Прогностическое значение биомаркеровремоделирования

На правах рукописи
Нестерова Наталья Николаевна
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ
РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ
КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
14.01.05 - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2013
2
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Александр Владимирович Шабров
Официальные оппоненты:
Баранова Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО
«Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.
И.П. Павлова» Минздрава России, Институт сердечно–сосудистых заболеваний,
заместитель директора по научной работе.
Панов Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ
«Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава
России, научно-исследовательский отдел ишемической болезни сердца, заведующий.
Ведущая организация ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны
России
Защита состоится 18 ноября 2013 года в 15.00 на заседании диссертационного совета
Д208.054.01 при ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.
Алмазова» Минздрава России (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д.2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный центр сердца,
крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России.
Автореферат разослан « ……» ………………………… 2013 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Недошивин Александр Олегович
2
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), имеют высокий риск
развития внезапной кардиальной смерти, повторного инфаркта миокарда (ИМ),
сердечной недостаточности (СН). Риск смерти в течение 30 дней после перенесенного
ОКС достигает 3-5%, а в течение 6 месяцев – 5-8%, в то время как у пациентов со
стабильной стенокардией уровень ежегодной смертности составляет 1-3% (D.Morrow,
2010). В течение 16 месяцев наблюдения за пациентами, перенесшими ИМ, у 12,5%
больных развилась декомпенсация СН. Более чем в 25% пациентов этой группы были
госпитализированы уже в течение 1 месяца, а 50% - в течение 3-х месяцев
(Gheorghiade M., 2009). В основе развития СН после перенесенного ОКС лежит
ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ), включающее в себя изменение
его геометрии, размеров и функции в ответ на гибель кардиомиоцитов. Нарушение
структуры экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) приводит к истончению миокарда и
«соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, к дилатации и
дисфункции ЛЖ, является независимым предиктором развития жизнеугрожающих
аритмий, СН (Капелько В.И., 2001, Gallagher G., 2007). Деградация и синтез ЭЦМ,
составляющего до 24% от общей массы миокарда, обеспечиваются системой
матриксный металлопротеиназ (MMP) и их ингибиторов (Беленков Ю.Н., 2000;
Spinale F.G., 2000). От активности этой системы зависит течение ремоделирования,
его адаптивный или дезадаптивный характер в дальнейшем. Определение уровней
этих биомаркеров в сочетании с известными ранее (NTproBNP, hsCRP, IL-6) позволит
провести комплексную оценку активности основных процессов, лежащих в основе
ремоделирования миокарда, и прогнозировать его течение.
Цель исследования - определить прогностическую значимость уровней
биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования
миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.
Задачи исследования
1. Проанализировать уровни биомаркеров, ассоциированных с процессами
воспаления и ремоделирования миокарда (NTproBNP, hsCRP, IL-6, proMMP-1, MMP9, TIMP-1), у пациентов с различными вариантами ОКС;
2. Оценить динамику основных эхокардиографических (ЭХОКГ) параметров,
характеризующих ремоделирование миокарда, у пациентов с различными вариантами
ОКС;
3
4
3. Определить
содержание
биомаркеров
в
зависимости
от
характера
ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания и в
динамике через 3 и 12 месяцев;
4. Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров и разработать
рекомендации по выявлению пациентов с высоким риском неблагоприятного течения
ремоделирования миокарда левого желудочка после перенесенного ОКС.
Научная новизна
• Впервые
выявлено,
что
повышенная
концентрация
матриксных
металлопротеиназ (proMMP-1, MMP-9) на 3-4 сутки после перенесенного ОКС
ассоциирована с дезадаптивным характером ремоделирования миокарда через 3-12
месяцев.
• Определено, что содержание proMMP-1, MMP-9, а также hsCRP и NTproBNP
на 3-4 сутки в сыворотке крови у пациентов после ОКС обладает высокой
прогностической
ценностью
в
отношении
неблагоприятного
течения
ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.
