Еникеева Гузель Радиковна
реклама
На правах рукописи Еникеева Гузель Радиковна «Взаимосвязь гипертрофии миокарда левого желудочка больных гипертонической болезнью с особенностями обмена соединительной ткани и пути медикаментозной коррекции» 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва -2010 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович доктор медицинских наук, профессор Струтынский Андрей Владиславович Ведущая организация – ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Защита состоится 15 июня 2010 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Автореферат разослан 12 мая 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность исследования Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из наиболее значимых социальных и медицинских проблем в связи с высокой популяционной частотой, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения (Остроумова О.Д., 2002, Оганов Р.Г., 2003, Кобалава Ж.Д., 2007). По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 25 до 55% и увеличивается с возрастом (Преображенский Д.В., 2006). По данным группы экспертов секции атеросклероза ВНОК (2005), ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 млн. человек. Причинами смерти являются как острые сердечно-сосудистые катастрофы, нарушения ритма и проводимости сердца, так и хроническая сердечная недостаточность. Исследования последних лет показали, что прогноз при гипертонической болезни (ГБ) во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов – «мишеней» и в первую очередь сердца (Оганов Р.Г. 1997 г.; Staessen J.A. и соав. 1999 г.). Такое поражение сердца включает в себя гипертрофию и фиброз, морфологически проявляющиеся изменениями геометрии и массы миокарда, а также увеличением содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани (Саркисов Д.С. и соав. 1966г; Cosin I. и соав. 1992г). Гипертрофия проявлением у левого больных желудочка с (ГЛЖ) является сердечно-сосудистой важнейшим патологией и доклиническим имеет большое прогностическое значение в отношении развития инфаркта миокарда, инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистых причин. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что регресс гипертензивной ГЛЖ приводит к улучшению прогноза (Devereux R.B., Dahlof B.и соав. 2009 г.). Поэтому предотвращение или обратное развитие гипертензивной ГЛЖ обычно рассматривают как одну из желаемых целей терапии, несмотря на то, что целесообразность этого окончательно не подтверждена. Хотя было выполнено большое количество клинических исследований, остается известная доля неопределенности в том, как же лучше уменьшить гипертензивную ГЛЖ. Не совсем ясными остаются на сегодняшний день патогенетические механизмы миокардиофиброза в развитии ГЛЖ, нет четких рекомендаций по медикаментозной коррекции этих изменений. При оценке эффективности терапии ГБ крайне важно оценивать состояние массы миокарда ЛЖ и ее изменения, которые могут быть обусловлены уменьшением выраженности фиброзных изменений или уменьшением размеров миоцитов с увеличением относительного содержания коллагена, жесткости миокарда, ведущих впоследствии к снижению сократительной функции сердца. Таким образом, представляет большой интерес изучение взаимосвязи метаболизма соединительной ткани с показателями гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, а также влияние препаратов различных групп на выраженность фиброзных процессов у больных ГБ. Цель исследования Изучение значения нарушений обмена соединительной ткани и изменения уровня ростовых нейрогуморальных факторов в ремоделировании левого желудочка у больных ГБ и оценка возможности медикаментозной коррекции этих нарушений. Задачи исследования: 1. Провести сравнительный анализ метаболизма коллагеновых белков у больных ГБ с ГЛЖ и здоровых путем определения суточной оксипролинурии; 2. Оценить взаимосвязь уровня гуморальных факторов (TGF-β1, ангиопоэтин-1, интерлейкин-6) со структурно-функциональными изменениями сердца (толщиной стенок левого желудочка, массой миокарда левого желудочка) и состоянием обмена коллагеновых белков; 3. Изучить уровень экспрессии TGF-βR1 и VЕGR3 у больных ГБ с ГЛЖ и здоровых лиц, определить их связь со степенью морфологических изменений в миокарде; 4. Выполнить сравнительный анализ регрессии гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью в различных группах лечения; 5. Провести сравнительную оценку влияния различных комбинаций препаратов («лозартан + амлодипин + аторвастатин», «лозартан + амлодипин», «лизиноприл + бисопролол») на показатели