На правах рукописи Кузнецова Ирина Михайловна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БЛОКАТОРОВ
реклама
На правах рукописи Кузнецова Ирина Михайловна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ 14.00.13 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2006 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Академик РАМН, профессор Е.И. Гусев Официальные оппоненты: 1.Доктор медицинских наук, профессор А.В. Степанченко; 2. Доктор медицинских наук, профессор М.Ю. Максимова Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Защита состоится «….» ……………….2006 года в….час. на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан «….» ………………2006 г. Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Инсульт – одно из наиболее тяжелых проявлений сосудистых заболеваний головного мозга, является ведущей проблемой ангионеврологии. Инвалидизация после инсульта занимает первое место среди других неврологических заболеваний и составляет 3,2 человека на 100 000 населения. Ведущим звеном патогенеза церебральных сосудистых расстройств является нарушение процесса внутриклеточного транспорта ионов кальция. Вследствие ишемии головного мозга отмечается дефицит макроэргических связей и нарушение активного ионного транспорта, что приводит к избыточному поступлению внутрь клетки ионов кальция. Кроме того, ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. Экспериментальные и клинические исследования показали, что антагонисты кальция, прежде всего дигидропиридины, улучшают метаболизм и кровоснабжение головного мозга, снижают сопротивление мозговых сосудов, увеличивают мозговой кровоток, нормализуют физикохимические свойства крови и микроциркуляцию (Meredith P.A., Reid G.L., 1993; Майский В.В.,1994). В соответствии с вышеизложенным, целью настоящего исследования является проведение сравнительного клинико-нейрофизиологического изучения эффективности блокаторов кальциевых каналов у больных с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Задачи исследования: 1. Изучить клинико-нейрофизиологические особенности острого периода ишемического инсульта в каротидной системе на фоне применения блокаторов кальциевых каналов с помощью методов коротколатентных стволовых вызванных потенциалов на акустическую стимуляцию (КСВП) и соматосенсорных стволовых вызванных потенциалов (ССВП). 2. Выявить клинико-нейрофизиологические характеристики больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ). 3. Изучить эффективность применения блокаторов кальциевых каналов дилцерена и нимотопа у больных в остром периоде ишемического 3 инсульта в каротидной системе и больных с дисциркуляторной энцефалопатией. 4. Провести сравнительную оценку эффективности и возможности применения дилцерена и нимотопа у больных с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Научная новизна: Разработан комплекс нейрофизиологических методов, позволяющих оценить функциональное состояние мозга в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе и эффективность применяемой терапии. Выявлены нейрофизиологические критерии тяжести хронической недостаточности мозгового кровообращения на основании изучения гемодинамических характеристик и показателей КСВП и ССВП. Уточнены показания к назначению блокаторов кальциевых каналов в остром периоде ишемического полушарного инсульта и при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Определено, что назначение блокаторов кальциевых каналов эффективно у больных со II стадией дисциркуляторной энцефалопатии в сочетании с высокими цифрами артериального давления. Критерием назначения блокаторов кальциевых каналов в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе является средняя тяжесть инсульта без признаков отека мозга и выраженная артериальная гипертензия. Практическая значимость работы: 1. Разработанный комплекс нейрофизиологических методов позволяет объективизировать тяжесть ишемического полушарного инсульта и оценить эффективность применяемой терапии. 2. Применение КСВП и ССВП у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения позволяет оценить выраженность дисфункции стволовых структур мозга. 3. Назначение блокаторов кальциевых каналов с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения наиболее целесообразно больным с выраженной артериальной гипертензией. Внедрение в практику: Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность нейрососудистого отделения Республиканского 4 центра экстренной медицинской помощи, поликлиники водного транспорта города Якутска и 1-ой ГКБ им. Н.И. Пирогова г. Москвы. Положения, выносимые на защиту: 1. Предложенный комплекс нейрофизиологических методов позволяет оценить функциональное состояние мозга в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе и эффективность применяемой терапии. 2. Включение в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта в каротидной системе блокаторов кальциевых каналов позволяет ускорить темпы восстановительной динамики и особенно эффективно у больных с высокими цифрами артериального давления. 3. Назначение блокаторов кальциевых каналов (дилцерена и нимотопа) больным с хронической недостаточностью мозгового кровообращения наиболее эффективно у больных с выраженной артериальной гипертензией. 4. Проведенное сравнительное клинико-нейрофизиологическое исследование дилцерена и нимотопа не выявило значительных различий в эффективности их действия как у больных в остром периоде ишемического полушарного инсульта, так и при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Апробация работы: Официальная апробация работы состоялась на кафедральной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета. Материалы диссертации представлены и обсуждены на 10-м Российско-японском симпозиуме в г. Якутске в сентябре 2003 года, научно-практической конференции «Якутская неврология на рубеже веков» в 2004 г. Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура: Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 5 диаграммами, 6 рисунками. 5 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методы исследования В основу работы положены результаты обследования 65 больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе и 46 больных с дисциркуляторной энцефалопатией I-II стадии. Группу сравнения составили 20 больных в остром периоде ишемического полушарного инсульта и 18 больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения (ДЭ I-II ст.). Распределение больных по полу, возрасту и тяжести состояния приведены в таблице №1, 2. Таблица 1.Распределение больных с ишемическим инсультом в каротидной Более тяжелые Более легкие Более тяжелые 40-49 - 2 1 2 5 50-59 2 1 2 2 60-69 - 1 2 70л> 1 - Всего 4 4 Всего Более легкие - 1 - 1 - - - - - 2 1 - 1 2 4 1 1 1 - 3 12 7 2 2 3 1 8 2 1 1 2 6 21 1 4 2 2 2 3 9 1 2 2 3 8 21 1 1 3 - 1 1 1 3 1 1 1 3 9 6 6 20 5 5 8 7 25 5 5 6 20 65 1 4 итого Итого - НИМОТОП МужчиЖенщины ны Более тяжелые Более легкие Более тяжелые - Более легкие 1 Итого 30-39 Более тяжелые Более легкие ДИЛЦЕРЕН Мужчи Женщины ны Более тяжелые КОНТРОЛЬНАЯ Женщи Мужчины ны Более легкие Возраст (в годах) системе разных групп по полу, возрасту и тяжести состояния Таблица 2. Распределение больных дисциркуляторной энцефалопатией по полу, возрасту и тяжести заболевания Женщины Мужчины Мужчины I ст II ст I ст II ст I ст II ст Iст II ст 40-49 2 1 - - 3 1 1 - 1 3 6 50-59 2 3 1 1 7 2 3 1 2 8 15 60-69 2 3 1 2 8 4 6 3 4 17 25 Всего 6 7 2 3 18 7 10 4 7 28 46 6 Всего Женщины Итого Возраст (в годах) ДИЛЦЕРЕН Итого КОНТРОЛЬНАЯ Для подтверждения диагноза, в первые сутки заболевания, всем больным проводилась компьютерная томография головного мозга. 20 больным с диагнозом ишемический инсульт в каротидной системе проводилась комплексная, унифицированная терапия (поляризующая смесь, эуфиллин, кавинтон), направленная на коррекцию сердечнососудистой системы, нормализацию гомеостаза, улучшение перфузии ткани мозга – без включения блокаторов кальциевых каналов (контрольная группа). 45 больным на фоне комплексной базисной терапии назначались блокаторы кальциевых каналов. В 25 случаях использовался дилцерен (Словакофарма), действующее вещество – нимодипин, обладающий избирательным сосудорасширяющим и спазмолитическим действием преимущественно на сосуды мозга. Остальные 20 больных получали нимотоп (BAYER AG), действующее вещество так же нимодипин. Препараты применялись с первых часов инсульта (с момента госпитализации больного) в течение 5 дней заболевания в/в капельно через подключичный катетер, что было обусловлено сроками формирования инфаркта мозга («терапевтическое окно»), с последующим переходом на таблетированную форму. Сравнительный анализ эффективности препаратов проводился на 5 сутки и в конце острого периода (21 день) заболевания. В круг обследованных включались больные, поступившие в отделение через 3, 6 и 12 часов от начала инсульта, так как в работе преследовалась цель оценить наиболее ранние изменения в функциональном состоянии мозга и проследить динамику этих изменений на протяжении всего острого периода инсульта. В группу обследованных не включались больные с повторным нарушением мозгового кровообращения, а также наличием в анамнезе преходящих ишемических атак. Для объективизации тяжести состояния больных, выраженности очагового неврологического дефекта, динамики клинических показателей использовалась, разработанная на кафедре формализованная история 7 болезни с бальной оценкой неврологического дефицита – Е. И. Гусев, В.И. Скворцова (1989). Кроме того, использовалась шкала Л.Г. Столяровой (1978), Бартель-индекс (1992), Б. Линдмарк (1988), что позволяло проводить количественную оценку общей тяжести состояния больных, очаговых симптомов, а также стандартизировать условия обработки клинического материала. Критерием отбора больных являлся суммарный клинический балл >37, где максимально возможное количество баллов – 46 (шкала бальной оценки неврологического дефицита ишемического инсульта Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой, 1989). В исследование не включались больные с нарушением сознания, признаками отека мозга, выраженными вегетативными нарушениями. Пациенты контрольной группы, группы, получавшей дилцерен и нимотоп, были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести состояния. Для изучения функционального состояния ряда сенсорных и стволовых образований на протяжении всего острого периода инсульта и у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения использовались методы коротколатентных стволовых вызванных потенциалов на акустическую стимуляцию (КСВП) и соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП). Нейрофизиологическое исследование проводилось в первые часы от момента развития инсульта (при поступлении больных в клинику), на 5 и на 21 сутки инсульта. Для регистрации КСВП использовалась стимуляция короткими щелчками (100 мс) моноурально, интенсивность 70 ДСБ, частота стимуляции 10 Гц. При регистрации серебряные игольчатые электроды располагались билатерально (отведенные vertex – мочка уха); эпоха анализа 10 мс. Частота подачи стимулов 10 Гц, не ухудшая качества полученного вызванного ответа, обеспечивает достаточно короткое время исследования пациента. Усреднялось 3000 ответов при стимуляции с каждой стороны. Регистрация проводилась дважды, для избежания возможных ошибок. В качестве диагностических критериев рассматривались: структура 8 кривой; стабильность ответа при повторных стимуляциях; абсолютная латентность