенирование необходимо оберегать от ингибирующего действия примесей (например, кислорода, даже ничтожное количество его резко снижает квантовый выход), а также катализаторов гетеролитического галогенирования, например, железа. Процесс, как правило, проводят при температуре кипения реакционной массы (высококипящие углеводороды при 180°С), избыточное тепло отводится с парами кипящей жидкости, которая конденсируется в обратном холодильнике и стекает в реактор. Перемешивание реакционной массы происходит за счет кипения и барботирования хлора. Аппаратура должна быть изготовлена из освинцованной стали, эмалированного чугуна, кислотостойких неметаллических материалов или стекла. Хлоратором может служить колонна из освинцованной стали или керамики, заполненная керамической или стеклянной насадкой. Хлорируемое сырье из напорного бака через обогреваемый дозирующий бачок подается в верхнюю часть колонны. Хлор вводится противотоком снизу. Подачу галогена регулируют таким образом, чтобы он практически отсутствовал в отходящих газах. Хлорированная масса удаляется через гидрозатвор из нижней части колонны, а хлористый водород и пары субстрата поступают из верхней части колонны в обратный холодильник. Здесь пары жидкости конденсируются, и конденсат стекает в колонну. Твердые вещества галогенируют в среде растворителя. Для инициирования реакций галогенирования применяют световое излучение с большой энергией. Лучше всего использовать погружные ртутные или иные специальные лампы с УФ-излучением. 16 5.4. Галогенирование алкенов 5.4.1. Основные сведения о механизме процесса Хлор и бром реагируют с алкенами и циклоалкенами с образованием вицинальных дигалогеналканов. Реакция протекает по типу электрофильного присоединения и начинается с электрофильной атаки поляризованной молекулы галогена на -связь. R R R R C R R + C Hal Hal Hal Hal C C + Hal2 C C R R R R R R R R C Hal Hal C R R Вначале образуется -комплекс, в котором связывающая -МО алкена перекрывается с антисвязывающей -МО галогена. Большое влияние на процесс оказывают сольватация и способность атома галогена к образованию мостика, которая увеличивается в ряду: F < Cl < Br < I. Второй атом галогена присоединяется нуклеофильно таким образом, что из цис-алкена образуется рацемат оптически деятельного продукта (т.е. происходит трансприсоединение), а из транс-алкенов получается мезоформа. Стадией, лимитирующей общую скорость процесса, является электрофильное присоединение. Одним из доказательств этого является возможность изменения второй стадии при проведении бромирования в полярной среде при избытке активных анионов: NaCl, H2O CH2Br CH2Cl Br2 + CH2 CH2 NaI, H2O NaNO2, H2O CH2Br CH2I CH2Br CH2NO2 Электрофильное присоединение галогенводорода (гидрогалогенирование) к алкенам и циклоалкенам протекает обычно в соответствии с правилом Марковникова. Реакционная способность галогенводородов растет с увеличением силы кислот в ряду: HF < HCl < HBr < HI. Смысл правила 17 Марковникова в данном случае сводится к тому, что галогенводород электрофильно атакует алкен протоном. Из двух возможных вариантов карбкатиона H Br CH3 CH CH2 CH3 CH2 CH2Br (а) H CH3 CH CH2 Br CH3 CH CH2 CH3 CH CH3 (б) H Br более устойчивым должен быть катион "б", так как +Iэффект двух метильных групп значительно эффективнее гасит + заряд на центральном углероде, чем в случае "а". Поэтому катион "б" будет образовываться с меньшей энергией активации и большей скоростью, что и определит присоединение HBr в соответствии с правилом Марковникова. Гидрогалогенирование обычно проводят при низких температурах, пропуская HНal через алкен или его раствор в CH2Cl2. В присутствии пероксидов присоединение сухого бромистого водорода проходит против правила Марковникова, что связано с радикальным, а не гетеролитическим механизмом реакции в этом случае: R. + HBr RH + Br . . HBr . CH3-CH=CH2 + Br CH3-CH-CH2Br CH3-CH2-CH2Br - Br . Атом брома в этом случае предпочтительнее атакует положение 1, так как при этом образуется вторичный радикал (1-бром-пропил-2) более стабильный, чем