суточного колебания АД, обмен коллагеновых белков и гуморальные факторы, участвующие в патогенезе гипертрофии ЛЖ у больных ГБ. Научная новизна Впервые изучено наличие связи метаболизма соединительной ткани миокарда с развитием гипертрофии сердца при гипертонической болезни. Установлено, что у больных ГБ с ГЛЖ биологический оборот коллагена смещен в сторону активного фибриллогенеза. Впервые изучена взаимосвязь уровня ростовых факторов, провоспалительного цитокина интерлейкина-6 и процессов ремоделирования ЛЖ (гипертрофии и миокардиофиброза) у больных ГБ. Показано, что у больных ГБ с ГЛЖ определяется более высокое содержание ростовых нейрогуморальных факторов и интерлейкина-6, чем у здоровых людей и эти показатели имеют положительную корреляционную взаимосвязь с толщиной стенок ЛЖ, индексом массы миокарда ЛЖ, показателями диастолической дисфункции ЛЖ и уровнем оксипролинурии. Впервые проведено сравнительное изучение экспрессии рецепторов факторов роста TGFβR1 и VEGF-R3 в срезах миокарда больных ГБ и здоровых людей. Обнаружено, что среди больных ГБ с ГЛЖ степень развития кардиосклероза и уровень экспрессии TGFβR1 оказался достоверно выше, чем в группе контроля. Определена возможность коррекции степени фиброзных изменений миокарда у больных ГБ с гипертрофией левого желудочка аторвастатином и блокатором рецепторов А II лозартаном. Данная терапия приводит к уравновешиванию процессов синтеза и распада коллагена, снижению уровня гуморальных факторов, участвующих в патогенезе ремоделирования ЛЖ у больных ГБ. Установлено, что комбинированная терапия лозартаном и аторвастатином, в отличие от комбинации лизиноприла и бисопролола, эффективнее влияет на регрессию ГЛЖ и показатели суточного мониторирования АД – вызывает более выраженное снижение величины утреннего подъема АД, трансформацию в более благоприятный тип суточного профиля АД. Практическая значимость На основании результатов проведенных исследований определена взаимосвязь неблагоприятных изменений в состоянии обмена коллагеновых белков и гуморальном статусе у больных ГБ с процессами ремоделирования и фиброзирования миокарда левого желудочка и возможность медикаментозной коррекции этих нарушений. Определено преимущество гипотензивной терапии больных ГБ с гипертрофией левого желудочка препаратами из группы блокаторов АТ1–рецепторов перед препаратами из группы ИАПФ. Определена целесообразность дополнения гипотензивной терапии аторвастатином. Положения, выносимые на защиту: 1. ГЛЖ у больных гипертонической болезнью характеризуется гипертрофией кардиомиоцитов и диффузным миокардиофиброзом различной степени выраженности. 2. В ремоделировании сердца у больных ГБ важная роль принадлежит ростовым нейрогуморальным факторам (циркулирующему β1-трансформирующему фактору роста и ангиопоэтину-1), а также провоспалительному цитокину интерлейкину-6. 3. Фиброз миокарда является одним из определяющих морфологических субстратов процесса ремоделирования сердца у больных ГБ, что отражается в нарушении процесса обмена коллагеновых белков. 4. Терапия больных ГБ с ГЛЖ должна не только вести к стабильному снижению артериального давления, но и тормозить процессы ремоделирования ЛЖ, т.е. воздействовать на избыточную нейрогормональную стимуляцию и механизмы обмена соединительной ткани в миокарде. Внедрение результатов исследования Результаты исследования применяются в работе 1 и 2 кардиологических отделений (160 коек), 1 и 2 поликлинических отделений МУ «ГКБ №13» ГО г. Уфа республики Башкортостан. Прочитаны 16 лекций в поликлиниках города Уфы, где были доложены результаты исследования и даны рекомендации по лечению данной категории пациентов. Апробация диссертации Материалы диссертационной работы представлены на совместной научно- практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО «Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава», кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава», кафедры скорой медицинской помощи ГОУ ВПО «Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Росздрава» и сотрудников отделений ГКБ №4 г. Москвы 12 февраля 2010 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); III конгрессе (IX конференция) "СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ'2008" (Москва, 2008); Европейском обществе кардиологов (Вена, 2007). Публикации По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы. Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, который содержит 14 отечественных и 125 зарубежных источников. Работа изложена на 113 листах компьютерного набора, иллюстрирована 20 таблицами и 21 рисунком. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных В ходе исследования нами было обследовано 210 пациентов, которые поступили в 1 и 2 кардиологические отделения МУ «ГКБ №13» ГО г. Уфа с диагнозом – гипертоническая болезнь 2 стадии, 2 и 3 степени повышения АД, гипертрофия левого желудочка. Причиной поступления этих больных в стационар явился неосложненный гипертонический криз, развившийся в связи с неэффективностью предшествующей гипотензивной терапии. Из обследованных 210 пациентов на основании результатов анализа суточного мониторирования АД (СМАД) нами были отобраны 76 пациентов с наиболее неблагоприятными типами суточных кривых АД: «non-dipper» и «night-peaker». Средний возраст больных составил 51,2±4,2 лет. У всех 76 пациентов предшествующая терапия заключалась в регулярном приеме ингибиторов АПФ (эналаприла в средней дозе 20 мг/сут, лизиноприла 20 мг/сут), β-блокаторов (метопролола в средней дозе 50 мг/сут, бисопролола 10 мг/сут), гидрохлортиазида в средней дозе 12,5 мг/сут. 76 отобранных пациентов были разделены на 2 группы: 52 человека, которым сменили гипотензивную терапию на лозартан и амлодипин и 24 человека остались на лечении ингибиторами АПФ и β-блокаторами (лизиноприл 20 мг/сут и бисопролол от 5 до 10 мг/сут). Группа больных (52 чел), которым сменили гипотензивную терапию, в свою очередь, методом случайных чисел была разделена на 2 группы по 26 человек: в первой группе к гипотензивной терапии лозартаном 50 мг/сут и амлодипином от 5 до 10 мг/сут присоединили аторвастатин 20 мг/сут, а вторая группа принимала только гипотензивную терапию. В группах исследования, где не были назначены статины, лицам с повышенным уровнем холестерина была рекомендована жесткая гиполипидемическая диета. На рисунке 1 представлен дизайн нашего исследования. n=26 лозартан + амлодипин + аторвастатин 50 мг/с 5-10мг/с 20мг/с ИАПФ + ГТЗ ИАПФ +блок n=24 лизиноприл + бисопролол + диета 20 мг/с 5-10мг/с 2 группа 180 дней n=26 лозартан + амлодипин + аторвастатин 50 мг/с 5-10мг/с диета 1 группа 90 дней Исходный уровень n=76 3 группа Рисунок 1. Дизайн исследования Стандартизация показателей проводилась на группе контроля из 27 практически здоровых человек без признаков сердечно-сосудистых заболеваний, отобранных во время диспансеризации работников завода ОАО «УМПО» г. Уфы. Критерии исключения: возраст старше 60 лет, лица, страдающие сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, ишемической болезнью сердца, перенесшие мозговой инсульт, лица, имеющие противопоказания для назначения лозартана, амлодипина и аторвастатина. Методы исследования Клиническое состояние больных определялось исходно, в динамике через 90 дней и 180 дней с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое и лабораторно-инструментальное обследование). Всем больным были проведены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови (холестерин, глюкоза, общий белок, билирубин, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин) по стандартным методикам в клинической лаборатории МУ «ГКБ №13». Общеклинические методы исследования проводились в начале исследования, через 90 и 180 дней лечения пациентов. Всем больным проводилось суточное мониторирование АД с помощью портативной системы ТМ-2421 (AND, Япония) в начале исследования, через 90 и 180 дней лечения. Мониторирование проводилось с интервалом 15 мин днем и 30 мин ночью, в течение 2426 ч, с исключением из анализа установочных измерений. Также всем больным в начале исследования проводилось суточное мониторирование ЭКГ аппаратом «Инкарт» Кардиотехника 4000 (Россия). В начале исследования, через 90 и 180 дней лечения всем больным была проведена эхокардиография на аппарате «Vingmed-5» (Норвегия). Исследование осуществлялось в режимах М-, В- и импульсноволновом допплеровском, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ, датчиком 3,5 Мгц. Визуализация структур сердца производилась из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям в положении пациента на левом боку или спине. Масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по формуле Devereux и Reinchek и индексировалась к площади поверхности тела. Оценка диастолической функции левого желудочка проводилась с помощью исследования доплеровского трансмитрального потока. Определяли: максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е), м/с; максимальная скорость потока атриального наполнения (А), м/с; отношение Е/А, усл.