На правах рукописи - Воронежская Государственная

На правах рукописи
Нестерова Мария Леонидовна
РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ
ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Воронеж – 2011
3
Работа
учреждении
выполнена
в
высшего
Государственном
профессионального
бюджетном
образования
образовательном
«Воронежская
государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Министерства
здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО
ВГМА им. Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Пешехонова Людмила Константиновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Васильева Людмила Валентиновна
кандидат медицинских наук
Барсукова Нина Алексеевна
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации
Защита состоится «___» ____________2011 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко
Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им.
Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «___» ________________2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
А.В. Будневский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Остеопороз относится к числу наиболее
распространенных заболеваний, при этом частота его нарастает с возрастом
(Беневоленская Л.И., 1997, 2004; Торопцева Н.В. и соавт., 2007; Пешехонова Л.К. и
соавт., 2007; Albright F., 1990; Deal C.L., 1997). Остеопорозом страдает каждая
третья женщина в постменопаузальном периоде и более половины – после 70 лет
(Насонова В.А. и соавт., 2002; Торопцова Н.В. и соавт., 2004). Наряду с
первичным остеопорозом, потеря минеральной плотности кости происходит также
при многих заболеваниях (эндокринных, воспалительных, гематологических,
гастроэнтерологических и др.) или лекарственной терапии (например,
глюкокортикоидный остеопороз).
Развитию вторичного остеопороза способствует ряд диффузный болезней
соединительной ткани, в том числе ревматоидный артрит (РА) (Насонов Е.Л.,
1998; Власова И.С. и соавт., 1999; Герасимов А.А., 2005; Гукасян Д.А. и соавт.,
2005). РА является распространенным аутоиммунным заболеванием, которым
страдает 1-2% взрослого населения независимо от расы и географических условий,
при этом 70% больных составляют женщины (Насонова В.А. и соавт., 2002;
Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2008). Вторичный остеопороз при РА является
весьма актуальной клинической проблемой, т.к. он влияет на течение основного
заболевания, определяя не только количество остеоида и минеральную плотность,
но и качество кости – её микроархитектонику (Насонов Е.Л., 1998; Герасимов
А.А., 2005; Dequeqer J. et al., 1995; Haugeberg G. et al., 2002).
В основе вторичного остеопороза лежит дисбаланс костного
ремоделирования, определяющий степень прогрессирования заболевания и
выраженность деструкции костной массы (Григорьева Н.В. и соавт., 2005; Kems
W.F. et al., 2001; Haugeberg G., 2002). Ведущим фактором риска остеопороза при
РА является изменение баланса провоспалительных цитокинов, обладающих
способностью стимулировать резорбцию костной ткани (Анушевская Э.Л., 1997;
Насонов Е.Л. и соавт., 2001; Khosla S. et al., 1994; Dequeqer J. et al., 1995).
Патофизиологические изменения в организме женщины при развитии РА в
постменопаузальном периоде характеризуются, с одной стороны, нарастанием
костной резорбции, чему способствует активное аутоимммунное воспаление, а с
другой стороны - недостаточностью эстрогенов, играющей важную роль в
развитии и прогрессировании остеопороза при РА (Насонов Е.Л., 1998, 2001;
Маличенко С.Б., 2005; Торопцова Н.В., 2005; Albright F., 1990).
Так как время развития прогрессирующего постменопаузального
остеопороза, как правило, совпадает с возрастом, во время которого развивается
РА (чаще после 40-45 лет), важно изучить факторы риска, способствующие
возникновению не только РА, но и прогрессированию остеопороза. Нельзя
недооценивать значение неполноценного питания и гиподинамии, развивающейся
вследствие ограничения активности движений у больных РА, в результате чего
происходит ограничение мышечной деятельности, и возникают расстройства
трофики и минерального обмена, способствующие развитию остеопоретических
изменений костей (Власова И.С., 1999; Беневоленская Л.И., 2003; Поворознюк
В.В. и соавт., 2005).
Актуальным является изучение возможностей ингибирования резорбции
костной ткани и стимулирования костеобразования, что уменьшит скорость
возникновения остеопороза у больных РА (Ершова О.Б. и соавт., 2000; Франке Ю.,
Рунге Г., 1995; Dempster D.W., Lindsay R., 1993).
Недостаточно изученным является влияние кальций-регулирующих
гормонов и дефицита микроэлементов (магния, цинка, марганеца, бора, меди),
необходимых для ремоделирования кости. Актуальность данного исследования
определяется также необходимостью разработки терапии, включающей комплекс
препаратов кальция, базисных препаратов и диетических рекомендаций с оценкой
эффективности и реакций нежелательного лекарственного взаимодействия и
побочных эффектов.
Цель исследования: повысить эффективность терапии вторичного
остеопороза у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом,
путем коррекции дисбаланса костного ремоделирования с применением
комбинированной антиостеопоротической терапии.
Задачи исследования:
1. Установить распространенность и факторы риска вторичного
остеопороза у женщин в постменопаузе, страдающих ревматоидным артритом.
2. Изучить влияние коррекции модифицируемых факторов риска на
клинические проявления вторичного остеопороза, состояние минерального обмена
и дисбаланс костного ремоделирования.
3. Оценить терапевтическую эффективность коррекции дефицита кальция
и витамина Д с помощью препарата кальцемин-адванс при вторичном остеопорозе
у женщин.
4. Изучить динамику клинических проявлений остеопороза, минерального
обмена и костного ремоделирования при применении препарата стронция ранелата
(бивалоса).
5. Разработать и внедрить способ комбинированной коррекции дисбаланса
костного ремоделирования при вторичном остеопорозе с применением
кальцемина-адванс и бивалоса с оценкой его клинической эффективности и
переносимости.
6. Оценить влияние различных способов коррекции дисбаланса
минерального обмена и костного ремоделирования на качество жизни женщин,
страдающих вторичным остеопорозом.
Научная новизна
1.
Изучена распространенность модифицируемых и немодифицируемых
факторов риска, состояние минерального обмена, показатели костного
ремоделирования и минеральной плотности кости у больных ревматоидным
артритом.