первичный радикал (2-бромпропил-1). Гипогалогенные кислоты присоединяются к алкенам также по правилу Марковникова, образуя соответствующие галогенгидрины (положительной частью молекулы HOCl в этом случае является хлор): CH3 CH CH2 + HOCl CH3 CH CH2Cl OH Тот же результат может быть достигнут при действии галогена и воды на алкен: Cl + CH3 CH CH2 CH3 CH CH2 + Cl Cl Cl 18 H H Cl O OH CH3 CH CH2 + H2O CH3 CH CH2Cl CH3 CH CH2Cl + H Последний метод обычно лежит в основе промышленного синтеза галогенгидринов. Так, например, промышленный способ получения этиленхлоргидрина состоит в контролируемом пропускании хлора и этилена в воду. Для введения галогена в молекулу лекарственного соединения используется присоединение HHal по двойной связи: Средство для ингаляционного наркоза – циклопропан – может быть получено из бромистого аллила через 1,3дибромпропан или из хлористого аллила через 1-хлор-3бромпропан: HBr CH2 CH CH2Br BrCH2CH2CH2Br hv HBr BrCH2CH2CH2Cl hv Реакцию в этих случаях ведут в условиях гомолитического присоединения HBr. Активация в первом случае осуществляется перекисью бензоила и УФ-освещением. Во втором варианте достаточно добавление перекиси бензоила. CH2 CH CH2Cl 5.5. Галогенирование карбонильных соединений и карбоновых кислот 5.5.1. Галогенирование карбонильных соединений Под действием хлора, брома или йода альдегиды и кетоны галогенируются в -положение по отношению к карбонильной группе: 19 Hal2 CH C R H или OH O C C R HalO Под действием фтора эта реакция не идет. В качестве галогенирующих агентов применяют также сульфурилхлорид и N-бромсукцинимид. В случае несимметричных кетонов галогенированию в первую очередь подвергается группа СН, затем –СН2 и, в последнюю очередь, -СН3. Практически обычно получается смесь продуктов. В альдегидах иногда замещается атом водорода альдегидной группы. В условиях катализа основаниями одно -положение кетона галогенируется полностью, т.е. все атомы водорода при -углеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из групп является метил, имеет место галоформная реакция. В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить после замещения одного атома водорода на галоген, но при избытке реагента можно ввести и второй атом галогена, при этом второй атом галогена оказывается с той же стороны от карбонильной группы, что и первый. При синтезе эфедрина пропиофенон бромируют до бромпропиофенона: Br2 CO CH2CH3 CO CH(Br)CH3 Аналогичная адреналина: HO реакция COCH3 Br2 имеет HO место в синтезе COCH2Br HO HO Так же протекает процесс и в случае галогенирования алицилических карбонильных соединений, например, при бромировании камфоры: CH CH CH2 CHBr H2C H2C Br2 H3C C CH3 H3C C CH3 80-90°C C O C O H2C H2C C C CH3 CH3 20 Галоформная реакция – это реакция, при которой все водородные атомы при -углеродном атоме замещаются галогеном с последующим разрывом связи С-С и образованием галоформа. Реакция используется для синтеза хлороформа. Хлороформ получают из ацетона или этанола и хлорной извести. При этом спирт вначале окисляется до ацетальдегида, превращается в хлораль, и затем расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата кальция: CH2 CH2 OH ClO - Cl - H2O CH3 C O 3 ClO H - 3 OH CCl3 C O H OH CHCl3 + HCOO Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия. OH Cl3C CH OH хлоралгидрат Наиболее современным способом получения хлороформа является электролитический. Исходное сырье (спирт или ацетон) смешивают с раствором хлорида калия или натрия и подвергает электролизу. Образовавшийся хлорит натрия окисляет и галогенирует субстрат: NaCl Na катод NaOH + Cl анод Cl2 NaOCl + NaCl + H2O - Иодоформная проба на наличие группировок CH3CO и CH3CHOH – пример использования галоформной реакции в аналитических целях. Образовавшийся иодоформ обнаруживают по специфическому запаху. Реагентом служит раствор иода в щелочи, который одновременно окисляет первичные и вторичные спирты и иодирует карбонильные соединение: CH3 CH3 CI3 I2, OH R C OH R C O R C O RCOO + CHI3 H Хлороформ получается при взаимодействии