пиков N1, N2, N3, N4, N5; величина межпиковых интервалов N1 – N5, N1 – N3, N3 – N5; форма волн, присутствие пиков; соотношение амплитуд пиков N5/N1, N5/N3, N3/N1. В качестве контрольных использовались результаты КСВП групп больных, не получающих блокаторы кальциевых каналов. При картировании ССВП изучались параметры латентностей, амплитуд, соотношение амплитуд компонентов, времени проведения, величина межпиковых интервалов, особенности распределения амплитудных характеристик ранних и поздних компонентов на диаграмме скальпа по 17 каналам записи. Транскраниальная доплерография (ТКДГ) – применялась для исследования артериального круга большого мозга, интракраниальных отделов внутренней сонной артерии (ВСА), средней, передней и задней мозговых артерий, внутричерепных отделов позвоночных отделов (ПА) и основной артерии. Всем больным осуществлялся контроль за реологическими показателями крови. Исследование гемостаза включает целый перечень лабораторных исследований. Нами выбраны следующие: определение содержания фибриногена в плазме, оценка функциональной активности тромбоцитов, каолиновое время свертывания плазмы крови. В качестве полученные при показателей нормы исследовании 25 использовались пациентов, показатели, сопоставимых с исследуемыми группами по полу и возрасту, у которых не отмечалось субъективных и объективных признаков начальных проявлений ишемической болезни мозга. Математическую обработку результатов клинического и нейрофизиологического исследований проводили с помощью методов вариационной статистики – с последовательным накоплением банка данных и анализом материала по группам, с вычислением средних 9 значений, стандартных ошибок, средних медиан вариационного ряда и других параметров. Достоверность различий оценивалась на основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале. Оценивались коэффициенты отклонения средних от контрольных значений. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Контрольную группу составили 20 больных с диагнозом ишемический инсульт в каротидной системе. Для исследования отбирались пациенты без признаков отека мозга, нарушения сознания, выраженных вегетативных нарушений. Внутри данной группы для более детальной оценки клинических изменений больные были разделены на более тяжелых (клинический балл >37) и более легких (клинический балл >40). Анализ клинической картины показал, у 11 больных инсульт локализовался в правом полушарии, у 9 – левом. Исходный суммарный клинический балл по шкале Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой составил 39,4+ 1,12, по шкале Л.Г. Столяровой – 5,4 +1,26, по шкале Б. Линдмарк 326,5+5,7, по шкале Бартель 60,5+0,97 баллов. Прирост суммарного клинического балла по шкале Е.И. Гусева, В.И. Скворцовой к 5 и 21 суткам составил 1,2+0,42; 1,8+0,63, соответственно, по шкале Б. Линдмарк 1,0+0,51; 5,1+0,94, по шкале Бартель 0,5+0,5; 5,0+2,1. Количественная оценка динамики двигательных нарушений по 5 бальной клинической шкале Л.Г. Столяровой определила среднее значение двигательного балла в руке на 1, 5, 21 сутки: 2,9+0,13; 2,9+0,11; 2,7+0,65, в ноге 2,5+0,14; 2,4+0,18; 2,0+0,72, соответственно. Прирост «двигательного» балла от исходного уровня к 5 и 21 суткам составил 0+0,03; 0,2+0,01 в руке, в ноге 0,1+0,04; 0,5+0,01, соответственно. Данные приведены в таблице №3. 10 11 К концу острого периода инсульта у 56% больных отмечалось хорошее восстановление нарушенных функций с регрессом и уменьшением общемозговой и неврологической симптоматики (суммарный клинический балл выше 42). Анализ вариантов изменений показателей КСВП от преимущественной локализации ишемического очага в полушарии мозга (право/левополушарный очаг) не выявил достоверных различий в длительности межпиковых интервалов на всем протяжении острого периода инсульта. Сопоставление характера изменений параметров КСВП у больных с полушарным ишемическим инсультом на протяжении всего острого периода показало, что уже с первых суток заболевания у больных с полушарной локализацией ишемического очага отмечались двусторонние изменения сенсорных проводящих систем ствола мозга. Выраженность этих изменений нарастала к 5 суткам заболевания и преобладала в мезенцефальных отделах ствола мозга, что отражает особую чувствительность этих отделов мозга к факторам ишемической гипоксии и нашло отражение в удлинении межпикового интервала N3-5, и изменении амплитуд пиков N3, N5. Более дистальные отрезки слухового пути оказались наиболее торпидны к изменениям. К 21 суткам отмечается тенденция к нормализации длительности межпиковых интервалов, однако полного восстановления не происходило, даже в случае полного регресса очаговой неврологической симптоматики, что отражало сохраняющуюся дисфункцию стволовых систем даже после окончания острого периода инсульта. Данные приведены в таблице №4. Проведение ССВП у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе показало, что наиболее информативным показателем явилась длительность межпикового интервала Р9-Р20. Проведение исследования в первые сутки заболевания выявило двухстороннее увеличение длительности межпиковых интервалов Р9-Р20 Р9–Р13 и Р13–Р20. Наибольшие изменения отмечались в группе более тяжелых больных. Так, у 3 больных, составивших группу более тяжелых больных, длительность межпикового интервала Р9-Р20 составила 30,1±2,34 мс, длительность Р13–Р20 – 18,9±1,2 мс. Выраженное увеличение межпиковых интервалов являлось прогностически неблагоприятным фактором. 