2.
Выявлены
оптимальные
методы
медикаментозной
и
нефармакологической коррекции дисбаланса костного ремоделирования при
остеопорозе у больных ревматоидным артритом с учетом модифицируемых
факторов риска.
3.
Разработан и апробирован способ комбинированной терапии
остеопороза кальцемином-адвансом и бивалосом у больных ревматоидным
артритом в зависимости от активности заболевания с оптимальным режимом
дозирования.
4.
Доказаны преимущества комбинированной терапии остеопороза перед
монотерапией кальцемином-адвансом или бивалосом при мониторировании
клинической симптоматики, лабораторных, денситометрических показателей,
параметров качества жизни и прогноза.
Практическая значимость
1.
Разработаны рекомендации по индивидуальному выбору, режиму
дозирования, контролю клинической эффективности и переносимости
антиостеопоротических препаратов у больных ревматоидным артритом.
2.
Доказана необходимость выявления модифицируемых факторов риска
и проведения их нефармакологической коррекции с учётом активности
ревматоидного артрита.
3.
Определены диагностические мероприятия по раннему выявлению
остеопороза у больных ревматоидным артритом: исследование показателей
минерального обмена с определением уровня общего и ионизированного кальция в
сыворотке крови, маркеров костного метаболизма – остеокальцина и
дезоксипиридинолина, а также денситометрии с выявлением минеральной
плотности костной ткани.
4.
Рекомендовано проведение комбинированной фармакотерапии
кальцемином-адвансом и бивалосом у больных остеопорозом при ревматоидном
артрите.
Личный вклад автора в выполнение данной работы
Автором лично обследовано 120 больных с вторичным остеопорозом с
использованием клинического наблюдения, стандартизированных шкал для
оценки клинических проявлений остеопороза и качества жизни, разработана и
внедрена методика комбинированной антиостеопоротической терапии, выполнены
статистическая обработка и анализ результатов исследования.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в работу кафедр транспортной медицины
с оториноларингологией и травматологией ИДПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко и
ревматологическго отделения МУЗ «ГКБ №20», ревматологическго и
терапевтического отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.
Воронеж-1 ОАО «РЖД».
Достоверность
полученных
результатов
определяется
репрезентативностью
выборок
пациентов,
применением
современных
математических методов частотного и графического анализа, соответствием
достоверности полученных результатов исследования при использовании
различных статистических методик.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Выбор терапии остеопороза у больных ревматоидным артритом,
включающей медикаментозные и нефармакологические методы, зависит от
активности воспалительного процесса и наличия факторов риска.
2.
Коррекция дисбаланса костного ремоделирования при вторичном
остеопорозе должна проводиться с учетом ведущих патогенетических механизмов
нарушения остеосинтеза и резорбции кости по данным денситометрии, параметров
минерального обмена и маркеров костного метаболизма
3.
Определение целесообразности проведения монотерапии или
комбинированного лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом
необходимо проводить с позиций качества жизни пациентов.
4.
Разработанный и внедрённый в клиническую практику метод
комбинированной терапии остеопороза у больных ревматоидным артритом
обладает наиболее выраженным клиническим эффектом и в наибольшей степени
улучшает качество жизни больных.
Апробация работы состоялась 30 мая 2011 года при проведении научнопрактического семинара на заседании сотрудников кафедр транспортной
медицины ИПМО, пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии ИПМО,
общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. Н.Н.
Бурденко.
Основные положения и выводы диссертации были доложены и обсуждены
на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,
2010), Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 - в изданиях,
рекомендованных ВАК РФ, получен патент "Способ лечения постменопаузального
остеопороза" № 2424815 от 27.07.2011.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
клинической характеристики наблюдаемых пациентов, собственных результатов и
их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24
таблицами и 19 рисунками. Указатель литературы содержит 216 работ, из них 135
отечественных и 81 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В период 2008-2010 г.г. проведено скрининговое денситометрическое
обследование 212 женщин в постмеопаузе, страдающих ревматоидным артритом
(РА), для выявления у них остеопороза. Всего было выявлено 120 больных РА, что
составило 56,6% от всех обследованных, имевших диагностические признаки
остеопороза, которые и вошли в окончательную выборку исследования. Работа
выполнена на кафедре транспортной медицины с оториноларингологией и
травматологией ИДПО Воронежской государственной медицинской академии им.
Н.Н. Бурденко (зав. кафедрой д.м.н. В.В.Новомлинский) на базе НУЗ «Дорожная
клиническая больница на станции Воронеж-1 ОАО «РЖД».
Критерии включения в исследование: женский пол, состояние менопаузы,
возраст не старше 61 года, РА 2-й (умеренной) активности процесса по DAS 28,
рентгенологической стадии 2 и 3 по Штейнброкеру, с функциональной
недостаточностью суставов 2-3 степени, информированное согласие пациентки.
Критерии исключения: активность ревматоидного артрита 1 степени при
рентгенологических стадиях 1 и 4 и функциональной недостаточности 1; приём
препаратов, обладающих остеопоротическим действием - цитостатических средств
(за исключением метотрексата и лефлюнамида), солей золота, антиконвульсантов,
алюминий-содержащих антацидов, тиреоидных гормонов; гиперпаратиреоз, острая
и хроническая почечная и печеночная недостаточность, повышение уровня
паратгормона (ПТГ) выше 10% от верхней границы референтного интервала;
наличие более 2 переломов тел позвонков или внепозвоночных переломов.
Комплаентность лечения у наблюдаемых больных была не менее 80%.
Исходные характеристики обследованных больных представлены в табл. 1.
В качестве базисного средства лечения РА использовался цитостатик
метотрексат в дозах 7,5 или 10 мг в неделю или лефлюнамид 20 мг ежедневно, в
качестве
противовоспалительных
препаратов
ряду
пациенток
назначались
преднизолон или метипред в индивидуально подобранных дозах соответственно от
5 до 10 мг и от 4 до 8 мг в сутки. Диагноз РА был поставлен на основании
диагностических и классификационных критериев воспалительных ревматических
заболеваний Института ревматологии РАМН (1998), остеопороза – стандартов
диагностики, разработанных Е.Л. Насоновым (2001) и Российской ассоциацией по
остеопорозу (2003).