ацетона или этанола с хлорной известью. При этом вначале протекает окисление до ацетальдегида, превращающегося далее в 21 хлораль, который расщепляется хлороформа и формиата кальция: CH2 CH2 OH ClO - Cl - H2O CH3 C гидроксидом O 3 ClO H - 3 OH CCl3 C кальция до O H OH CHCl3 + HCOO Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия. OH хлоралгидрат Cl3C CH OH 5.5.2. Галогенирование карбоновых кислот Водород -углеродного атома в карбоновых кислотах можно заместить на атом брома или хлора. С иодом и фтором эта реакция не идет. Если кислота содержит высокий процент енольной формы (например, малоновая), то условия проведения ее аналогичны -галогенированию карбонильных соединений. В других случаях следует использовать ацилгалогениды или использовать в качестве катализаторов хлориды и бромиды фосфора. PBr3 R CH2 COOH + Br2 R CH COOH Br Во многих случаях получение -галогенкарбоновых кислот ведут при действии хлора или брома в присутствии красного фосфора. Образующийся трихлорид фосфора превращает кислоту в ацилгалогенид. Последний более склонен к енолизации и реакция протекает по схеме: O PCl3 O OH R CH2 C R CH2 C R CH C OH Cl Cl O RCH2COOH O R CH C R CH C - HCl Cl - RCH2COCl OH Cl Cl В синтезе лекарственных веществ очень широко используются ацилгалогениды (галогенангидриды кислот). Для их получения чаще всего используют тионилхлорид: Cl2 22 R C OH R C Cl O + S O Cl - HCl O O S O O - SO2 R C Cl Cl Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. В качестве веществ, ускоряющих реакцию, применяют добавки йода, пиридина, хлористого цинка. Однако наиболее активным катализатором является диметилформамид. При взаимодействии диметилформамида и хлористого тионила образуется эффективный реагент – диметилформамидный хлорид: HC HCON(CH3)2 + SOCl2 N(CH3)2 + SO2 Cl Cl Это вещество можно выделить (т.пл. 138-142°С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе добавляя к хлористому тионилу около 10% диметилформамида. Применение хлористого тионила как хлорирующего агента удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются газообразные HCl и SO2. Выделение хлорангидрида, таким образом, сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки. В качестве примера можно привести получение хлорангидрида п-хлорфеноксиуксусной кислоты (производство ацефена): Cl Cl + SOCl 2 C5H5N OCH2COOH I O2N COOH O2N C6H5 CH + HCl + SO2 ДХЭ, D OCH2COCl II O2N SOCl2 COCl 100°C O2N COOH COOH SOCl2, ДМФА C H CH COCl 6 5 эфир COOH 23 Вместо тионилхлорида может быть использован пятиили треххлористый фосфор или хлорокись фосфора: PCl5 Cl (C6H5)2C(OH)COOH (C6H5)2C COCl толуол COOH COCl POCl3 N OH N OH Следует отметить, что хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Как правило, единственным методом очистки хлорангидридов является перегонка. 5.6. Галогенирование спиртов Одним из распространенных и удобных методов получения алкилгалогенидов является замена ОН-группы в спиртах на галоген, которая может быть осуществлена несколькими способами. Образование галогеналканов из спиртов и галогенводородов может протекать по следующим схемам: или: R-OH + H R-OH2 R + Hal R-OH2 R + H2O RHal SN1 механизм для вторичных и третичных спиртов + SN2 механизм для Hal + R-OH2 [Hal...R...OH 2] RHal + H2O первичных спиртов Этот метод пригоден для получения хлор-, бром- и иодалканов. Скорость реакции зависит от природы галогенводорода и строения спирта. Реакционная способность галогенводородов возрастает в ряду HCl < HBr < HI, а спиртов – в ряду первичный < вторичный < третичный. Если йодистый и бромистый водород реагируют легко, то хлористый водород с вторичными и особенно первичными спиртами реагируют очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для определения встряхивают в пробирке исследуемый спирт с раствором ZnCl2 в концентрированной HCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выпадает нерастворимый алкилгалогенид), вторичный – дает помутнение через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют. 24 В качестве катализаторов используют серную кислоту и