МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГАОУ ВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет"

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
ФГАОУ ВО "Новосибирский национальный
исследовательский государственный университет"
Факультет естественных наук
УТВЕРЖДАЮ
Декан ФЕН НГУ, профессор
_______________Резников В.А.
«29» августа 2014 г.
Рабочая программа дисциплины
Статистические методы генетического анализа
признаков человека
Направление подготовки
Биология 020400
Квалификация (степень) выпускника
Магистр
Форма обучения
Очная
Новосибирск 2014
Аннотация рабочей программы
Дисциплина «Статистические методы генетического анализа признаков
человека» является частью ООП Магистратуры по направлению подготовки
«Биология», профиль «Генетика». Дисциплина реализуется на факультете естественных
наук
Национального
исследовательского
университета
Новосибирский
государственный университет кафедрой цитологии и генетики ФЕН НГУ для
магистрантов 2 курса.
Содержание дисциплины охватывает круг вопросов, связанных с явлениями
наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и
существования: молекулярном, клеточном, организменном и популяционном.
Дисциплина нацелена на формирование общекультурных компетенций ОК-1,
ОК-3, ОК-6, профессиональных компетенций ПК-1, ПК-2, ПК-6, ПК-10 выпускника.
Преподавание дисциплины предусматривает следующие формы организации
учебного процесса: 30 ч. - лекции, 42 ч. - самостоятельная работа студента.
Промежуточный контроль в виде трех заданий, рубежный контроль - в форме
экзамена.
Общая трудоемкость дисциплины составляет 3 зачетных единиц, 108
академических
часов.
1. Цели освоения дисциплины
Целью освоения курса «Статистические методы генетического анализа
признаков человека» является ознакомление студентов с современными методами
генетического анализа, позволяющими определять механизмы наследования сложных
признаков, а также устанавливать локализацию генов, участвующих в их контроле.
Для достижения поставленной цели выделяются следующие задачи курса:

определить специфику генетического анализа, когда объектом исследования
является человек,

дать обзор истории развития генетического анализа с работ Менделя до
исследований, проводимых в наши дни,

охарактеризовать основные принципы и подходы, используемые в современном
генетическом анализе,

дать описание основных статистических методов генетического анализа, обратив
особое внимание на их ограничения и особенности интерпретации полученных
результатов,

проиллюстрировать различные методические подходы на примере реальных
данных.
2. Место дисциплины в структуре ООП.
Дисциплина «Статистические методы генетического анализа признаков
человека» является профилирующей частью ООП профиля «Генетика»
Дисциплина «Статистические методы генетического анализа признаков человека»
опирается на следующие дисциплины бакалавриата:

«Генетика» (весь круг вопросов, связанных с явлением наследственности и
изменчивости)

«Цитология» (механизмы митоза и мейоза, структуры и функции хромосом,
структурной организации клеточных процессов);

«Молекулярная биология» (молекулярные механизмы реализации генетической
информации, репликации, репарации);

«Эволюционное учение» (механизмы возникновения полиморфизма и факторы,
формирующие изменчивость в популяциях);
Результаты освоения дисциплины «Статистические методы генетического анализа
признаков человека» используются при выполнении магистерской квалификационной
работы.
3. Компетенции обучающегося, формируемые в результате освоения дисциплины
«Статистические методы генетического анализа признаков человека»:
Общекультурные компетенции:
способность к творчеству (креативность) и системному мышлению (ОК-1);
способность к адаптации и повышению своего научного и культурного уровня (ОК3);
способность самостоятельно приобретать с помощью информационных технологий и
использовать в практической деятельности новые знания и умения, в том числе в новых
областях знаний, непосредственно не связанных со сферой деятельности (ОК-6).
Профессиональные компетенции:
понимание современных проблемы биологии и использование фундаментальных
биологических представлений в сфере профессиональной деятельности для постановки и
решения новых задач (ПК-1);
знание и использование основных теорий, концепции и принципов в избранной
области деятельности, способность к системному мышлению (ПК-2);
творчески применяет современные компьютерные технологии при сборе, хранении,
обработке, анализе и передаче биологической информации (ПК-6);
глубоко понимает и творчески использует в научной и производственнотехнологической деятельности знания фундаментальных и прикладных разделов
специальных дисциплин магистерской программы (ПК-10).
В результате освоения дисциплины обучающийся должен:

иметь представление об особенностях генетического анализа
признаков человека и проблемах, возникающих при его проведении,

знать основные принципы генетического анализа и
теоретические основы методов, используемых для его реализации,

уметь обосновывать выбор того или иного метода,
интерпретировать полученные результаты с учетом всех ограничений и особенностей
используемого метода.
4. Структура и содержание дисциплины
Структура дисциплины: 30 ч. лекции и 42 ч. самостоятельная работа студента, экзамен.
Общая трудоемкость дисциплины составляет 3 зачетных единицы, 30 часов
№ п/п
1.
2.
3.
Раздел дисциплины
Введение в курс, основные понятия и
термины
История развития методов генетического
анализа, актуальность этого подхода и
современное состояние дел (уровень
развития и нерешенные проблемы).
Основные понятия и термины генетики,
теории вероятностей и математической
статистики.
Классический сегрегационный анализ
Методы проверки Менделевской
сегрегации аллелей (биномиальный тест,
стандартный нормальный тест, критерий
хи-квадрат, критерий отношения
правдоподобия, оценка сегрегационной
частоты).
Сегрегационный анализ признаков человека.
Проблема неслучайного выбора
родословных. Полная и единичная схемы
выбора.
Комплексный сегрегационный анализ
Основные положения. Математические
компоненты комплексного сегрегационного
анализа и их параметризация. Функция
правдоподобия родословной произвольной
структуры. Модели наследования признака
(майоргенная, смешанная, пороговая,
регрессионно-логистическая).
Проверка Менделевской сегрегации.
Критерий Эльстона-Стьюарта.
Неслучайный выбор родословных. Выбор
по пробанду. Биномиальная схема выбора,
С
е
м
е
с
т
р
Н
ед
ел
я
се
ме
ст
ра
Виды учебной работы,
включая самостоятельную
работу студентов и
трудоемкость
(в часах)
Ле
кц
ия
Л
аб
ор
.
ра
бо
та
С
ам
ос
т.
ра
бо
та
3
4
4
3
4
8
3
6
10
Ко
нт
р.
ра
бо
та
Формы текущего
контроля
успеваемости
(по неделям семестра)
Форма промежуточной
За
аттестации
че
(по семестрам)
т
Задание 1
4.
5.
ее ограничения и современное состояние
проблемы.
Рекомбинационный анализ
Основные подходы и принципы
картирования генов. Кроссинговер и
расстояние на карте. Генетическая карта и
картирующие функции.
Параметрические методы:
Анализ полностью информативных кроссов,
анализ при неизвестной фазе сцепления,
анализ при доминировании, методы
картирования генов, детерминирующих
болезни. Функция правдоподобия, ее
математические компоненты и их
параметризация.
Тестирование сцепления: априорная
вероятность сцепления, выбор уровня
значимости, критерии сцепления.
Непараметрические методы:
Идентичность аллелей по состоянию и по
происхождению. Метод пораженных сибов.
Расширение метода пораженных сибов
(количественные признаки, расширенные
сибства, пары пораженных родственников).
Анализ количественных признаков,
основанный на разложении дисперсии.
Многоточечный анализ:
Генетические карты, расчет плотности
маркеров. Метод гаплотипирования.
Многоточечный lod score.
Проблема множественного тестирования.
Поправка Бонферрони. Соотношение
уровней значимости при двуточечном и
многоточечном картировании.
Анализ ассоциаций
Неравновесие по сцеплению и его причины.
Картирования генов с помощью анализа
неравновесия по сцеплению, сравнение с
рекомбинационным анализом. Анализ
популяционных данных: ассоциация аллелей
двух кодоминантных маркеров, ассоциация
признака и маркера. Анализ ассоциаций,