Таблица 1.
Исходные характеристики обследованного контингента больных
Характеристика
Возраст, лет
Длительность заболевания ревматоидным артритом, лет
Длительность заболевания остеопорозом, лет
Длительность менопаузы, лет
Индекс массы тела, кг/м2
Падения в течение года, %
Среднее количество немодифицируемых факторов риска
Среднее количество модифицируемых факторов риска
Среднее количество позвоночных переломов
МПКТ, г/см2
Т - критерий, SD
Пациенты, у которых Т критерий <= -2,5
Значение
53,6±5,62
13,7±3,2
6,7±0,3
4,2±0,6
24,7±0,7
35%
5,8±0,2
4,3±0,09
1,2±0,05
0,284±0,06
-3,37 SD
100%
Медленно-прогрессирующее течение РА отмечалось у 112 больных (93,3%),
быстропрогрессирующее – у 8 женщин (7,7%). У всех пациенток отмечалась 2 и 3
рентгенографическая стадия заболевания по Штейнброкеру, количество эрозий по
Шарпу – 7,3±1,9, 2-я и 3-я степень функциональной недостаточности суставов
(соответственно 1,86 и 2,23 по HAQ). У 111 пациенток (92,5%) отмечался
серопозитивный вариант ревматоидного артрита.
Больные, принимавшие участие в исследовании на протяжении 6 месяцев,
были рандомизированы в 4 группы. Больным 1 (контрольной) группы (n=30)
рекомендовали коррекцию диеты для восстановления уровня кальция и витамина
Д3, обусловленного недостаточным поступлением этих ингредиентов. Пациенткам
2 группы (n=30) назначался комплексный препарат кальцемин-адванс по 1
таблетке 2 раза в день во время еды. Женщинам 3 группы (n=30) назначался
бивалос в дозе 2 г 1 раз в сутки на ночь. Больным 4 группы (n = 30)
осуществлялась комбинированная терапия препаратами кальцемин-адванс по 1
табл. 2 раза в сутки во время еды и бивалоса в дозе 2 г в сутки на ночь через 2 часа
после ужина. Курсовая терапия во всех группах наблюдения осуществлялась в
течение 6 месяцев.
По основным клиническим характеристикам: степени активности РА,
серопозитивности, рентгенографическим стадиям, степеням функциональной
недостаточности, количеству компрессионных переломов тел позвонков и
отклонению Т-критерия МПКТ при денситометрии достигнута сопоставимость
групп наблюдения.
При анализе каждому фактору риска присваивался 1 балл с последующим
определением суммарного количества немодифицируемых факторов риска у всех
пациенток в каждой группе. Анализировалось процентное соотношение каждого
фактора риска к суммарному количеству немодифицируемых факторов в группах
наблюдения. Аналогично оценивались и модифицируемые факторы риска.
При подведении итогов исследования анализировалась индивидуальная
реакция на проводимую фармакотерапию с оценкой результатов лечения как
больным, так и врачом. Учитывались реакции лекарственного взаимодействия и
нежелательные побочные эффекты.
Методы оценка клинической симптоматики
Оценка пациентками общей выраженности болей в суставах и позвоночнике и
их динамики при лечении определялась по визуально-аналоговой шкале (100 мм):
при наличии боли в суставе больная откладывала на шкале число миллиметров,
соотнося их с самой сильной болью в анамнезе. Число болезненных суставов
определялось как суммарное числовое значение болезненности, которая
оценивается пальпаторно в 28 суставах по градации от 0 до 4 (Насонов Е.Л. и
соавт., 2003). Число припухших суставов – суммарное числовое значение
припухлости, которая оценивается визуально в 28 суставах по градации от 0 до 4.
Нами у каждой пациентки определялась утренняя скованность в суставах,
продолжительность которой оценивалась в минутах.
Характеристика активности РА осуществлялась согласно DAS 28 (Disease
Activity Score) с оценкой количества болезненных и припухлых суставов с правой
и левой сторон согласно критериям The European League Against Rheumatism
response criteria for rheumatoid arthritis (1996) и Ассоциации ревматологов России
(2007). Общая оценка тяжести состояния пациентом и врачом проводилась по
визуальной аналоговой шкале (ВАШ), мм.
Оценка качества жизни
Изучение количественных параметров качества жизни проводилось при
использовании общих вопросников HAQ и EQ 5D. Доказана их высокая
надежность, чувствительность и валидность, они прошли культурную и языковую
адаптацию (Новик А.А., 2002; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2008). HAQ (The
Health Assessment Questionnaire) - специфический опросник, разработанный The
Stanford Arthritis Center (1980). Он состоит из 20 вопросов, относящихся к
активности в современной жизни сгруппированных в 8 субшкал, по 2-3 вопроса в
каждой. HAQ дает общий количественный показатель качественных параметров,
который может использоваться при оценке качества жизни, интегрируя
информацию о физическом, психологическом и социальном аспектах заболевания
EQ-5D (Euro Quality of Life, русифицированная версия) – является
многоаспектным неспецифическим интегрированным опросником, который
демонстрирует состояние физического и психического здоровья и включает в себя
5 сфер: подвижность, самообслуживание (уход за собой), активность в
повседневной
жизни
(привычная
повседневная
деятельность),
боль
(боль/дискомфорт) и настроение (тревога/депрессия) (Brooks R., et al., 2003).
Лабораторные методы диагностики
В проводимом исследовании мониторировались показатели: СОЭ, общий
белок, альбумин, ревматоидный фактор, С-реактивный белок, а также параметры
минерального обмена – общий и ионизированный кальций сыворотки крови.
