На правах рукописи ФИЛИМОНЮК АЛЕКСАНДР ВАЛЕРЬЕВИЧ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫЙ РАК (КЛИНИКА,

На правах рукописи
ФИЛИМОНЮК АЛЕКСАНДР ВАЛЕРЬЕВИЧ
АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫЙ РАК (КЛИНИКА,
ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)
(14.01.12 - онкология)
www.rncrr.ru
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2013 г.
Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Министерства образования и науки РФ
(ректор: академик РАО, д.ф-м.н. В.М. Филиппов)
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Харченко Наталья Владимировна
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Павлов Андрей Юрьевич, ФГБУ «РНЦРР»
Минздрава России, зам. директора по научно-лечебной работе
- доктор медицинских наук, профессор Сельчук Владимир Юрьевич, ГБОУ ВПО
«МГМСУ им. А.И.Евдокимова» Минздрава России, факультет последипломного
образования, зав. кафедрой онкологии
- доктор медицинских наук, профессор Абросимов Александр Юрьевич, ФГБУ
«Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, зав. клиникоморфологическим отделом
Ведущая организация:
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.
Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится « 23
» сентября 2013 г.
в
14.30
часов на заседании
диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр
рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный
центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ
Автореферат разослан
«
» августа 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
З.С. Цаллагова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Адренокортикальный рак (АКР) – малоизученное и сложное онкологическое заболевание,
составляющее
в
структуре
злокачественных
новообразований
0,02-0,06%,
характеризующееся различными клиническими проявлениями и, в большей части, плохим
прогнозом, для которого до сих пор не определены однозначные критерии диагностики и
лечения (Бритвин Т.А. и др., 2008; Allolio B., 2007; Fassnach et al., 2011).
По данным большинства авторов (Баронин А.А., 2003; Berruti et al., 2010; Kirshner L.S.,
2006) средний размер образований надпочечников на момент обнаружения составляет
11,6±4,7см (от 3 до 40см). Такие неспецифические симптомы, как лихорадка, похудание и
снижение аппетита у пациентов с адренокортикальным раком встречаются довольно редко
(Bilimoria KY, Shen WT, 2008). На самом деле, больные могут жить с большими
образованиями без каких-либо клинических проявлений, только если они гормональнонеактивны. Широкое внедрение в клиническую практику лучевых методик таких, как УЗИ,
КТ,
МРТ
и
ПЭТ
позволило
новообразований надпочечников
существенно
улучшить
топическую
диагностику
еще до развития у больных типичных клинических
проявлений. Вместе с тем, до сих пор четко не определены оптимальные диагностические
алгоритмы, место и значение каждого из лучевых методов в комплексном обследовании
больных с данной патологией (Калинин А.П. и др., 2009; Мамаева В.Г., 2005; Nagihan I. et al.,
2008). Трудности в морфологической диагностике адренокортикального рака в определенной
степени
связаны
со
сложностью
гистогенеза
надпочечника,
состоящего
из
двух
отличающихся друг от друга в эмбриологическом и морфологическом отношении слоев:
коркового и мозгового (Бритвин Т.А., 2006; Казанцева И.А. и др., 2003). Принято считать, что
чем ниже степень гистологической дифференцировки рака, тем хуже прогноз и, наоборот,
чем она выше, тем прогноз лучше. Однако эта закономерность не является абсолютной, и в
литературе имеются противоречивые данные относительно этой зависимости (Баронин А.А.,
2003; Казанцева И.А. и др., 2003; Balasubramaniam S., 2010). Определение количества
пролиферирующих клеток имеет важное, иногда, решающее значение для оценки степени
злокачественности новообразований, особенностей их клинического течения, прогноза,
выбора оптимального способа лечения, выживаемости больных. Маркером количества
пролиферирующих клеток является белок Ki67, локализованный в ядре и принимающий
участие в регуляции деления клеток. Однако не всегда между уровнем экспрессии белка Ki67
и темпом роста опухолей выявляется четкая корреляция (Райхлин Н.Т. и др., 2006; Bilimoria
3
KY., 2008; Fassnach et al., 2011). В литературе по этому поводу ведутся интенсивные
дискуссии относительно значения индекса Ki-67 (процента клеток с положительной
иммуногистохимической окраской ядер с помощью соответствующих антител). Правильный
диагноз окончательно может быть установлен на основании анализа результатов
клинических, лабораторных, лучевых и морфологических методов исследования, однако
многие аспекты каждого из разделов нуждаются в дальнейшем изучении.
Наиболее важными факторами, влияющими на продолжительность жизни больных,
считаются стадия процесса и радикальность проведенного оперативного лечения (Allolio et
al. 2008).
При наличии образований, распространяющихся на окружающие ткани и
врастающие
в
соседние
органы,
большинство
авторов
рекомендуют
проводить
комбинированные операции (Давыдов М.И. и др., 2008; Майстренко Н.А. и др., 2009; Borelli
D. et al., 2003). Вопрос о том, является ли полноценная лимфодиссекция прогностическим
фактором, до сих пор остается дискутабельным (Kebebew E. et al., 2006; Leboulleux S. et al.,
2010).
Оперативные вмешательства при опухолях надпочечников относятся к категории
сложных, что обусловлено глубоким расположением этого органа, близостью магистральных
сосудов и богатой васкуляризацией. В настоящее время описано большое количество
различных хирургических доступов к надпочечнику, имеющих те или иные преимущества и
недостатки: большинство поясничных доступов связано с рассечением большого мышечного
массива и резекцией нижних ребер и не позволяет выполнить адекватную лимфодиссекцию;
чрезбрюшинные доступы, независимо от направления разреза, менее травматичны, но не
обеспечивают должного удобства при визуализации надпочечника. Среди осложнений,
развивающихся во время операции, преобладают кровотечения из центральной вены
надпочечника, диафрагмальных и селезеночных сосудов, а также повреждение селезенки и
поджелудочной железы. К ранним послеоперационным осложнениям, связанным с видом
доступа, относятся гнойно-инфекционные, паранефрит, перитонит, плеврит, панкреатит.
Поэтому, строго определенных показаний к выбору того или иного доступа до настоящего
времени не существует (Давыдов М.И. и др. 2008; Майстренко Н.А., 2000; Leboulleux S. et al.,
2010).
Таким образом, целый ряд вопросов клиники, диагностики и лечения
больных
адренокортикальным раком остаются малоизученными и не решенными, что определяет
актуальность настоящего исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
4
Улучшение результатов лечения и повышение выживаемости больных адренокортикальным
раком.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.
Провести анализ значимости клинических, инструментальных и лабораторных методов
исследования в диагностике адренокортикального рака и на основе полученных результатов
выработать алгоритм рационального их применения.
2.
Оценить
значение
экспрессии
иммуногистохимических
маркеров
количества
пролиферирующих клеток (имндекс Кi-67) и уровень экспресии аргирофильных белков
областей
ядрышкового
организатора
(Ag-ОЯОР)
в
плане
определения
степени
злокачественности опухоли.
3.
Определить
значение
электронно-микроскопического
метода
исследования
в
дифференциальной диагностике адренокортикального рака и сопоставить ультраструктурное
строение
данного
новообразования
со
степенью
злокачественного
потенциала
и
пролиферативной активности с целью выявления маркеров, связанных с прогнозом
заболевания.
4. На основе изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников у лиц с
различными типами телосложения разработать новые способы адреналэктомии, с учетом зон
регионального метастазирования адренокортикального рака. Провести сравнительный анализ
и дать объективную оценку известных и разработанных доступов к надпочечнику
с
использованием критериев, предложенных А.Ю. Созон-Ярошевичем.
5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных
адренокортикальным раком в зависимости от применяемого хирургического доступа с учетом
размеров образования, распространенности процесса и объема операции.
6. На основании анализа отдаленных результатов лечения больных адренокортикальным
раком выявить наиболее значимые клинические, биохимические и морфологические
факторы,влияющие на прогноз заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые с учетом клинических, инструментальных,
морфологических
информативные
и
иммуногистохимических
электронно-микроскопических,
результатов
дифференциально-диагностические
и
определены
наиболее
прогностические
критерии
адренокортикального рака.
Впервые отработаны методологические подходы к решению актуальной проблемы
хирургического
лечения
больных
адренокортикальным
5
раком
на
основе
выбора
рациональных анатомо-топографически обоснованных хирургических доступов с учетом зон
регионального
метастазирования,
размеров
опухоли,
конституциональных
типов
телосложения на основании изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников,
сравнения
пространственных
характеристик
различных
хирургических
доступов
к
надпочечникам и анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Предложены новые хирургические доступы к надпочечникам - модифицированный
способ
правосторонней
адреналэктомии
с
мобилизацией
правой
доли
печени
и
чрезбрюшино-забрюшинный доступ для удаления опухоли левого надпочечника.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1. Предложен диагностический алгоритм и рациональная хирургическая тактика с учетом
размеров образования, распространенности опухолевого процесса и конституциональных
особенностей больных.
2. Сформулированны дифференциально-диагностические и прогностические критерии
адренокортикального рака на основании данных иммуногистохимии и электронной
микроскопии.
3. Предложены показания к выбору операционного доступа к надпочечникам, пораженным
адренокортикальным раком.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1.
С целью определения рациональной лечебной тактики и объема оперативного
вмешательства у больных адренокортикальным раком необходимо иметь точные данные о
размерах и структуре опухоли, ее соотношении с окружающими органами и сосудами,
наличия региональных лимфоузлов и отдаленных метастазов, что достигается комплексом
диагностических мероприятий, включающим в себя методы лучевой визуализации,
биохимические
исследования
уровня
гормонов
и
морфологические
исследования
пункционного материала.
2. Для определения степени злокачественности адренокортикального рака и прогноза
выживаемости, наряду с индексом Ki-67 необходимо определение скорости клеточной
пролиферации
-
уровня
экспрессии
Ag-ОЯОР-белков
–
В23/нуклеофозмина
и
С23/нуклеолина.
3. Для достижения высоких показателей выживаемости больных адренокортикальным раком,
необходимо
использовать
хирургические
доступы,
обеспечивающие
адекватные
пространственные параметры по отношению к надпочечникам, смежным органам и зонам
6
регионального метастазирования. Основным параметрами в выборе хирургического доступа
для удаления злокачественных опухолей надпочечника является распространенность
опухолевого процесса, степень инвазии в соседние органы и соматическое состояние
больного.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН»
Материалы исследования излагаются на лекциях и практических занятиях на кафедре
онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов».
МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:IV съезде хирургов эндокринологов с международным участием «Актуальные вопросы хирургической
эндокринологии», Саранск, 2007; на IX Всероссийском съезде онкологов, г. Москва – 2009; на
Московском онкологическом обществе, г. Москва, 2008; на VII съезде хирургов - эндокринологов
«Актуальные вопросы хирургической эндокринологии», Пермь, 2009; на XXIII Российской
конференции по электронной микроскопии, Москва, 2010г.
АПРОБАЦИЯдиссертации
проведена
21.12.2012
на
совместной
научно-практической
конференции сотрудников кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский
университет дружбы народов» и ФГБУ«Российский научный центр рентгенорадиологии».
ПУБЛИКАЦИИ:
По теме диссертации опубликовано 23 печатных работ, из них 15 статей в журналах,
рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Подана заявка на получение патента на
изобретение (рег. № 2012134009 от 08.08.2012) «Способ удаления злокачественной опухоли
левого надпочечника».
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6
глав, заключения и выводов.
Библиографический список включает 172 работы (из них 84
отечественных и 88 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 92
рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
7
Клиническая часть
В настоящей работе проведен анализ клинического течения, диагностики и лечения 119
больных
с
морфологически
подтвержденным
адренокортикальным
раком.
Среди
наблюдавшихся больных женщин было несколько больше, чем мужчин 67 и 52
соответсвенно. Возраст больных колебался от 22 до 78 лет. У 14,9 % больных опухоль не
превышала 5 см в диаметре, в остальных случаях она была значительно большего размера. У
59,9% больных отмечалось поражение левого надпочечника. Двусторонних синхронных
опухолей не было. Применяли следующую последовательность дополняющих друг друга
диагностических
мероприятий:
исследование
гормонального
статуса,
ультразвуковая
томография, КТ, МРТ, ангиография (АГ), биопсия. После комплексного обследования
оперированы 111 из 119 больных.