Практическая значимость
1. Определена
динамика
биомаркеров
воспаления
и
ремоделирования
у
пациентов, перенесших ОКС, их связь с течением заболевания;
2. Определена прогностическая ценность матриксных металлопротеиназ и их
ингибиторов в отношении течения ремоделирования миокарда у пациентов с ОКС;
3. Разработана прогностическая модель для оценки риска неблагоприятного
течения ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев на основе содержания
биомаркеров в остром периоде ОКС;
4. Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного
течения ремоделирования миокарда с учетом течения ОКС, содержания биомаркеров
в остром периоде.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неблагоприятные изменения ЭХОКГ параметров у пациентов после ОКС
можно прогнозировать на основании содержания маркеров ремоделирования и
воспаления на 3-4 сутки заболевания;
4
5
2. Определение содержания маркеров ремоделирования миокарда, в частности
матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, у пациентов с ОКС позволяет в
ранние сроки оценить активность процесса деградации экстрацеллюлярного
матрикса, лежащего в основе ремоделирования миокарда;
3. Определение степени риска неблагоприятного течения ремоделирования
миокарда возможно с использованием комплексной оценки тяжести течения
заболевания в остром периоде, показателей, характеризующих морфологические и
функциональные изменения в миокарде и активность процессов воспаления и
ремоделирования.
Апробация результатов исследования
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных
конгрессах Heart Failure 2012 (Belgrade, Serbia, 2012), 2nd European Joint Congress of
EFLM and UEMS Laboratory Medicine at the Clinical Interface” (Dubrovnik, Croatia,
2012г.), VII Всероссийской конференции «Иммунологические чтения в г. Челябинск»
(Челябинск, 2012), «Frontiers in Cardio Vascular Biology» (London, 2012), Московский
международный форум кардиологов (Москва, 2013), 20th IFCC - EFLM European
Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Milan, 2013). По теме
диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 6 статей – в рецензируемых
журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение «Способ
прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у
больных инфарктом миокарда» (Патент № 2464936, 2012г.).
Текст диссертации изложен на 123 страницах, диссертация содержит 1 рисунок,
29 таблиц. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических
рекомендаций, списка литературы, содержащего 184 источников (33 отечественных и
151 иностранного).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 169 пациентов, поступивших в клинику
кардиологии больницы Петра Великого (СЗГМУ им. Мечникова И.И.) с диагнозом
ОКС (основная группа исследования). Возраст больных составил от 24 до 75 лет (в
среднем 56,8±10,1 лет). Все пациенты соответствовали критериям включения (наличие
ОКС, возраст до 75 лет, согласие пациента на участие в исследовании). Критериями
исключения из исследования были: возраст старше 75 лет, наличие приобретенного
или врожденного порока сердца, кардиомиопатии (КМП) неишемического генеза;
5
6
наличие онкологического заболевания, хронической почечной или печеночной
недостаточности, системного заболевания соединительной ткани, дисциркуляторной
и иной энцефалопатии, активного воспалительного процесса, выраженной текущей
аллергической реакции, употребление наркотических средств или алкоголя. В
исследование были включены 30 пациентов со стабильным течением ИБС без
признаков ремоделирования по данным ЭХОКГ (группа сравнения) и 75 пациентов,
госпитализированных с диагнозом ОКС (группа контроля – для проверки
прогностической модели). Все пациенты получали стандартную медикаментозную
терапию. Реваскуляризация миокарда в течение первых 12 часов была выполнена в
69,9% случаев при ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST) и в 39,1% при ОКС без
подъема сегмента ST (ОКСбпST).
Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 24-36 месяцев. Всем
пациентам в дополнение к стандартному обследованию на 3-4 сутки и через 3 месяца
после ОКС проводилось определение концентраций маркеров воспаления (hsCRP, IL6), маркеров ремоделирования (NTproBNP, proMMP-1, MMP-9, TIMP-1). ЭХОКГ
выполняли на 5-7 сутки после перенесенного ОКС и в динамике через 3, 6, 12, 24
месяцев. Тип ремоделирования ЛЖ (бессимптомная дисфункция, адаптивное или
дезадаптивное ремоделирование) определяли, основываясь на рекомендациях ВНОК
и ООСН по диагностике и лечению ХСН (2010г.). Оценку функционального класса
(ФК) СН проводили с использованием теста с 6-ти минутной ходьбой при выписке из
стационара и на 3, 12 месяцы наблюдения.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов
статистических программ MS Excel 2007, Statistica 10.0 для Windows 7.0. Полученные
результаты представлены в виде среднего и его стандартного отклонения (M±SD), а в
случаях несоответствия нормальному распределению - медианы и интерквартильного
размаха [25 и 75 процентили]. Независимые группы сравнивали с помощью Uкритерия Манна-Уитни или Колмогорова-Смирнова для непараметрических величин
и t-критерий для параметрических. Различия в показателях между группами считали
значимыми при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Среди пациентов, включенных в исследование, большую часть составляли
больные, госпитализированные с ОКСпST. Исходом ОКСпST чаще становилось
развитие Q-ИМ (75,6%), 69,6% всех ОКСбпST заканчивалось стабилизацией
нестабильной стенокардии (НС). Течение ОКС осложнялось развитием желудочковых
нарушений ритма (11,8%), атриовентрикулярной блокады 2-3 степеней (3,6%),
6
7
формированием аневризмы ЛЖ (2,4%). За время наблюдения 4 пациента умерли, у 6
пациентов развился повторный ИМ; у 5 пациентов декомпенсация СН потребовала
госпитализации; 1 больному была выполнена трансплантация сердца в связи с
развитием дилатационной КМП с клинической картиной тяжелой СН. При выписке
из стационара (как при ИМ, так и в случае стабилизации НС) преобладал I ФК СН.