В качестве специфического маркера костеобразования исследовался
остеокальцин (ОС) (gla-протеин) – неколлагеновый белок, связывающий
гидроксиапатит, который продуцируется остеобластами, включаясь во
внеклеточный матрикс костной ткани. Остеокальцин определялся с помощью
твёрдофазного хемилюминесцентного иммуноанализа на приборе Immulite 2000.
В качестве показателя ремоделирования использовали также общую
активность щелочной фосфатазы в сыворотке, определение которой проводилось
на автоматическом биохимическом анализаторе Flexor E (Нидерланды)
фотометрическим методом по изменению оптической плотности образца в
единицу времени при длине волны 405 нм.
Для изучения динамики костной резорбции нами мониторировался
дезоксипиридинолин (ДПИД) - основной материала поперечных связей коллагена
в костях, что позволило оценить стабильность костного ремоделирования. ДПИД
определялся методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа на
автоматическом анализаторе Immulite 2000. Для устранения влияния вариаций
мочеобразования результаты определения ДПИД сопоставляются с концентрацией
креатинина в моче.
Общий кальций определялся колориметрическим методом на автоматическом
биохимическом анализаторе Hitachi 912, ионизированный - на автоматическом
биохимическим анализаторе Cobas B221 при помощи потенциометрических
электродов.
Для исключения первичного или вторичного гиперпаратериоза
всем
пациентам
определялся
паратгормон
(ПТГ)
методом
твердофазового
хемилюминесцентного иммуноанализа.
Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование костной
ткани
Для диагностики остеопороза в исследовании использовалась денситометрия с
определением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом
рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии на аппарате DTX-200 корпорации
Osteometer (Дания), с подсчетом прироста костной массы и динамики отклонения
Т-критерия от стандартных параметров. Минеральная плотность костной ткани
(МПКТ) оценивалось количеством минерализованной костной ткани в
сканируемой площади в г/см2. Индивидуализированная МПКТ сравнивалась с
референтной базой данных с использованием T-критерия, который представляет
собой количество стандартных отклонений (SD) выше или ниже среднего
показателя пика костной массы молодых женщин. Интерпретация результатов
осуществлялась по классификации ВОЗ для женщин европеоидной расы, когда
нормальными показателями МПКТ считаются значения Т-критерия до -1SD от
пиковой костной массы, остеопения – показатели Т-критерия от -1 до -2,5SD,
остеопороз – показатели Т-критерия -2,5SD и ниже, тяжелый остеопороз показатели Т-критерия -2,5SD и ниже с наличием в анамнезе одного и более
переломов.
Оценка повреждения костной ткани, сопряженной с РА, определялась по
прямому рентгенографическому снимку кистей и стоп по Штейнброкеру
(Steinbrocker O., 1949), а также проводилась рентгенологическая характеристика
степени сужения суставной щели и количества эрозий по Шарпу в 44 суставах с их
качественной характеристикой в модификации Van der Heijde (1996).
Нами использовалось рентгеноморфометрическое исследование для исходной
оценки характера, глубины и распространенности остеопоротических изменений
позвоночника. Высчитывались индексы деформации тел позвонков для
подтверждения клиновидной, биконкавной и полной компрессии по методике
Фелсенберга (Felsenberg D., 1998). Для оценки выраженности остеопороза в
области тазобедренных суставов по обзорному снимку таза нами использовался
метод Синкха (Singh M,. 1970).
Методы статистической обработки полученного материала
Статистическая обработка данных, полученных в процессе исследования,
проводилась с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и BIOSTAT for
MS Windows. Количественные данные представлены в виде M±SD, где М выборочное среднее, SD (standard deviation) – стандартное отклонение. Сравнение
выборок производилось в случае нормального распределения признака с
помощью t-критерия, а при распределении, отличном от нормального – с
применением критерия Mann-Whitney для независимых переменных либо критерия
Wilcoxon для зависимых переменных. Сравнения нескольких независимых
выборок проводили с помощью критерия Kruskall-Wallis. Нулевую гипотезу
отклоняли при уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности течения вторичного остеопороза у женщин в постменопаузе при
проведении нефармакологических методов коррекции
В составе 1 (контрольной) группы наблюдались 30 женщин (средний возраст
54,6±2,5 лет), страдающих ревматоидным артритом (РА) в среднем в течение
15,5±2,64 лет, которым для профилактики остеопороза назначались пищевые
продукты, содержащие адекватные дозы кальция и витамина Д для устранения их
алиментарного недостатка. Проводилась коррекция других модифицируемых
факторов риска, включавшая оценку двигательной активности пациента и
составление индивидуальных программ физической нагрузки с выполнением
комплексов упражнений по улучшению координации движений для профилактики
падений.
У больных 1-й группы присутствовали 3 немодифицируемых фактора риска
остеопороза: женский пол, постменопаузальный период и наличие РА. У женщин
1-й группы также определялись переломы тел позвонков, семейный анамнез
остеопороза или низкоуровневые переломы у родственников (мать, отец, сестры) в
возрасте 50 лет и старше, наличие коморбидных заболеваний, сопряженных с
остеопорозом, низкий индекс массы тела (ИМТ), предшествующая иммобилизация
и ятрогенный фактор. Оценивая ятрогенное действие препаратов, следует
отметить, что у 14 (46,7%) пациенток контрольной группы осуществлялся приём
глюкокортикостероидов в виде системной терапии, при этом длительность
превышала три месяца. Среди модифицируемых факторов риска наиболее
значимыми были три: диета, несбалансированная по рациональному приему
кальция, витамина Д и фактор гиподинамии. Важное значение имели также
злоупотребление алкоголем, кофеином, сахаром, солью, курение, избыточные
физические нагрузки, активность РА.