Морфологическая часть
В послеоперационном периоде с целью верификации
диагноза выполняли
гистологическое исследование удаленной опухоли или биопсийного материала – 111
наблюдений. При отборе диссертационного материала по адренокортикальным ракам, часть
случаев была изъята, т.к.
при использовании иммуногистохимического и электронно-
микроскопического методов, эти опухоли имели другую гистогенетическую принадлежность
(n=17).Электронно-микроскопическое исследование проведено в 51 случае. Экспрессия
аргирофильных белков ОЯОР исследовалась в 16 наблюдениях адренокортикального рака с
известными отдаленными результатами. Иммуногистохимическое исследование проведено в
26 наиболее сложных случаях в плане дифференциальной диагностики. Использован архив
парафиновых
блоков.
Исследование
пролиферативной
активности
(количества
пролиферирующих клеток) проводили с применением моноклональных антител к антигену
Ki-67 («Дако») и определяли в процентах долю клеток, экспрессирующих антиген Ki-67. При
анализе результатов учитывались клинические данные - стадия опухоли, степень
дифференцировки, границы опухоли, наличие некрозов, инвазии в сосуды, капсулу и наличие
отдаленных метастазов.
Анатомическая часть
Работа выполнена в танатологическом отделе Бюро судебно-медицинской экспертизы г.
Москвы (руководитель - А.М. Потемкин); в морге отделения патанатомии городской
клинической больницы № 70 (заведующий - А.А. Каниболотский). Исследование проведено на
секционном материале (n-108), который по антропометрическим параметрам, соответствующим
конституциональным типам, был представлен тремя равными группами. Антропометрические
8
измерения проводили по общепринятой методике Бунака В.В. (1941) с целью определения типа
телосложения, выделяя при этом нормостенический (мезоморфный), гипостенический
(долихоморфный) и гиперстенические (брахиморфный) типы конституционального строения.
Для выявления крайних типов телосложения вычисляли грудо – ростовой индекс Бургша.
Исходя из поставленных задач мы провели оперативные вмешательства, используя наиболее
распространенные хирургические доступы к надпочечникам, оценив пространственные условия
каждого из них. Так же выполнены оперативные вмешательства разработанным нами доступом
к левому надпочечнику. Помимо этого, мы модифицировали известный способ удаления правого
надпочечника с мобилизацией правой доли печени. Хирургические доступы представлены в
таблице № 1.
Таблица № 1
Хирургические доступы применяемые в исследовании
Доступсправа
Торакофренолюмботомия
Абдоминоторакофренотомия
Подреберная лапаротомия
Кол-во(n) Доступслева
27
Торакофренолюмботомия
27
Абдоминоторакофренотомия
27
Подреберная лапаротомия
Срединная лапаротомия
основной оперативный прием для доступа к надпочечнику
По Еллисон
27
С рассечением желудочно-ободочной
связки
С рассечением брыжейки поперечноСрединная лапаротомия с обходом
ободочной кишки
пупка справа и мобилизацией правой
С рассечением париетальной брюшины
доли печени (модифицированный
позади поперечно-ободочной кишки
способ
правосторонней
С
мобилизацией
левых
отделов
адреналэктомии)
ободочной
кишки
и
селезенки
(чрезбрюшино-забрюшинный доступ)
Все расчеты и графическое оформление полученных результатов выполнены в пакете
статистического анализа Statistica 6.0. Описание совокупностей с нормальным распределением
проводилось с использованием средней величины и ее стандартной ошибки. Совокупности с
ненормальным распределением описывались с использованием медианы. Анализ времени до
наступления события (время до прогрессирования, выживаемость) проводился методом
множительных оценок Каплана-Мейера. Сравнение долей изучаемого признака в двух группах
производилось посредством z-критерия, а в более чем двух группах – с помощью точного
9
критерия Фишера и критерия Хи-квадрат. Сравнение времен до наступления события
(сравнение кривых выживаемости, времени до прогрессирования) выполнялось с помощью
критериев Хи-квадрат, логрангового критерия, F-критерия Кокса, критерия Гехана, критерия
Пето, критерия Ментела. Различия считались статистически значимыми, если вероятность
справедливости нулевой гипотезы (р) была меньше 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Диагностика больных адренокортикальным раком
Исследования в этом разделе мы провели исходя из основных диагностических задач в
онкологии: 1- выявить «малые» и «большие признаки» злокачественного новообразования. 2определить
исходную
локализацию
опухоли
ее
размеры
и
форму.
3-
установить
морфологическую группу новообразования и степень дифференцировки. 4- распространенность
опухолевого процесса: степень инвазии в прилежащие сосуды,органы, ткани; наличие
регионарных и отдаленных метастазов.
Среди 119 обследованных больных, в 14,9 % случаев опухоль не превышала 6 см в
диаметре, в остальных наблюдениях она была значительно большего размера. У 62 (51,9%)
больных отмечалось поражение левого надпочечника. Двусторонних синхронных опухолей не
было. Гормонально-неактивный рак надпочечников, особенно на ранних стадиях, протекает без
специфических, присущих только ему симптомов. Однако к моменту обращения к врачу
большая часть (91,2 %) больных предъявляли различные жалобы. Наиболее часто больные
жаловались на общую слабость (78,7%), боли различной интенсивности в верхних отделах
живота и поясничной области (79,1%). Несколько реже (28,6%) наблюдалась продолжительная
лихорадка с подъемами температуры до 38― 390 С. Высокая температура является основным
клиническим признаком так называемого пирогенного рака надпочечников. У 17,3% больных
отмечено снижение массы тела. У 37,3% больных имелась выраженная сопутствующая
патология, касающаяся в основном сердечно-сосудистой и легочной систем. Из них, в 18,3%
случаев выявлена гипертоническая болезнь, в 9,5% - ишемическая болезнь сердца, в 8,9% эмфизема легких и в 8,3% наблюдений диагностирован пневмосклероз.Почти у половины
больных (48,4%) опухоль определялась пальпаторно. Физикальное обследование в этих случаях
давало возможность выявить наличие опухоли, определить ее приблизительные размеры и
степень подвижности. Главную же роль в уточняющей диагностике играли специальные методы
исследования.
Применяли
диагностических
следующую
мероприятий:
последовательность
исследование
10
дополняющих
гормонального
статуса,
друг
друга
ультразвуковую
томографию,
КТ,
МРТ,
АГ,
биопсию.
С
целью
дифференциальной
диагностики
адренокортикального рака использывали методы выявления избытка глюкокортикоидов, а
именно, определение свободного кортизола в моче, общего кортизола - в сыворотке крови,
АКТГ - в плазме крови, общей экскреции 17-кетостероидов (17-КС) - в суточной моче. В
литературе существуют различные мнения относительно диагностической значимости
показателей экскреции общих 17-КС в суточной моче при опухолях надпочечников. Некоторые
исследователи считают, что повышение 17-КС характерно только при гиперкортицизме у
больных, обусловленном адренокортикальным раком, тогда как при доброкачественных
новообразованиях подобная закономерность не выявляется. Исследование гормонального
статуса проведено
32 больным адренокортикальным раком
в возрасте от 41 до 73 лет.
Умеренное повышение показателей 17-КС в моче (до 65,2 мкг/сутки) отмечено у 23 больных
(68,8%) больных. У 3 (21,9%) больных с отдаленными метастазами выявлено многократное
повышение (в пределах нескольких сотен - от 200 до 453 мкг/сутки) показателей экскреции 17КС (таблица № 2).
Таблица № 2.
Показатели экскреции 17-КС в моче больных адренокортикальным раком
с учетом возраста
Возраст
Число
Среднее значение 17-КС
Пределы колебания
(годы)
больных
(мкг/сутки)
17-КС (мкг/сутки)
20-40
19
28,3±3,1
7,0 - 65,2
41-70
13
18,6±3,7*
5,9 - 32,9
Примечание: * P< 0,05.
Показатели суточной экскреции 17-КС в моче колебались в широких пределах от 5,9 до 65,2
мкг/сутки и достоверно не различались между больными женщинами и мужчинами. Средние
показатели экскреции 17-КС у больных адренокортикальным раком равнялись: 25,9±4,5
мкг/сутки у женщин (пределы колебания 5,9-65,2 мкг/сутки) и 21,9±4,1 мкг/сутки у мужчин
(пределы колебания 7,0-53,2 мкг/сутки). Более высокие показатели 17-КС в суточной моче
отмечены у лиц до 40 лет (табл. 3). Уровни экскреции 17-КС имели широкие пределы колебания
не зависимо от размера первичной опухоли(табл. 3).
Таблица № 3
Показатели экскреции 17-КС в моче больных АКР с учетом размера опухоли
Размеры поражения
Число
Среднее значение17-КС Пределыколебания
11
17-КС
(см)
0 - 5,0
5,1 - 10,0
10,1 - 20,0
20,1 - 30,0
Известно,
наблюдений
4
6
13
8
что
с
(мкг/сутки)
11,2
32,2 ± 4,1
26,2 ± 3,5
22,0 ± 5,9
гиперпродукцией
катехоламинов
(мкг/сутки)
8,2 - 14,3
15,3 - 64,1
5,9 - 65,2
11,1 - 32,5
связано
развитие
в
организме
феохромоцитомы, при этом в 95% наблюдений опухоль локализуется в надпочечниках и
развивается из мозгового слоя коры. Нами проведен анализ показателей экскреции
катехоламинов (дофамина, норадреналина, адреналина) в суточной моче у больных
адренокортикальным раком – 38 (таблица № 4).
Таблица № 4
Показатели экскреции катехоламинов у больных
адренокортикальным раком с учетом их возраста
Возраст, пол, n
размеры (см)
21-30
31-40
41-50
51-70
муж
жен
0 - 5,0
5,1 - 10,0
10,1 - 20,0
20,1 - 30,0
4
14
9
5
15
17
4
6
13
8
Уровеньадреналина
(мкг/сутки)
13,4 ± 2,6
15,1 ± 3,7
14,8 ± 3,1
14,9 ± 3,2
11,1 ± 2,7
13,1 ± 3,2
13,7 ± 2,3
18,1 ± 2,7
15,3 ± 5,1
16,3 ± 2,5
Уровеньнорадреналина
(мкг/сутки)
28,3 ± 6,1
19,5 ± 4,9
18,6 ± 4,0
18,0 ± 3,9
25,1 ± 6,7
20,1 ± 3,3
19,6 ± 3,1
21,4 ± 4,1
17,6 ± 6,1
19,0 ± 3,2
Уровеньдофамина
(мкг/сутки)
183,9 ± 25,1
135,4 ±20,5
130,6 ± 19,7
125,7 ± 18,2
175,9 ± 16,2
145,1±15,5
129,3 ± 16,1
128,3 ± 11,4
140,6 ± 23,2
144,5 ± 21,3
Как видно из таблицы, достоверных различий в исследуемых показателях экспрессии
катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) с учетом пола, возраста и размеров
образования у больных адренокортикальным раком, не выявлено.
Таким образом, мы установили, что при адренокортикальном раке имеется достоверное
повышение у большинства больных экспрессии кортикостероидов в суточной моче.
Многократное повышение 17-КС отмечено у больных с отдаленными метастазами, что
позволяет нам сделать вывод о значимости данного показателя в прогнозе заболевания, так как
все пациенты с отдаленными метастазами умерли в течение первого года.
Важное место в комплексе клинических методов исследования новообразований
надпочечников в настоящее время занимает УЗИ. Основным признаком, позволяющим
диагностировать опухоль, было наличие округлого образования в проекции надпочечника
контур которого в 75% случаев был нечетким. Неоднородная внутренняя структура образования
встретилась в 96,8% наблюдений. Следует отметить, что с увеличением размеров опухоли
12
достоверность топического диагноза снижалась. Если чувствительность метода при размерах
опухоли до 10 см равнялась 92,3%, то при размерах свыше 20 см она составила лишь 30%.