Через 12 месяцев у 57,5% пациентов, перенесших Q-ИМ и 60,5% неQ-ИМ, был
выявлен II ФК СН, у 8,0% пациентов с Q-ИМ –III ФК СН.
Содержание исследуемых биомаркеров в сыворотке крови определяли на 3-4
сутки заболевания и через 3 месяца после ОКС (Таблица 1). В группе сравнения
содержание
биомаркеров
было
меньше,
чем
в
случаях
ОКС
(p<0,05)
и
соответствовало нормальным значениям, что обусловлено низкой активностью
процессов воспаления и деградации ЭЦМ у пациентов со стабильным течением ИБС
при отсутствии признаков ремоделирования миокарда.
Таблица 1 - Концентрации биомаркеров на 3-4 сутки и через 3 месяца после ОКС
неQ-ИМ
Q-ИМ
Стабилизация НС
3-4 сутки
(n=93)
3 месяца
(n=90)
3-4 сутки
(n=44)
3 месяца
(n=44)
3-4 сутки
(n=32)
3 месяца
(n=32)
17,6
1,8
10,3
1,2
1,5
1,8
мг/л
[7,9;38,0]
[0,5; 3,5]
[4,5;21,9]*
[0,7; 2,6]
[0,9;6,4]**, ***
[1,2; 5,1]
IL-6,
пг/мл
12,5
[6,1; 25,6]
2,8
[0,6; 6,9]
10,4
[5,1; 17,9]
3,3
[2,2; 8,1]
11,4
[3,6; 20,9]
3,2
[1,5; 21,3]
proMMP1, нг/мл
7,9
[4,7; 12,9]
10,7
[3,7; 17,1]
8,6
[5,1; 13,3]
9,6
[3,3; 14,5]
5,9
[4,3; 6,5]
5,2
[3,9; 6,5]
hsCRP,
**, ***
MMP-9,
нг/мл
311,6
[255,9;376,7]
336,7
302,8
[288;372,2] [267;359,3]
352,3
[319;411]
248,9
[203,3;273,3]
13,1
[250,7;395,4]
**, ***
TIMP-1,
нг/мл
890,8
998,8
880,6
943,0
881,5
[675,5;1019,5] [698;1400,6] [656;953,1] [725,4;957] [761;1046,5]
923,0
[586,4;1029]
**
NT
proBNP,
пг/мл
932,6
381,8
[535,1;1867,0] [250;674,3]
367,4
124,4
158,5
[226;1574] [69,2;300,8] [69,9;258,9]
*
*
**,***
139,2
[84,9; 175,2]
**
Примечание - *p<0,05 в группах Q-ИМ и неQ-ИМ в соответствующие сроки
исследования; ** p<0,05 в группах Q-ИМ и НС; *** p<0,05 в группах неQ-ИМ и НС
7
8
Уровни hsCRP и NTproBNP на 3-4 сутки ОКС были больше (p<0,05) у пациентов
с ИМ, чем при стабилизации НС, что связано с большой площадью поражения
миокарда и выраженным воспалением в поврежденной зоне. Концентрации proMMP1 были больше в случаях развития ИМ (p<0,05), чем при других вариантах ОКС, но
не превышали нормальных значений. Содержание MMP-9 и TIMP-1 было повышено
у всех пациентов с ОКС, но при ИМ концентрации MMP-9 были значимо выше, чем в
случаях НС (более обширное повреждение ЭЦМ при ИМ и большая потребностью в
разрушающих его ферментах). Через 3 месяца медианные значения hsCRP, IL-6
возвращались к нормальным уровням и не различались в группах ИМ и НС. У
перенесших ИМ пациентов через 3 месяца было увеличено содержание proMMP-1
(p=0,02). В случаях стабилизации НС концентрации proMMP-1 в различные сроки
значимо не отличались. Уровни MMP-9 и TIMP-1 оставались повышенными и через 3
месяца после перенесенного ОКС. Повышение концентраций MMP и их ингибиторов
обусловлено продолжающимся синтезом ЭЦМ. Через 3 месяца было выявлено
снижение уровня NTproBNP (более высокие значения на 3-4 сутки ОКС обусловлены
острым ремоделированием ЛЖ). У перенесших Q-ИМ пациентов концентрация
NTproBNP была выше, чем у пациентов других групп (p<0,05), что связано с
выраженной нагрузкой на интактный миокард при большой площади поражения.