Всем пациенткам проводилась индивидуальная коррекция модифицируемых
факторов риска, что при наблюдении в течение 6 месяцев привело к достоверному
уменьшению выраженности этих факторов. При этом динамика клинических
показателей у больных 1 группы при воздействии нефармакологическими
методами не показала статистически значимого влияния на клинические
проявления остеопороза - выраженность вертеброгенного синдрома, а также на
показатели острофазового воспаления, характерного для умеренной степени
активности основного заболевания, так как дополнительно не назначались
медикаментозные средства противовоспалительного действия. Также не
наблюдалось статистически значимой динамики содержания общего и
ионизированного кальция сыворотки крови на протяжении 6 мес. Тем не менее, в
результате проведенных профилактических мероприятий, дефицит поступающих в
организм солей кальция уменьшился, что статистически достоверно повлияло на
фактор риска недостаточного употребления кальция с продуктами питания.
Нефармакологические методы профилактики, проводимые у пациенток 1
(контрольной) группы, статистически значимо не повлияли на показатели
костного ремоделирования, что определяет необходимость назначения
антиостеопоротических лекарственных препаратов для повышения эффективности
лечения.
У всех 30 (100%) наблюдаемых женщин, согласно исходным данным
денситометрического обследования, имелась сниженная МПКТ с отклонением Ткритерия ≤ -2,5 SD, в среднем -3,1 SD, (95% доверительный интервал -3,31-2,90).
При определении показателей прироста плотности костной ткани и динамики
отклонения Т-критерия от стандартных значений в
контрольной группе
статистически значимых изменений получено не было: до лечения МПКТ в
среднем составляла 0,306±0,001г/см2, а после лечения 0,310±0,001г/см2 (р>0,05).
Вместе с тем, у женщин контрольной группы за время наблюдения не отмечено
прогрессирующей потери МПКТ, характерной для вторичного остеопороза, что
подчеркивает значение коррекции кальциевого обмена в результате назначения
сбалансированной диеты.
Клиническая эффективность кальцемина-адванс и динамика параметров
костного ремоделирования
Для изучения эффективности и переносимости кальцемина-адванс была
сформирована 2-я группа наблюдения, в которую были включены 30 женщин в
постменопаузальном периоде (средний возраст 54,6±4,3 лет), получавшие
фармакотерапию этим препаратом по 1 таблетке 2 раза в день во время еды, курс 6 мес. Больные этой группы страдали ревматоидным артритом в среднем в течение
13,5±2,75 лет.
Среднее количество немодифицируемых факторов риска остеопороза во 2
группе наблюдения составило 4,7±0,31, при этом 3 из них - женский пол,
постменопаузальный период, наличие ревматоидного артрита – были у каждой
пациентки. Также определялись переломы тел позвонков, семейный анамнез
остеопороза или низкоуровневые переломы у родственников (мать, отец, сестры) в
возрасте 50 лет и старше, наличие коморбидных заболеваний, сопряженных с
остеопорозом, низкий индекс массы тела (ИМТ), предшествующая иммобилизация
и ятрогенный фактор. У 17 (56,7%) пациенток контрольной группы осуществлялся
приём глюкокортикостероидов в виде системной терапии, при этом длительность
превышала 3 мес. Среднее количество модифицируемых факторов риска во 2-й
группе составило 4,2±0,08, среди которых преобладали дисбаланс по кальцию
(22,05%) и витамину Д (16,53%), обусловленные особенностями питания, а также
гиподинамия (17,32%). Имели значение также и такие факторы риска развития
остеопороза, как злоупотребление алкоголем, кофеином, сахаром, солью, курение,
избыточные физические нагрузки, активность РА.
Всем пациенткам 2 группы проводилась индивидуальная коррекция
модифицируемых факторов риска, что по результатам наблюдения в течение 6
месяцев привело к достоверному уменьшению выраженности этих факторов.
Динамика клинических показателей у больных 2 группы не отразила
достоверного влияния проводимой терапии на клинические проявления
остеопороза, т.е. на выраженность вертеброгенного болевого синдрома.
Прием препарата кальцемин-адванс пациентками второй группы не влиял на
показатели
острофазового
воспаления,
так
как
не
обладает
противовоспалительным эффектом, а дополнительного назначения лекарственных
препаратов этой группе не проводилось. Следует отметить, что в результате
совместного приема кальцемина-адванса и проведенных диетических
мероприятий дефицит поступающих в организм солей кальция уменьшился.
Назначение кальцемин-адванс пациенткам 2 группы статистически значимо
не повлияло на показатели остеосинтеза и резорбции и не вызвало восстановления
баланса костного ремоделирования, что определило необходимость назначения
антиостеопоротических лекарственных препаратов.
Исходное среднее значение Т-критерия в данной группе составило -3,60 (95%
доверительный интервал -3,78-3,38). При сравнительной оценке эффективности
фармакотерапии кальцемином-адвансом по сравнению с контрольной группой не
отмечено статистически достоверных изменений МПКТ. До лечения кальцеминомадвансом у пациенток 2 группы среднее значение МПКТ составляла 0,276 г/см 2, а
после – 0,280 г/см2. Констатирован умеренный прирост плотности кости с
нарастанием МПКТ на 1,85% (р=0,063), что объясняется неспособностью
кальцемина-адванса восстановить дисбаланс костного ремоделирования. В тоже
время, как и в 1 группе, плотность костной ткани стабилизировалась.
Нежелательные побочные реакции отмечались у 4 (13,33%) женщин (запор – у
3-х, вздутие живота – у 1-й). Указанные явления продолжались не более суток, не
требовали отмены препарата, так как проходили самостоятельно и в результате
диетотерапии; медикаментозная коррекция не проводилась.
Динамика проявлений остеопороза у пациенток, получавших бивалос
Для оценки особенностей фармакологического действия бивалоса, базисного
препарата для лечения постменопаузального остеопороза, была сформирована 3
группа наблюдения, в которую были включены 30 женщин в постменопаузальном
периоде (средний возраст 53,9±6,7 лет), которые страдали РА в среднем 11,5±4,27
лет.