Адренокортикальный рак при проведенииРКТ в 32,2% случаев характеризовался
наличием округлого, четко очерченного образования, расположенного над верхним полюсом
почки. В 19,0% случаев опухоль имела овальную форму, а в 10,7% - неправильную форму. На
серии срезов в 33,9% случаев - опухоль со всех сторон была окружена плотной капсулой,
которая у 4 (2,5%) больных имела прерывистый характер. В 24,8% наблюдений опухоль имела
ровные контуры, а в 30,6% - полициклический характер, при этом создавалось впечатление
многоузлового образования, покрытого единой капсулой.Структура стромы у 28,9% больных
имела относительно гомогенный вид, а у 32,2% - неоднородную структуру за счет наличия в
ней обширных бесформенных псевдокистозных полостей.В 61,1% случаев в массиве опухоли
определялись обширные обызвествления вокруг зон некроза и в центральных отделах, ввиде
кольцевидных теней или бесформенных скоплений извести.Наряду с преимуществами РКТ
отмечен и ряд недостатков. Так, к примеру диагностическая ценность компьютерной
томографии резко снижалась с увеличением размеров опухоли, особенно при вовлечении в
конкрозный процесс соседних анатомических структур, когда границы между тканями не
дифференцировались и возникали сложности в определении органной принадлежности
опухоли.
По
нашим
данным,
рентгеновская
компьютерная
томография
является
высокочувствительным диагностическим методом (85,6%) исследования при опухолях
надпочечников диаметром до 15 см. Она позволяет довольно точно определить топику,
исходную локализацию опухоли и размеры новообразования, а также установить наличие
отдаленных метастазов. Несмотря на достонстваРКТ при подозрении на наличие опухоли
надпочечника, многие специалисты, в том числе и мы, рекомендуем МРТ как дополнительный
уточняющий метод. Гиперинтенсивное изображение на Т2-срезах позволяет уточнить размеры
опухоли, дифференцировать ее от сосудистых образований и обнаружить неподозреваемые
метастазы. Использование МРТ позволило утсаовить правильный топический диагноз в 95,3%
случаев. В ряде случаев ни РКТ, ни МРТ не позволяют определить исходную локализацию
больших опухолей, их распространенность на другие органы и магистральные сосуды. При
правосторонней локализации образования чаще расматриваются 4 источника роста опухоли:
почка, надпочечник, печень и забрюшиная клетчатка. А при левосторонней локализации
опухоли - почка, надпочечник, хвост поджелудочной железы, селезенка, забрюшиная клетчатка
и селезеночный изгиб ободочной кишки. Для дифференциальной диагностики органной
принадлежности
опухоли
необходимо
изучить
основные
источники
кровоснабжения
образования в данной анатомической зоне. Если эта задача не была решена при помощи
13
компьютерной
томографии
использовалиинвазивный
с
четырехфазным
контрастированием,
то
мы
метод прямой ангиографии (АГ). Мнения о показаниях и
целесообразности применения АГ до настоящего времени остаются противоречивыми. В нашем
исследовании мы не выявили специфических ангиографических признаков, присущих какойлибо определенной гистологической форме опухоли. В то же время ангиографическая картина в
большинстве случаев позволяла установить исходную локализацию опухоли, степень ее
распространения на окружающие органы и ткани, а также источники кровоснабжения опухоли.
Точность ангиографической диагностики в нашем исследовании составила 78―95,6%. При
правосторонней локализации опухоли, помимо артериографии, в обязательном порядке
выполняли кавографию, позволяющую оценить взаимоотношение опухоли с нижней полой
веной и вовлечение последней в опухолевый процесс. Внедрение в диагностическую практику
мультиспиральной
компьютерной
томографии
(МСКТ)
с
трехмерной
реконструкцией
спиральных срезов позволили расширить и улучшить диагностику онкологических заболеваний.
Пространственное
окружающими
отображение
анатомическими
объемных
образований,
структурами
могут
быть
их
взаиморасположение
полезными
при
с
выборе
хирургического доступа и планирования объема хирургического вмешательства. Успешно
используемая в настоящее время для диагностики сосудистой патологии спиральная КТангиография с получением ангиограмм высокого разрешения не только может конкурировать с
прямой ангиографией, но и замещать проведение этого сложного инвазивного исследования.
Топическая точность данного метода в нашем исследовании достигла 91,9 % (n=17).
Цитологическое исследование пункционного материала произведено 72 больным. У 59
из них (81,9%) был подтвержден диагноз адренокортикального рака. Проведенное электронномикроскопическое
исследование
препаратов
7
пациентовпозволило
уточнить
нейроэндокринную природу опухоли, а иммуногистохимические исследования подтвердили
наличие карциномы коркового слоя. У 2-х пациентов диагностирована ганглионеврома, у 4-х
больных подтверждены метастазы карциномы легкого в надпочечник, в двух случаях в
надпочечнике выявлена аденокарцинома кишечного типа. Феохромоцитома выявлена у двух
больных. Еще в двух случаях - пункционный материал оказался неинформативным. Таким
образом, в 96,8% случаев при морфологическом исследовании пункционного материала удалось
установить правильный диагноз. Для определения гистогенеза опухоли в 11 случаях (в 7-ми АКР,
в
2-х
-
метастатическое
поражение
надпочечников,
в
2-х
-
феохромоцитома)дополнительно были применены иммуно-гистохимические и электронномикроскопические методы исследования, что позволило установить не только характер
14
опухолевого процесса - первичный или метастатический, но и гистологическое строение
опухоли, ее дифференцировку.
Таким образом, в топической диагностике опухолей надпочечников ведущую роль
играют УЗИ и КТ, однако при увеличении размеров опухоли чувствительность этих методов
снижается с 92,3% до 30% при УЗИ и с 85,6% до 14,4% соответственно при КТ. При
значительных размерах опухоли наиболее информативным является ангиография и МСКТ,
которые позволяют установить правильный топический диагноз в 95,6% и 91,9% случаев
соответственно. Как дополнительный уточняющий метод в неясных случаях может быть
использована
МРТ
(диагностическая
точность
95,3%).
Завершающим
этапом
предоперационного обследования должно быть цитологическое исследование биопсийного
материала, полученного при пункции опухоли под контролем УЗИ или КТ, точность которого
составила 81,9%. Только полноценное обследование,
в комплекс которого входят методы
лучевой визуализации (МСКТ, МРТ, УЗИ, ангиография) позволяют получить точные данные о
размерах и структуре опухоли, ее соотношении с окружающими органами и сосудами, наличия
региональных лимфоузлов и отдаленных метастазов, что является крайне необходимым для
выбора лечебной тактики, оптимального хирургического доступа и объема оперативного
вмешательства. Следует отметить, что цитологическое и гистологическое исследования
пункционного материала являются информативными методоми дооперационной диагностики
опухолей надпочечников, позволяющим определить характер опухолевого процесса и
гистологическое строение опухоли, что в свою очередь способствует рациональному
планированию лечебной тактики.
Результаты
исследования
ультраструктурных
особенностей
пролиферативной активности адренокортикального рака.
и
Одной из задач нашей работы было выяснение причин гетерогенности результатов
исследования с помощью индекса Ki-67 различных диагностических проблем (определение
степени злокачественности, прогноза выживаемости онкологических больных, и пр.).
Непосредственной задачей являлось исследование роли одновременного изучения количества
пролиферирующих клеток (индекс Ki-67) и скорости клеточной пролиферации (длительности
митотического цикла) при определении степени злокачественности, прогноза, выживаемости
больных адренокортикальным раком.Исследованы 16 случаев АКР, удаленного у больных с
известными отдалёнными результатами. Все больные были разбиты на две группы. В первую
группу вошло 8 больных, срок жизни которых колебался от 32 месяцев до 77, их средняя
15
продолжительность жизни была равна 56,12 месяцев. Во вторую группу так же вошло 8
больных, срок жизни которых колебался от 1 месяца до 19, их средняя продолжительность
жизни была равна 9,25 месяцев. Было проведено гистологическое и иммуногистохимическое
исследование
общепринятыми
методами.
Выявление
Ag-ОЯОР-белков
проводили
с
применением гистохимической реакции с нитратом серебра. Интенсивность реакции оценивали
по количеству гранул серебра, образующихся в ходе реакции, которые подсчитывали в 50
клетках в каждом случае и затем оценивали среднее количество гранул серебра на одно ядро в
каждой
группе
опухолей.
Иммуногистохимическое
исследование
В23/нуклеофозмина
проводили с применением моноклональных антител - nucleophosmin n/B23, клон mouse mAbB23
(фирма Labvision). Для выявления С23/нуклеолина использовали моноклональные антитела
nucleolin/4E2, клон mouse m Ab 4E2 (фирма Abcam). Оценку иммуногистохимической реакции
проводили визуально с учетом интенсивности окрашивания и оценивали как низкую (+),
умеренную (++) и высокую (+++). Иммуногистохимическое исследование экспрессии антигена
Ki-67 приводили с применением антител к антигену Ki-67 (фирма Дако, клон MIB-1).
Результаты реакции оценивали в 500 клетках и определяли процент окрашенных клеток. У
больных первой группы (с благоприятным течением) опухоли при гистохимическом
исследовании характеризовались низкой экспрессией Ag-ОЯОР-белков. Среднее число гранул
серебра
составляло
3,8±0,43
на
ядро.
При
иммуногистохимическом
исследовании
В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина была отмечена их низкая экспрессия. В 6 опухолях
первой группы индекс Кi-67 составлял в среднем 5,5±0,18%. В первой группе было 2 больных,
особенностью опухолей которых являлся высокий индекс Ki-67, достигавший соответственно
10% и 26,4%, при этом уровень экспрессии Ag-ОЯОР-белков, включая экспрессию
В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина, оставался в пределах значений, характерных для данной
группы опухолей и был низкий. Во второй группе больных с неблагоприятным течением
опухоли характеризовались повышенной экспрессией исследованных Ag-ОЯОР-белков. Среднее
число гранул серебра на ядро клетки составляло 15,5±0,66, что достоверно превышало в 4,07
раза
показатели,
регистрируемые
в
опухолях
первой
группы
(Р<0,001).
При
иммуногистохимическом исследовании высокий уровень экспрессии В23/нуклеофозмина и
С23/нуклеолина был отмечен во всех случаях. В большинстве опухолей (в 6 из 8) этой группы
индекс Ki-67 был высокий и составлял в среднем 32,9±0,67%, что превышало в 5,9 раза
значения, установленные для опухолей первой группы больных. Выявленные различия в уровне
экспрессии антигена Кi-67 в опухолях разных групп больных были достоверны (Р<0,001).В 2
случаях второй группы больных индекс Ki-67 был значительно снижен и составлял 2,6% и 6,8%.
Вместе с тем в этих двух случаях, как и в других из этой группы, отмечался высокий уровень
16
экспрессии Ag-ОЯОР-белков (15,5±0,66 гранул на ядро) В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина
(таблицы 5, 6). Проведенное нами сравнительное исследование пролиферативной активности
клеток адренокортикальных раков в двух группах больных с различным сроком выживаемости
после удаления опухоли показало неоднородность индекса Ki-67, определяющего количество
пролиферирующих клеток (Таблица 6).
Таблица № 5.