ед.; время изоволюмического расслабления (IVRT), мс; время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT), мс. Уровень ангиопоэтина-1 и TGF-β1 определялся иммуноферментным анализом с помощью оригинальных наборов для иммуноферментного анализа «Bender Medsystems» (Австрия) и «R&D» (Германия). Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови определялся также методом ИФА наборами реагентов «ProCon IL-6» (ООО «Протеиновый контур» С. –Петербург) на иммуноферментном анализаторе «Labsystems Multiskan MS» (Финляндия) в клинической лаборатории «ГКБ №13» г. Уфы. Также 3-х кратно производился сбор пациентами суточной мочи для определения уровня свободного гидроксипролина (СГОП) и петидсвязанного гидроксипролина (ПСГОП). Для оценки состояния обмена коллагеновых белков в суточной моче использован метод, предложенный R.E.Neuman и M.A.Logan (1950) и модифицированный П.Н. Шараевым (2004). Анализ проведен на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики факультета повышения квалификации и последипломной подготовки Ижевской Государственной Медицинской Академии (Республика Удмуртия). Иммуногистохимическое исследование срезов миокарда выполнено на базе патологоанатомического отделения ГКБ №1 г. Магнитогорск. Для гистологического исследования было отобрано 27 образцов аутопсийного материала умерших мужчин и женщин в возрасте от 20 до 60 лет, больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка, умерших в результате несчастных случаев. В качестве контроля взяты образцы от 16 погибших людей без признаков сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами, включенными в исследование. После окраски гематоксилином, эозином и пикрофуксином проводили полуколичественную оценку по специальным шкалам. Для изучения экспрессии рецептора 1 типа TGF-β, рецептора 3 типа VEGF и тропонина С в ходе иммуногистохимического исследования были использованы моноклональные мышиные анти-человеческие антитела (NovoCastra), афинносвязывающиеся с рецепторами к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF-R3), с рецепторами к трансформирующему фактору роста (TGFβ-R1) и тропонину С. Для полуколичественного анализа результатов реакций был использован визуальносинкретический метод оценки экспрессии по интенсивности проявления DAB-метки. Статистическая обработка с использованием методов сравнительной статистики и однофакторного анализа проводилась с помощью программного пакета Statistica 6,0 (StatSoft Inc., США). Для сравнения двух независимых групп применялся критерий Манна-Уитни. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (ИР, 25%, 75%) при неправильном распределении признаков и в виде средней (М) и стандартного отклонения (SD) – при правильном распределении. За статистически значимые принимались отличия на уровне р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика артериального давления При проведении суточного мониторировании АД нами оценивались показатели: среднее систолическое АД дневное, среднее систолическое АД ночное, оценивался суточный профиль АД, для изучения утренней динамики АД определялась величина утреннего подъема АД (ВУП). В таблице 1 представлены исходные показатели СМАД в трех группах больных ГБ с ГЛЖ. Таблица 1 Исходные показатели СМАД в группах больных ГБ с ГЛЖ (при поступлении в стационар) показатель, М ± SD САД день, мм.рт.ст. САД ночь, мм.рт.ст. ВУП САД 100-135 1 группа (n=26) 169,7 ± 12,6 2 группа (n=26) 165,3 ±14,9 3 группа (n=24) 167,4 ± 11,2 91-120 164,6 ± 10,9 159,5 ± 12,7 161,2 ± 13,4 <56 48,72 ± 17,9 47,43 ± 19,6 48,12 ± 20,3 норма За время стационарного лечения (средний койко-день составил 12) у всех больных были достигнуты целевые значения АД (<140/90мм рт.ст). Спустя 90 и 180 дней лечения во всех трех группах целевые значения АД сохранялись. Как было отмечено ранее, все 76 пациентов имели нарушения суточного профиля САД и относились либо к «non-dipper», либо к «night-peaker» типам нарушения. Частота исходных по типов нарушения суточного профиля САД в группах лечения представлена на рисунке 2. 