При выполнении ЭХОКГ на 5-7 сутки у 15,3% пациентов с ИМ были выявлены
признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда, у 24,1% - адаптивного,
бессимптомная дисфункция или отсутствие признаков ремоделирования у 60,6%. У
пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования концентрации IL-6, hsCRP,
NTproBNP на 3-4 сутки были выше, чем у других пациентов, что свидетельствует о
более активном процессе воспаления и объемной перегрузке миокарда (Таблица 2). У
пациентов без признаков ремоделирования ЛЖ уровни MMP-9 превышали
нормальные значения, но в меньшей мере, чем при развитии ремоделирования
(p<0,05). Через 3 месяца признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда имели
место у 12% больных, адаптивного – у 19,5%. У пациентов с признаками адаптивного
и дезадативного ремоделирования содержание proMMP-1 на 3 месяц превышало
нормальные значения. Концентрации MMP-9, proMMP-1 и NTproBNP через 3 месяца
после ИМ были выше у пациентов с сохраняющимися признаками дезадаптивного
ремоделирования. Через 12 месяцев дезадаптивное ремоделирование наблюдалось у
16,5% больных, у 28,5% пациентов из этой группы клинически была выявлена СН 3
ФК. Содержание hsCRP, IL-6, NTproBNP, MMP-9 на 3-4 сутки заболевания были
выше, a TIMP-1 ниже у пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования
миокарда через 12 месяцев, в сравнении с пациентами без ремоделирования или с
бессимптомной дисфункцией миокарда.
8
9
Таблица 2 - Содержание исследуемых биомаркеров на 3-4 сутки заболевания в зависимости от типа ремоделирования
миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки и через 3 месяца после ОКС
5-7 сутки
Бессимптомная
дисфункция
(n=58)
3 месяца
Адаптивное
ремоделирование
(n=33)
Дезадаптивное
ремоделирование
(n=21)
Бессимптомная
дисфункция
(n=29)
Адаптивное
ремоделирование
(n=62)
hsCRP,
мг/л
11,6
[6,3; 30,4]
24,7
[12,0; 41,4]***
36,7
[25,8; 47,1]†,††
12,8
[7,2; 32,3]**
20,3
[9,7; 47,1]
IL-6,
пг/мл
12,5
[5,7; 21,0]
14,1
[5,4; 41,0]
15,3
[10,4; 35,7] ††
10,6
[5,4; 16,7]**
14,6
[8,9; 50,1]
proMMP-1,
нг/мл
8,2
[4,7; 13,8]
7,5
[4,1; 12,9]
9,7
[6,1; 15,0]
8,9
[5,5; 17,7]
7,3
[4,7; 10,9]
MMP-9,
нг/мл
318,5
[273,8; 370,0]**
303,5
[237,6,9;383,1]
344,1
[295,4; 400,0]
306,3
[273,8; 357,0]
334,1
[255,9; 404,0]
TIMP-1,
нг/мл
904,1
[657,5,7; 1009,7]
886,3
[656,2; 938,5]
888,7
[611,4; 1083,9]
904,4
[659;1009,7]
886,3
[668,9;1000,8]
NTproBNP,
пг/мл
660,0
[357,7; 1530,0]**
1374,0
[746,2; 1867,0]***
1753,0
[694,4;4098]†,††
669,6
[374,0;1493,0]**
876,0
[634,2;1768]
Дезадаптивное
ремоделирование
(n=16)
37,4
[28,7; 102,6]††
38,1
[14,7; 72,2] †, ††
10,0
[5,2; 14,6]
351,7
[306,7; 415,8] ††