основанный на сравнении двух групп (casecontrol): простые признаки, комплексные
признаки, анализ в случае полиаллельных
маркеров. Преимущества и недостатки
метода. Геномный контроль. Анализ
ассоциаций, использующий родительский
контроль: методы HRR и TDT, анализ с
случае полиаллельных маркеров. Анализ
родословных.
3
8
8
Задание 2
3
8
10
Задание 3
30
42
Экзамен
Введение в курс, основные понятия и термины
История развития методов генетического анализа, актуальность этого подхода и
современное состояние дел (уровень развития и нерешенные проблемы).
Основные понятия и термины генетики, теории вероятностей и математической
статистики.
Классический сегрегационный анализ
Методы проверки Менделевской сегрегации аллелей (биномиальный тест, стандартный
нормальный тест, критерий хи-квадрат, критерий отношения правдоподобия, оценка
сегрегационной частоты).
Сегрегационный анализ признаков человека. Проблема неслучайного выбора родословных.
Полная и единичная схемы выбора.
Комплексный сегрегационный анализ
Основные положения. Математические компоненты комплексного сегрегационного
анализа и их параметризация. Функция правдоподобия родословной произвольной
структуры. Модели наследования признака (майоргенная, смешанная, пороговая,
регрессионно-логистическая).
Проверка Менделевской сегрегации. Критерий Эльстона-Стьюарта.
Неслучайный выбор родословных. Выбор по пробанду. Биномиальная схема выбора, ее
ограничения и современное состояние проблемы.
Рекомбинационный анализ
Основные подходы и принципы картирования генов. Кроссинговер и расстояние на карте.
Генетическая карта и картирующие функции.
Параметрические методы:
Анализ полностью информативных кроссов, анализ при неизвестной фазе сцепления,
анализ при доминировании, методы картирования генов, детерминирующих болезни.
Функция правдоподобия, ее математические компоненты и их параметризация.
Тестирование сцепления: априорная вероятность сцепления, выбор уровня значимости,
критерии сцепления.
Непараметрические методы:
Идентичность аллелей по состоянию и по происхождению. Метод пораженных сибов.
Расширение метода пораженных сибов (количественные признаки, расширенные сибства,
пары пораженных родственников). Анализ количественных признаков, основанный на
разложении дисперсии.
Многоточечный анализ:
Генетические карты, расчет плотности маркеров. Метод гаплотипирования.
Многоточечный lod score.
Проблема множественного тестирования. Поправка Бонферрони. Соотношение уровней
значимости при двуточечном и многоточечном картировании.
Анализ ассоциаций
Неравновесие по сцеплению и его причины. Картирования генов с помощью анализа
неравновесия по сцеплению, сравнение с рекомбинационным анализом. Анализ
популяционных данных: ассоциация аллелей двух кодоминантных маркеров, ассоциация
признака и маркера. Анализ ассоциаций, основанный на сравнении двух групп (casecontrol): простые признаки, комплексные признаки, анализ в случае полиаллельных
маркеров. Преимущества и недостатки метода. Геномный контроль. Анализ ассоциаций,
использующий родительский контроль: методы HRR и TDT, анализ с случае
полиаллельных маркеров. Анализ родословных.
5. Образовательные технологии
Используется традиционная система лекций. Для текущего контроля успеваемости
студенты должны выполнить задания.
6.
Учебно-методическое обеспечение самостоятельной работы студентов.
Оценочные средства для текущего контроля успеваемости, промежуточной
аттестации по итогам освоения дисциплины