У всех женщин 3 группы наблюдения присутствовали 3 немодифицируемых
фактора риска остеопороза: женский пол, постменопаузальный период и наличие
РА. Также определялись переломы тел позвонков, семейный анамнез остеопороза
или низкоуровневые переломы у родственников в возрасте 50 лет и старше,
наличие коморбидных заболеваний, сопряженных с остеопорозом, низкий индекс
массы тела (ИМТ), предшествующая иммобилизация и ятрогенный фактор, при
этом основными препаратами, оказывающими негативное действие на костную
ткань, являлись глюкокортикостероиды в виде системной терапии, при этом
длительность превышала 3 мес.
Среднее количество модифицируемых факторов риска в 3 группе составило
5,9±0,09, при этом преобладал дисбаланс по кальцию (19,55%), а недостаточность
поступления витамина Д с пищей и гиподинамия составили 18,05% каждый.
Отмечались также такие факторы риска, как злоупотребление алкоголем,
кофеином, сахаром, солью, курение, избыточные физические нагрузки, активность
РА. Всем пациенткам третьей группы наблюдения проводилась индивидуальная
коррекция модифицируемых факторов риска, что в результате достоверно
уменьшило их выраженность.
Динамика клинических показателей у больных 3-й группы показала
достоверное влияние проводимой терапии на клинические проявления остеопороза
по сравнению с результатами в контрольной группе (табл. 2).
Таблица 2.
Динамика количественной субъективной оценки болевого вертеброгенного
синдрома у пациенток 3 группы
Показатели
1 группа
До
После
лечения
лечения
3 группа
До
После
лечения
лечения
Болевой вертеброгенный
синдром грудного отдела
58±1,61
56±2,35
57±2,17
позвоночника (мм ВАШ)
Болевой вертеброгенный
синдром поясничного
62±3,47
60±3,84
61,4±3,08
отдела позвоночника (мм
ВАШ)
Примечание: р - достоверность отличий от исходных значений.
Р
38±2,35*
0,0012
42±3,66*
0,0018
Таким образом, у больных 3-й группы уменьшился болевой вертеброгенный
синдром, что позволило больным расширить двигательный режим и повысить
способность к самообслуживанию.
Лабораторные показатели острофазового воспаления в 3 группе наблюдения
после лечения не изменились. За время наблюдения не отмечено статистически
значимой динамики содержания общего и ионизированного кальция сыворотки
крови, что говорит об отсутствии корригирующего действия бивалоса на
минеральный обмен.
Оценивая динамику состояния костного ремоделирования, следует отметить
достоверные изменения показателей остеосинтеза и резорбции кости,
характеризующиеся нарастанием процессов костеобразования с повышением
уровня остеокальцина
и снижением костной резорбции с достоверным
уменьшением уровня дезоксипиридинолина (ДПИД) в сыворотке крови (табл. 3,
значение р приведено для межгрупповых различий после лечения).
Таблица 3.
Динамика параметров костного ремоделирования
у пациенток 3-й группы
Показатели
Остеокальцин, нг/мл
Дезоксипиридинолин,
нмоль/моль
1 группа
До
После
лечения
лечения
3,5±0,7
3,8±1
3 группа
До
После
лечения
лечения
3,4±1,2
6,1±1,1
0,002
17,5±1,2
17,1±1,4
<0,001
15,8±1,7
4,3±1,4
Р
При сравнительной оценке данных денситометрии у пациенток 3 группы по
отношению к контрольной группе отмечен статистически значимый прирост
плотности кости с нарастанием МПКТ на 2,5%, что обусловлено способностью
бивалоса индуцировать синтез костной ткани на фоне одновременного угнетения
резорбции. До лечения бивалосом у пациенток 3 группы МПКТ составляла 0,283
г/см2, а после – 0,290 г/см2 (р=0,027).
Оценивая развитие нежелательных побочных явлений, следует отметить
нечастое развитие преимущественно гастроинтестинальных явлений - таких, как
боли в эпигастральной области, тошноту и дискомфорт в эпигастрии у 5 (16,66%)
человек. Указанные явления продолжались не более суток, не требовали отмены
препарата, корригировались назначением метеоспазмила по 1 капсуле 2 раза в
сутки перед едой.
Анализ течения остеопороза у больных, получавших комбинированную
терапию бивалосом и кальцемином-адванс
В 4-й группе наблюдалось 30 женщин, средний возраст которых составил
51,5±4,6лет, страдавших ревматоидным артритом (РА) на протяжении от 11 до 18
лет (в среднем 14,3±3,6 лет). Среднее количество немодифицируемых факторов
риска остеопороза в 4 группе наблюдения составило 6,0±0,42, при этом 3 из них
наблюдались у каждой пациентки, включенной в исследование: женский пол,
постменопаузальный период, наличие РА. Также определялись переломы тел
позвонков, семейный анамнез остеопороза или низкоуровневые переломы у
родственников в возрасте 50 лет и старше, наличие коморбидных заболеваний,
сопряженных с остеопорозом, низкий индекс массы тела (ИМТ), предшествующая
иммобилизация и ятрогенный фактор. Следует отметить, что у 21 (70%) пациенток
4 группы проводилась системная терапия глюкокортикостероидами, при этом
длительность превышала три месяца.
Динамика клинических показателей у больных 4 группы, получавших бивалос
и кальцемин-адванс, продемонстрировала достоверное влияние терапии на
параметры болевого вертеброгенного синдрома, при этом констатируется
максимальная эффективность снижения болей по сравнению с другими группами
наблюдения (рис. 1).
Болевой с-м гр. отд. позв.
80
Болевой с-м пояс. отд. позв.
70
мм ВАШ
60
50
*
*
40
30
#
*
*#
20
10
0
До
После
1 группа
До
После
2 группа
До
После
3 группа
До
После
4 группа
Рис. 1. Динамика вертеброгенного болевого синдрома в 4-х группах больных (*
р<0,05 - достоверность отличий от контрольной группы после лечения; # - р<0,05 –
достоверность различий между 3 и 4 группами после лечения.
Результаты исследований минерального обмена показывают его оптимизацию
со смещением средних значений общего и ионизированного кальция крови от
минимальных значений до верхней границы референтного интервала.