12 13 К 5 суткам инсульта у более легких и более тяжелых больных с выраженной положительной динамикой отмечалось достоверное уменьшение длительности межпикового интервала Р9-Р20 по сравнению с первым исследованием. Так, у более легких больных длительность межпикового интервала Р9-Р20 уменьшилась с 25,8±0,02 мс. до 24,4±0,07 мс. (р‹ 0,05). У наиболее тяжелых больных к 5 суткам заболевания сохранялось увеличение длительности межпиковых интервалов Р9-Р20; Р9–Р13 и Р13–Р20, что коррелировало с отсутствием клинической динамики. К 21 суткам улучшение клинической картины сопровождалось нормализацией длительности межпиковых интервалов. Данные приведены в таблице №5. Проводилось сравнительное изучение коагуляционных параметров крови, а именно фибриногена и каолинового времени, а также исследование индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ у больных с ишемическим инсультом. Результаты проведенного исследования показали, что первые сутки заболевания сопровождались умеренной гиперфибриногенемией, повышенной тромбоцитарной активностью, а также нормальной активностью каолинового времени. Таким образом, нарушение мозгового кровообращения в каротидной системе сопровождалось диффузной дисфункцией проводящих систем мозга. Выраженность этой дисфункции является прогностическим фактором и определяет степень восстановительных процессов. Группу больных, получавших дилцерен, составили 25 больных с острым ишемическим инсультом в каротидной системе. Дилцерен назначался с первых часов заболевания в дозе 10 мг в 50 мл раствора для инфузий (в/в капельно, через подключичный катетер) в течение 5 дней с последующим переходом на таблетированную форму по 2 табл. (60 мг) 6 раз в день в течение 17 дней с постепенным уменьшением дозы на 2 таблетки каждые 5 дней. Критерием отбора больных, так же как и в контрольной группе, являлся суммарный балл >37 (более тяжелые больные) и клинический суммарный балл >40 (более легкие больные). 14 15 Анализ вариантов течения заболевания у наиболее тяжелых больных (12 человек) показал, что у 76% пролеченных дилцереном, отмечалось регредиентное течение заболевания с последовательным регрессом общемозговой и очаговой симптоматики к концу острого периода заболевания. В контрольной группе этот показатель составил 71%. Проведенный сравнительный анализ среднестатистических показателей суммарного клинического балла на 1, 5, 21 сутки заболевания, а также прирост его к 5 и 21 суткам в группе более тяжелых больных, подтвердил достоверное ускорение темпов восстановительной динамики к 5 суткам инсульта (увеличение прироста суммарного клинического балла превышало контрольный показатель по всем шкалам, p<0,02). К концу острого периода инсульта, к 21 суткам отмечалось хорошее восстановление нарушенных функций на 11,2% (по шкале Гусева, Скворцовой) больше, чем в аналогичной контрольной группе. Суммарный клинический балл 41 и выше. Выявлено достоверное опережение темпов прироста суммарного клинического балла к 5 и 21 суткам (p<0,02), (см. таблицу 3). Группу более легких больных составили 13 человек. Как показали наблюдения, применение дилцерена вызвало стабильный регресс очаговых симптомов на протяжении всего острого периода инсульта. Уже к 5 суткам заболевания у 3 больных уменьшилась степень пареза, а к концу острого периода у 78,6% больных двигательные расстройства регрессировали до легкого гемипареза (3,5-4,5 балла). Все больные в этой группе ходили в пределах палаты самостоятельно. Суммарный клинический балл выше 43. Проведенный статистический анализ выявил достоверное опережение темпов прироста суммарного клинического балла к 5 и 21 суткам (р<0,02). Суммарный балл двигательных нарушений по клинической шкале Л.Г. Столяровой в руке на 1, 5, 21 сутки: 2,9+0,74; 2,7+0,08; 2,3+0,05, в ноге 2,3+0,24; 2,3+0,07; 1,3+0,03 соответственно, прирост «двигательного» балла от исходного уровня к 5 и 21 суткам составил: в руке 0,2+0,01; 0,6+0,03, в ноге 0,4+0,01; 0,9+0,06 (р<0,02), в контрольной группе эти показатели значительно ниже (см.таблицу № 3). Опыт применения дилцерена показал, что препарат следует назначать с осторожностью у больных с пониженными цифрами артериального давления. Проведенный мониторинг АД показал достоверное с 1 по 5 сутки инсульта снижение систолического и диастолического артериального давления. 16 Если в 1сутки систолическое АД составило 165+2,5 мм.рт.ст., а диастолическое – 100+2,8 мм.рт.ст., то на 5 сутки инсульта – 140+1,8 и 90+1,6, соответственно (p<0,05). Имеющийся гипотензивный эффект дилцерена, позволил отменить другие гипотензивные препараты у больных с артериальной гипертензией. Исследование стволовых вызванных потенциалов показало, что к 5 суткам уменьшение межпикового интервала N1-5, нарастало, но выраженность удлинения была меньше, по сравнению с группой контроля. Аналогичные изменения были выявлены со стороны интервала N3-5. К 21 суткам заболевания нормализация длительности всех межпиковых интервалов на 26% превышала показатель контрольной группы. Проведенный статистический анализ длительности межпиковых интервалов к 21 суткам инсульта показал, что длительность межпиковых интервалов N1-5 и N3-5 была достоверно меньше (p<0,05), чем у больных контрольной группы (табл. №4). Анализ ССВП, на фоне приема дилцерена, в зависимости от исходной тяжести состояния, показал ту же направленность нейрофизиологических параметров длительности межпиковых интервалов, что и в контрольной группе. Включение дилцерена в комплексную терапию ишемического инсульта способствовало нормализации длительности межпиковых интервалов Р9–Р20, Р9–Р13, Р13–Р20 как у более легких, так и у более тяжелых больных. Достоверные значения были получены к 21 суткам после лечения дилцереном (р<0,05). Данные приведены в таблице №5. На фоне терапии, включавшей дилцерен, к концу острого периода ишемического инсульта регистрировалось достоверное снижение активности фибриногена в крови с 6,0 + 0,36 г/л до 4,6+ 0,28 г/л ( р<0,05), уменьшение