Контрольные задачи для текущего тестирования:
1. Частота дальтонизма среди мужчин составляет 5%, а среди женщин – 0.25%.
Определить:
Вероятность того, что дальтоник является мужчиной
Частоту аллеля, вызывающего дальтонизм, при равновесии Харди-Вайнберга
2. Согласно данным ВОЗ частота идиопатического сколиоза составляет 0.01. При
обследовании 100 детей из сибирской популяции было выявлено 6 больных. Значимо ли
отличие этой частоты от оценки ВОЗ (P<0.05)? На сколько мест нужно запланировать
ортопедический центр, чтобы с вероятностью 95% в него попали все больные дети, если
общая численность детей в городе составляет 5000?
3. Даны схемы нескольких ядерных семей с указанием больных и здоровых потомков.
Оценить число больных потомков в каждой семье, ожидаемое при схеме полного
выбора, и проверить справедливость рецессивной модели наследования болезни.
Оценить сегрегационную частоту, предполагая единичную схему выбора, и сравнить ее с
ожидаемой при рецессивном контроле болезни.
4. Оценить ожидаемый коэффициент рекомбинации между двумя SNP маркерами, один из
которых находится на расстоянии 62 045 071нуклеотидов от теломеры 13-ой хромосомы, а
второй – на расстоянии 65 837 723 нуклеотидов от теломеры той же хромосомы.
Обосновать выбор картирующей функции.
5. Определить IBD у потомков с генотипами a/b и b/c, если генотипы их родителей
а) a/c и a/b
б) a/b и b/c
6. Для картирования использовали метод пар пораженных сибов. Анализ маркерных
генотипов показал, что у 17 пар IBD=2, у 25 пар IBD=1 и у 2 пар IBD=0. Сцеплен ли с
маркером ген, контролирующий болезнь?
7. С помощью критериев хи-квадрат и Odds Ratio проверить наличие ассоциации между
болезнью и аллелем М1, если среди 80 больных было 16 человек с генотипом М1М1 и 40
человек с генотипом М1М2, а среди 100 здоровых было 16 человек с генотипом М1М1 и 50
человек с генотипом М1М2.
7. Учебно-методическое и информационное обеспечение дисциплины
а) основная литература:
1. Аксенович Т.И. “Статистические методы генетического анализа признаков
человека” НГУ, Новосибирск, 2003, 160 стр.
2. Аксенович Т.И., Белоногова Н.М. “Картирование генов с помощью неравновесия по
сцеплению или аллельных ассоциаций” НГУ, Новосибирск, 2003, 97 стр.
3. Lang K. “Mathematical and Statistical Methods for Genetic Analysis” Springer-Verlag
NewYork Berlin Heidelberg, 1997, 265 p.
4. Ott J “Analysis of Human Genetic Linkage” Third Edition, The John Hopkins University
Press, Baltimore and London, 1999, 382 p.
5. Sham P “Statistics in Human Genetics” John Wiley & Sons, Inc., NewYork Toronto,
1998, 290 p.
б) дополнительная литература:
1. Vogel F, Motulsky A “Human Genetics”, Third Edition, Springer-Verlag Berlin
Heidelberg NewYork, 1997, 750 p.
2.
Liu B.H. “Statistical Genomics. Linkage, Mapping, and QTL Analysis” CRC Press,
BocaRaton NewYork, 1998, 611 p.
8. Материально-техническое обеспечение дисциплины
1. Ноутбук, медиа-проектор, экран.
2. Программное обеспечение для демонстрации слайд-презентаций.
Программа составлена в соответствии с требованиями ФГОС ВПО с учетом рекомендаций
и ПрООП ВПО по направлению подготовки 020400 Биология (квалификация «Магистр»)
Авторы:
Аксенович Татьяна Иосифовна,
доктор биол. наук, профессор
Программа рассмотрена и одобрена на заседании кафедры цитологии и генетики ФЕН
НГУ
от « 29_» августа 2014 года, протокол № _4___
Секретарь кафедры к.б.н. ______________________ А.Д. Брошков