Экспрессия Ag-ОЯОР-белков и антигена Ki-67 в клетках адренокортикального рака
Исследованные группы
больных
Содержание гранул серебра в ядрах Количество клеток,
опухолевых клеток
экспрессирующих антиген Ki(гистохимическое исследование)
67(%) (иммуногистохимическое
исследование)
Срок жизни > 20 мес), n=8
М1±m13.8±0.43(2.9-4.6)
М1±m14.8±0.18(4.4-5,1)
Срок жизни < 20 мес, n=8
М2±m215,5±0.66(14,1-16,8)
М2>М1 в 4,07 раз
М2>М1 в 6,8 раз
М2±m232,9±0.67(31,5-34,2)
В первой группе (с благоприятным прогнозом ― средняя продолжительность жизни 56,12
месяцев) у 2 больных, проживших соответственно 32 и 34 месяца, индекс Ki-67 в опухолях был
высоким и соответствовал 10% и 26,4%. В то же время у больных второй группы (с
неблагоприятным прогнозом ― средней продолжительностью жизни 9,25 месяцев) у 2
пациентов (проживших соответственно 13 и 14 месяцев) индекс Ki-67 в опухоли был низким и
составлял 2,6% и 6,8%. Следовательно, индекс Ki-67 (количество пролиферирующих клеток) не
всегда свидетельствует о степени злокачественности опухоли и прогнозе заболевания. В чем же
причина? Как было установлено в данном исследовании, в опухолях 2 больных первой группы с
благоприятным течением, но с высоким индексом Ki-67 (10% и 26,4%) была низкая экспрессия
Ag-ОЯОР-белков
(3,8
гранулы
на
ядро)
В23/нуклеофозмина
и
С23/нуклеолина,
и,
соответственно, низкая скорость митотического цикла (таблица 6). Во второй группе, с
неблагоприятным течением, у 2 больных с низким индексом Ki-67 (2,6% и 6,8%) - наоборот
экспрессия
Ag-ОЯОР-белков
была
высокая
(15,5±0,66
гранулы
на
ядро),
как
и
В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина.
Таблица № 6.
Экспрессия аргирофильных белков нуклеофозмина и нуклеолина в клетках
адренокортикального рака
17
Исследованные группы
больных
Срок жизни > 20 мес), n=8
Экспрессия нуклеофозмина Экспрессия нуклеолина
Низкая
Умеренная
Высокая
1/8 (12,5%)
7/8 (87,5%)
0/8
Низкая
Умеренная
Высокая
2/8 (25%)
6/8 (75%)
0/8
Срок жизни < 20 мес, n=8
Низкая
Умеренная
Высокая
0/8
1/8 (12,5%)
7/8 (87,5%)
Низкая
Умеренная
Высокая
0/8 (12,5%)
2/8 (25%)
6/8 (75%)
Примечание: в числителе - число случаев с разным уровнем экспрессии белков в ядрах опухолевых клеток; в
знаменателе – число исследованных случаев.
Это приводило к высокой скорости прохождения митотического цикла и соответственно
к высокой пролиферативной активности в целом и неблагоприятному прогнозу. У остальных 6
больных первой группы индекс Ki-67 был не выше 5,5±0,18%, а экспрессия Ag-ОЯОР-белков,
В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина низкой. Во второй группе
индекс Ki-67
у оставшихся 6 больных
и экспрессия Ag-ОЯОР-белков, В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина были
высокие - индекс Ki-67 доходил до 32,9%, а экспрессия Ag-ОЯОР-белков составляла 15,5±0,66
гранул на ядро. Как следует из полученных результатов, только количество пролиферирующих
клеток не всегда соответствует особенностям клинического течения опухоли. Именно этим
объясняются существующие в литературе разногласия в оценке значения использования индекса
Ki-67 при исследовании опухолей.
Таким образом, для наиболее полной оценки значения пролиферативной активности при
решении
разных
злокачественного
аспектов
роста,
диагностики
определения
опухолей
степени
(различия
доброкачественного
злокачественности
опухолей,
и
прогноза
выживаемость больных и пр.) необходимо исследование не только фракции пролиферирующих
клеток (их количества – индекс Ki-67), но и скорости клеточной пролиферации – длительности
прохождения клетками митотического цикла (уровень экспрессии Ag-ОЯОР-белков –
В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина).
При
морфологическом
исследовании
диагностические трудности, связанные
новообразования
метастатическом
опухолей
надпочечника
иногда
возникают
с решением вопроса о принадлежности данного
к опухоли коркового или мозгового слоя надпочечника, а также при
поражении
идентификации самыми
органа.
надежным
Из
существующих
являются
морфологических
иммуногистохимический
методов
и электронно-
микроскопический. Ранее мы указали, что при морфологическом исследовании пункционного
материала в 11 сложных диагностических случаях мы использолвали иммуногистохимический
метод исследования и электронную микроскопию. Эти же методы морфологической и
ультраструктурной диагностики мы применили при пересмотре архивного материала, что
18
позволило в 6-ти случаях исключить адренокортикальный рак и изъять данный материал из
диссертационного исследования. В 3-х случаях опухоль была представлена светлоклеточным
вариантом почечно-клеточного рака; и по одному случаю были – плеоморфная саркома
забрюшинного пространства, ганглионеврома и миелолипома надпочечника. Наиболее
сложными
в
плане
дифференциальной
диагностики
представляются
низкодифференцированные опухоли, в которых синтез гормона может быть резко снижен или
иметь несовершенную (искаженную) форму, тогда гормон не выявляется с помощью антител
(«0»- фенотип). В данной ситуации используется электронно-микроскопический метод
исследования, т.к. он дает возможность выявить специфическую ультраструктурную
гистогенетическую принадлежность новообразования в самом незначительном ее проявлении.
Ультраструктурный анализ позволяет также определить по целому ряду признаков степень
ультраструктурной дифференцировки.
При определении прогностического значения ультраструктурных особенностей строения
адренокортикального рака была использована количественная оценка степени выраженности
цитоспецифических признаков в опухолевых клетках. Принималось во внимание развитие в
цитоплазме элементов гладкого и гранулярного эндоплазматического ретикулума, митохондрий
с концентрическими, тубулярными, везикулярными или тубуло-везикулярными
кристами,
характерными для клеток, продуцирующих стероидные гормоны; жировые капли, лизосомы,
полисомы и состояние клеточного матрикса. При проведении электронно-микроскопического
исследования
в
цитоплазме
дифференцированных
клеток
можно
было
видеть
ультраструктурные признаки дифференцировки опухолевых клеток по типу клубочковой,
пучковой и сетчатой зоны коры надпочечника в широком диапазоне изменений, связанных со
степенью дифференцировки опухоли. В дифференцированных опухолевых клетках имелись
митохондрии с тубулярными, везикулярными или тубуло-везикулярными кристами, жировые
капли, цистерны гладкого и гранулярного эндоплазматического ретикулума. Количество
органелл колебалось от случая к случаю и в пределах одного наблюдения.
недифференцированных клетках отмечалось низкое содержание
В
органелл за исключением
рибосом и полисом. Характер ядерной мембраны мог быть ровным или с инвагинациями,
хроматин диффузный или конденсирован в виде глыбок. Клеточный матрикс был светлым или
темным.
В
количественном
недифференцированных
клеток
отношении
значительно
соотношение
колебалось.
дифференцированных
Сравнительный
и
анализа
ультраструктурных особенностей адренокортикального рака с различным клиническим
течением заболевания показал, что в опухолях с более благоприятным прогнозом преобладают
клетки с высокой степенью ультраструктурной дифференцировки. Их количество составило в
19
среднем 85% ( в 16 из 19). Эти клетки насыщены органеллами (чаще липидными
включениями), имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение, более ровные контуры
ядерной мембраны, незначительное количество или полное отсутствие клеток с темным
матриксом. Подобная картина наблюдаласьу 19 пациентов, которые пережили 5-летний срок. В
группе из 18 больных, скончавшихся в первые 3 года от прогрессирования заболевания, в
большинстве опухолей (в 15 из 18) преобладали недифференцированные клетки (высокое
ядерно-цитоплазматическое соотношение, цитоплазма бедная органеллами, наличие в разном
количестве клеток с темным матриксом), что составило в среднем 83%. У 14 пациентов с 3
летней выживаемостью ультраструктурные показатели находились на уровне умеренной
степени
выраженности.
Колебания
в
соотношении
дифференцированных
и
недифференцированных клеток составили в среднем 35% (в 5 из 14).
Таким образом, соотношение в опухолях ультраструктурно дифференцированных и
недифференцированных клеток может указывать на степень их зрелости. Более высокий
злокачественный потенциал этих новообразований характеризуется преобладанием в опухоли
количества ультраструктурно недифференцированных клеток. Ультраструктурные особенности
адренокортикального рака, наряду с данными микроскопических исследований и анализом
отдаленных результатов, позволяют с определенной долей вероятности судить о степени
злокачественного потенциала данного новообразования.
Хирургическая анатомия надпочечников
При топографо-анатомическом исследовании пространсвенных условий хирургических
доступов
к
надпочечникам
мы
изучили
особенности
склетотопии,
синтопии
и
кровоснабжения надпоченчиков у лиц с различными конституциональными типами
телосложения (n=108). В нашем исследовании правый надпочечник обнаруживался в углу,
образованным нижней полой веной и задне-нижней поверхностью печени, над верхним
полюсом правой почки. Своей задней поверхностью железа соприкасалась с поясничной
частью диафрагмы, передней – с задненижним отделом правой доли печени. Во всех случаях
правый надпочечник прилегал своей медиальной поверхностью к нижней полой вене,
площадь соприкосновения с которой уменьшалась у лиц с долихоморфным типом
телосложения. Помимо этого, у данного конституционального типа
надпочечник
располагался ближе к печеночным венам и в 5 наблюдениях интимно прилегал своей
верхушкой и передне-медиальной поверхностью к ним, а в одном случае центральная вена
правого надпочечника впадала в правую печеночную вену (рис. 3б).Поэтому выделение,
20
перевязку центральной вены и удалении правого надпочечника у гипостеников надо
осуществлять с особой осторожностью.
а- 9%
б- 0,6%
в- 1,4%
г- 83%
д- 9%
Рис.3 Варианты венозного оттока правого надпоченика
Центральная вена правого надпочечника выходит на передне-боковую поверхность железы
на границе верхней и средней трети и впадает в боковую стенку нижней полой вены. В тех
случаях, когда железа интимно прилежала к НПВ и заходила за нее - центральная вена
правого надпочечника впадала в заднюю стенку нижней полой вены. Последний вариант у
нас встретился в 8 случаях – в 6 при брахиоморфном конситуциональном типе и в 2-х при
мезоморфном. В большинстве случаев центральная вена впадает единственным стволом в
боковую и задне-боковую стенки нижней полой вены (рис.3г). В 14-ти наблюдениях
венозный отток от надпочечника осуществлялся двумя стволами, из них в 8 случаях - в
нижнюю полую вену и у 6-х в нижнюю полую и почечную вены (рис.3а, рис.3д). В 2-х
наблюдениях у гиперстеников – центральная вена впадала в угол образованный почечной и
нижней полой венами (рис.3в).
И как было указано выше в одном случае при
долихоморфном типе телосложения – в печеночную вену. Мы встретили различия в длине
центральной вены в зависимости от конституционального типа телосложения (таблица № 7.).
Наибольшая длина наблюдалась при брахиоморфном и мезоморфном типах и в среднем
составляла 10 мм. А у гипостеников составляла 5-7 мм.
Таким
образом, чем ниже расположен правый надпочечник, тем длинее его
центральная вена. На первый взгляд может показаться разноречивость представляемых
данных: мы говорили о том, что чем выше расположен надпочечник, тем меньше площадь его
соприкосновения с нижней полой вены, и логично было бы пропорциональное увеличение
длины его вены.Но правый надпочечник имеет вид пирамиды и прилежит он к нижней полой
вене именно той частью передне–боковой стенки, которая ближе к основанию, а центральная
вена выходит на границе верхней и средней трети, т.е. ближе к верхушке конуса. Поэтому,
при высоком расположении надпочечника основание его удаляется, а верхушка приближается
21
к боковой стенке нижней полой вены, что уменьшает длину венозного ствола адреналовой
железы.
Левый надпочечник в верхнем отделе передней поверхности покрыт брюшиной
сальниковой сумки, к которой прилежит дно желудка, а снаружи – ворота селезенки.
а- 0,9%
Рис.4
Нижний
б- 96,3%
в- 0,9%
г- 1,9%
Варианты венозного оттока левого надпоченика
отдел
передней
поверхности
граничит
с
задней
поверхностью
хвоста
поджелудочной железы, селезеночной артерией и веной. Такой вариант встречался в
основном при долихоморфном типе телосложения, т.е. при высоком расположении левой
надпочечниковой железы. При мезоморфном и брахиоморфном типах адреналовая железа
распологалась ниже и передняя поверхность граничила с хвостом поджелудочной железы и
селезеночными
сосудами.