тромбоцитарной активности и недостоверное удлинение каолинового времени с 104 + 0,12 сек. до 118+ 0,14 сек. Таким образом, проведенное клинико-нейрофизиологическое и лабораторное исследование больных с ишемическим инсультом в каротидной системе показал, что включение дилцерена в комбинированную терапию способствовало более быстрому регрессу неврологической симптоматики, что подтверждалось нормализацией сенсорных систем мозга и показателями реологических свойств крови. Имеющийся гипотензивный эффект препарата позволяет рекомендовать дилцерен у больных с полушарным ишемическим 17 инсультом средней тяжести с выраженной артериальной гипертензией в течение длительного времени – на протяжении всего острого периода инсульта. На фоне базисной терапии 20 больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе получали нимотоп с момента поступления в клинику в тех же дозах, что и дилцерен. Состояние больных, как и в предыдущих аналогичных группах, оценивалось как средней тяжести с умеренной очаговой симптоматикой, минимальными менингеальными симптомами без расстройства сознания. Критерием отбора больных, являлся суммарный балл > 37 (по шкале Гусева, Скворцовой). В 56% случаев инсульт локализовался в левом полушарии, у 9 больных – в правом. Так же, как и в контрольной группе, и в группе, получавших дилцерен, больные были разделены на более тяжелых и более легких. Средний возраст составил 61,7+16,8 лет. Анализ распределения наиболее тяжелых больных, получавших нимотоп, по степени выраженности клинических проявлений свидетельствовал о примерной сопоставимости с группой больных, получавших дилцерен и контрольной группой. Исходный суммарный клинический балл в этой группе составил 40,2+1,03. Анализ вариантов течения заболевания у наиболее тяжелых больных, получавших нимотоп, показал, что у 77% пациентов отмечалось регрессирующее течение заболевания с последовательным регрессом общемозговой и очаговой симптоматики к концу острого периода заболевания, что значительно превышает показатели контрольной группы (71% случаев) и примерно соответствует показателю у больных, получавших дилцерен (76%). В остальных наблюдениях (23%) значительных сдвигов в состоянии больных не наблюдалось, также как и в группе дилцерена, положительная динамика была крайне незначительной. Прогрессирования заболевания не наблюдалось ни у одного больного. Как и в группе больных, получавших дилцерен, наибольший регресс неврологической симптоматики отмечался к 21 суткам заболевания, т.е. к концу острого периода ишемического инсульта. Проведенный сравнительный анализ среднестатистических показателей суммарного клинического балла на 1, 5, 21 сутки заболевания, а также прирост его к 5 и 21 суткам подтвердил достоверное ускорение темпов восстановительной динамики к 5 суткам по сравнению с контрольной группой, и приблизительно одинаковой с группой больных, получавших дилцерен 18 (увеличение прироста суммарного клинического балла по всем шкалам, р<0,02). К концу острого периода ишемического инсульта также как и в группе больных, получавших дилцерен, у 77,2% наиболее тяжелых больных отмечалось хорошее восстановление нарушенных функций (суммарный клинический балл 41 и выше), что значительно превышает показатели в контрольной группе, процент хорошего восстановления составил 65,3%. Стойкие очаговые нарушения сохранились на протяжении всего острого периода инсульта в 5 случаях. Группу наиболее легких больных составили 9 человек. Характер развития инсульта и анализ этиологических факторов свидетельствовал о примерной сопоставимости этой группы больных с контрольной группой и группой, получавших дилцерен. У всех больных полностью отсутствовала общемозговая симптоматика, головные боли были минимальными, двигательные нарушения, как и в предыдущих группах, представлены в виде умеренного гемипареза (3 – 3,5 балла) – 4 больных, легкого гемипареза – 5 больных (4 – 4,5 балла). На протяжении всего острого периода инсульта, по нашим наблюдениям, применение нимотопа также как и дилцерена, вызвало стабильный регресс очаговых симптомов. Уже к 5 суткам заболевания у 4 больных уменьшилась степень пареза, а к концу острого периода у 79% больных двигательные расстройства регрессировали до легкого гемипареза (3,5 – 4,5балла), причем у одного больного регресс очаговой симптоматики был почти полным (суммарный клинический балл равен 45). Все больные в этой группе, также как и в группе, получавших дилцерен, могли самостоятельно передвигаться по отделению и обслуживать себя. Суммарный клинический балл выше 43. Проведенный статистический анализ выявил достоверное опережение темпов прироста суммарного клинического балла к 5 и 21 суткам (р<0,02). Динамика двигательных нарушений по клинической шкале Л.Г. Столяровой в руке на 1, 5, 21 сутки составили: 2,9+0,08; 2,71+0,03; 2,2+0,01 балла, в ноге 2,2+0,23; 1,8+0,08; 1,2+0,03 соответственно, прирост «двигательного» балла от исходного уровня к 5 и 21 суткам составил: в руке 0,2+0,01; 0,7+0,03, в ноге 0,4+0,01; 1,0+0,07 (р<0,02). Существенных различий в динамике «двигательного» балла с группой больных, получавших дилцерен, выявлено не было ни на 5, ни на 21 сутки заболевания, однако в контрольной группе эти показатели значительно ниже (таблица №3). 