хлорид цинка. В некоторых случаях необходимо создать более высокую концентрацию хлористого водорода путем насыщения спирта газообразным HCl или даже проводить реакцию под давлением при повышенной температуре. Прибавление безводного хлорида цинка повышает реакционную способность как спирта, так и соляной кислоты. Йодистый водород может действовать как восстановитель на йодистый алкил. Поэтому для получения алкилйодидов лучше исходить из спирта, йода и красного фосфора: D R-OH + P + I 2 RI + H3PO4 Для получения йодидов из соответствующих спиртов можно использовать концентрированную HI. Обычная методика состоит в добавлении спирта к избытку кислоты с медленной последующей перегонкой смеси. Можно также перейти от хлорида или бромида к йодиду по реакции Финкельштейна. Например: NaI ClCH2(CH2)10CH2Cl метилэтилкетон ICH2(CH2)10CH2I Общая методика получения бромидов из первичных спиртов заключается в том, что спирт (первичный) смешивают на холоду с концентрированной серной кислотой и 48%-ой бромисто-водородной кислотой и доводят смесь до кипения. Аналогичное бромирование вторичных и третичных спиртов осуществляют без добавления серной кислоты, чтобы избежать побочных реакций. Другая методика состоит в том, что спирт нагревают с безводным бромистым водородом. Другим способом превращения спиртов в алкилгалогениды является взаимодействие с галогенидами фосфора. Получение алкилгалогенидов указанным способом является не менее распространенным методом, чем непосредственное взаимодействие с галогенводородными кислотами. Проведение реакции с добавлением связывающих кислоту веществ (например, пиридина), значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок). При замене –ОН группы в ароматических и гетероароматических соединениях часто используют хлорокись фосфора, которую берут в избытке. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера. В качестве примера можно привести одну из стадий получения аминохинолина: 25 OH Cl POCl3 Cl N CH3 Cl N CH3 Еще более распространенным в химикофармацевтической промышленности методом замены ОНгруппы на хлор является взаимодействие гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом, Эта реакция очень часто используется в синтезе лекарственных веществ. Cl (CH3)2NCH2CH2CH2OH (CH3)2NCH2CH2CH2Cl толуол, 98-116°С, H хлорбензол сух. SOCl2 Особенности техники безопасности при проведении процессов галогенирования Органические галогениды и галогенирующие агенты являются токсичными веществами. С увеличением числа атомов галогена в молекуле целевого продукта, токсичность повышается. Они могут обладать наркотическими свойствами, местным раздражающим действием, вызвать экзему и другие кожные заболевания. Аллил- и бензилгалогениды сильно раздражают дыхательные пути и глаза. Исходные соединения часто являются взрыво- и пожароопасными веществами. В связи с этим необходимо уделять большое внимание соблюдению технологии процесса, системе контроля и автоматизации технологических операций, герметизации оборудования и механизации всех ручных операций. Отделения хлорирования и бромирования, а также каждый аппарат на стадии хлорирования должны быть оборудованы приточно-вытяжной, местной и аварийной вентиляцией. Выделяющиеся пары и газы должны направляться в систему улавливания. По окончании галогенирования реакционная масса должна быть продута воздухом (в случае огневзрывоопасной среды – азотом) через систему улавливания соответствующих вредных паров и газов. При розливе хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой или известью, а затем смыта водой. При розливе брома производят постепенную дегазацию 20%ным водным раствором сульфита натрия, пары брома дегазируются распылением 2-5%-ного раствора 26 кальцинированной соды с последующим тщательным проветриванием помещения. Устройство и расположение складов жидкого хлора должны соответствовать "Правилам безопасности для производства хлора". При проведении работ по галогенированию следует руководствоваться "Правилами безопасности для производств медицинской промышленности".