Нижней
поверхностью
прилегала
к
передне-медиальной
поверхности верхнего полюса левой почки. Нередко у гиперстеников встречались варианты,
когда надпочечник практически располагался в воротах левой почки. Его центральная вена во
всех случаях выходила на переднюю поверхность на границе средней и нижней трети и
впадала в левую почечную вену единственным стволом в 96,3% случаях. В 3-х случаях
венозный отток осуществлялся двумя стволами: в одном из них оба ствола впадали в
нижнюю диафрагмальную вену, а в двух - в почечную и в нижнюю диафрагмальную вены
(рис.4в, рис.4г).
В одном наблюдении центральная вена левого надпочечника впадала
единственным стволом в нижнюю диафрагмальную вену (рис.4а). Центральная вена левого
надпочечника длиннее, чем правого, и в среднем составила 25 мм. И так же как при правом
имелись различия в зависимости от типа телосложения (таблица № 7).Артериальное
кровоснабжение надпочечников осуществляется из трех основных артерий: нижней (ветвь
почечной артерии), средней (самостоятельная ветвь отходящая от аорты) и верхней (ветвь
нижней диафрагмальной артерии).
Таблица № 7.
Конституциональный тип
телосложения
22 Длина центральной вены
Правый надпочечник
Левый надпочечник
Брахиоморфный (n=36)
0,8±0,3
2,8±0,3
Мезоморфный (n=36)
0,8±0,2
2,5±0,2
Долихоморфный (n=36)
0,5±0,1
2,3±0,4
Длина центральной вены правого и левого надпочечников в зависимости от
конституциональных типов телосложения
Каждая из артерий кровоснабжает соотвествующий отдел надпоченика, образуя экстра - и
интраорганные анастомозы. Дополнительное кровоснабжение надпочечники могут получать
от ветвей дуговой артерии жировой капсулы почки, добавочной почечной и артерии яичка.
Ветви основных и дополнительных артерий надпочечника у самой железы рассыпаются на
множество мелких ветвей, окутывая надпочечник в виде паутины и проникая в его
паренхиму. Поэтому при удалении злокачественной опухоли надпочечника важно выполнять
все манипуляции экстраорганно и эктсрокапсулярно, лигируя питающие сосудына
протяжении. Перевязка нижних и средних артерий выполняется на этапе аорто-кавальной и
воротной лимфодиссекции. Лигировать ветви правой нижней диафрагмальной артерии на
протяжении значительно сложнее, т.к. они находятся позади НПВ по заднему скату купола
диафрагмы.
Поэтому
выделение
верхнего
полюса
правого
надпочечника
иногда
сопровождается кровотечением. Слева нижняя диафрагмальная артерия и ее ветви более
доступны.
При изучении скелетотопии надпочечников выявлено, что улиц гипостенического типа
телосложения в 59% случаев правый надпочечник располагался высоко – на уровне ThXI –
ThXII. У гиперстеников более чем в половине случаев правый надпочечник распологался
ниже (ThXII – LI). По сравнению с правым, левый надпочечник во всех расматриваемых
группах располагался ниже (67%), а высокое его расположение (на уровне ThXI – ThXII)
преобладало лишь у лиц гипостенического телосложения (таблица 8).
Таблица № 8
Скелетотопия надпочечников в зависимостиот типов телосложения
Конституциональный тип
телосложения
Брахиоморфный (n=36)
Мезоморфный (n=36)
Долихоморфный (n=36)
Итого (n=108)
Правый надпочечник
ThXI –ThXII
ThXII – LI
11 (17,9%)
25 (56,8%)
22 (34,4%)
14 (31,8%)
31 (48,4%)
5 (11,6%)
62
44
Левый надпочечник
ThXI –ThXII
ThXII – LI
4 (10,5%)
32 (45,7%)
6 (15,8%)
30 (42,9%)
28(73,7%)
8 (11,4%)
38
70
Таким образом левый надпочечник располагался в большинстве случаев ниже, чем правый и
процент низкого расположения возрастал у лиц с широкой грудной клеткой. Та же зависимость
23
наблюдалась и при правом надпочечнике. Из этого следует вывод, что частота высокого
расположения надпочечников возрастает у лиц с узкой и длинной грудной клеткой, которая
характеризует долихоморфный конституциональный тип телосложения.
Топографо-анатомическая оценка хирургическихдоступов к надпочечникам.
Исследования
условий
Правый надпочечник
пространственных
хирургических
проведены
не
только
доступов
с
учетом
Центральная вена правого
конституциональных
Левый надпочечник
особенностей
человеческого тела, но и с учетом зон
Центральная вена левого
регионального
Аорто-к авальный промеж уток
метастазирования.
Глубина операционной раны, угол
операционного действия, угол наклона
Рис. 5 Зоны хирургического «приложения» при
удалении
злокачественных
опухолей
надпочечников.
оси
операционного
действия
определены как по отношению к
надпочечнику, так и к его центральной
вене и аорто-кавальному промежутку (Рис. 5).
Из представленных в таблице № 9 данных видно, что параметры
лапаротомии
приближаются
к
параметрам
модифицированной
комбинированного
доступа
(абдоминоторакофренотомии), а по некоторым показателям даже превосходят. Так, при всех
типах телосложения углы операционного действия и наклона операционного действия к
центральной вене надпочечника выше, хотя эти же показатели по отношению к самой железе –
ниже. При сравнении параметров этих доступов отмечена разная зависимость от типа
телосложения. При абдоминоторакофренотомии наибольший угол операционного действия
выявлен у астеников, наименьший - у гиперстеников. Подреберная лапаротомия с
мобилизацией правой доли печени, как и модифицированная лапаротомия, показывают
обратную зависимость – наибольший угол операционного действия наблюдается у
гиперстеников, соответственно наименьший - у лиц гипостенического типа телосложения, и
среднее положение занимают нормостеники.
Таблица № 9
24
1*
2*
3*
4*
5*
Глубина операционной раны, см
Угол операционного
град.
действия, Угол наклона
действия, град.
к железе
к аорте
к вене
к железе
к аорте
к вене
к железе
к аорте
к вене
Г** 10,8±0,3
8,5±0,3
12,6±0,2
92,9±0,6
90,7±0,5
72,1±0,3
50,7±0,5
36,7±0,4
43,9±0,3
Тип
телосложе
ния
Доступы
Параметры операционных ран в зависимости от конституционального типа телосложения
и хирургического доступа к правому надпочечнику.
операционного
Н**
10,7±0,2
8,6±0,2
12,5±0,2
93,7±0,5
91,5±0,6
72,4±0,4
52,3±0,6
42,1±0,3
42,4±0,4
А**
10,3±0,3
8,3±0,4
12,4±0,2
97,1±0,4
95,1±0,4
72,6±0,5
53,9±0,6
39,6±0,2
41,7±0,5
13,2±0,2
12,3±0,3
45,8±0,5
37,7±0,4
45,2±0,4
34,7±0,5
32,4±0,3
34,5±0,3
Г** 12,2±0,4
Н**
11,7±0,2
12,7±0,2
11,9±0,2
47,3±0,6
42,2±0,5
47,1±0,3
41,2±0,3
38,3±0,3
41,1±0,3
А**
13,2±0,3
11,2±0,3
13,5±0,3
40,1±0,4
36,9±0,6
39,9±0,4
31,8±0,4
30,1±0,2
31,5±0,2
8,1±0,3
9,7±0,2
90,9±0,6
95,2±0,4
87,3±0,5
48,5±0,5
51,4±0,5
46,9±0,3
Г** 10,2±0,3
Н**
10,6±0,2
8,2±0,2
10,2±0,2
89,1±0,4
93,7±0,3
86,7±0,4
47,1±0,6
53,3±0,3
44,4±0,4
А**
11,1±0,3
8,3±0,3
10,7±0,3
86,3±0,3
96,1±0,4
78,6±0,3
43,3±0,4
54,4±0,6
41,9±0,5
14,6±0,4
11,1±0,3
95,6±0,3
31,4±0,3
43,1±0,3
50,7±0,4
35,3±0,2
40,1±0,4
Г** 9,7±0,2
Н**
9,3±0,3
14,5±0,2
10,8±0,2
97,7±0,5
33,3±0,4
41,4±0,4
33,9±0,5
31,7±0,3
32,2±0,3
А**
9,3±0,2
14,4±0,3
10,5±0,3
99,1±0,4
29,1±0,2
40,5±0,3
42,2±0,3
36,4±0,3
39,8±0,3
7,8±0,2
9,3±0,2
91,5±0,5
98,6±0,5
81,3±0,4
49,7±0,5
51,8±0,5
47,3±0,4
Г** 10,1±0,2
Н**
10,2±0,3
7,9±0,3
9,6±0,2
90,6±0,6
94,3±0,4
83,6±0,3
47,3±0,5
53,6±0,4
46,6±0,3
А**
9,9±0,2
7,3±0,4
9,9±0,3
93,1±0,4
101,2±0,5
80,9±0,5
46,9±0,4
55,2±0,6
42,4±0,5
* 1- абдоминоторакофренотмия
** Г – гиперстенический
2- подребернаялапаротомия
Н - нормостенический
3- срединная лапаротомия
А - астенический
4- торакофренолюмботомия в десятом межреберье
5- модифицированная срединная лапаротомия с мобилизацией правой доли печени
Торакофренолюмботомия
по
всем
показателя
уступает
трансабдоминальным
и
комбинированным методам. Единственным весомым ее преимуществом является короткий путь
к надпочечнику с возможностью его безопасного удаления, что подтверждают параметры
операционного действия по отношению к железе и его центральной вены. Проведение же
лимфодиссекции в воротах почки, а тем более в аортокавальном промежутке весьма
затруднительно, о чем свидетельствуют острые углы (менее 400) операционного действия по
отношению к сосудам (таблица 10). Для улучшения пространственных условий и проведения
димфодиссекции приходилось расширять доступ и пересекать правую прямую мышцу живота,
что по сути превращало данный доступ в комбинированный.
Таблица № 10
25
1*
2*
3*
4*
5*
6*
7*
Тип
телосло
жения
Доступ
ы
Параметры операционных ран в зависимости от конституционального типа телосложения
и хирургического доступа к левому надпочечнику.
Глубина операционной раны, Угол операционного действия, Угол
наклона
см
град.
действия, град.