19 Эффективность нимотопа, также как и дилцерена, проявлялась в равной степени как у более тяжелых больных, так и у более легких больных что, возможно, объяснялось направленным действием препарата на выраженность очагового неврологического дефекта. Существенных различий в приросте суммарного клинического балла к 5 и 21 суткам по сравнению с дилцереном, выявлено не было. Изучение влияния нимотопа на состояние сенсорных проводящих систем не выявило его преимуществ перед дилцереном. Также как при лечении дилцереном к 21 суткам инсульта отмечалась нормализация межпиковых интервалов у 76% более легких и 61% более тяжелых больных, что значительно выше, чем у больных контрольной группы. Изучение изменений межпиковых интервалов ССВП у больных с ишемическим полушарным инсультом в зависимости от исходной тяжести состояния, получавших нимотоп выявило следующее: положительная динамика отмечалась у менее тяжелых больных, также как и в предыдущих группах, на 5 и 21 сутки по межпиковым интервалам Р13–Р20 и составило на 5 сутки 19,1+0,97, на 21 сутки 17,1+0,52 (р<0,05). У более тяжелых больных положительная динамика отмечалась только к 21 суткам по межпиковым интервалам Р9–Р20 и Р13–Р20 и составила 24,06+6,6; 17,6+0,60 (р<0,01) (табл.№5) Изучение коагуляционных параметров крови и индуцированной агрегации тромбоцитов у группы больных, принимавших нимотоп показало, что в отличие от контрольной группы, также как и в группе больных, получавших дилцерен, достоверное снижение активности фибриногена в крови с 5,6+ 0,34 г/л до 4,8+ 0,26 г/л ( р<0,05), уменьшение тромбоцитарной активности и недостоверное удлинение каолинового времени с 102 + 0,10 сек. до 117+ 0,25 сек. Таким образом, проведенное исследование показало, что назначение нимотопа в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе не имело существенных преимуществ перед назначением дилцерена. Ускорение темпов восстановительной динамики наблюдалось лишь к концу острого периода ишемического полушарного инсульта по сравнению с больными, получавшими базисную сосудистую терапию. Назначение нимотопа может быть рекомендовано больным средней тяжести без признаков отека мозга, страдающим артериальной гипертензией, на протяжении всего острого периода инсульта. Назначение 20 нимотопа данной группе больных «коротким» курсом (до 5 суток), по нашим данным, не целесообразно. В группу больных с дисциркуляторной энцефалопатией I-II стадии вошло 46 больных. Из них – 28 человек получали дилцерен в дозе 30 мг. (2 таблетки) 3 раза в день в течение 21 дня на фоне максимально унифицированной с контролем базисной терапии, 18 больных блокаторов кальциевых каналов не получала – контрольная группа (таблица №2). Лечение проводилось в амбулаторных условиях. Для объективизации состояния и контролем за лечением использовались следующие шкалы: шкала Б. Линдмарк (1988), шкала Л.Г. Столяровой (1978), международная шкала клинической оценки в гериатрии Сандоз. Для исследования сенсорных структур мозга использовались КСВП, ССВП. Для определения линейной скорости кровотока проводилась ТКДГ и исследовались реологические свойства крови. Комплекс методов проводился до и после трехнедельного курса лечения. Основными жалобами больных контрольной группы были: головокружение несистемного характера 80% больных; головные боли, носящие диффузный характер, появляющиеся к концу рабочего дня, нередко по утрам – у 9 исследуемых, тяжесть в голове отметили 8 больных; ослабление памяти, особенно запоминание нового материала (66% больных); шум в голове и /или/ в ушах (45,7% и 66,8%); Очаговая неврологическая симптоматика выявлена у 10 больных. Центральное поражение лицевого или подъязычного нервов выявлено у 4 больных. Глазодвигательные и зрачковые расстройства в виде ослабления фотореакций, анизокории, недостаточной конвергенции глазных яблок – 17% случаев. Анизорефлексия сухожильных и периостальных рефлексов выявлена у 7 больных. Симптомы орального автоматизма обнаружены в 78% случаев. Неустойчивость в позе Ромберга отмечалась у 24,5% случаев. Экстрапирамидная недостаточность в виде повышения мышечного тонуса, дрожания выявлена у 4 больных. ДЭ, возникшая на фоне атеросклероза, выявлена у 50% исследуемых, на фоне артериальной гипертензии – 8 больных, у 42% сочетались атеросклероз и артериальная гипертензия. В 2 случаях сахарный диабет 21 сочетался с артериальной гипертензией, в 10% случаев выявлено сочетание атеросклероза и ишемической болезни сердца. Установлено значение в ухудшении заболевания, климатических и геофизических факторов районов Крайнего Севера, в частности низкой температуры окружающего воздуха, пониженного атмосферного давления, выраженных колебаний солнечной и геомагнитной активности (Фейгин В.Л. и др., 2001). Исходный суммарный клинический балл у больных с дисциркуляторной энцефалопатией по шкале Сандоз составил 21,3+3,65; по шкале Л.Г. Столяровой 1,3+0,94; Б. Линдмарк 389+3,24. На фоне проведения комплексной базисной терапии регрессировали общемозговые симптомы. Уменьшились головные боли (41,3%), головокружение (25%), улучшение сна отмечали 36,5% больных, памяти – 9 больных. Происходило умеренное уменьшение глазодвигательных нарушений и вестибулярно-атактических расстройств. Прирост суммарного балла к 21 суткам составил по шкале Сандоз 3,9+2,36; по шкале Л.Г. Столяровой 0,2+0,03; Б. Линдмарк 6,1+3,2. Данные приведены в таблице №6. Таблица 6. Динамика суммарного клинического балла у больных с дисциркуляторной энцефалопатией ЭТАПЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Шкалы Контрольная группа Дни заболевания Прирост суммарного 1сутки 21сутки клинического балла к 21сут Дилцерен Дни заболевания Прирост суммарного клинического балла к 21сут 1сутки 21сутки 21,3±3,01 10,9±1,8* 10,1±2,21 Сандоз 21,3±3,65 17,4±2,4 Столярова 1,3±0,04 0,9±0,87 0,2±0,03 1,4±0,04 0,8±0,08 0,6±0,09 Линдмарк 389±3,24 395±5,8 6,1±3,2 387±3,26 410±3,28* 17,4±3,21 3,9±2,36 *- достоверность различий с контрольной группой к 21 суткам р < 0,05 При проведении КСВП у всех больных регистрировалась стабильная кривая с хорошо лоцированными пиками. Ни у одного больного не отмечалось деформации пиков, их выпадения или расщепления. Изучение амплитудных характеристик не