60% 50% 40% % лиц 30% 43% 57% 45% 55% 47% 53% night-peaker non-dipper 20% 10% 0% 1группа 2 группа 3 группа Рисунок 2. Исходное соотношения типов нарушения суточного профиля САД в группах больных Через 90 дней нами отмечено изменение соотношения различных типов нарушения суточного профиля САД в группах больных. В первой группе отмечено увеличение количества пациентов с нарушением по типу «non-dipper» (с 57% до 69%) и уменьшение пациентов с нарушением по типу «night-peaker» (с 43% до 31%). Во второй группе отмечена та же закономерность, однако цифры перехода в более благоприятный тип нарушения суточного профиля АД скромнее, чем в 1 группе: «non-dipper» - с 55% до 64%, «night-peaker» - с 45% до 36%. В 3 группе это соотношение практически не изменилось. Через 180 дней отмечено более существенное изменение типов суточного профиля САД в группах больных. В 1 и во 2 группах лечения отмечено появление благоприятного типа суточной кривой АД – «dipper» (в первой группе 52%, во второй группе 44%), а также отмечено еще большее уменьшение представителей типа «night-peaker». Отсутствие изменений типов нарушения суточного профиля САД в 3 группе как через 90, так и через 180 дней лечения говорит о преимуществе терапии лозартаном, амлодипином и аторвастатином в отличие от терапии лизиноприлом и бисопрололом. На рисунке 3 представлено изменение соотношения типов нарушения суточного профиля САД в группах больных через 180 дней лечения. 60% 50% 40% 52% 44% % лиц 30% 46% 54% night-peaker non-dipper dipper 20% 36% 10% 17% 31% 20% 0% 1 группа 2 группа 3 группа Рисунок 3. Изменения соотношения типов нарушения суточного профиля САД в группах больных ГБ в результате 180-дневного лечения В ходе СМАД определялся также показатель величины утреннего подъема АД (ВУП), который имеет большое прогностическое значение. Исходно повышенные цифры ВУП отмечались в 32% случаев в 1 группе, 27% во второй группе и в 26% в третьей группе. На фоне лечения нами отмечено достоверное снижение (р<0,05) количества пациентов с повышенными цифрами ВУП в первой и во второй группах лечения, причем в первой группе это снижение было более выражено (р<0,05). А в третьей группе показатель ВУП достоверно не изменился. Подводя итог вышеуказанным данным, хотелось бы отметить, что комбинированная терапия в первой группе (лозартан + амлодипин + аторвастатин) является более эффективной в плане коррекции параметров СМАД: отмечены более благоприятные изменения суточных кривых АД, уменьшилось количество эпизодов утреннего повышения АД, чем гипотензивная терапия без аторвастатина и, тем более, чем лечение больных ГБ с ГЛЖ лизиноприлом и бисопрололом. Динамика уровня холестерина При оценке уровня холестерина вывлена гиперхолестеринемия у 51 больного, что составляет 67% от общего числа больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка. На фоне лечения в 1 и 2 группах выявлено достоверное снижение уровня холестерина (р<0,05) в результате лечения через 90 и 180 дней. В третьей группе и группе контроля достоверно значимых изменений уровня холестерина через 90 и 180 дней не произошло. Оценка регрессии гипертрофии левого желудочка на фоне лечения Анализ результатов ЭхоКГ через 90 дней лечения показал, что индекс массы миокарда имел тенденцию к уменьшению (статистически недостоверную) в 1 и во 2 группах (р=0,60). В таблице 2 представлены морфометрические данные ЛЖ по результатам ЭхоКГ. Таблица 2 Динамика морфометрических показателей левого желудочка на фоне лечения у больных ГБ с ГЛЖ Показатели 1 гр исходные данные 1,49 ± 0,10 через 90 дней через 180 дней 1,46 ± 0,11 1,32 ± 0,09* ТМЖП, 2 гр 1,48 ± 0,06 1,46 ± 0,10 1,40 ± 0,11* (см) 3 гр 1,43 ± 0,19 1,42 ± 0,08 1,40 ± 0,17 контроль 1,06 ± 0,09 1,06 ± 0,10 1,06 ± 0,09 1 гр 1,42 ± 0,12 1,39 ± 0,14 1,31 ± 0,12* ТЗСЛЖ 2 гр 1,46 ± 0,06 1,41 ± 0,11 1,38 ± 0,10* (см) 3 гр 1,45 ± 0,11 1,44 ± 0,09 1,43 ± 0,07 контроль 1,05 ± 0,11 1,06 ± 0,07 1,06 ± 0,10 1 гр 141,40 ± 7,7 139,92 ± 8,12 127,19 ± 8,69* ИММ, 2 гр 142,12 ± 9,4 141,08 ± 7,94 134,24 ± 5,97* (г/м2) 3 гр 139,98 ± 8,1 139,26 ± 9,09 137,91 ± 8,65 контроль 110,10 ± 6,8 110,22 ± 7,11 110,18 ± 7,39 * p<0,05 по сравнению с исходными значениями Через 180 дней индекс массы миокарда достоверно уменьшился в 1 и 2 группах лечения (р<0,05). В третьей группе достоверно значимых различий показателя ИММ через 90 и 180 дней лечения обнаружено не было. Та же тенденция наблюдается в регрессии ТМЖП и ТЗСЛЖ. Через 90 дней отмечено недостоверное уменьшение толщины стенок ЛЖ в 1 и 2 группах лечения (р=0,81). Через 180 дней отмечена достоверная регрессия ТМЖП и ТЗСЛЖ в 1 и 2 группах по сравнению с исходными данными (р<0,05). В 3 группе и группе контроля значимой динамики показателей толщины ЛЖ за время лечения не наблюдалось. В 1 группе отмечалось более значительное (чем во 2 группе, не получавшей аторвастатин) уменьшение показателей толщины ЛЖ: ТЗСЛЖ в 1 группе уменьшилась на 7,8% в результате 6-и месяцев лечения, а во 2 группе на 5,4% (р<0,05 ), ТМЖП в 1 группе уменьшилась на 11,4 %, а во 2 группе всего на 5,4 % (р<0,05), ИММЛЖ уменьшился в 1 группе на 10,1%, во 2 группе на 5,6 % (р<0,05). Это свидетельствует о положительном влиянии аторвастатина на регрессию ГЛЖ у больных ГБ. Влияние лечения на диастолическую функцию миокарда ЛЖ При изучении показателей диастолической функции левого желудочка установлено, что соотношение Е/А в группах больных ГБ с ГЛЖ (в 1, 2 и 3 группах) было достоверно более низким по сравнению с контрольной группой (для всех трех групп р<0,001). Через 180 дней лечения наблюдается достоверное повышение соотношения Е/А в 1 и 2 группах лечения (р<0,001), причем более значительное повышение соотношения Е/А наблюдалось в 1 группе (Е/А через 180 дней в 1 гр. - 1,25 ± 0,08 у.