операционного
к железе
к аорте
к вене
к железе
к аорте
к вене
к железе
к аорте
к вене
Г**
10,2±0,3
8,3±0,3
11,7±0,2
93,6±0,6
91,3±0,5
74,1±0,3
51,6±0,5
37,4±0,3
45,8±0,4
Н**
10,1±0,3
8,2±0,2
11,4±0,3
94,2±0,5
92,2±0,5
74,4±0,4
53,7±0,4
43,3±0,3
43,7±0,3
А**
9,7±0,3
8,1±0,3
11,3±0,2
96,6±0,4
97,1±0,4
73,3±0,4
55,2±0,5
41,8±0,4
42,4±0,5
Г**
11,7±0,4
11,8±0,2
12,3±0,3
46,3±0,5
38,2±0,4
46,4±0,4
35,6±0,4
32,2±0,4
36,2±0,4
Н**
11,2±0,3
12,3±0,3
11,9±0,2
47,9±0,6
44,1±0,3
47,8±0,3
42,6±0,5
39,8±0,3
44,1±0,2
А**
12,4±0,3
10,8±0,3
13,5±0,3
40,6±0,4
38,3±0,4
41,2±0,5
33,4±0,3
34,1±0,3
32,5±0,3
Г**
10,1±0,2
14,3±0,3
10,9±0,4
94,3±0,3
30,5±0,3
42,7±0,4
50,1±0,3
34,7±0,3
39,4±0,3
Н**
9,8±0,3
14,3±0,2
10,2±0,3
96,3±0,3
31,8±0,3
40,8±0,3
33,2±0,5
30,4±0,4
31,3±0,5
А**
9,6±0,3
14,1±0,3
10,1±0,3
95,1±0,4
28,6±0,2
40,1±0,3
41,5±0,4
35,2±0,3
38,4±0,3
Г**
9,7±0,4
8,7±0,3
9,4±0,3
91,5±0,3
95,3±0,4
88,9±0,5
48,6±0,5
52,1±0,4
47,1±0,3
Н**
10,3±0,2
8,9±0,3
9,6±0,2
90,1±0,4
94,4±0,5
88,1±0,4
47,9±0,4
52,7±0,5
45,5±0,4
А**
10,9±0,3
9,1±0,3
10,4±0,2
88,1±0,4
96,7±0,3
80,2±0,4
44,7±0,4
54,9±0,3
42,4±0,4
Г**
9,5±0,3
8,6±0,3
9,3±0,3
89,7±0,3
94,6±0,2
88,2±0,5
48,2±0,4
51,8±0,3
46,4±0,4
Н**
10,2±0,3
8,7±0,2
9,5±0,2
89,3±0,4
93,8±0,3
87,6±0,5
47,3±0,5
52,3±0,4
45,3±0,3
А**
10,9±0,2
8,9±0,3
10,1±0,3
89,2±0,3
96,1±0,3
79,4±0,3
44,1±0,4
54,6±0,3
42,1±0,4
Г**
9,6±0,4
8,8±0,3
9,3±0,2
90,3±0,4
94,8±0,3
88,7±0,4
48,3±0,4
52,1±0,4
46,4±0,4
Н**
10,1±0,3
9,1±0,4
9,8±0,3
89,5±0,2
94,1±0,4
87,7±0,3
47,4±0,3
52,4±0,4
45,3±0,3
А**
10,6±0,4
9,3±0,3
10,7±0,4
88,8±0,3
96,2±0,4
79,8±0,4
44,5±0,3
54,6±0,3
42,1±0,4
Г**
9,5±0,4
8,1±0,3
9,3±0,3
92,4±0,4
98,5±0,5
93,5±0,4
49,8±0,5
53,1±0,4
48,0±0,4
Н**
10,1±0,2
8,2±0,3
9,5±0,2
90,3±0,5
96,6±0,4
92,7±0,5
48,6±0,4
53,8±0,3
46,7±0,3
А**
10,7±0,3
8,3±0,3
10,2±0,3
88,5±0,4
98,4±0,3
91,3±0,4
45,5±0,3
55,37±0,4
43,6±0,5
** Г - гиперстенический
* 1- абдоминоторакофренотия
Н - нормостенический
2- подреберная лапаротомия
А - астенический
3- торакофренолюмботомия десятом межреберье
4- срединная лапаротомия с доступом к надпочечнику через желудочно-ободочную связку
5- срединная лапаротомия с доступом к надпочечнику через брыжейку поперечно-ободочной кишки
6- срединная лапаротомия с рассечением брюшины позади поперечно-ободочной кишки
7- срединная лапаротомия с мобилизацией левых отделов ободочной кишки и селезенки (брюшино-забрюшинный
доступ)
Несколько лучше эти параметры при торакофренотомии у гиперстеников. Поэтому
торакофренолюмботомию
следует
применять
при
адреналэктомиях,
не
требующих
региональной лимфодиссекции. Как и следовало ожидать наилучшие показатели выявлены
при абдоминоторакофренотомии, что не удивительно, т.к. при этом доступе происходит
широкое вскрытие двух анатомических полостей (брюшной и грудной) и линия разреза
проекционно совпадает с расположением надпочечника.
Тем не менее, пространственные условия при абдоминоторакофренотомии несколько
уступалиразработанному способу адреналэктомиии, касательно угла операционного действия
26
по отношению к центральной вене надпочечника, которая при комбинированном доступе
находиться в самой глубокой точке операционной раны и прикрыта самой железой, что
создавало некоторые трудности при ее выделении
и лигировании, как основного этапа
операции. Напротив, представленный нами способ позволяет в более благоприятных
пространственных условиях обрабатывать центральную вену до мобилизации самого
надпочечника. Несколько лучше оказались углы операционного действия (> 950) по
отношению к аорто-кавальному промежутку. Что позволяет нам рекомендовать данный метод
для
удаления
операционного
злокачественных
действия
по
опухолей
отношению
надпочечника.
к
левому
Наилучшие
надпочечнику
параметры
выявлены
при
абдоминоторакофренотомии и торакофренолюмботомии во всех конституциональных
группах.
Углы
операционного
действия
к
аортокавальному
промежутку
при
абдоминторакофренотомии были достаточно хорошими, превышая 900, и у астеников он
увеличивался до 970. А при торакофренолюмботомии угол операционного действия по
отношению к аорте не превышал 300, что делало практически невозможным хирургические
манипуляции в этой зоне.
Анализируя полученные данные пространственных условий срединной лапаротомии, мы не
увидели достоверных различий между оперативными приемами для доступа к левому
надпочечнику.
Хотя несколько лучшие пространственные параметры по отношению к
надпочечнику получены при подходе через желудочно-ободочную связку, где определялась
наименьшая глубина раны, что достоверно меньше, чем при подходе
через брыжейку
толстой кишки. Наибольший угол наклона оси операционного действия к левому
надпочечнику наблюдается через желудочно-ободочную связку (88-91°). Далее в порядке
уменьшения угла наклона оси операционного действия к левому надпочечнику подходы
расположились следующим образом: через брыжейку толстой кишки по нижнему краю
поджелудочной железы,
после рассечения брюшины позади поперечно-ободочной кишки.
Помимо этого угол операционного действия уменьшался у лиц с долихоморфным типом
телосложения и увеличивался у гиперстеников. Приемлемых параметров операционного
действия по отношению к аорте удавалось достичь лишь после дополнительной мобилизации
левых отделов ободочной кишки. В противном случае удаление клетчатки аорто-кавального
промежутка было невыполнимо. То есть,
в классическом варианте подходы к левому
надпочечнику через желудочно-ободочную связку, брыжейку поперечно-ободочной кишки,
по наружному контуру селезеночного изгиба не предполагали вмешательства в зонах
регионального метатстазирования. В этом смысле наиболее адекватным с позиции
онкологической радикальности доступом является абдоминоторакофренотомия. Но,учитывая
27
высокую травматичность, применение его органично у ослабленных больных и у лиц с
тяжелой сопутствующей патологией. Лапаротомия с мобилизацией левых отделов ободочной
кишки в блоке с селезенкой и поджелудочной железой позволяет решить онкологическую
задачу с наименьшей травматичностью. Углы операционного действия к аорте, надпочечнику
и его центральной вене > 900. Причем к центральной вене и аорте - углы дают лучшие
пространственные характеристики, что естественно отражается на качестве проводимого
вмешательства и безопасности с позиции развития интра- и послеоперационных осложнений.
Как показали результаты нашего исследования, предложенный чрезбрюшино-забрюшинный
доступ к левому надпочечнику, обладая наилучшими пространственными характеристиками
ко всем трем точкам хирургического воздействия - надпочечнику, его центральной вене и
аорте – способен отвечать всем требованиям, предъявляемым хирургическим доступам в
онкологии: малая травматичность, широкий обзор, возможность проведения полноценной
ревизии органов брюшной полости и адекватной лимфодиссекции.
Таким
образом,
проведенные
топографо-анатомические
исследования
показали
значительную разницу в синтопии, скелетотопии и голотопии надпочечников в зависимости
от конституциональных типов телосложения, а так же существенные анатомические
варианты их кровоснабжения, что необходимо учитывать при оперативных вмешательствах.
Расположение надпочечников в зависимости от типов телосложения отразилось и на
пространственных
параметрах
хирургических
доступов
к
ним.
При
абдоминоторакофренотомии наибольший угол операционного действия выявлен у астеников,
наименьший - у гиперстеников. Подреберная лапаротомия показывает обратную зависимость
– наибольший угол операционного действия наблюдается у гиперстеников, соответсвенно
наименьший - у лиц астенического типа телосложения, и среднее положение занимают
нормостеники. Срединная лапаротомия по всем показателям уступает двум предыдущим
методам и зависимость показателей схожа с подреберной лапаротомией. Если оценивать
пространственые параметры только к надпочечнику, то наилучшие результаты получены при
торакофренолюмботомии, что объясняется самым коротким расстоянием от краев раны до
железы. А при работе в зонах регионального метастазирования наилучшие пространственные
условия выявлены у комбинированного и разработанных доступов.
Результаты хирургического лечения адренокортикального рака
28
Нами изучены 119 клинических наблюдений больных адренокортикальным раком, из
которых оперированы 111 человек. Остальным пациентам (n=8) было отказано в
хирургическом лечении из-за наличия отдаленных метастазов.
У 97
(87,4 %) из числа
оперированных больных выполнены радикальные операции, у 4 (3,6 %) - паллиативные и у 10
больных (9,0 %) операция завершена пробной лапаротомией. Таким образом, операбельность
при адренокортикальном раке составила 93,3 %, а резектабельность - 91,1 % (Таблица № 11).
Практически с одинаковой частотой операции выполняли как при правосторонней - 54 (47,6%),
так и левосторонней - 57 (51,4%) локализации опухолевого процесса.
Таблица № 11.
Характер операции в зависимости от локализации опухоли
Характер операции
Радикальная
Паллиативная
Пробная
Всего
Адреналэктомия
Слева
52
1
4
57 (51,4%)
Справа
45
3
6
54 (47,6%)
Всего
97 (87,4%)
4 (3,6%)
10 (9,0%)
111 (100%)
Комбинированные операции в 64,3% наблюдениях выполнялись в связи с местной
распространенностью опухолевого процесса. У 14,7% причиной комбинированных операций
было травматическое повреждение соседних органов (в 7 случаях повреждение селезенки, в 2
- повреждение почки и ее сосудов, в одном - ранение толстой кишки и в двух наблюдениях повреждение поджелудочной железы). Наиболее часто при адреналэктомии выполнялась
нефрэктомия – (31,7%), спленэктомия – в 20,7% случаев и резекция поджелудочной железы –
у 9,8% больных. В 4 наблюдениях
нефрэктомия сочеталась со спленэктомией, еще в 3
наблюдениях спленэктомия сочеталась с дистальной резекцией поджелудочной железы.
Удаление опухолевого тромба из нижней полой вены выполнено 4-м пациентам. Во всех
случаях в опухолевый процесс была вовлечена правая почка, а у двух больных - правая доля
печени. В одном случае опухолевый тромб распространялся до уровня правого предсердия.
Удаление опухолевых тромбов выполнялось без использования аппарата искусственного
кровообращения. Дефект нижней полой вены в трех случаях был устранен наложением
сосудистого шва, а у одного больного для замещения дефекта был использован сосудистый
протез фирмы «Gortex». При распространении опухолевого тромба выше уровня диафрагмы
мы использовали комбинированный доступ – абдоминоторакофренотомию. Преобладающее
большинство операций как слева, так и справа выполнено срединным доступом – (44,6%).
Абдоминоторакофренотомия
выполнена
в
20,8%
случаев
в
основном
при
комбинированных вмешательствах. Трансректальным доступом произведена адреналэктомия у
29
6 (5,9%) пациента, из них у 4 при опухолях левосторонней локализации. Подреберным
способом выполнено 9 операций (8,9%) в основном при правосторонней локализации
опухолевого процесса. Наименьшее количество операций выполнено трансторакальным и
поясничным доступами (таблица № 12).В «чистом виде» адреналэктомии выполнены у 48
больных, что составило 47,5% от всех оперированных. А комбинированные вмешательства
выполнены – у 53 (52,5%) пациентов. Более половины (53,5%) всех вмешательств выполнены
при размерах новообразований свыше 10 см, из них 20 правосторонних адреналэктомий и 34
левосторонних, что и объясняет большую долю комбинированных операций. При удалении
больших опухолей чаще применялись абдоминоторакофренотомия и срединная лапаротомия.