выявило значимых различий по сравнению с группой здоровых испытуемых. Исследование временных параметров КСВП: латентных периодов пиков и межпиковых интервалов показало, что у большинства больных с признаками хронической недостаточности 22 мозгового кровообращения регистрировались нормальные величины интервала N1-5, но их составляющие претерпевали разнонаправленные изменения в виде удлинения межпиковых интервалов N3-5 и укорочения интервала N1-3. У части больных с ДЭ II стадии, у которых имелись стойкие жалобы на головную боль, несистемное головокружение, имелась рассеянная неврологическая симптоматика в виде асимметрии сухожильных и периостальных рефлексов, псевдобульбарных расстройств, небольших координаторных нарушений отмечалось достоверное (р<0,05) двустороннее увеличение длительности интервала N1-5, преимущественно за счет сегмента N3-5. Подобные изменения, по-видимому, отражают стойкие сформировавшиеся изменения функционального состояния сенсорных проводящих систем ствола мозга в условиях хронической недостаточности мозгового кровообращения. Данные приведены в таблице №7. Таблица 7. Результаты исследования КСВП у больных дисциркуляторной энцефалопатией I-II ст. Группы больных Контрольная группа Длительность межпиковых интервалов КСВП (в мс) N1-N5 N1-N3 N3-N5 1 сутки 21 сутки 1 сутки 21 сутки 1 сутки 21 сутки 4,15±0,03 4,46±0,15 2,34±0,15 2,29±0,14 2,04±0,04 2,00±0,12 4,33±0,09 4,15±0,06* 2,16±0,10 2,34±0,15 2,21±0,09 1,97±0,03 * Больные ДЭ I-II ст., получавшие дилцерен *- достоверность различий с контрольной группой р < 0,05; При проведении исследования ССВП изучение амплитудных характеристик не выявило значимых различий по сравнению с группой здоровых испытуемых. При анализе параметров ССВП отмечается достоверное увеличение длительности Р9–Р20; Р9–Р13 и Р13–Р20 у больных с ДЭ II ст. к 21 суткам, по сравнению с ДЭ I ст, что может указывать на тяжесть состояния этих больных. Данные приведены в таблице №8. 23 Таблица8. Результаты исследования ССВП у больных дисциркуляторной энцефалопатией I-II ст. Длительность межпиковых интервалов ССВП (в мс) Группы больных Р9-Р20 Р9-Р13 Р13- Р20 1 сутки 21 сутки 1 сутки 21 сутки 1 сутки 21 сутки Больные ДЭ I ст, контрольная группа 10,3±0,51 9,3±0,53 3,5±0,52 3,1±0,48 6,8±0,65 6,2±0,54 Больные ДЭ II ст, контрольная группа 11,7±0,55 10,1±0,8 3,9±0,53 3,3±0,45 7,8±0,58 6,8±0,52 Больные ДЭ I ст, получавшие дилцерен 10,5±0,50 9,2±0,48* 3,5 ±0,49 3,1±0,3 6,0±0,53 5,8±0,53 12,7+0,46 10,6+0,47* 4,3+0,45 3,6+0,38* 8,4+0,50 7,0+0,46* Больные ДЭ II ст, получавшие дилцерен *- достоверность различий с контрольной группой р < 0,05; При исследовании реологических свойств крови были характерны умеренная гиперфибриногенемия и повышенная тромбоцитарная активность. При ультразвуковом сканировании с определением линейной скорости кровотока, выполненном 18 больным с дисциркуляторой энцефалопатией отмечено незначительное увеличение линейной скорости кровотока по внутренним сонным и позвоночным артериям. Группу больных, получавших дилцерен, составили 28 пациентов. Основными жалобами, как и в контрольной группе, были на головные боли «тупого» «диффузного» характера, появляющиеся в конце рабочего дня, тяжесть в голове (96,2%), быструю утомляемость при выполнении привычной работы и снижение работоспособности отмечали 14 больных, ослабление памяти. Нарушение сна в виде трудности засыпания и /или раннего пробуждения, поверхностный сон, иногда сонливость в дневное время отмечали 13 больных. Головокружение несистемного характера наблюдалось у 41% больных, неустойчивость походки была у 16 больных. Неврологическая симптоматика примерно сопоставима с группой контроля. В 52% случаев отмечались повышенные цифры артериального давления. У 16 больных – признаки церебрального атеросклероза, у 12 24 больных сочетались церебральный атеросклероз и артериальная гипертензия, в 2 случаях наблюдалось сочетание сахарного диабета, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Исходный суммарный клинический балл у больных с дисциркуляторой энцефалопатией по шкале Сандоз составил 21,1 +3,01; по шкале Л.Г. Столяровой 1,4+ 0,04; Б. Линдмарк 387+ 3,26. Таким образом, распределение больных по характеру и степени выраженности очаговых симптомов, объективным и субъективным признакам соответствовало аналогичной контрольной группе. После лечения дилцереном, как и в контрольной группе, регрессировали головные боли, тяжесть в голове у 52,4% больных, головокружение – у 28% исследуемых. 8 больных отмечали полное восстановление сна, улучшение работоспособности отметили 51% больных, уверенность походки могли отметить 7 больных. Как и в контрольной группе, у больных, получавших дилцерен, происходило улучшение при выполнении координаторных проб. Прирост суммарного балла к 21 суткам составил по шкале Сандоз 10,1+3,81; по шкале Л.Г. Столяровой 0,6+0,08; Б. Линдмарк 17,4+3,21. Как показали наблюдения, прием дилцерена способствовал быстрейшему восстановлению объективных и субъективных симптомов, регрессу неврологической симптоматики. Особо следует отметить положительный эффект дилцерена у больных при сочетании стойких признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения с артериальной гипертензией. При сравнении результатов исследования ССВП у больных ДЭ I–II ст, получавших дилцерен с группой контроля, выявлены следующие результаты: у всех больных, как ДЭ I ст., так и ДЭ II ст. отмечается положительная динамика в сторону уменьшения длительности межпиковых интервалов Р9–Р20, Р9–Р13, Р13–Р20 на 21 сутки после приема препарата. Определение коагуляционных параметров крови больным ДЭ I-II ст., получавшим дилцерен, выявило недостоверное снижение уровня фибриногена и удлинение каолинового времени, а также достоверное уменьшение агрегационной активности тромбоцитов на АДФ (р<0,05). ТКДГ показала увеличение линейной скорости кровотока, также как и в контрольной группе, по ВСА и ПА, независимо от приема дилцерена. 