885,4
[672,2; 994,6]
1924,5
[1114,3;3940,5]†,††
Примечание - ** p<0,05 при сравнении пациентов с бессимптомным ремоделированием и без признаков ремоделирования;*** p<0,05
при сравнении пациентов с бессимптомным и адаптивным ремоделированием; † - p<0,05 при сравнении пациентов с адаптивным и
дезадаптивным ремоделированием; ††- p<0,05 при сравнении пациентов с дезадаптивным ремоделированием и без признаков
ремоделирования
9
10
В зависимости от динамики показателей ЭХОКГ все пациенты были разделены на
4 группы: 1 группа (19,2%) –выявлено неблагоприятное течение ремоделирования
миокарда (увеличение ИКДР более 20% по сравнению с исходным значением,
снижение ФВ более 5%); 2 группа (31,1%) - значимого изменения ЭХОКГ
показателей не наблюдалось (увеличение ИКДО менее 20%); 3 группа (32,9%) –
выявлен регресс ремоделирования (уменьшение размеров и/или объемов ЛЖ,
улучшение систолической и/или диастолической функции); 4 группа (16,8%) –
обнаружены минимальные признаки ремоделирования (диастолическая дисфункция)
без динамики. Для каждой группы были определены уровни биомаркеров на 3-4
сутки заболевания (Таблица 3).
Таблица 3 - Содержание биомаркеров на 3-4 сутки в зависимости от течения
ремоделирования миокарда
1 группа
(n=32)
2 группа
(n=52)
3 группа
(n=55)
4 группа
(n=28)
hsCRP,
мг/л
33,6
[13,3; 41,4]*, †††
12,0
[5,5; 25,8]†
13,0
[5,7;36,0]**
7,5
[3,4;15,9]***
IL-6,
пг/мл;
14,8
[10,5; 41,0] †††
10,7
[6,4; 24,2]
10,3
[4,8; 17,4]**
9,2
[3,1; 10,5]
9,7
[6,5;14,2]†††
11,3
[5,8; 20,3]†, ††
6,2
[3,7; 9,4]**
6,5
[5,5; 9,8]
MMP-9,
нг/мл
362,2
[306,9;403,5]*,†††
311,6
[262,0;353,5]†
296,3
[237,8;348,0]**
272,0
[246,6; 311,1]
TIMP-1,
нг/мл
749,6
[649,6; 904,5]
904,1
[668,9; 1065,2]
904,5
[749,6;1019,5]**
911,5
[805,6; 1004,5]
NTproBNP,
пг/мл
1528,0
[671,3;3304,0]*
745,3
[286,9;2679,0]†
633,7
[453,0;1296,0]**
248,8
[232,7; 353,3]***
proMMP-1,
нг/мл
Примечание - * - p<0,05 при сравнении 1 и 2 групп , ** p<0,05 при сравнении 2 и 3
групп; *** p<0,05 при сравнении 3 и 4 групп; † p<0,05 при сравнении 1 и 4 групп; †† p<0,05
при сравнении 1 и 3 групп;††† p<0,05 при сравнении 2 и 4 групп
У пациентов с неблагоприятным течением ремоделирования содержание MMP-9,
proMMP-1 на 3-4 сутки было выше, а TIMP-1 ниже, чем у пациентов других групп. В
этой же группе пациентов были выявлены более высокие концентрации hsCRP, IL-6 и
NTproBNP. Через 3 месяца в данной группе заболевания сохранялись более высокие
концентрации proMMP-1, чем в других группах. Таким образом, высокая активность
11
процессов воспаления и преобладание разрушения ЭЦМ в ранние сроки ОКС
ассоциированы с неблагоприятным течением ремоделирования в дальнейшем.