е., а во 2 гр. – 1,04 ± 0,07 у.е.). Время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (DТ) было увеличено в 1 группе на 12,8%, во 2 группе на 13,7%, а 3 группе на 13,5% по сравнению с группой контроля (p<0,001 для всех трех групп). После 180 дней лечения отмечалось достоверное снижение DТ в 1 и 2 группах больных (p<0,001 для обеих групп). Однако более значительное снижение DТ произошло в 1 группе (с 199,12±12,36 мс до 178,4 ± 4,07 мс, p<0,001). При исследовании времени изоволюмического расслабления левого желудочка (IVRT) было установлено его увеличение у больных 1, 2 и 3 групп на 27,6% , 27,9% и 27,4% соответственно по сравнению с контрольной группой (p<0,001 для всех трех групп). Через 90 дней лечения ни в одной группе не было значимых изменений показателя IVRT. После 180 дней лечения отмечено достоверное снижение показателя IVRT в 1 и 2 группах (p<0,001). В 3 группе и группе контроля достоверных изменений показателей диастолической дисфункции в результате 90 и 180 дней лечения отмечено не было. Анализ результатов после 6 месяцев лечения продемонстрировал достоверное уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ (увеличение отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ Е/А, снижение времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка, снижение времени изоволюмического расслабления ЛЖ) в 1 и 2 группах лечения по сравнению с 3 группой. Это подтверждает положительную роль лозартана в регрессии гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Хотелось бы отметить, что улучшение диастолической функции левого желудочка было более выражено в 1 группе, в которой на фоне гипотензивной терапии лозартаном больные принимали аторвастатин, по сравнению с группой, в которой больные принимали только лозартан. Эти результаты демонстрируют положительную роль статинов в процессах регрессии гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Оценка метаболизма соединительной ткани у больных ГБ с ГЛЖ Для оценки метаболизма соединительной ткани изучалось содержание в суточной моче различных фракций оксипролина – основной аминокислоты, содержащейся в коллагене. Полученные данные выявили увеличение содержания ПСГОП в суточной моче больных ГБ и ГЛЖ, включенных в 1,2 и 3 группы исследования по сравнению с контрольной группой (для 1,2 и 3 групп р<0,001). В таблице 3 представлены показатели обмена коллагеновых белков. Таблица 3 Показатели состояния обмена соединительной ткани у больных ГБ до и после лечения в сравнении с группой контроля Показатели СГОП, 1 гр. исходные данные 11,65 ± 2,94 мкмоль/л 2 гр. 11,68 ± 2,87 11,67 ± 2,65 11,57 ± 2,93 3 гр. 11,26 ± 3,01 11,49 ± 3,09 11,45 ± 2,04 контроль 12,14 ± 2,61 12,11 ± 2,05 11,96 ± 2,72 1 гр. 336,46 ±114,00 327,21 ± 61,39 180,50 ±71,07** 2 гр. 271,68 ±70,67 260,85 ± 60,07 248,12 ± 69,56* 3 гр. 296,23 ± 45,81 299,16 ± 71,03 293,46 ± 66,54 ПСГОП, мкмоль/л через 90 дней лечения 11,78 ± 2,90 через 180 дней лечения 11,76 ± 3,04 контроль 154,19 ± 46,58 150,97 ± 52,68 151,00 ± 45,36 1 гр. 31,26 ± 15,18 26,93 ± 11,12 16,56 ± 8,79** ПСГОП/ 2 гр. 24,24 ± 8,19 22,35 ± 9,41 22,91 ± 8,43* СГОП 3 гр. 26,30 ± 11,32 26,04 ± 7,99 25,6 ± 9,02 контроль 12,96 ± 3,53 12,47 ± 10,13 12,96 ± 3,64 ** p<0,001, * р<0,05 по сравнению с исходными значениями Через 90 дней лечения отмечается тенденция к снижению уровня ПСГОП и соотношения ПСГОП/СГОП в 1 и 2 группах больных (статистически недостоверная). После 180 дней лечения в 1 и 2 группах больных отмечено достоверное снижение уровня ПСГОП по сравнению с исходными данными (для 1 группы p<0,001, для 2 группы р<0,05). В 1 группе отмечено более выраженное снижение уровня ПСГОП по сравнению со 2 группой, не принимавших аторвастатин, отмечено достоверное различие между группами в конце лечения (p<0,001). В 3 группе и группе контроля существенного изменения уровня ПСГОП на фоне лечения не отмечено. При этом содержание свободного гидроксипролина (СГОП) практически не отличалось во всех трех группах как до, так и после