Таблица № 12
Количество оперативных вмешательств в зависимости от применяемого хирургического
доступа и объема операции
* не включены эксплоративные операции (n-10)
Хирургический доступ
Комбинированная
Адреналэктомия
Радикальная
Паллиативная
справа
справа
слева
слева
Срединная лапаротомия
3
18
15
9
Модифицированная
4
4
лапаротомия с мобилизацией
правой доли печени
Брюшино-забрюшинный
4
2
Двухподреберный
1
2
Подреберный
2
1
3
2
Абдоминоторакофренотомия 9
7
2
3
Поясничный
1
Трансректальный
0
2
1
1
Трансторакальный
1
Всего
19
34
26
18
Интраоперационные осложнения развились у 46 (41,3%) из 111
справа
слева
-
-
1
1
1
1
3
1
оперированных
Всего
45
8
6
3
9
21
2
6
1
101*
больных.
При правосторонней локализации они отмечены у 20 больных (18,0%), в то время как при
левосторонней локализации - 24 (21,6%). Кровотечения во время операции возникло у 38
больных (34,2%) во время мобилизации расширенных сосудов капсулы опухоли и органов
(21,7% от количества всех осложнений), ранением селезенки (37%). У 15,2% больных из числа
пациентов с послеоперационными осложнениями произошло ранение нижней полой вены.
Размеры повреждения стенки нижней полой вены колебались от 0,5 до 3,0 см. Во всех случаях
на стенку нижней полой вены наложен сосудистый шов. В 3 случаях из 5, после наложения
сосудистого шва наступило выздоровление, а у двух больных отмечен летальный исход (у
одного больного возникла тромбоэмболия легочной артерии, у другой - на фоне
30
продолжающегося кровотечения развился ДВС-синдром). В одном случае произошло
повреждение диафрагмы, что потребовало ее ушивания. И у одного больного была повреждена
поперечно-ободочная кишка, которая так же ушита. Наибольший процент интраоперационных
осложнений
выявлен
при
подреберном
доступе
(21,7%),
наименьший
при
абдоминоторакофренотомии (5,4%). Среднюю позицию занимают срединная и трансректальная
лапаротомии (по 17,1%).
При
хирургическом
послеоперационных
лечении
осложнений
опухолей
у
37
надпочечника
больных
(33,3%)
развилось
67
из
оперированных.
111
различных
Надпочечниковая недостаточность развилась в 11,9% случаях от числа больных с
послеоперационными
осложнениями.
Несмотря
на
проводимую
профилактическую
антибактериальную терапию наиболее часто встречались гнойно-септические осложнения,
которые отмечены у 14 больных (27,4%). Наиболее часто (n-7) это были внутрибрюшные
абсцессы,
потребовавшие
повторных
оперативных
вмешательств,
Послеоперационный панкреатит был отмечен у 13,9% больных, чаще
пневмонии.
при левосторонней
локализации процесса (n-5). Вероятно, это было обусловлено интраоперационной травмой
хвоста поджелудочной железы. Еще в 5 наблюдениях отмечено нагноение послеоперационной
раны и в одном - эвентрация. В 26% случаев из числа послеоперационных осложнений
отмечены нарушения гомеостаза. В 12,3% наблюдений это было кровотечение, приведшее в
последующем (у 2 больных) к развитию ДВС-синдрома, тромбозы ветвей легочной артерии
были в 2 наблюдениях. У одного больного диагностирован инфаркт миокарда и у другого ишемический
инсульт.
У
11,5%
больных
развились
явления
сердечно-сосудистой
недостаточности, успешно купированные медикаментозной терапией. У 5 больных, на фоне
имеющихся других осложнений развилась печеночно-почечная недостаточность, приведшая в 2
наблюдениях к развитию желтухи. У 4 больных в послеоперационном периоде развилась
спаечная кишечная непроходимость, потребовавшая повторных оперативных вмешательств. В
связи с развитием хирургических осложнений, повторно оперированы 13 (12,7%) больных.
Наиболее частой причиной повторных операций было наличие внутрибрюшного абсцесса (5
больных), им выполнено дренирование полости абсцесса, 5 больных оперированы повторно с
подозрением на продолжающееся внутрибрюшное кровотечение, 2 больным произведено
рассечение спаек в связи с развившейся ранней тонкокишечной непроходимостью и одному
больному произведено ушивание послеоперационной раны в связи с эвентрацией. Троим
больным в связи с наличием внутрибрюшного обсцесса выполонено пункционное дренирование
под контролем УЗИ, с посдедующей санацией полости.
В послеоперационном периоде умерло 5 (4,0%) человек. У каждого из этих больных было
31
по несколько осложнений: продолжающееся внутрибрюшное кровотечение с развитием ДВСсиндрома - (у 2 больных) и абсцедирующий панкреатит - (в 2 наблюдениях). Непосредственной
причиной смерти у всех этих больных было развитие полиорганной недостаточности. В одном
наблюдении причиной смерти был трансмуральный инфаркт миокарда.
При рассмотрении характера и количества послеоперационных осложнений в зависимости
от применяемого доступа в сравнении с интраоперациоными осложнениями, картина выглядит
иначе:
наибольшее
количество
послеоперационных
осложнений
наблюдалось
после
адреналэктомий, выполненных трансректальным доступом, в основном за счет гнойносептических осложнений. После абдоминоторакофренотомии так же выявлен значительный
процент
послеоперационных
комбинированным
способом)
осложнений
(44%
в
за
основном
от
счет
всех
операций
пневмоний
и
выполненных
надпочечниковой
недостаточности. Наименьшее количество интраоперационных осложнений – после операций
выполненных подреберным доступом и срединной лапаротомии составляет 18% и 28%
соответственно.
Отдаленные метастазы в последующем развились у 17,2% радикально оперированных
больных. Чаще всего метастазы развивались в легких (6 наблюдений), контралатеральном
надпочечнике (4), костях (2), печени (3), послеоперационном рубце (4 наблюдения). Следует
отметить, что у 4 из этих больных выявили множественные метастазы в различных органах.
Местные рецидивы после радикальных операций развились у 12 (23,07%) больных. Основным
методом лечения рецидивных опухолей был хирургический. 9 больным были выполнены
повторные операции.
Отдаленные результаты хирургического лечения рака коры надпочечника прослежены у
82 больных с учетом размеров образования, характера операции и хирургического доступа.
Общая пятилетняя и безрецидивная выживаемость составили 32,1 % и 25,3% соответственно
(Рис. 12).При сравнении отдаленных результатов в зависимости от размеров удаляемых
образований мы не увидели каких либо значимых различий. Медиана выживаемости у больных
с размерами опухоли до 6 см в диаметре составила
образования более 10 см - 38.6 месяцев (Рис. 13).
32
41,3 мес., а у больных с размерами
Рис. 12 Общая и безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком.
б- безрецидивная
о- общая
5-летняя выживаемость составила 25,3% и 35,1% соответственно.
При сравнении групп
больных, которым были выполнены комбинированные и обычные операции так же не
установлено статистически значимых различий (Log-Rank test, p=0,77): медиана выживаемости
составила 41,2 мес. и 37,5 мес. соответственно.
Рис. 13 Общая выживаемость больных адренокортикальным раком после хирургического
лечения
Group 1 - размер опухоли до 6 см
Group 2- размер опухоли 6-10 см
Group 3- размер опухоли свыше 10 см
Хотя явно прослеживается тенденция увеличения 5-летней выживаемости больных, которым
были выполнены комбинированные операции - 39,1% против 28,6%.
достоверных
различий
общей
выживаемости
33
в
сравниваемых
группах
Статистически
применяемых
хирургических доступов не установлено (критерий Хи-квадрат, p=0,07).
Однако величина
вероятности справедливости нулевой гипотезы близка к критичной, что, скорее всего, связано с
малым числом наблюдений в сравниваемых группах. Графики Каплана-Мейера, отражающие
общую выживаемость в зависимости от применяемого хирургического доступа, представлены
на рисунке 14. Двухлетняя выживаемость между группами практически идентична и составляет
70-80 %, а далее между группами больных, которым был применен доступ срединной
лапаротомии и абдоминоторакфоренотомии разрыв существенно увеличивается. Так 5-летняя
выживаемость в этих группах составила 21,3% и 60% соответственно. Модифицированный
доступ срединной лапаротомии и брюшино-забрюшинный доступ так же показывают явную
тенденцию к лидерству, имея в этом сегменте графика цензурированные данные.
Рис. 14. Общая выживаемость больных адренокортикальным раком после хирургического
лечения в зависимости от применяемого доступа
а- абдоминоторакофренотомия
б- брюшино-забрюшинный доступ
с- срединная лапаротомия
м- модифицированная лапаротомия
Обнаружено статистически достоверное различие показателей выживаемости в группах
больных с нарушением целостности капсулы удаляемой опухоли и без таковой (Log-Rank test,
p=0,00134). Медиана общей выживаемости составила 16,7 мес. и 39,9 мес. соответственно (Рис.
15).
34
Рис. 15. Общая выживаемость больных адренокортикальным раком после хирургического
лечения с нарушением капсулы опухоли (п) и без нарушения (б).
Таким образом, анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического
лечения больных адренокортикальным раком указывает на необходимость использования
хирургических
доступов,
позволяющих
выполнять
радикальное
удаление
опухолей
надпочечников с возможностью воздействия на зоны их регионального метастазирования и с
обязательным условием сохранения целостности капсулы новообразования. При радикальном
удалении опухоли, размеры образования не влияют на общую выживаемость, ровно как и объем
самой
операции.
послеоперационных
Абдоминоторакофренотомия
осложнений
показала
имея
самый
наилучшие
высокий
отдаленные
процент
результаты.
Альтернативными и менее агрессивными доступами явились модифицированная лапаротомия с
мобилизацией правой доли печени для удаления опухолей правого надпочечника и брюшинозабрюшинныый
доступ
для
левосторонней
адреналэктомии.
Обладая
приемлемыми
пространственными параметрами к надпочечнику и зонам регионального метастазтрования,
данные доступы имеют наименьший процент осложнений и тенденцию к лучшим показателям
выживаемости.
35
ВЫВОДЫ
1. В диагностике адренокортикального рака необходимо учитывать, что с увеличением
размеров опухоли диагностическая ценность УЗИ и РКТ резко снижаются на 52,3% и 71,2%
соответственно, в связи с ухудшением дифференцировки границ между новообразованием и
структурами,
вовлеченными
в
опухолевый
процесс.
В
этом
случае,
наиболее
информативными методами являются ангиография и МСКТ, которые позволяют установить
правильный топический диагноз в 95,6% и 91,9% соответственно. Явного преимущества
МРТ (точность 95,3%) в топической диагностике образования в сравнении с МСКТ не
выявлено.
2. Определение уровня катехоламинов и 17-КС в суточной моче, цитологическое исследование
биопсийного материала(точность 96,8%), позволяют до операции верифицировать диагноз, с
определенной долей вероятности установить степень злокачественности, что наряду с
данными о распространенности опухолевого процесса, являются решающими факторами в
выборе рациональной лечебной тактики, хирургического доступа и объема оперативного
вмешательства.
3. Для наиболее полной оценки значения пролиферативной активности при решении разных
аспектов диагностики опухолей (различия доброкачественного и злокачественного роста,
определения степени злокачественности опухолей, прогноза выживаемости больных)
необходимо исследование не только фракции пролиферирующих клеток (их количества –
индекс Ki-67), но и скорости клеточной пролиферации – длительности прохождения
клетками митотического цикла (уровень экспрессии Ag-ОЯОР-белков – В23/нуклеофозмина и
С23/нуклеолина).
4. Электронно-микроскопическое
исследование
дает
возможность
проводить
дифференциальную диагностику адренокортикального рака с опухолями другого гистогенеза
(первичными и метастатическими). Для определения органной принадлежности во внимание
принимается наличие митохондрий с концентрическими, тубулярными, везикулярными или
туболо-везикулярными кристами, характерными для клеток, продуцирующих стероидные
гормоны,
липидные
включения,
развитие
элементов
гладкого
и
гранулярного
эндоплазматического ретикулума.