Мониторирование показателей остеосинтеза и резорбции костной ткани
отразило умеренный синергизм действия бивалоса и кальцемина-адванса (табл. 4),
способствующий активации синтетических процессов в кости, что подтверждается
адекватным повышением остеокальцина и угнетением костной резорбции со
значительным снижением дезоксипиридинолина (ДПИД).
Таблица 4.
Динамика параметров костного ремоделирования
у пациенток 4 группы
Показатели
1 группа
До
После
лечения
лечения
3,5±0,7
3,8±1
4 группа
До
После
лечения
лечения
3,8±09
7,8±1,2*
Остеокальцин, нг/мл
Дезоксипиридинолин,
17,5±1,2 15,8±1,7
16,9±1,5 3,5±1,9*
нмоль/моль
Примечание: * – достоверность межгрупповых отличий после лечения.
Р
0,002
<0,001
В результате комбинированной терапии бивалосом и кальцемином-адвансом
отмечался достоверный прирост МПКТ на 3%, что подчеркивает максимальную
эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией
бивалосом или кальцемином-адвансом. До исследования плотность кости у
пациенток в среднем составляла 0,272 г/см2, а после – 0,281 г/см2 (р=0,021). В
повышении МПКТ следует особо подчеркнуть роль действия бивалоса с
повышением остеосинтеза и снижением распада кости при оптимально
корригирующем действии на минеральный обмен кальцемина-адванса.
Нежелательные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
отмечались у 5 (16,6%) человек. Указанные явления продолжались не более суток,
не требовали отмены препарата, при этом проводилась медикаментозная
коррекция: метеоспазмил по 1 капсуле 2 раза в сутки и рациональные диетические
мероприятия.
Оценка качества жизни больных вторичным остеопорозом при
различных вариантах терапии
В проведенном исследовании нами определялась способность пациентов к
выполнению повседневной деятельности с помощью анкеты оценки здоровья
(HAQ). В контрольной группе по результатам шестимесячного наблюдения не
удалось
добиться
статистически
достоверного
улучшения
степени
функциональной недостаточности, что не изменило качества жизни пациенток.
Во 2-й группе у больных, получавших кальцемин-адванс, как и в группе
контроля, не отмечалось достоверного снижения степени функциональной
недостаточности и улучшения качества жизни. В 3-й группе была достигнута
положительная динамика в отношении повседневных действий: одевание и уход за
собой, вставание, прием пищи, прогулки, ежедневная гигиена. Увеличеение
радиуса действия наблюдаемых женщин свидетельствует не только о повышении
физической активности, но и о расширении социальных возможностей, общения и
участия в культурных мероприятиях.
Осуществление комбинированной терапии кальцемином-адвансом и
бивалосом в сочетании с комплексом диетических и двигательных мероприятий,
положительно влияющих на модифицируемые факторы риска остеопороза,
позволило достоверно улучшить параметры HAQ не только по сравнению с
контрольной, но и с 3 группой наблюдения, что свидетельствует о потенцировании
эффекта бивалоса при его одновременном назначении с солями кальция и
микроэлементами. На рис. 2 показано изменение средних значений суммы баллов
по шкале HAQ в сравниваемых группах (относительно показателей до лечения).
Изменения от исх. уровня, %
0
-1,3
-1,4
-9,5
-5
-10
-22,9
-15
-20
-25
1 гр.
2 гр.
3 гр.
4 гр.
Рис. 2. Динамика общего балла по шкале HAQ в группах наблюдения.
Примечание:
- р<0,05 по сравнению с 1-й (контрольной группой),
- р<0,05 по сравнению с 3-й группой.
Статистически значимыми были изменения качества жизни в 3-й группе
(р=0,022), но наиболее выраженное уменьшение ограничений в повседневной
жизни достигнуто в 4-й группе пациентов, получавших комбинированную
антиостеопоротическую терапию (р=0,016).
Оценка качества жизни по многоаспектному опроснику EuroQol (EQ-5D)
позволила изучить динамику не только болевого синдрома, влияющего на
повседневную деятельность, например подвижность, уход за собой, но и тревожнодепрессивных расстройств, ухудшающих состояние женщин. Поскольку
показатели EQ-5D статистически достоверно не изменились ни в 1-й
(контрольной), ни во 2 группах наблюдения (р>0,05), следует сделать вывод об
отсутствии влияния на ведущие параметры качества жизни при проведении
коррекции модифицируемых факторов риска или назначении кальцемина-адванса.
Результаты терапии у пациенток, принимавших бивалос, свидетельствуют об
улучшении показателей основных сфер опросника, что отразилась на
подвижности, уходе за собой, привычной повседневной деятельности, снижением
болевого вертеброгенного синдрома и степени дискомфорта, что сопровождалось
достоверным уменьшением выраженности тревоги или депрессии.
Комбинированная
терапия
бивалосом
и
кальцемином-адвансом
способствовала улучшению способности ухода за собой, выполнению
повседневных мероприятий, расширению подвижности в связи с уменьшением
болевого вертеброгенного синдрома, устранением выраженного дискомфорта в
совокупности со снижением тревожно-депрессивного синдрома. Сопоставляя
интегрированные значения сфер опросника EQ-5D, следует отметить достоверное
их отличие в 3 и 4 группах наблюдения по сравнению с контрольной группой (рис.
3).
Изменения от исх. значений, %
0
-1,7
-1,9
-5
-17,1
-10
-15
-38,8
-20
-25
-30
-35
-40
1 гр.
2 гр.
3 гр.
4 гр.
Рис. 3. Динамика интеграции сфер опросника EQ 5D по результатам проводимой
терапии. Примечание:
- р<0,05 по сравнению с 1-й (контрольной группой),
- р<0,05 по сравнению с 3-й группой.
При этом уменьшение ограничений в жизни пациенток, связанных с
болезнью, было значительно более выраженным в 4-й группе по сравнению с 3-й
группой (р<0,001). Основой такого воздействия является потенцирование эффекта
бивалоса, базисного антиостеопоротического препарата первой линии, способного
усиливать остеосинтез на фоне уменьшения резорбции кости в сочетании с
назначением кальцемина-адванса, восполняющего дефицит кальция за счет
сочетанного назначения карбонатной и цитратной солей в комплексе с активным
метаболитом витамина Д (альфакальцидолом) и микроэлементами.