лечения (для 1 группы р=0,44, для второй р=0,12, для 3 группы р=0,89, для группы контроля р=0,90). Это говорит об отсутствии нарушения процессов деградации коллагена у больных ГБ с ГЛЖ. В ходе корреляционного анализа установлены четкие связи между скоростью синтеза и распада коллагенов, гипертрофией миокарда ЛЖ и нарушением диастолической функции миокарда левого желудочка, обусловленным повышенной ригидностью миокарда во время диастолического наполнения. Полученные данные показывают, что у больных до начала исследования биологический оборот коллагена был смещен в сторону активного фибриллогенеза, а после проведенной терапии, произошло уравновешивание процессов синтеза и распада коллагена. В ходе исследования получены также данные, которые указывают, что более значительное положительное влияние на обмен соединительной ткани оказывал прием аторвастатина одновременно с терапией лозартаном. Динамика уровня ростовых нейрогуморальных факторов С целью изучения роли ростовых нейрогуморальных факторов в патогенезе ремоделирования левого желудочка были определены уровни трансформирующего фактора β1 (TGF-β1) и ангиопоэтина-1 (Ang1) в сыворотке крови. Было отмечено достоверное более высокое содержание TGF-β1и Ang1 у больных гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка в 1, 2 и 3 группах по сравнению с группой контроля (для всех трех групп р<0,001). После 90 дней лечения достоверных различий уровней TGF-β1и Ang-1 в группах получено не было. А через 180 дней лечения отмечалось достоверное снижение уровня TGF- β1 в 1 группе (p<0,001), а во 2 и в 3 группе снижение уровня TGF- β1 оказалось статистически недостоверным (р=0,07 и р=0,2 соответственно). Уровень Ang1 через 180 дней лечения достоверно снизился во всех трех группах больных (для всех трех групп p<0,001). Корреляционные связи, обнаруженные нами в ходе исследования между уровнем TGFβ1 и показателями диастолической дисфункции левого желудочка, а также ИММ ЛЖ подтверждают участие ростовых нейрогуморальных факторов в патогенезе гипертрофии ЛЖ у больных ГБ. Имеющиеся литературные данные, в настоящее время, указывают в основном на положительную роль препаратов воздействующих на РААС в отношении снижения уровня TGFβ1. Сведения же по поводу эффектов статинов в отношении уровня ростовых нейрогуморальных факторов крайне скудные. В нашем исследовании мы выявили преимущества терапии больных ГБ с ГЛЖ комбинацией лозартана с аторвастатином в отношении уровня ростовых факторов по сравнению с терапией лозартаном без аторвастатина и комбинацией лизиноприла и бисопролола. Определение роли интерлейкина-6 в патогенезе ГЛЖ У лиц, страдающих ГБ с ГЛЖ (1, 2 и 3 группы больных), уровень интерлейкина-6 оказался достоверно выше, чем в группе практически здоровых людей (для всех трех групп больных р<0,001). В 1 и 2 группах после 90 дней лечения отмечалось достоверное уменьшение уровня IL-6 (для обеих групп р<0,05) по сравнению с исходными данными. В 3 группе достоверных различий не обнаружено. Через 180 дней лечения достоверное снижение уровня IL-6 выявлено во всех трех группах больных ГБ с ГЛЖ (для 1 группы р<0,001, а для 2 и 3 групп р<0,05). Это подтверждает активаторную роль РААС в процессах воспаления при ремоделировании ЛЖ у больных ГБ и положительную роль в снижении уровня IL-6 препаратов, влияющих на РААС – ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-рецепторов. Однако снижение уровня интерлейкина-6 оказалось более значимым в 1 группе лечения, где к гипотензивной терапии был добавлен аторвастатин, чем во 2 и 3 группах, что связано с противоспалительным эффектом статинов. Уровень экспрессии рецепторов факторов роста и тропонина С В таблице 4 представлены результаты проведенного иммуногистохимического исследования срезов миокарда. Таблица 4 Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования в группе больных ГБ с ГЛЖ и группе контроля Параметр Больные ГБ с ГЛЖ Кардиосклероз, баллы Группа контроля 0.59 ± 0,49* р 0 0,005 Уровень экспрессии тропонина С, баллы 2,47 ± 0,46 2,33 ± 0,44 0,47 Уровень экспрессии TGFβR1, баллы 1,72 ± 0,75* 0,75 ± 0,50 0,00275 Уровень экспрессии VEGFR3, баллы 0,97 ± 0,76 0.96 ± 0,75 0,98 Гипертрофия кардиомиоцитов, баллы 1,72 ± 0,77* 0,42 ± 0,71 0,0003 Толщина стенок левого желудочка, мм 18,88 ± 3,36* 14,00 ± 0,95 <0,005 Масса сердца, грамм 431,25 ± 106,95* 327,50 ± 32,51 0,0027 * р<0,05 разница между группой больных ГБ с ГЛЖ и группой контроля В группе больных гипертонической болезнью с ГЛЖ выраженность гипертрофии кардиомиоцитов оказалась достоверно выше в сравнении с