5. Соотношение в опухоли ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных
клеток может указывать на степень ее зрелости. Более высокий злокачественный потенциал
36
этих
новообразований
характеризуется
преобладанием
в
опухоли
количества
ультраструктурно недифференцированных клеток (с отсутствием признаков органной
принадлежности) по сравнению с числом ультраструктурно дифференцированных клеток и
наоборот, чем больше высокодифференцированных клеток – тем лучше прогноз.
6. При
изучении
хирургической
анатомии
надпочечников
выявлена
значительная
вариабельность в их синтопии, скелетотопии и кровоснабжении у лиц с разными типами
телосложения, что отразилось на показателях пространственных условий хирургических
доступов, показавших явное преимущество лапаротомных и комбинированных доступов.
Разработанный нами чрезбрюшино-забрюшинный доступ и усовершенствованный способ
удаления правого надпочечника (модифицированная срединная лапаротомия) по параметрам
операционного действия приближаются к комбинированному (абдоминоторакофренотомия)
доступу, а по отношению к центральной вене надпочечника и аорто-кавальному промежутку
пространственные характеристики операционного действия значительно лучше.
7. Анализ интра- и
послеоперационных
осложнений показал,
что при
выборе
хирургического доступа основными ориентирами являются размеры новообразования и
наличие признаков вовлечения в опухолевый процесс соседних структур и органов, а так
же соматическое состояние больного.
8. Отдаленные результаты хирургического лечения рака коры надпочечника находятся в прямой
зависимости
от
качества
оперативного
вмешательства,
используемого
доступа
и
хирургического воздействия на зоны регионального метастазирования, и не зависят от
размеров новобразования, степени инвазии опухоли в соседние органы. Все местные
рецидивы, возникшие в течение первого года, были связаны с нарушением капсулы
новообразования при его удалении и пренебрежением лимфодиссекцией.
9. К наиболее значимым клиническим факторам прогноза больных адренокортикальным раком
относится наличие отдаленных метастазов (все пациенты с отдаленными метастазами
умерли в течении первого года жизни); к биохимическим – увеличение экскреции мочой
кортикостероидов, превышающих в разы референтные значения; к морфологическим –
повышенная экспрессии Ag-ОЯОР-белков– В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина (индекс
Кi-67, в нашем исследовании, не проявил себя в качестве надежного критерия
злокачественности опухоли) и наличие ультраструктурно-недифференцированных клеток
свыше 70%.
37
Практические рекомендации:
1. Первичное обследование больных с подозрением на адренокортикальный рак необходимо
проводить с помощью УЗИ и РКТ. Для уточнения всех необходимых характеристик опухоли,
степени вовлечения в процесс соседних органов и структур, сосудов выполняются МСКТ
или МРТ (в отдельных случаях – для уточнения сосудистой архитектоники и степени
васкуляризации
опухоли
–
ангиография
с
обязательной
правосторонней локализацией опухолевого процесса).
кавафлебографией
при
При больших образованиях,
врастающих в соседние органы диагностическая ценность РКТ и МРТ в их топической
диагностике резко снижается, для чего необходимо применить МСКТ и ангиографию с
целью выяснения источника кровоснабжения и определения органной принадлежности
опухоли.
Для
морфологической
верификации
диагноза,
установления
степени
злокачественности необходима пункционная биопсия под контролем УЗИ или КТ, которая
обязательна во всех случаях, так как морфологический диагноз определяет лечебную тактику
и выбор хирургического доступа.
2. Для
дифференциальной диагностики опухолей надпочечников и определении степени
злокачественности адренокортикального рака необходимо учитывать ультраструктурные
особенности опухолевых клеток.
3. С целью определения прогноза больных адренокортикальным раком помимо индекса
пролиферативной
активности
пролиферации
(уровень
Ki-67,
экспрессии
необходимо
определять
Ag-ОЯОР-белков
–
скорость
клеточной
В23/нуклеофозмина
и
С23/нуклеолина), что может служить основанием для назначения химио-лучевого лечения в
адъювантноом режиме. А так же учитывать экспрессию 17-КС в моче и наличие отдаленных
метастазов.
4. При удалении злокачественных опухолей надпочечников необходимо учитывать их
анатомические варианты скелетотопии, синтопии, кровоснабжения и венозного оттока у лиц
с различными типами конституционального телосложения с целью профилактики развития
интраоперационых осложнений.
5. Анализ отдаленных результатов хирургического лечения адренокортикального рака убедил
нас в том, что удаление опухоли необходимо выполнять экстракапсулярно (без нарушения
целостности капсулы новообразования), резекцией смежных органов вовлеченных в
опухолевый процесс и с обязательной региональной лимфодиссекцией (лимфоузлы аортокавального промежутка, ворот почки и паранефральная клетчатка на стороне поражения).
Распространение опухоли на магистральные сосуды, а так же наличие опухолевых тромбов в
38
венах надпочечника, почки и нижней полой вены - не являются противопоказанием для
проведения радикального вмешательства.
6. С учетом полученных данных в ходе проведенных топографо-анатомических исследований и
анализа непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения, мы
представляем показания к выбору хирургического доступа к надпочечникам при
адренокортикальном раке:
Абдоминоторакофренотомия:
- удаление злокачественных опухолей надпочечника с инвазией в диафрагму и- или
наличием опухолевого тромба НПВ выше уровня диафрагмы.
- у больных с долихоморфным типом телосложения с любой местной распространоностью
опухолевого процесса
Срединная лапаротомия (в классическом варианте):
- при размерах опухоли менее 10 см, без вовлечения в опухолевый процесс соседних органов
и структур (за исключением почки) или больным с тяжелой сопутствующей патологий при
любых размерах опухоли без признаков врастания в соседние структуры.
- у больных с брахиморфным типом телосложения
Модифицированный способ адреналэктомии с мобилизацией правой доли печени:
- удаление злокачественных опухолей правого надпочечника с любой местной
распространенностью процесса (за исключением инвазии в диафрагму и наличием
опухолевого тромба НПВ выше уровня диафрагмы).
Брюшино-забрюшинный доступ:
- удаление злокачественных опухолей левого надпочечника с любой местной
распространенностью процесса (за исключение инвазии в диафрагму и наличия
опухолевого тромба НПВ выше уровня диафрагмы).
39
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Давыдов М.И., Николаев А. В. Филимонюк А.В. Анатомо-топографические обоснования
нового хирургического доступа при опухолевом поражении правого надпочечника.//Российский
онкологический журнал, 2005, №6, С. 4-11.
2. Давыдов М.И., Филимонюк А.В., Николаев А. В., Клименков А.А. Способ удаления правого
надпочечника. // РОСПАТЕНТ рег. № 2004128478 (ФГУ ФИПС), 2004
3. Сельчук В.Ю., Баронин А.А., Филимонюк А.В. Первичные и метастатические опухоли
надпочечников. // Русский медицинский журнал, 2005, № 13, С. 2-14.
4. Патент № 2285461 Способ удаления опухоли правого надпочечника Давыдов М.И.,
Филимонюк А.В., Николаев А. В., Клименков А.А., 2006
5. Стилиди И.С., Филимонюк А.В., Рябов А.Б. Первичная лейомиосаркома надпочечника
//Материалы IV съезда хирургов - эндокринологов «Актуальные вопросы хирургической
эндокринологии», Саранск, 2007, С. 45-46.
6. Давыдов М.И., Филимонюк А.В., Клименков А.А., Николаев А. В. О доступе к правому
надпочечнику. // Материалы IV съезда хирургов - эндокринологов «Актуальные вопросы
хирургической эндокринологии», Саранск, 2007, С. 48-49.
7. И.С. Стилиди, А.Б. Рябов, Филимонюк А.В. Редкие опухоли надпочечников. // Материалы XI
российского онкологического конгресса, Москва, 2007, 20–22 ноября, С. 74-76.
8. Давыдов М.И., Стилиди И.С., Рябов А.Б., Филимонюк А.В., Губина Г.И., Смирнова Е.А.
Первичные и метастатические опухоли надпочечника. // Вестник Московского онкологического
общества, 2008, 5 июля, С. 1-3.
9. Стилиди И.С., Филимонюк А.В., Рябов А.Б. Опыт лечения редких опухолей надпочечников. //
Материалы VII съезда хирургов - эндокринологов «Актуальные вопросы хирургической
эндокринологии», Пермь, 2009
10. Стилиди И.С., Рябов А.Б., Смирнова Е.А., Филимонюк А.В. Опыт лечения
местнораспространенной лейомиосаркомы надпочечника. //Анналы хирургии, 2009, № 6, С. 2842.
11. Стилиди И.С., Филимонюк А.В. Хирургическое лечение опухолей надпочечника. //
Материалы X съезда онкологов СНГ, Ташкент, 2009, С. 98.
12. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Филимонюк А.В., И.А.Букаева. Ультраструктурная
дифференциальная диагностика и прогноз раков кортикального и мозгового слоя
надпочечников человека. // МатериалыXXIII Российской конференции по электронной
микроскопии, Москва, 2010, С. 44-46.
13. Филимонюк А.В. Тедорадзе Р.В., Шарнов М.Б., Антонов А.К., Лунев С.В., Чечеткин С.С.
Современные аспекты в диагностике и лечении адренокортикального рака.// Кремлевская
медицина. Клинический вестник, 2011, № 4, С. 88-89
14. Филимонюк А.В., Тедорадзе Р.В., Шарнов М.Б., Антонов А.К. Новые подходы в лечении
адренокортикального рака.//Земский врач, 2011, № 6(10), С. 27-30.
15. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Филимонюк А.В., Смирнова Е.А., Пробатова Н.А., Павловская
А.И., Шабанов М.А., Пономарева М.В. //Значение оценки пролиферативного потенциала
(соотношение количества пролиферирующих клеток и деятельности метотического цикла) в
определении степени злокачественного прогноза при адренокортикальном раке. //Архив
патологии, 2011, № 5, С. 43-47.
40
16. Филимонюк А.В., Кузнецов В.И., Антонов А.К. Тедорадзе Р.В., Страчук А.Г.Способ
удаления злокачественной опухоли левого надпочпчника. // ФГБУ ФИПС.- 2012.-рег. №
2012134009 от 08.08.2012. С.36
17. Харченко Н.В., Филимонюк А.В., Смирнова Е.А.Особенности диагностики
адренокортикального рака. Земский врач, 2012, №6, С.13-15.
18. Филимонюк А.В. Современные возможности лекарственного лечения адренокортикального
рака. //Фарматека, 2012, № 18 , С. 10-13.
19. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Филимонюк А.В., Смирнова Е.А. Диагностическое и
прогностическое значения ядрышковых белков в регуляции пролиферации опухолевых клеток у
больных с карциномой легких и адренокортикальным раком. // Вестник РУДН, серия
«Медицина», 2012, № 4, С. 14-15
20. Филимонюк А.В., ХарченкоН.В., ЛеоновБ.И., СмирноваЕ.А., АнтоновА.К., СмелковаН.И..
Непосредственные
и
отдаленные
результаты
хирургического
лечения
больных
адренокортикальным раком. //Вестник новых медицинских технологий (электронное издание).–
2013-№1-[Электронный ресурс] – режим доступа: url:http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E20131/4286.pdf
21. Филимонюк А.В., Смирнова Е.А., Тедорадзе Р.В., Смелкова Н.И. Особенности диагностики
опухолей надпочечников. //Вестник РУДН, серия «медицина», 2013, № 1, С. 23-24.
22. Филимонюк А.В., ХарченкоН.В., ЛеоновБ.И., КаниболоцкийА.А., АнтоновА.К., Потемкин
А.М. Анатомо-топографические обоснования выбора хтирургического доступа к
надпочечникам при адренокортикальном раке. //Вестник новых медицинских технологий
(электронное издание). – 2013 - №1 - [Электронный ресурс] – режим доступа:
url:http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013-1/4285.pdf
23. Филимонюк А.В., ХарченкоН.В., ЛеоновБ.И., КаниболоцкийА.А., АнтоновА.К.,
ШарновМ.Б.Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных
адренокортикальным раком. //Вестник новых медицинских технологий (электронное издание).–
2013-№1-[Электронный ресурс] – режим доступа: url:http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E20131/4284.pdf
41