25 Таким образом, проведенное исследование показало, что включение блокаторов кальциевых каналов в комплексную терапию больным с ишемическим инсультом в каротидной системе и больным с хронической недостаточностью мозгового кровообращения позволяло ускорять восстановление нарушенных функций. ВЫВОДЫ 1. В результате проведенного исследования установлено, что наиболее распространенным фактором риска ишемического инсульта в каротидной системе среди населения Крайнего Севера была артериальная гипертензия, которая отмечалась у 68% больных. Вторым по значению фактором риска был атеросклероз. Сочетание артериальной гипертензии и атеросклероза у 52% больных сопровождалось более тяжелым течением ишемического инсульта в каротидной системе. 2. Проведенное комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование у больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе показало, что независимо от локализации очага ишемии и тяжести неврологических расстройств при полушарном ишемическом инсульте присутствуют признаки двухсторонней дисфункции стволовомозжечковых структур (по данным коротколатентных стволовых вызванных потенциалов на акустическую стимуляцию и соматосенсорных стволовых вызванных потенциалов), выраженность которой нарастала к 56 суткам заболевания и коррелировала с тяжестью состояния больных. 3. При исследовании коротколатентных стволовых вызванных потенциалов на акустическую стимуляцию и соматосенсорных стволовых вызванных потенциалов выявлена последовательная стадийность изменения показаний. К 5-6 суткам полушарного ишемического инсульта отмечалось наибольшее удлинение межпикового интервала N1-N3. При благоприятном клиническом исходе ишемического инсульта (21 сутки) отмечалась нормализация межпиковых интервалов. 4. Включение в комплекс базисной интенсивной терапии ишемического инсульта в каротидной системе блокаторов кальциевых каналов показано у больных с артериальной гипертензией и позволяет ускорить восстановление нарушенных функций. 5. Результаты проведенного клинико-нейрофизиологического исследования выявили целесообразность назначения блокаторов кальциевых каналов при сочетании стойких признаков хронической недостаточности мозгового 26 кровообращения и артериальной гипертензии у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. 6. Сравнительный клинико-нейрофизиологический анализ использования дилцерена и нимотопа у больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе не выявил статистически значимых различий в действии препаратов и их влияния на темпы восстановления нарушенных функций. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Целесообразно использование комплекса нейрофизиологических методов, включающего коротколатентные стволовые вызванные потенциалы на акустическую стимуляцию, соматосенсорные стволовые вызванные потенциалы в первые часы и дни ишемического полушарного инсульта для объективизации тяжести состояния больных и оценки эффективности применяемой терапии. 2. Проведение повторного нейрофизиологического исследования рекомендовано на 5-6 сутки инсульта, что позволяет объективно оценить динамику восстановления нарушенных функций, эффективность применяемой терапии. 3. Применение КСВП и ССВП у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения позволяет оценить выраженность дисфункции стволовых структур мозга. 4. Назначение блокаторов кальциевых каналов (дилцерена и нимотопа) рекомендовано с первых часов ишемического инсульта в каротидной системе больным без признаков отека головного мозга, с выраженной артериальной гипертензией. 5. Назначение дилцерена и нимотопа с хронической недостаточностью мозгового кровообращения наиболее целесообразно больным с выраженной артериальной гипертензией, в дозе по 30 мг 3раза в день. 27 СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. И.М. Кузнецова, Г.Н. Авакян, Е.А. Катунина. Применение блокаторов кальциевых каналов в лечении ДЭ // Актуальные вопросы экстренной нейрохирургии (Материалы научно-практической конференции г. Якутск, сентябрь 2002 г.), с. 24. 2. И.М. Кузнецова, Г.Н. Авакян, Е.А. Катунина, А.Г. Ясаманова. Возможности использования блокаторов кальциевых каналов в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта в каротидной системе // Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере: факты, проблемы и перспективы (Материалы научнопрактической конференции г. Якутск,5-6 декабря 2002г.), с. 120-122. 3. И.М. Кузнецова, Г.Н Авакян, Е.А. Катунина. Сравнительное изучение эффективности применения дилцерена в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе // Тез. докл. 10 Российско-Японского медицинского симпозиума, Якутск, 2003-С. 289. 4. И.М. Кузнецова, Г.Р. Мирзоян, Г.Н Авакян, Е.А. Катунина. Возможности применения дилцерена в остром периоде ишемического инсульта // Сборник тезисов 2-го съезда Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва, 2003, часть 1, с.-234-235. 5. И.М. Кузнецова, Е.А. Катунина, А.С. Стеклов, Г.Н. Авакян. Применения амантадина-сульфата в комплексной терапии ишемического инсульта в каротидной системе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова – 2006. Принято в печать. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия ВСА – внутренняя сонная артерия ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия КСВП – коротколатентные стволовые вызванные потенциалы на акустическую стимуляцию ПА – позвоночная артерия ССВП – соматосенсорные стволовые вызванные потенциалы ТКДГ – транскраниальная доплерография 28