контролем (р=0,0003). Среди больных гипертонической болезнью с ГЛЖ степень развития кардиосклероза оказалась достоверно выше (р<0,005), чем в группе контроля. Выявлено достоверное увеличение экспрессии TGFβ-R1 у больных гипертонической болезнью и ГЛЖ в сравнении с группой контроля (р<0,0027). При изучении уровня экспрессии VEGF-R3 и тропонина С в образцах миокарда не выявлено достоверных различий между двумя группами. Корреляционный анализ продемонстрировал достоверную положительную корреляцию между выраженностью гипертрофических изменений кардиомиоцитов у больных гипертонической болезнью с ГЛЖ и уровнем экспрессии TGFβ-R1 (r=0,511; p<0,05), а также между явлениями кардиосклероза и массой сердца (r=0,611; p<0,05). Совершенно иного характера корреляционные зависимости выявлены в группе контроля: прямая корреляционная зависимость выявлена между экспрессией VEGF-R3 и тропонином С (r=0,627, p<0,05), а также между массой сердца и экспрессией VEGF-R3 (r=0,722, p<0,05). Это может говорить о том, что в здоровом сердце имеются другие факторы, которые участвуют в процессах клеточного созревания и дифференцировки. ВЫВОДЫ: 1. В метаболизме соединительной ткани у больных гипертонической болезнью с ГЛЖ преобладают процессы фибриллогенеза, увеличена скорость синтеза и распада коллагенов. 2. Гуморальные факторы и показатели обмена коллагена влияют на формирование ГЛЖ у больных ГБ, о чем свидетельствует наличие тесной корреляционной взаимосвязи толщины стенок ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и показателей диастолической дисфункции ЛЖ с уровнем TGF-β1, ангиопоэтина-1 и интерлейкина-6 в крови, уровнем метаболитов коллагена в моче. 3. Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных ГБ сопровождается активной экспрессией рецепторов 1 типа к TGF-β. 4. Комбинированная терапия больных ГБ и аторвастатином более эффективно воздействует на ГЛЖ, чем терапия только лозартаном, амлодипином или комбинацией лизиноприла и бисопролола. Лечение лозартаном, амлодипином и аторвастатином привело к уменьшению ТЗСЛЖ на 7,8%, ТМЖП на 11,4%, ИММЛЖ на 10,1%, терапия только лозартаном и амлодипином на 5,4%, 5,4% и 5,6% соответственно, терапия лизиноприлом и бисопрололом на 1,4%, 2,1% и 1,5% соответственно. 5. Комбинированная терапия больных ГБ с ГЛЖ лозартаном, амлодипином и аторвастатином уравновешивает процессы обмена коллагеновых белков, в большей степени снижает уровень гуморальных факторов, участвующих в патогенезе гипертрофии ЛЖ, чем терапия лозартаном и амлодипином. 6. Комбинированная терапия больных ГБ с ГЛЖ лозартаном, амлодипином и аторвастатином эффективнее корректирует нарушения суточных колебаний АД, чем терапия лозартаном и амлодипином или лизиноприлом и бисопрололом. Практические рекомендации: 1. Гипотензивная терапия препаратом из группы блокаторов АТ1-рецепторов (лозартаном) является приоритетной для лечения больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка по сравнению с терапией препаратом из группы ИАПФ (лизиноприл), т.к. эффективнее влияет на процессы регресса гипертрофии ЛЖ и лучше корригирует суточные колебания артериального давления. 2. Дополнение гипотензивной терапии аторвастатином у больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка позволяет эффективнее воздействовать на гуморальные факторы патогенеза ГЛЖ, на процессы миокардиофиброза в результате уравновешивания процессов обмена коллагеновых белков, что приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка. Список работ, опубликованных по материалам диссертации: 1. Valiev R., A. Pushkareva., R. Khusainova, G. Enikeeva, G. Arutunov, E. Khusnutdinova. Immunohistochemical analysis of TGF-beta receptor 1 and mutation screening of TGFbR1 gene in patients with different types of cardiomyopathy // European Human Genetics Conference.-2009- Vienna-Austria – P. 16-17. 2. Пушкарева А.Э., Еникеева Г.Р., Юсупова Э.З. Изучение взаимосвязи структурнофункциональных изменений миокарда у больных гипертонической болезнью с особенностями обмена соединительной ткани. Журнал Сердце. 2009; 3(47): 153155. 3. Пушкарева А.Э., Кучина Т.А., Еникеева Г.Р., Юсупова Э.З., Шумкин А.М. Изучение экспрессии ТФРβ 1 при ремоделировании сердца. Аллергология и иммунология. 2009. Т.10, №1. С.98. Еникеева Гузель Радиковна «Взаимосвязь гипертрофии миокарда левого желудочка больных гипертонической болезнью с особенностями обмена соединительной ткани и пути медикаментозной коррекции» 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Лицензия № от Отпечатано на ризографе. Формат Тираж 100 экз. Заказ №