При проведении пошагового дискриминантного анализа оценивалось влияние на
течение ремоделирования степени повреждения миокарда, выраженности
воспалительной реакции, активности системы MMP и их ингибиторов. В результате
разработана прогностическая модель оценки риска неблагоприятного течения
ремоделирования миокарда (p<0,05). Факторами, имеющими наибольший вес в
развитии постинфарктного ремоделирования, были высокие уровни MMP-9 (p=0.002,
F remove = 9.67) и NTproBNP (p=0.017, F remove = 5.93). Построено уравнение,
позволяющее
рассчитать
коэффициент
Крем,
характеризующий
риск
неблагоприятного течения ремоделирования миокарда Крем= 0,009 х MMP-9 + 0,00032
х NTproBNP + 0,15 х m + 0,03 х proММР-1 + 0,08 х hsCRP – 5,4. При Крем<-0,85 риск
неблагоприятного течения ремоделирования считается низким, а при Крем>-0,85 –
высоким.
Предложена
методика
стратификации
пациентов
по
риску
неблагоприятного течения ремоделирования миокарда (Таблица 4).
Таблица 4 - Стратификация пациентов по риску прогрессирования
ремоделирования миокарда у пациентов после ОКС
Группа
риска
Критерии в остром периоде
АР
ОР
СН
Характер ремоделирования
Крем
1 (низкий
риск)
Нет
Значения
структурных
и
функциональных показателей ниже
пороговых. Сохраненная функция ЛЖ
<-0,85
5%
0,13
95% ДИ
(0,01; 0,5)
2 (средний
риск)
Нет
Структурные
предикторы
дисфункция)
или
функциональные
(бессимптомная
<-0,85
10%
1,08
95% ДИ
(1,03; 1,6)
3
(высокий
риск)
нет или
есть
Структурные
предикторы
или
функциональные
>-0,85
40%
3,46
95%ДИ
(2,49;5,96)
4 (очень
высокий
риск)
2-4 ФК
Структурные
предикторы
и
функциональные
>-0,85
70%
15,79
ДИ 95%
(1,32;2,31)
Примечание – ДИ – доверительный интервал, АР – абсолютный риск, ОР –
относительный риск
12
ВЫВОДЫ
1. У пациентов со всеми вариантами острого коронарного синдрома выявлено
повышенное содержание в сыворотке крови MMP-9, TIMP-1, более выраженное в случае
развития инфаркта миокарда, чем при нестабильной стенокардии. В динамике через 3
месяца концентрации данных биомаркеров оставались повышенными, что объясняется
продолжающимся процессом деградации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса.
2. У 16,5% пациентов, перенесших острый коронарный синдром, через 12 месяцев
по данным ЭХОКГ выявлены признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда
левого желудочка. У 28,5% пациентов
недостаточность 3 функционального класса.
этой
группы
выявлена
сердечная
3. Содержание MMP-9, TIMP-1, hsCRP, IL-6, NTproBNP на 3-4 сутки выше, а
TIMP-1 ниже при развитии дезадаптивного ремоделирования миокарда, чем в случае
бессимптомной дисфункции. Концентрация proMMP-1 через 3 месяца после острого
коронарного синдрома выше у пациентов с признаками дезадаптивного
ремоделирования через год.
4. Содержание MMP-9 на 3-4 сутки выше у пациентов с неблагоприятным
течением ремоделирования миокарда.
5. К наиболее прогностически значимым в отношении неблагоприятного течения
ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром,
относятся концентрации proMMP-1, MMP-9, hsCRP и NTproBNP, определенные на 34 сутки заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Оценку активности процессов воспаления и ремоделирования у пациентов с
ОКС следует проводить на 3-4 сутки заболевания с учетом содержания следующих
биомаркеров: hsCRP, IL-6, NTproBNP, proMMP-1, MMP-9, моноцитов.
2. С целью оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда
через 12 месяцев после перенесенного ОКС рекомендовано рассчитывать Крем по
формуле Крем =0,009 х MMP-9 + 0,00032 х NTproBNP + 0,15 х м + 0,03 х proММР-1 +
0,08 х hsCRP – 5,4; при Крем >-0,85 риск неблагоприятного течения ремоделирования
следует считать высоким.
3. Стратификацию
пациентов
по
риску
неблагоприятного
течения
ремоделирования миокарда следует проводить с учетом морфофункциональных
показателей, клинической картины и коэффициента ремоделирования, рассчитанного
на основании содержания биомаркеров.
13
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Нестерова, Н.Н. Современные лабораторные маркеры в определении
прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б.
Гайковая, Г.А. Кухарчик, Т.В. Вавилова, Н.Н. Нестерова и др. // Вестник
аритмологии. – 2010. - №58. – С. 52-59.