ВЫВОДЫ
1.
У женщин, страдающих ревматоидным артритом, с большой частотой
(в 56,6% случаев) выявляется вторичный остеопороз, что свидетельствует о
необходимости раннего проведения денситометрии у данной категории больных.
Наиболее часто встречающимися немодифицируемыми факторами риска являются
постменопаузальный период, активность воспалительного процесса и переломы
тел позвонков. Среди модифицируемых факторов риска наиболее значимы диета,
несбалансированная по приему кальция, витамина Д и гиподинамия.
2.
Проведение коррекции модифицируемых факторов риска остеопороза
способствует устранению дисбаланса минерального обмена, но не влияет на
клиническую картину и параметры костного ремоделирования.
3.
Терапия кальцемином-адвансом в сочетании с коррекцией
модифицируемых факторов риска способствует оптимизации уровня общего и
ионизированного кальция крови, но не восстанавливает баланс костного
ремоделирования.
4.
Назначение бивалоса пациенткам с остеопорозом при ревматоидном
артрите способствует улучшению клинической картины, нарастанию маркеров
остеосинтеза на фоне ингибирования костной резорбции, однако не приводит к
нормализации обмена кальция.
5.
Разработанный и внедрённый способ комбинированной терапии
кальцемином-адванс и бивалосом уменьшает болевой вертеброгенный синдром у
больных остеопорозом при ревматоидном артрите, улучшает параметры
минерального обмена,
эффективно устраняет дисбаланс костного
ремоделирования с достоверным приростом минеральной плотности костной
ткани, и не сопровождается развитием серьёзных побочных эффектов.
6.
Среди изученных терапевтических методик наиболее выраженным
положительным влиянием на качество жизни женщин, страдающих вторичным
остеопорозом, оказывает комбинированная антиостеопоротическая терапия с
применением кальцемина-адванс и бивалоса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У женщин в постменопаузальном периоде, страдающих ревматоидным
артритом, необходимо исследовать минеральную плотность костной ткани с целью
раннего выявления вторичного остеопороза.
При индивидуальном выборе терапии остеопороза у больных ревматоидным
артритом
необходима
комплексная
оценка
немодифицируемых
и
модифицируемых факторов риска.
Коррекция модифицируемых факторов риска должна проводиться
индивидуально с оценкой количества кальция и витамина Д, поступающих с
продуктами питания, и двигательной активности.
Назначение антиостеопоротических препаратов должно осуществляться
после изучения клинической симптоматики, в том числе болевого вертеброгенного
синдрома, параметров минерального обмена, маркеров костного метаболизма и
показателей минеральной плотности костной ткани.
Рекомендации по лечению остеопороза у больных ревматоидным артритом
должны
учитывать
активность
воспалительного
процесса,
так
как
антиостеопоротические препараты не влияют на острофазовые показатели
активности.
Проведение
комбинированной
терапии
вторичного
остеопороза
кальцемином-адванс и бивалосом у больных ревматоидным артритом высоко
эффективно и может широко применяться в реальной клинической практике.
Список публикаций по теме диссертации
1.
Нестерова М.Л. Комплексная терапия постменопаузального
остеопороза / М.Л. Нестерова, Д.В. Пешехонов // Вестник новых медицинских
технологий. – Тула, 2010. – Т. 17, №2. – С. 220-223.
2.
Нестерова
М.Л.
Современные
аспекты
лечения
постменопаузального остеопороза / М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов, // Вестник
новых медицинских технологий. – Тула, 2010. – Т. 17, №2. – С. 223-225.
3.
Нестерова М.Л. Назначение кальцемина больным остеопорозом
средней тяжести при ревматоидном артрите / М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов,
Л.К.Пешехонова // XVII Российский национальный конгресс «Человек и
лекарство»: тезисы докл.- Москва, 2010.- С. 200.
4.
Нестерова М.Л. Эффективность бивалоса в комплексной терапии
остеопороза у больных ревматоидным артритом / М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов,
Л.К.Пешехонова // XVII Российский национальный конгресс «Человек и
лекарство»: тезисы докл.- Москва, 2010.- С. 200.
5.
Нестерова М.Л. Терапия постменопаузального остеопороза бивалосом /
М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов, Л.К.Пешехонова, И.О.Ростиславина // Остеопороз
и остеопатии //Тезисы 4 Российского конгресса по остеопорозу, №1.- Ярославль,
2010.- С. 126.
6.
Нестерова
М.Л.
Эффективность
комбинированной
терапии
постменопаузального
остеопороза
бивалосом
и
альфакальцидолом
/
М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов, Л.К.Пешехонова, И.О.Ростиславина // Остеопороз
и остеопатии //Тезисы 4 Российского конгресса по остеопорозу, №1. - Ярославль,
2010.- С. 126.
7.
Нестерова М.Л. Применение
бивалоса у пациенток с
постменопаузальным остеопорозом в качестве болезнь-модифицирующего
препарата / М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов, Л.К.Пешехонова, И.О.Ростиславина,
П.А.Красюков // Журнал теоретической и практической медицины.- Воронеж,
2010. – Т.8, №4. –С.570-577.
8.
Нестерова М.Л. Актуальные направления и современные тенденции в
лечении остеопороза / М.Л.Нестерова, Д.В.Пешехонов, Л.К.Пешехонова,
И.О.Ростиславина // Журнал теоретической и практической медицины.- Воронеж,
2010. – Т.8, №4. –С.579-583.
9.
Пат. 2424815 Российская Федерация, МПК А61К 33/00. Способ
лечения постменопаузального остеопороза /Нестерова М.Л., Пешехонова Л.К.,
Пешехонов Д.В. - № 2009129384/15; заявл. 31.09.2009; опубл. 27.07.2011, Бюл.
№21. – 2с.