2.
Нестерова,
Н.Н.
Прогностическая
значимость
матриксных
металлопротеиназ и их ингибиторов в оценке риска развития ремоделирования
миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик,
Н.Н. Нестерова // Медико-биологические и социально-психологические
проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2011. - №4. – С. 67-71.
3.
Нестерова, Н.Н. Влияние омега-3 ненасыщенных жирных поликислот на
содержание матриксных металлопротеиназ у пациентов, перенесших инфаркт
миокарда / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова и др. // Российский
иммунологический журнал. - 2012. - том 6 (14). - № 3 (1). – C. 55-56.
4.
Нестерова, Н.Н. Влияние омега -3 полиненасыщенных жирных кислот на
содержание липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных,
перенесших инфаркт миокарда / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло,
Н.Н. Нестерова и др. // Вестник Северо-Западного государственного
медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. – Т. 4. - № 3. - С. 64-68.
5.
Нестерова, Н.Н. Содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов
и ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с
подъемом сегмента ST / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая и др. //
Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды 7й Всерос. науч.- практ. конф. с междунар. участием. - 2012. - Т.7. - С.416-421.
6.
Нестерова, Н.Н. Взаимосвязь между содержанием биомаркеров и течением
постинфарктного ремоделирования миокарда / Г.А. Кухарчик, А.М. Павлова,
Н.Н. Нестерова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №1. - С.
65-69.
7.
Нестерова, Н.Н. Содержание биомаркеров, ассоциированных с
воспалением и ремоделированием, и функциональный класс сердечной
недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом
сегмента ST / Н.Н. Нестерова, Г.А. Кухарчик // Врач-аспирант. – 2013. – №2.2
(57). - С.320-325.
8. Патент
№
2464936.
Нестерова,
Н.Н.
Способ
прогнозирования
постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных
инфарктом миокарда / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б Гайковая и др. //
14
Изобретения. Полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы
по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам. – 2012 - №
30.
9. Нестерова, Н.Н. Стратификация по группам риска развития и прогрессирования
постинфарктного ремоделирования миокарда и тактика ведения больных.
Методические рекомендации / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Павлова А.М. и др. //
Санкт-Петербург: Каро-Нева, 2013. - 18с.
10.
Нестерова, Н.Н. Анализ причин внезапной кардиальной и некардиальной
смерти в Санкт-Петербурге / Г.А. Кухарчик, И.В. Константинова, Н.Н. Нестерова и
др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им.
И.И.Мечникова. Приложение. – 2007. - №2(2). – С. 89-90.
11.
Нестерова, Н.Н. Влияние реваскуляризации миокарда на развитие хронической
сердечной недостаточности у больных ИМ с подъемом сегмента ST/ Г.А. Кухарчик,
К.Г. Политов, Н.Н. Нестерова и др. // Материалы конгресса «Сердечная
недостаточность 2008». –Москва. - 2008. -C. 50.
12.
Нестерова, Н.Н. Роль иммунологических исследований при оценке
лекарственной терапии ишемической болезни сердца / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик,
Н.Н. Нестерова и др.// Cборник материалов XVII Российского национального
конгресса «Человек и лекарство». – Москва. - 2010. - С. 72.
13.
Нестерова,
Н.Н.
Уровень
N-концевого
предшественника
мозгового
натрийуретического пептида у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и
его прогностическая ценность / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая //
Материалы конгресса «Сердечная недостаточность 2010». – Москва. -2010 - С. 35.
14.
Нестерова, Н.Н. Влияние терапии на уровни высокочувствительного Среактивного белка и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического
пептида у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST/ Г.А.
Кухарчик, Н.Н. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.
Приложение 1. – 2011. - №4. – С. 14-15.
15.
Нестерова, Н.Н. Уровни маркеров воспаления и ремоделирования миокарда у
пациентов с острым коронарным синдромом в зависимости от сроков
реваскуляризации / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и
профилактика. Приложение 1. – 2011. - №10 (6). – С. 171.
16.
Нестерова, Н.Н. Прогностическое значение маркеров ремоделирования
миокарда при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова//
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. – 2011. - №10 (6). – С.
171.
15
17.
Нестерова, Н.Н. Использование шкалы GRACE для определения прогноза у
пациентов, перенесших острый коронарный синдром / Г.А. Кухарчик, Н.Н.
Нестерова, А.М. Павлова // Профилактическая и клиническая медицина. – 2011. №1(38). – С. 355.
18.
Nesterova, N. Prognostic significance of the biomarkers levels for evaluation of
progressive ventricular remodeling in patients after acute coronary syndrome/
G.Kukharchuik, A. Pavlova, N. Nesterova etc. // Cardiovascular Research. – 2012. – v.93
suppl.1. – P. S86.
19.
Нестерова, Н.Н. Роль ингибирования системы матриксных металлопротеиназ в
процессе ремоделирования миокарда у пациентов с Q-инфарктом миокарда / Г.А.
Кухарчик, Н.Н. Нестерова, А.М. Павлова и др. // Российский национальный конгресс
кардиологов “Интеграция знаний в кардиологии”. Материалы конгресса. – Москва. –
2012. -С. 252-253.
20.
Нестерова, Н.Н. Содержание биомаркеров у пациентов c осложненным
течением Q-инфаркта миокарда / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, А.М. Павлова и др.
// Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в
кардиологии». Материалы конгресса. – Москва. – 2012. - С. 326-327.
21.
Нестерова, Н.Н. Влияние ранней реваскуляризации миокарда у пациентов c
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на развитие ремоделирования левого
желудочка / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, А.М. Павлова // Российский
национальный конгресс кардиологов «Интеграция
Материалы конгресса. – Москва. – 2012. -С. 345-346.
знаний
в
кардиологии».
22.
Nesterova, N. Correlation between biomarkers levels and types of postinfarction
remodeling according to cardiac magnetic resonance imaging. / G. Kukharchuik, N.
Nesterova, A. Pavlova etc. // European Journal of Heart Failure Supplements. – 2012. - vol
11. - suppl 1.
23.
Nesterova, N. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the treatment by
omega-3 polyunsaturated fatty acids / G. Kukharchuik, N. Nesterova, L. Gaykovaya etc. //
BiochemiaMedica. The Journal of Croatian Society for medical biochemistry and laboratory
medicine. - 2012. - №22 (3). - A66.
24. Нестерова,
Н.Н.
Использование
оценки
риска
прогрессирования
постинфарктного ремоделирования миокарда для определения тактики ведения
больных / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова, Л.Б. Гайковая и др. // Материалы конгресса
“Сердечная недостаточность 2012”. - Москва. - 2012. - С. 42-43.
25.
Нестерова, Н.Н. Содержание маркеров воспаления и ремоделирования и
функциональный класс сердечной недостаточности после перенесенного Q-инфаркта
миокарда: клинико-лабораторные параллели / Г.А. Кухарчик, Н.Н. Нестерова //
16
Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. №12 (3). - С. 103.
26.
Nesterova, N. Prognostic significance of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor
of metalloproteinase-1 and N-terminal Pro-B-Type Natriuretic peptide for postinfarctional
remodeling and adverse prognosis / G. Kukcharchik, L. Gaykovaya, N. Nesterova etc. //
Biochimica Clinica. - 2013. - Vol. 37 - P. S542.
27.
Nesterova, N. Сoncentrations of high- sensitivity C -reactive protein and N-terminal
Pro-B-Type Natriuretic peptide in patients with acute coronary syndrome / G. Kukcharchik,
N. Nesterova, L. Gaykovaya // Biochimica Clinica. - 2013. - Vol. 37. - P. S543.
Список сокращений, использованных в автореферате
ЖЭ – желудочковая экстрасистолия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМ – инфаркт миокарда
КМП - кардиомиопатия
ЛЖ – левый желудочек
НС – нестабильная стенокардия
ОКС – острый коронарный синдром
ОКСпST – острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST
ОКСбпST – острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
ФК – функциональный класс
СН - сердечная недостаточность
ФВ – фракция выброса
ФЖ – фибрилляция желудочков
ЭЦМ – экстрацеллюлярный матрикс
hsCRP - высокочувствительной С-реактивный белок
IL-6 – интерлейкин -6
MMP – матриксные металлопротеиназы
MMP-9 – матриксная металлопротеиназа -9
NTproBNP - N-терминальный предшественник мозгового натрийуретического
пептида
proMMP-1 – предшественник матриксной металлопротеиназы -1
TIMP - 1– тканевой ингибитор матриксной металлопотеиназы-1